CN101646671A - 用作蛋白激酶抑制剂的化合物 - Google Patents

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D·凯
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Abstract

本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学可接受的组合物，以及使用该组合物治疗各种疾病、状况、或病症的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的化合物
交叉援引
[01]本申请要求2006年12月14日提交的美国申请60/874,878的权益。
发明的技术领域
[02]本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学可接受的组合物，以及使用该组合物治疗各种病症的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
发明的背景
[03]近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻找新的治疗剂。已成为深入研究主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
[04]蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，这些酶负责控制细胞内的各种信号传导过程(参见Hardie，G and Hanks，S.TheProtein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。由于它们结构和催化功能的保守，因此蛋白激酶被认为是从共同的始祖基因进化来的。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化区域。根据它们磷酸化的底物可将激酶分为若干家族(如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了通常对应于各个激酶家族的序列基序(参见，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等，Cell 1992，70，419-429；Kunz等，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等，EMBO J 1994，13，2352-2361)。
[05]一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移到参与信号传导途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当分子开关，可以调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件响应各种细胞外刺激和其他刺激而被最终激发。这些刺激的实例包括环境的和化学的应激信号(例如休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)、和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或更多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的激活、肌收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成的控制、细胞周期的存活与调节相关的细胞响应。
[06]许多疾病与上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞响应相关。这些疾病包括，但不限于：癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经疾病和神经变性疾病、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关的疾病。因此，为了寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂，已经在药物化学方面付出了巨大的努力。
[07]Polo样激酶(Polo-like kinases)(PLKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们在从酵母到人的不同物种之间是高度保守的(综述于Lowery DM等人，Oncogene 2005，24；248-259)。PLK激酶在细胞周期中具有多种作用，包括调控有丝分裂进入和有丝分裂进展。
[08]PLK1是PLK家族成员中最具特征的。PLK1广泛表达并在分裂指数高的组织中最丰富。PLK1的蛋白水平在有丝分裂中增加并达到峰值(Hamanaka，R等人，J Biol Chem 1995，270，21086-21091)。所报导的PLK1底物是已知的调控有丝分裂进入和进展的所有分子，包括CDC25C、细胞周期蛋白B、p53、APC、BRCA2和蛋白酶体。在多种癌症类型中PLK1被上调，并且表达水平与疾病的严重性相关(Macmillan，JC等人，Ann Surg Oncol 2001，8，729-740)。PLK1是致癌基因，可以转化NIH-3T3细胞(Smith，MR等人，Biochem Biophys ResCommun 1997，234，397-405)。由siRNA、反义物、显微注射抗体，或将PLK1的显性负性构建体转染到细胞内引起的PLK1去除或抑制，体外降低了肿瘤细胞的增殖和生存能力(Guan，R等人，Cancer Res2005，65，2698-2704；Liu，X等人，Proc Natl Acad Sci U S A 2003，100，5789-5794，Fan，Y等人，World J Gastroenterol 2005，11，4596-4599；Lane，HA等人，J Cell Biol 1996，135，1701-1713)。缺失PLK1的肿瘤细胞具有被激活的纺锤体限制点，并且在纺锤体形成、染色体排列和分离以及胞质分裂中有缺陷。据报道生存力丧失是细胞凋亡诱导的结果。相反，据报导正常细胞在PLK1缺失后维持了生存能力。通过siRNA或使用显性负性构建体在体内击倒(knock-down)PLK1会导致异种移植模型中肿瘤的生长抑制或退化。
[09]PLK2主要在细胞周期的G1期表达，其集中在分裂间期细胞的中心体。PLK2剔除小鼠发育正常，具有生殖能力和正常的存活率，但是比野生型小鼠小大约20％。来自剔除动物的细胞经过细胞周期的进展比正常小鼠更加缓慢(Ma，S等人，Mol Cell Biol 2003，23，6936-6943)。由siRNA去除PLK2或者将激酶无活性突变体转染到细胞内阻止了中心粒复制。下调PLK2也使肿瘤细胞对紫杉醇敏感，并促进有丝分裂崩溃，这在部分程度上是通过抑制p53应答(Burns TF等人，Mol Cell Biol 2003，23，5556-5571)。
[10]PLK3在整个细胞周期中表达，从G1到有丝分裂增加。在高度增殖的卵巢肿瘤和乳腺癌中表达被上调，并伴随更坏的预后(Weichert，W等人，Br J Cancer 2004，90，815-821；Weichert，W等人，Virchows Arch 2005，446，442-450)。除了调节有丝分裂之外，认为PLK3还参与细胞周期过程中的高尔基体断裂和DNA-损害应答。据报导通过显性负性表达抑制PLK3可促进DNA损伤后p53-非依赖性细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的集落形成(Li，Z等人，J Biol Chem 2005，280，16843-16850)。
[11]PLK4在结构上更不同于其他PLK家族成员。这种激酶的缺失导致癌细胞的凋亡(Li，J等人，Neoplasia 2005，7，312-323)。PLK4剔除的小鼠停止在E7.5，其中大部分细胞处于有丝分裂中，染色体被部分分离(Hudson，JW等人，Current Biology 2001，11，441-446)。
[12]蛋白激酶家族的分子涉及肿瘤细胞的生长、增殖和存活。因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。有确凿的证据表明PLK激酶是细胞分化所必需的。阻断细胞周期是经过临床验证可抑制肿瘤细胞增殖和存活力的方法。因此，需要开发可用作PLK家族蛋白激酶(例如PLK1、PLK2、PLK3和PLK4)抑制剂的化合物，它们将抑制增殖，降低肿瘤细胞存活，特别是对于开发新的癌症治疗方法存在强烈的医学需求。
发明概述
[13]一方面，本发明提供了下式I的化合物或其药学可接受的盐。
Figure A20078005082500111
[14]在式I中，
X1是键、O、NR8、S、SO、或SO2；
X2是N或CH；
R1是H、C1-10脂肪族基团、C3-10环脂肪族基团、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、或3-至10-元杂环基；其中，所述R1任选被0-5个J1取代；
R2和R3各自独立地是H、C1-10脂肪族基团、或C3-10环脂肪族基团；其中，R2和R3各自任选和独立地被0-5个J2和J3分别取代；和
R2和R3，与它们连接的碳原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R2和R3形成的单环任选被0-4个J23取代；
R4是H、C(O)R、C(O)OR、或C(O)NRR’、C1-10脂肪族基团、C3-10环脂肪族基团、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基、-(C1-6脂肪族基团)-(C3-10环脂肪族基团)、-(C1-6脂肪族基团)-(C6-10芳基)、或-(C1-6脂肪族基团)-(5-至10-元杂芳基)；和R4任选被0-5个J4取代；或
R2和R4，与它们连接的原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R2和R4形成的单环任选被0-4个J24取代；
R5是H、CO2R、CH2OR、CONR2、CN、F、或CF3；
L是键或-C(R6)(R7)-；
R6和R7各自独立地是H、C1-10脂肪族基团、或C3-10环脂肪族基团；其中，R6和R7各自任选和独立地被0-5个J6和J7分别取代；或
R6和R7，与它们连接的碳原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R6和R7形成的单环任选被0-4个J67取代；或
R2和R6，与它们连接的碳原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R2和R6形成的单环任选被0-4个J26取代；或
R4和R6，与它们连接的碳原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R4和R6形成的单环任选被0-4个J46取代；
R8是H、C1-6脂肪族基团、C3-8环脂肪族基团、C(O)R、C(O)OR、或C(O)NRR’；或者
各个J1独立地是C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、Q、或-Z-Q；或者，两个J1一起可以任选形成＝O；
Z是任选被出现0-3次的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-、或-SO2-替代(replaced)的C1-6脂肪族基团；每个Z任选被0-2个JZ取代(substituted)；
Q是H；C1-6脂肪族基团；具有0-3个独立地选自O、N、和S的杂原子的3-至8-元芳香族或非芳香族单环；或者具有0-5个独立地选自O、N、和S的杂原子的8-12元芳香族或非芳香族双环系统；每个Q任选被0-5个JQ取代；
各个J2、J3、J6、和J7独立地是C1-6脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团、或-(C1-4烷基)n-V1；其中
n是0或1；
V1是卤代(C1-4脂肪族基团)、-O(卤代C1-4脂肪族基团)、卤素、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、或NR”SO2R”；
或者V1是选自C3-6环脂肪族基团、苯基、5-至6-元杂芳基、或3-至6-元杂环基的环状基团；其中，所述环状基团任选被0-3个JV取代；
R”是未取代的C1-4脂肪族基团；
或者结合到相同原子上的两个相同的J2、J3、J6、和J7一起可以任选形成＝O；
各个JZ和JV独立地是卤素、C1-6脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂肪族基团)、-N(C1-4脂肪族基团)2、-OH、-O(C1-4脂肪族基团)、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族基团)、-O(卤代C1-4脂肪族基团)、或卤代(C1-4脂肪族基团)；
各个JQ、J4、J23、J24、J67、J26、和J46独立地是M或-Y-M；
各个Y独立地是未取代的C1-6脂肪族基团，其任选被出现0-3次的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代；
各个M独立地是H、C1-6脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团、卤代(C1-4脂肪族基团)、-O(卤代C1-4脂肪族基团)、3-至6-元杂环基、卤素、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、或NR’SO2R’；
R是H或未取代的C1-6脂肪族基团；和
R’是未取代的C1-6脂肪族基团；或者两个R’基团与它们结合的原子一起，形成具有0-1个各自独立地选自O、N、和S的杂原子的未取代的3-至8-元饱和或部分不饱和的单环。
[15]在一些实施方式中，X1是O、NR8、或S。在一些实施方式中，X2是N。在一些实施方式中，R1是任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-至10-元杂芳基。在一些实施方式中，R4是C3-10环脂肪族基团。在一些实施方式中，R5是H或CO2R。在一些实施方式中，R2和R3中的一个是H，另一个是任选取代的C1-6脂肪族基团或任选取代的C3-8环脂肪族基团。在一些实施方式中，R8是H。
[16]在其他一些实施方式中，L是键；X2是N；R1是任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-至10-元杂芳基；每个R2和R3独立地是H、C1-10脂肪族基团、或C3-10环脂肪族基团；其中每个R2和R3任选被0-5个J2和J3分别取代；或者R2和R3与它们连接的碳原子一起，可以形成任选取代的3-至6-元饱和或部分不饱和的单环。
[17]在其他一些实施方式中，每个J2和J3独立地是C1-6脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团、或-(C1-4烷基)n-V1；其中n是0或1；V1是卤代(C1-4脂肪族基团)、-O(卤代C1-4脂肪族基团)、卤素、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、-SO2NHR”、-SO2N(R”)2、NHSO2R”、或NR”-SO2R”；R”是未取代的C1-4脂肪族基团；或者结合在相同原子上的两个相同的J3、J4、J5、或J6一起可以任选地形成＝O。
[18]在其它一些实施方式中，本发明化合物可以是下述化合物：
Figure A20078005082500141
Figure A20078005082500151
或它们的药学可接受的盐。
[19]本发明的化合物作为蛋白激酶抑制剂是有用的。在一些实施方式中，这些化合物作为PLK蛋白激酶抑制剂有效，在一些实施方式中，这些化合物作为PLK1蛋白激酶抑制剂有效。这些化合物如本文所定义。
[20]这些化合物及其药学可接受的盐对于治疗或预防多种疾病、病症或状况有用，包括但不限于：自身免疫疾病、炎性疾病、增殖疾病、或过度增殖疾病、神经变性疾病、或免疫介导的疾病。本发明提供的化合物(其适当的盐)也用于生物学和病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。
[21]因此，在另一方面，本发明提供了包含上述化合物和药学可接受的载体、助剂或赋形剂的药物组合物。
[22]在又一方面，本发明提供了抑制患者蛋白激酶活性的方法，包括向所述患者施用上述化合物。
[23]在又一方面，本发明提供了抑制生物样品中蛋白激酶活性的方法，包括将所述生物样品与上述化合物接触。
[24]在一些实施方式中，这些方法中提到的蛋白激酶是PLK1。
[25]在又一方面，本发明提供了治疗患者增殖病症、神经变性病症、自身免疫病症、炎性病症、或免疫介导的病症的方法，包括向有此需求的所述患者施用上述化合物。
[26]在一些实施方式中，该方法进一步包括向所述患者施用额外的治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨病症的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药物、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物、或治疗免疫缺陷病症的药物，其中所述额外的治疗剂适合于被治疗的疾病；并且所述额外的治疗剂作为单一剂型与所述组合物一起施用，或者作为多个剂型的部分与所述组合物分开施用。
[27]在另一方面，本发明提供了治疗有此需求的患者黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、或选自结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌症、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、或胰腺癌的癌症的方法，包括向所述患者施用所述化合物。
[28]治疗有此需求的患者癌症的方法也包含在本发明的范围之内，包括向所述患者施用上述化合物。
发明的详细说明
[29]本发明描述了如本文定义的式I化合物。
[30]本发明的化合物包括如上一般描述的那些，进一步阐述为本文公开的类、亚类和品种。本文应当适用下列定义，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，第75版进行确定。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，其全部内容都通过援引引入本文。
[31]如本文所述，原子的具体数值范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。
[32]正如本文所述，本发明化合物可任选地被一个或更多个取代基取代，例如上文概述所阐述的，或者如本发明的特定类、亚类和品种所举例说明的。可以理解的是，短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代的”无论前面有无术语“任选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所替代。除非另有指示，任选取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基在每个位置上可以相同或不同。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。
[33]本文所用的术语“稳定”是指出于一种或更多种本文公开的目的，在经受其制备、检测、回收、纯化和使用的条件下，化合物基本上不变。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
[34]本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”表示直链(即非支链的)或支链的、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或更多个不饱和单元，具有一个与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施方式中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方式中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在其他实施方式中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子，在其他实施方式中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。适合的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
[35]术语“环脂肪族”指的是单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或更多个不饱和单元，但是它不是芳族的，它具有一个与分子其余部分连接的点，其中所述二环系统中任意单独的环是3-7元环。适合的环脂肪族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。本文使用的术语“杂脂肪族”是指其中的一个或两个碳原子独立地被一个或更多个氧、硫、氮、磷或硅替代的脂肪族基团。杂脂肪族基团可为取代或未取代的、支链或非支链的、环状或非环状的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”、或“杂环的”基团。本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、或“杂环的”表示非芳族的单环、二环或三环系统，其中一个或更多个环原子是独立选择的杂原子。在一些实施方式中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环原子，其中一个或更多个环原子是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，系统中每个环含有3至7个环原子。
[36]适合的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、benzothiolane、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[37]环状基团(例如环脂肪族和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺环的。
[38]术语“杂原子”表示一个或更多个氧、硫、氮或磷(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[39]本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或更多个不饱和单元。
[40]本文所用的术语“非芳族”描述的是饱和或部分不饱和的环。
[41]本文所用的术语“芳族”描述的是完全不饱和的环。
[42]本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指如前文所定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接的烷基。
[43]术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”、“卤代脂肪族”和“卤代烷氧基”表示被一个或更多个卤原子取代的烷基、链烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”、“卤代基”和“hal”表示F、Cl、Br或I。
[44]单独或者作为更大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的部分使用的术语“芳基”指的是具有总共五至十四个环原子的单环、二环和三环系统，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环原子。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下定义的杂芳基环系统。
[45]单独或者作为更大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的部分使用的术语“杂芳基”指的是具有总共五至十四个环原子的单环、二环和三环系统，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或更多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环原子。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[46]本文所用的术语“保护基”和“保护性基团”可互换使用，指的是用于暂时封闭多官能化合物中一个或更多个所需的反应位置的试剂。在某些实施方式中，保护基具有下列特征中的一个或更多个或者优选全部：a)以良好的收率选择性地添加到官能团上，得到被保护的底物，b)该底物对发生在一个或更多个其他反应位置的反应而言是稳定的；和c)可以良好的收率被不攻击再生的、脱保护的官能团的试剂所选择性地除去。示例性的保护基详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，JohnWiley & Sons，New York：1999(和本书的其他版本)中，其全部内容被通过援引引入本文。本文所用的术语“氮保护基”指的是用于暂时封闭多官能化合物中一个或更多个所需的氮反应位置的试剂。优选的氮保护基也具备上述特征，某些示例性的氮保护基也详细地描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，ThirdEdition，John Wiley & Sons，New York：1999的第7章中，其全部内容被通过援引引入本文。
[47]在一些实施方式中，烷基或脂肪族链可以任选地被其它原子或基团间断。这意味着烷基或脂肪族链的亚甲基单元任选地被所述其它原子或基团替代。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R如本文所定义。除非另有指定，任选的替代生成化学上稳定的化合物。任选的间断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个任选的取代也可以在链内彼此相邻，只要它生成化学上稳定的化合物。任选的间断或替代也可以完全替代链内的所有碳原子。例如，C3脂肪族可以被-NR-、-C(O)-和-NR-任选间断或替代，以形成-NRC(O)NR-(脲)。
[48]除非另有指定，如果替代或间断发生在末端，那么替代原子就键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3任选地被-O-间断，那么所得化合物可能是-OCH2CH3，-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
[49]除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
[50]除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。
[51]除非另有规定，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘为
Figure A20078005082500201
的取代基也代表
[52]另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或更多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，具有目前结构的化合物，只不过氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集的碳替代，这些化合物都属于本发明的范围。这些化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
[53]使用下列缩写：
PG        保护基团
LG        离去基团
DCM       二氯甲烷
Ac        乙酰基
DMF       二甲基甲酰胺
EtOAc     乙酸乙酯
DMSO      二甲基亚砜
MeCN      乙腈
TCA     三氯乙酸
ATP     三磷酸腺苷
EtOH    乙醇
Ph      苯基
Me      甲基
Et      乙基
Bu      丁基
DEAD    偶氮二羧酸二乙酯
HEPES   4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
BSA     牛血清白蛋白
DTT     二硫苏糖醇
MOPS    4-吗啉丙磺酸
NMR     核磁共振
HPLC    高效液相色谱
LCMS    液相色谱-质谱
TLC     薄层色谱
Rt      保留时间
通用合成方法
[54]本发明化合物一般可以借助下列通用流程所描绘的方法和随后的制备例加以制备。除非另有指示，下列流程中的所有变量都是如本文定义的。
流程1
Figure A20078005082500211
[55]上述流程1显示了获取本发明公开的化合物I-a和I-b的合成路线。化合物A是根据US20040176380制备的。
化合物A与POCl3反应，接着与RO2CCH2NCHNMe2和LHMDS反应得到化合物B。化合物B与胺(或苯胺)偶联，然后水解(水解条件依赖于酯基的性质)得到本发明的化合物I-a。然后将化合物I-a脱羧得到本发明化合物I-b。可选择地，可以将中间体B水解(水解条件依赖于酯基的性质)然后脱羧得到中间体C。将中间体C与胺(或苯胺)偶联得到化合物I-b。
[56]因此，本发明也提供了制备本发明化合物的方法。
[57]本发明提供了用于治疗疾病、病症和状况的化合物，包括但不限于：自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖和过度增殖疾病、免疫介导的疾病、骨病、代谢疾病、神经疾病和神经变性疾病、心血管疾病、激素相关的疾病、变态反应、哮喘、和阿尔茨海默病。本发明的另一方面提供这样的化合物，它们是蛋白激酶抑制剂，因而可用于治疗疾病、病症和状况，以及本文所述的其他用途。在本发明的另一方面，提供药学可接受的组合物，其中这些组合物包含如本文所述的任意化合物，并且任选包含药学可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物任选进一步包含一种或更多种附加治疗剂。
[58]可以理解的是，本发明的某些化合物能够以游离形式存在用于治疗，或者适当地为其药学可接受的盐或其药学可接受的衍生物。
[59]本文所用的“药学可接受的衍生物”是加合物或衍生物，它在对有需要的患者给药后，能够直接或间接提供本文所述之外的化合物或者其代谢产物或残余物。药学可接受的衍生物的实例包括但不限于酯和这类酯的盐。
[60]本文所用的术语“药学可接受的盐”指的是这样的化合物盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，并且具有相称的利益/风险比。
[61]药学可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学可接受的盐，其被通过援引引入本文。本发明化合物的药学可接受的盐包括从适当的无机酸和有机酸与碱衍生的那些盐。这些盐可以在化合物的最终分离与纯化期间就地制备。酸加成盐可以如下制备：1)使游离碱形式的纯化化合物与适当的有机酸或无机酸反应，和2)分离所生成的盐。
[62]药学可接受的、无毒的酸加成盐的实例是氨基与无机酸生成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸生成的盐，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域的其他方法，例如离子交换所生成的盐。其他药学可接受的盐的实例包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、甘醇酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、palmoate、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也涵盖本文公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。这类季铵化作用可以得到水或油溶性或可分散性产物。
[63]碱加成盐可以如下制备：1)使酸形式的纯化化合物与适当的有机碱或无机碱反应，和2)分离所生成的盐。碱加成盐包括碱金属或碱土金属盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当的时候，进一步药学可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，它们是利用抗衡离子生成的，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。其他酸和碱尽管本身不是药学可接受的，不过也可用于制备可用作得到本发明化合物和它们药学可接受的酸或碱加成盐的中间体的盐。
[64]如本文所述，本发明药学可接受的组合物另外包含药学可接受的载体、助剂或赋形剂，当用于本文中时，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有的溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不希望的生物学效应或者在其它方面以有害方式与药学可接受的组合物的任何其他组分相互作用，它的使用涵盖在本发明的范围内。
[65]能够充当药学可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的能配伍的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
[66]本发明的一个方面提供治疗疾病或者减轻其严重性的方法，所述疾病选自自身免疫疾病、炎性疾病、增殖或过度增殖疾病(例如癌症)、免疫学介导的疾病、骨疾病、代谢疾病、神经疾病或神经变性疾病、心血管疾病、变态反应、哮喘、阿尔茨海默氏病或者激素相关疾病，包括对有此需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学可接受的组合物。术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌；成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌、腺瘤；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；骨髓病症；淋巴病症、何杰金氏病、毛细胞癌；口腔与咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；小肠癌；结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌；脑与中枢神经系统癌；和白血病。
[67]在某些实施方式中，化合物或药学可接受的组合物的“有效量”是为了治疗所述疾病有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗所述疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。在一些实施方式中，所述疾病选自增殖病症、神经变性病症、自身免疫病症、炎性病症和免疫介导的病症。在一些实施方式中，所述疾病是增殖病症。在一些实施方式中是癌症。
[68]在本发明的其他实施方式中，所述疾病是蛋白激酶-介导的状况。在一些实施方式中，所述蛋白激酶是PLK。
[69]本文所用的术语“蛋白激酶介导的状况”指的是蛋白激酶在其中发挥作用的任意疾病或其他有害状况。这类状况包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、增殖与过度增殖疾病、免疫介导的疾病、骨疾病、代谢疾病、神经疾病与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关的疾病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病。
[70]本文所用的术语“PLK介导的状况”指的是PLK在其中发挥作用的任意疾病或其他有害状况。这类状况包括但不限于增殖疾病(例如癌症)、神经变性病症、自身免疫病症、炎性病症和免疫介导的病症。
[71]在一些实施方式中，本发明的化合物和组合物是蛋白激酶抑制剂。作为蛋白激酶抑制剂，本发明的化合物和组合物尤其可用于治疗疾病、状况或病症或者减轻其严重性，其中蛋白激酶参与该疾病、状况或病症。一方面，本发明提供了治疗疾病、状况或病症或者减轻其严重性的方法，其中蛋白激酶参与该疾病状态。另一方面，本发明提供了治疗疾病、状况或病症或者减轻其严重性的方法，其中酶活性的抑制参与该疾病的治疗。另一方面，本发明提供了用化合物治疗疾病、状况或病症或者减轻其严重性的方法，该化合物通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性。在一些实施方式中，所述蛋白激酶是PLK。
[72]作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用的测定法。可选择的体外测定法可定量测定抑制剂与蛋白激酶结合的能力，可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量，或者，可以在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起培养。
[73]蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，用于对动物或人给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防蛋白激酶介导状况量的蛋白抑制剂和药学可接受的载体，是本发明的另一种实施方式。在一些实施方式中，所述蛋白激酶介导的状况是PLK-介导的状况。在一些实施方式中，是PLK1介导的状况。
[74]治疗所需的化合物的确切的量将因受治疗者而异，这取决于受治疗者的人种、年龄与全身状况、感染的严重性、具体的药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，以易于给药和维持剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”指的是对所治疗的患者而言适当的物理上独立的试剂单元。然而可以理解的是，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、全身健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
[75]本发明的药学可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这取决于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。
[76]口服给药的液体剂型包括但不限于药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
[77]使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
[78]可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
[79]为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。然后化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而后者又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
[80]直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
[81]口服给药的固体剂型包括胶襄剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐，和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
[82]也可以采用相似类型的固体组合物作为软和硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软和硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
[83]活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或更多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、控制释放包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[84]本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[85]除了本发明的化合物以外，在组合物中也可以采用本发明化合物的药学可接受的衍生物或前药以治疗或预防上述病症。
[86]“药学可接受的衍生物或前药”表示本发明化合物的任何药学可接受的酯、酯的盐或其他衍生物，在对接受者给药后，它能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制性的活性代谢产物或残余物。特别可取的衍生物或前药是这样的，当这类化合物对患者给药时可增加本发明化合物的生物利用度(例如通过允许口服给药的化合物更容易吸收入血)，或者相对于母体化合物可增强母体化合物向生物区室的递送(例如脑或淋巴系统)。
[87]本发明化合物的药学可接受的前药包括但不限于酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
[88]可以用在这些药物组合物中的药学可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[89]本发明组合物可口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内给药。
[90]本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可以按照本领域已知的技术使用适当的分散剂或湿润剂和助悬剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意温和的非挥发性油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，天然的药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式同样可用于制备注射剂。这些油溶液或混悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于配制药学可接受的剂型，包括乳剂和混悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增加剂，它们常用于制造药学可接受的固体、液体或其他剂型。
[91]本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性混悬液口服使用时，将活性成分与乳化剂及助悬剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[92]作为替代选择，本发明的药物组合物可以以栓剂形式直肠给药。它们可以这样制备，将试剂与适当的非刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[93]本发明的药物组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据这些部位或器官中的每一个加以制备。
[94]下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
[95]就局部用药而言，药物组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或更多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或乳膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或更多种药学可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、cetearylalcohol、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[96]就眼用而言，药物组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粒化混悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含或不含防腐剂，例如苯扎氯铵(benzylalkoniumchloride)。作为替代选择，就眼用而言，药物组合物可以配制在软膏例如凡士林中。
[97]本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
[98]可以与载体材料合并制成单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量将根据所治疗的宿主、特定的给药方式而变化。优选地，组合物应当是这样配制的，以便可以对接受这些组合物的患者给予剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的抑制剂。
[99]也应当理解的是，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物联用、主治医师的判断和所治疗的具体疾病的严重程度。抑制剂的量也将取决于组合物中的特定化合物。
[100]按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防蛋白激酶介导的状况(在一些实施方式中是PLK介导的状况)的方法，包括对患者给予上述药物组合物之一的步骤。本文所用的术语“患者”表示动物，优选人。
[101]优选地，该方法用于治疗或预防选自如下的状况：癌症，例如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、黑素瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和病毒疾病，或者上述任何特定疾病。
[102]本发明另一方面涉及抑制患者蛋白激酶活性的方法，该方法包括对该患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。
[103]根据所要治疗或预防的特定蛋白激酶介导的状况，通常用于治疗或预防该状况的其它药物可以与本发明的抑制剂一起给药。例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明的蛋白激酶抑制剂联合治疗增殖疾病。
[104]那些其它药物可以作为多剂量给药方案的部分与含有蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开给药。作为替代选择，这些药物可以是单个剂型的部分，与蛋白激酶抑制剂一起混合在单个组合物中。
[105]在一些实施方式中，所述蛋白激酶抑制剂是PLK激酶抑制剂。在其他实施方式中，所述蛋白激酶抑制剂是PLK1激酶抑制剂。
[106]本发明也可以用在不同于对患者给药的方法中。
[107]本发明一方面涉及抑制生物样品或患者的蛋白激酶活性，该方法包括使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文所用的术语“生物样品”表示体外或先体外后体内(ex vivo)样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
[108]在生物样品中抑制蛋白激酶活性对于本领域技术人员已知的多种目的是有用的。这些目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物样本贮存。
[109]本发明的另一方面涉及生物现象与病理现象中的蛋白激酶研究；由这类蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这类用途的实例包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和基于细胞的测定法。
[110]本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知的方法加以制备。这些化合物可以借助已知方法分析，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱)和NMR(核磁共振)。本发明化合物也可以按照这些实施例加以测试。应当理解的是，下示具体条件仅为实例，不表示限制能够用于制备、分析或测试本发明化合物的条件的范围。相反，本发明也包括本领域技术人员已知用于制备、分析和测试本发明化合物的条件。
实施例
[111]本文所用的术语“Rt(min)表示HPLC保留时间，以分钟计，与化合物有关。除非另有指示，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下：
柱子：ACE C8柱，4.6x150mm
梯度：0-100％乙腈+甲醇60：40(20mM Tris磷酸盐)
流速：1.5mL/分钟
检测：225nm。
[112]在MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析质谱样品，以单一MS模式和电喷雾电离方式操作。利用色谱法向质谱仪引入样品。
[113]利用Bruker DPX 400仪器在400MHz下记录1H-NMR光谱。如下制备和分析下列式I化合物。
实施例1：
(R)-乙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基氨基-5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯(I-1)
Figure A20078005082500331
方法A：(R)-乙基3-氯-5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯
Figure A20078005082500332
[114]将(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7.8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(200mg，0.714mmol)(根据US20040176380制备)的三氯氧化磷(6mL)溶液在110℃下搅拌3小时，减压浓缩。残渣与3倍的无水甲苯共沸得到偕氯代亚胺(imino chloride)的褐色胶状物；LC/MS M+1(obs.)299.6，300.7，301.6；LC/MS M-1(obs.)297.8，299,8，301.8。将甘氨酸乙酯盐酸盐(377mg，2.7mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液冷却到0℃，用三乙胺(0.415ml，2.97mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.36ml，2.7mmol)处理。在2小时内将混合物加热到RT，浓缩成粘性固体(0.69g)。将残渣加入到THF(5mL)中，在-40℃下用1M LHMDS(4.8mL，4.8mmol)处理。将混合物在-40℃下搅拌30分钟，然后在该温度下用偕氯代亚胺(9)的二氯甲烷(1.0mL)溶液处理。将该混合物加热到RT过夜，用乙酸酸化至pH 6。加热混合物以回流90分钟，将混合物加入到乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用40-100％乙酸乙酯/汽油洗脱的快速色谱法纯化，得到淡褐色泡沫状的(R)-乙基3-氯-5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯；LC/MS M+1(obs.)376.3，377.3，378.3。
方法B：(R)-乙基-3-(甲基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基氨基-5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯(I-1)
Figure A20078005082500341
[115]用c.HCl(0.03mL)处理(R)-乙基3-氯-5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯(70mg，0.1866mmol)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸和4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(50mg，0.28mmol)的乙醇(0.7mL)和水(2.8mL)溶液，在90℃下搅拌24小时。浓缩混合物，通过色谱法纯化得到无色胶状的标题产品(50mg)；LC/MS M+1(obs.)520.4；LC/MS M-1(obs.)518.5。
实施例2：
方法C：(R)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸(I-2)
Figure A20078005082500351
[116]用氢氧化锂水合物(26mg，0.58mmol)处理(R)-乙基3-氯-5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯I-1(50mg，0.096mmol)的THF(0.5mL)和乙醇(0.5mL)溶液，回流下搅拌24小时。用1M HCl中和混合物后，用乙酸乙酯/异丙醇萃取，经过硫酸镁干燥，浓缩得到无色固体状的所述羧酸(30mg)；1H NMR(DMSO D6)0.70(3H，t)，1.58-2.20(10H，m)，2.85(3H，d)，3.99(3H，s)，4.40-4.52(1H，m)，5.45-5.52(1H，m)，7.50-7.58(2H，m)，8.02(1H，br s)，8.34(1H，d)，8.40-8.46(1H，m)，8.55(1H，s)，8.73(1H，s)；LC/MS M+1(obs.)492.34，LC/MS M-1(obs.)490.45。
实施例3：
方法D：(R)-烯丙基5-环戊基-6-乙基-3-(2-甲氧基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯(I-3)
Figure A20078005082500361
[117]用羰二咪唑(19mg，0.12mmol)处理(R)-5-环戊基-6-乙基-3-(2-甲氧基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸I-2(44mg，0.09mmol)的DMF(0.5mL)溶液，在40-45℃下搅拌40分钟。然后加入烯丙醇(1ml，14.7mmol)，在40℃下搅拌反应混合物18小时。混合物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，浓缩得到淡褐色固体状的所需化合物(37mg，77％产率)；LC/MS M+1(obs.)532.68，LC/MS M-1(obs.)530.81。
实施例4：
方法E：(R)-4-(5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-3-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-4)
Figure A20078005082500362
[118]将(R)-烯丙基5-环戊基-6-乙基-3-(2-甲氧基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯I-3(37mg，0.07mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(7mg)在苯甲腈(0.5ml)和水饱和的甲苯(0.5ml)中的混合物以微波辐射在155℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，蒸发至干燥。通过反相制备HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，
Figure A20078005082500371
柱，以25mL/min的速度在16分钟内梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)]纯化残渣。收集馏分，真空浓缩，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。通过硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到白色固体状的标题化合物(3.7mg，12％产率)；1H NMR(CDCl3)0.73-0.85(3H，m)，1.50-2.20(10H，m)，3.00，3.02(3H，2xs)，3.95，3.96(3H，2xs)，4.50-4.65(1H，m)，4.66-4，75(1H，m)，6.10-6.24(1H，m)，6.85-6.94(1H，m)，7.21-7.30(1H，m)，7.40-7.49(1H，m)，7.68-7.75(1H，m)，7.89-7.97(1H，m)，8.20-8.28(1H，m)，8.48-8.55(1H，m)；LC/MS M+1(obs.)448.61，LC/MS M-1(obs.)446.72。
实施例5：
(R)-烯丙基5-环戊基-3-(4-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基氨基)-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸酯(I-5)
Figure A20078005082500372
[119]通过方法D制备化合物I-5；LC/MS M+1(obs.)558.71，LC/MS M-1(obs.)556.80。
实施例6：
(R)-4-(5-环戊基-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-3-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-6)
Figure A20078005082500381
[120]通过方法E制备化合物I-6；1H NMR(DMSO D6)0.54-0.60(2H，m)，0.67-0.75(5H，m)，1.48-2.10(10H，m)，2.78-2.86(1H，m)，3.93(3H，s)，4.39-4.50(1H，m)，4.93-4.97(1H，m)，6.88(1H，s)，7.44-7.50(2H，m)，7.80(1H，s)，8.30(3H，m)，8.62(1H，s)；LC/MS M+1(obs.)474.70，LC/MS M-1(obs.)472.80。
实施例7：
(R)-5-环戊基-3-(4-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基氨基)-6-乙基-5，6-二氢咪唑并[1，5-f]蝶啶-7-甲酸(I-7)
Figure A20078005082500382
[121]通过方法C制备化合物I-7；1H NMR(DMSO D6)0.57-0.74(7H，m)，1.50-2.10(10H，m)，2.83(1H，m)，3.94(3H，s)，4.37(1H，quint)，5.44(1H，m)，7.43-7.62(2H，m)，8.13-8.40(2H，m)，8.51(1H，s)，8.69(1H，m)；LC/MS M+1(obs.)518.67，LC/MS M-1(obs.)516.81。
实施例8
PLK测定法
[122]使用下述测定方法以评价作为人PLK抑制剂的本发明的化合物。
PLK1抑制测定法1：
[123]利用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK1的能力。测定在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％BSA和2mMDTT的混合物中进行。最终的底物浓度为150μM(350μM时测定值＜1nM)[γ-33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP，Amersham PharmaciaBiotech/Sigma Chemicals)，和300μM(450μM时测定值＜1nM)肽(KKKISDELMDATFADQEAK)[SEQ ID：1]。在25℃下，在4nM(1nM时测定值＜1nM)PLK1的存在下进行测定。制备含有如上列举的全部试剂的测定储备缓冲溶液，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔板中，接着加入2μL DMSO储备液，其中含有系列稀释的供试化合物(通常从10μM的最终浓度开始，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预培养10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度150μM(350μM时测定值＜1nM))启动反应。
[124]90分钟(240分钟时测定值＜1nM)后加入100μL 0.14M磷酸终止反应。在加入125μL终止测定混合物之前，用100μL 0.2M磷酸预处理多筛磷酸纤维素滤器96孔板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)。用4份200μL 0.2M磷酸洗涤平板。干燥后，向孔加入100μLOptiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450Microbeta液体闪烁计数器，Wallac)。
[125]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，SanDiego California，USA)对初始速率数据进行非线性回归分析来计算Ki(app)数据。
[126]一般而言，本发明化合物就PLK1的抑制而言是有效的。化合物I-2、I-4和I-6在放射性掺入测定法中显示出Ki低于1nM。预期本申请的所有其它化合物在放射性掺入测定法中均低于10nM。
PLK1抑制测定法2：
[127]利用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK1的能力。测定在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2与1mM DTT的混合物中进行。最终的底物浓度为50μM[γ-33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmolATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68蛋白A332-443)。在25℃下，在15nM PLK1(A20-K338)的存在下进行测定。制备含有如上列举的全部试剂的测定储备缓冲溶液，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔板中，接着加入2μL DMSO储备液，其中含有系列稀释的供试化合物(通常从10μM的最终浓度开始，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预培养10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度50μM)启动反应。
[128]60分钟后加入100μL 0.14M磷酸，终止反应。在加入125μL终止测定混合物之前，用100μL 0.2M磷酸预处理多筛磷酸纤维素滤器96孔板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)。用4份200μL 0.2M磷酸洗涤平板。干燥后，向孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450Microbeta液体闪烁计数器，Wallac)。
[129]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，SanDiego California，USA)对初始速率数据进行非线性回归分析来计算Ki(app)数据。
PLK2抑制测定法：
[130]利用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK2的能力。测定在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％BSA与2mMDTT的混合物中进行。最终的底物浓度为200μM[γ-33P]ATP(57mCi33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKISDELMDATFADQEAK)[SEQ ID：1]。在25℃下，测定在25nM PLK2的存在下进行。制备含有如上列举的全部试剂的测定储备缓冲溶液，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔板中，接着加入2μL DMSO储备液，其中含有系列稀释的供试化合物(通常从10μM的最终浓度开始，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预培养10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度200μM)启动反应。
[131]90分钟后加入100μL 0.14M磷酸终止反应。在加入125μL终止测定混合物之前，用100μL 0.2M磷酸预处理多筛磷酸纤维素滤器96孔板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)。用4份200μL 0.2M磷酸洗涤平板。干燥后，向孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta液体闪烁计数器，Wallac)。
[132]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，SanDiego California，USA)对初始速率数据进行非线性回归分析来计算Ki(app)数据。
PLK3抑制测定法：
[133]利用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK3的能力。测定在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2与1mM DTT的混合物中进行。最终的底物浓度为75μM[γ-33P]ATP(60mCi 33PATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68proteinΔ332-443)。在25℃下，测定在5nM PLK3(S38-A340)的存在下进行。制备含有如上列举的全部试剂的测定储备缓冲溶液，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔板中，接着加入2μL DMSO储备液，其中含有系列稀释的供试化合物(通常从10μM的最终浓度开始，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预培养10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度75μM)启动反应。
[134]60分钟后加入100μL 0.14M磷酸，终止反应。在加入125μL终止测定混合物之前，用100μL 0.2M磷酸预处理多筛磷酸纤维素滤器96孔板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)。用4份200μL 0.2M磷酸洗涤平板。干燥后，向孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta液体闪烁计数器，Wallac)。
[135]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，SanDiego California，USA)对初始速率数据进行非线性回归分析来计算Ki(app)数据。
PLK4抑制测定法：
[136]利用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK4的能力。测定在8mM MOPS(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％BSA和2mM DTT的混合物中进行。最终的底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(227mCi 33PATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKMDATFADQ)[SEQ ID：2]。在25℃下，测定在25nMPLK4的存在下进行。制备含有如上列举的全部试剂的测定储备缓冲溶液，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔板中，接着加入2μL DMSO储备液，其中含有系列稀释的供试化合物(通常从10μM的最终浓度开始，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预培养10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度15μM)启动反应。
[137]180分钟后加入100μL 0.14M磷酸，终止反应。在加入125μL终止测定混合物之前，用100μL 0.2M磷酸预处理多筛磷酸纤维素滤器96孔板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)。用4份200μL 0.2M磷酸洗涤平板。干燥后，向孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta液体闪烁计数器，Wallac)。
[138]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，SanDiego California，USA)对初始速率数据进行非线性回归分析来计算Ki(app)数据。
序列表
<110>Vertex Pharmaceuticals Incorporated
<120>用作蛋白激酶抑制剂的化合物
<130>125805/00395
<160>2
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>19
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>合成产生的肽
<400>1
Lys Lys Lys Ile Ser Asp Glu Leu Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln
1               5                   10                  15
Glu Ala Lys
<210>2
<211>11
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>合成产生的肽
<400>2
Lys Lys Lys Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln
1               5                   10

Claims (21)

1.式I化合物：
Figure A2007800508250002C1
或其药学可接受的盐；其中；
X1是键、O、NR8、S、SO、或SO2；
X2是N或CH；
R1是H、C1-10脂肪族基团、C3-10环脂肪族基团、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、或3-至10-元杂环基；其中，所述R1任选被0-5个J1取代；
R2和R3各自独立地是H、C1-10脂肪族基团、或C3-10环脂肪族基团；其中，R2和R3各自任选和独立地被0-5个J2和J3分别取代；和
R2和R3，与它们连接的碳原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R2和R3形成的单环任选被0-4个J23取代；
R4是H、C(O)R、C(O)OR、或C(O)NRR’、C1-10脂肪族基团、C3-10环脂肪族基团、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基、-(C1-6脂肪族基团)-(C3-10环脂肪族基团)、-(C1-6脂肪族基团)-(C6-10芳基)、或-(C1-6脂肪族基团)-(5-至10-元杂芳基)；和R4任选被0-5个J4取代；或
R2和R4，与它们连接的原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R2和R4形成的单环任选被0-4个J24取代；
R5是H、CO2R、CH2OR、CONR2、CN、F、或CF3；
L是键或-C(R6)(R7)-；
R6和R7各自独立地是H、C1-10脂肪族基团、或C3-10环脂肪族基团；其中，R6和R7各自任选和独立地被0-5个J6和J7分别取代；或
R6和R7，与它们连接的碳原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R6和R7形成的单环任选被0-4个J67取代；或
R2和R6，与它们连接的碳原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R2和R6形成的单环任选被0-4个J26取代；或
R4和R6，与它们连接的碳原子一起，形成3-至8-元饱和或部分不饱和的包含0-4个各自独立选自O、N、和S的杂原子的单环；所述由R4和R6形成的单环任选被0-4个J46取代；
R8是H、C1-6脂肪族基团、C3-8环脂肪族基团、C(O)R、C(O)OR、或C(O)NRR’；或者
各个J1独立地是C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、Q、或-Z-Q；或者，两个J1一起可以任选形成＝O；
Z是被出现0-3次的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-、或-SO2-任选替代的C1-6脂肪族基团；每个Z任选被0-2个JZ取代；
Q是H；C1-6脂肪族基团；具有0-3个独立地选自O、N、和S的杂原子的3-至8-元芳香族或非芳香族单环；或者具有0-5个独立地选自O、N、和S的杂原子的8-12元芳香族或非芳香族二环系统；每个Q任选被0-5个JQ取代；
各个J2、J3、J6、和J7独立地是C1-6脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团、或-(C1-4烷基)n-V1；其中
n是0或1；
V1是卤代(C1-4脂肪族基团)、-O(卤代C1-4脂肪族基团)、卤素、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、或NR”SO2R”；
或者V1是选自C3-6环脂肪族基团、苯基、5-至6-元杂芳基、或3-至6-元杂环基的环状基团；其中，所述环状基团任选被0-3个JV取代；
R”是未取代的C1-4脂肪族基团；
或者结合到相同原子上的两个相同的J2、J3、J6、和J7，一起可以任选地形成＝O；
各个JZ和JV独立地是卤素、C1-6脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂肪族基团)、-N(C1-4脂肪族基团)2、-OH、-O(C1-4脂肪族基团)、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族基团)、-O(卤代C1-4脂肪族基团)、或卤代(C1-4脂肪族基团)；
各个JQ、J4、J23、J24、J67、J26、和J46独立地是M或-Y-M；
各个Y独立地是未取代的C1-6脂肪族基团，其任选被出现3次的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代；
各个M独立地是H、C1-6脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团、卤代(C1-4脂肪族基团)、-O(卤代C1-4脂肪族基团)、3-至6-元杂环基、卤素、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、或NR’SO2R’；
R是H或未取代的C1-6脂肪族基团；和
R’是未取代的C1-6脂肪族基团；或者两个R’基团与它们结合的原子一起，形成具有0-1个各自独立地选自O、N、和S的杂原子的未取代的3-至8-元饱和或部分不饱和的单环。
2.权利要求1的化合物，其中，X 1是O、NR8、或S。
3.权利要求1的化合物，其中，X1是NR8。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中，X2是N。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中，R1是任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-至10-元杂芳基。
6.权利要求5的化合物，其中，每个R1是任选取代的C6-10芳基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中，R4是C3-10环脂肪族基团。
8.权利要求1-7的化合物，其中，R5是H或CO2R。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中，R2和R3中的一个是H，另一个是任选取代的C1-6脂肪族基团或任选取代的C3-8环脂肪族基团。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中，R8是H。
11.权利要求1的化合物，其中：
L是键；
X2是N；
R1是任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；和
每个R2和R3独立地是H、C1-10脂肪族基团、或C3-10环脂肪族基团；其中，每个R2和R3任选被0-5个J2和J3分别取代；或者
R2和R3与它们连接的碳原子一起，可以形成任选取代的3-至6-元饱和或部分不饱和的单环。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中
每个J2和J3独立地是C1-6脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团、或-(C1-4烷基)n-V1；
其中
n是0或1；
V1是卤代(C1-4脂肪族基团)、-O(卤代C1-4脂肪族基团)、卤素、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、或NR”SO2R”；
R”是未取代的C1-4脂肪族基团；
或者结合在相同原子上的两个相同的J3、J4、J5、或J6，一起可以任选地形成＝O。
13.选自下列化合物的权利要求1的化合物：
Figure A2007800508250006C1
或其药学可接受的盐。
14.组合物，其包含权利要求1-13任一项的化合物，和药学可接受的载体、助剂或赋形剂。
15.抑制患者蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者施用权利要求1-13任一项的化合物。
16.抑制生物样品中蛋白激酶活性的方法，其包括将所述生物样品与权利要求1-13任一项的化合物接触。
17.权利要求15或权利要求16的方法，其中，所述蛋白激酶是PLK1。
18.治疗患者增殖病症、神经变性病症、自身免疫病症、炎性病症、或免疫介导的病症的方法，其包括向有此需求的所述患者施用权利要求1-13任一项的化合物。
19.根据权利要求18的方法，其进一步包括向所述患者施用额外的治疗剂，所述额外的治疗剂选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药物、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物、或治疗免疫缺陷性病症的药物，其中：
a)所述额外的治疗剂适合于被治疗的疾病；和
b)所述额外的治疗剂作为单一剂型与所述组合物一起施用，或者作为多个剂型的部分与所述组合物分别施用。
20.治疗有此需求的患者黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、或选自结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌症、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、或胰腺癌的癌症的方法，其包括向所述患者施用权利要求1-13任一项的化合物。
21.治疗有此需求的患者癌症的方法，其包括向所述患者施用权利要求1-13任一项的化合物。
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