CN101365700A - 可用作激酶抑制剂的氮杂吲唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾病、病症或疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。

Description

可用作激酶抑制剂的氮杂吲唑
发明领域
[0001]本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备这些化合物的方法。
发明背景
[0002]近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
[0003]蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G and Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种这些激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。
[0004]一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质接受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终响应于多种细胞外与其他刺激而被激发。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。
[0005]很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。
[0006]Polo样激酶(Plk)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们在从酵母到人类的不同种属之间是高度保守的(参见Lowery DM等人，Oncogene 2005，24；248-259)。Plk激酶在细胞周期中扮演多重角色，包括进入有丝分裂和通过有丝分裂进展的控制。
[0007]Plk1是Plk家族成员中获得最充分鉴别的。Plk1被广泛地表达，在有丝分裂指数高的组织中最为丰富。Plk1的蛋白质水平在有丝分裂中上升和达到峰值(Hamanaka，R等人，J Biol Chem 1995，270，21086-21091)。所报道的Plk1底物是所有已知调节进入有丝分裂和通过有丝分裂进展的分子，包括CDC25C、细胞周期蛋白B、p53、APC、BRCA2和蛋白酶体。Plk1在多种癌症类型中被增量调节，表达水平与疾病的严重性相关(Macmillan，JC等人，Ann Surg Oncol 2001，8，729-740)。Plk1是一种致癌基因，能够转化NIH-3T3细胞(Smith，MR等人，Biochem Biophys Res Commun 1997，234，397-405)。Plk1因siRNA(反义、微量注射的抗体)缺失或抑制或者向细胞转染Plk1的显性阴性构件会体外减少肿瘤细胞的增殖和活力(Guan，R等人，Cancer Res 2005，65，2698-2704；Liu，X等人，Proc Natl Acad SciU S A 2003，100，5789-5794，Fan，Y等人，World J Gastroenterol2005，11，4596-4599；Lane，HA等人，J Cell Biol 1996，135，1701-1713)。缺失Plk1的肿瘤细胞具有被激活的纺锤体检查点以及纺锤体生成、染色体排列与分离和胞质分裂上的缺陷。活力丧失据报道是细胞程序死亡诱导的结果。相反，正常的细胞据报道在Plk1的缺失后维持活力。体内Plk1被siRNA击倒或者显性阴性构件的使用会在异种移植模型中引起肿瘤的生长抑制或消退。
[0008]Plk2主要在细胞周期的G1期被表达，定位于分裂间期细胞中的中心体。Plk2剔除的小鼠发育正常，可生育，具有正常的存活率，但是比野生型小鼠低20％左右。来自剔除动物的细胞通过细胞周期进展比正常小鼠更加缓慢(Ma，S等人，Mol Cell Biol 2003，23，6936-6943)。Plk2因siRNA缺失或者向细胞转染无激酶活性的突变体会阻滞中心粒复制。Plk2的减量调节也使肿瘤细胞敏感于紫杉醇，促进有丝分裂的灾变，这在部分程度上借助p53应答的抑制(Burns TF等人，Mol Cell Biol 2003，23，5556-5571)。
[0009]Plk3在细胞周期全程被表达，从G1增加到有丝分裂。表达在高度增殖性卵巢肿瘤和乳腺癌中被增量调节，与预后较差有关(Weichert，W等人，Br J Cancer 2004，90，815-821；Weichert，W等人，Virchows Arch 2005，446，442-450)。除了有丝分裂的调节以外，Plk3被相信参与细胞周期期间的高尔基体裂殖和DNA-损害应答。Plk3被显性阴性表达抑制据报道促进DNA损害后的p53-独立性细胞程序死亡，抑制肿瘤细胞形成集落(Li，Z等人，J Biol Chem 2005，280，16843-16850)。
[0010]Plk4在结构上更不同于其他Plk家族成员。这种激酶的缺失导致癌细胞的细胞程序死亡(Li，J等人，Neoplasia 2005，7，312-323)。Plk4剔除的小鼠停止在E7.5，大部分细胞处于有丝分裂中，染色体被部分隔离(Hudson，JW等人，Current Biology 2001，11，441-446)。
[0011]蛋白激酶家族的分子已经在肿瘤细胞的生长、增殖和存活中有牵连。因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。
[0012]另外，有确凿的证据表明Plk激酶是细胞分化所必需的。细胞周期阻滞是经过临床验证的抑制肿瘤细胞增殖和活力的手段。因此，需要开发可用作Plk家族蛋白激酶(例如Plk1、Plk2、Plk3和Plk4)抑制剂的化合物，它们将抑制增殖，减少肿瘤细胞活力，特别是对于开发新的癌症治疗存在强烈的医学需求。
发明简述
[0013]本发明化合物和其药学上可接受的组合物是有效的蛋白激酶抑制剂。在某些实施方式中，这些化合物是有效的PLK1蛋白激酶抑制剂。这些化合物具有如本文定义的式I或其药学上可接受的盐。
[0014]这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖或过度增殖疾病、神经变性疾病或者免疫性-介导的疾病。由本发明提供的化合物也可用于生物与病理现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。
发明详细内容
本发明描述式I化合物：
Figure A200680050734D00201
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是(L1)n-Z1；
R2是H或(L2)m-Z2；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成3-14元饱和或部分不饱和的单环或二环杂环；所述环可选地被0-5次出现的JR取代；
X是CR3或N；
Y是CR4或N；
R3是H、CN、NO2、卤代基或(L3)p-Z3；
R4是H、CN、NO2、卤代基或(L4)q-Z4；
R5是H、CN、NO2、卤代基、C1-6脂族基或C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(＝NR)-或-C(O)-代替；R5可选地被0-3个JR5取代；
每个L1、L2、L3和L4独立地是C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(＝N)R-或-C(O)-代替；
L1可选地被0-3个JL1取代；
L2可选地被0-3个JL2取代；
L3可选地被0-3个JL3取代；
L4可选地被0-3个JL4取代；
每个Z1、Z2和Z4独立地是H、C1-6脂族基、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
Z1可选地被0-5个JZ1取代；
Z2可选地被0-5个JZ2取代；
Z4可选地被0-5个JZ4取代；
Z3是H、C1-6脂族基、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Z3可选地被0-5个JZ3取代；
每个JL1、JL2、JL3和JL4独立地是H、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基、-(C1-4烷基)-(苯基)、卤素、NO2、CN、NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)、-S(C1-4脂族基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4脂族基)、-CONH2、-CONH(C1-4脂族基)、-CO()N(C1-4脂族基)2、-CO(C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)；其中每个上述脂族基或苯基可选地被C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
每个JR独立地是H、CN、NO2、卤代基、苯基、-(C1-4烷基)-(苯基)、5-6元杂芳基、3-8元环脂族基、4-8元杂环基或C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(＝N)R-或-C(O)-代替；其中每个上述基团可选地被C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
每个JR5、JZ1、JZ2、JZ3和JZ4独立地是H、CN、NO2、卤代基或(X)t-M；
X是C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-、-N(C1-6脂族基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(＝NH)-、-C(＝N(C1-6脂族基))-或-C(O)-代替；其中每个上述脂族基可选地被C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
M是H、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基、4-10元杂环基或C1-6脂族基；其中M可选地被0-5次出现的C1-6脂族基、C3-6环脂族基、卤素、-NO2、-CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)、-S(C1-4脂族基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4脂族基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基)、-C(O)N(C1-4脂族基)2、-C(O)(C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)取代；其中每个上述脂族基可选地被C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
R是H、C1-6脂族基、C(＝O)(C1-6脂族基)、-(C1-4烷基)-(苯基)、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R可选地被0-5次出现的C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
n、m、p、q和t各自独立地是0或1；
其条件是
当n是0时，Z1不是H；
当m是0时，Z2不是H；
当p是0时，Z3不是H；
当q是0时，Z4不是H。
[0015]在有些实施方式中，
若R3和R5是CH3，R4是H，则R1和R2不连接构成
Figure A200680050734D00231
若R3和R5是CH3，R4是H，R2是H，则
R1不是H、-NH-N＝CH-Ph、-NH-NH2、苯基、
4-甲基苯基、
Figure A200680050734D00232
Figure A200680050734D00233
或
Figure A200680050734D00234
其中Ph是未取代的苯基。
[0016]在有些实施方式中，R5不能是OH。
[0017]在其他实施方式中，R4不能是H。
[0018]在有些实施方式中，如果n是0，Z是环己烷，那么JZ1不是(X)t-M，其中t是1，X是-NCO-，M是被-O-(Ph)取代的3-吡啶基，其中Ph是苯基，可选地被取代或者可选地稠合于另一5元环。
[0019]在其他实施方式中，R1和R2不都是H。
[0020]本发明的化合物包括如上一般描述的那些，进一步阐述为本文公开的大类、小类和品种。本文应当适用下列定义，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和“March’s Advanced OrganicChemistry”，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley& Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
[0021]正如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可能具有1、2、3或4个原子。
[0022]正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会到，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。
[0023]本文所用的术语“稳定”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
[0024]本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”等表示直链(即未分支)或分支的、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
[0025]术语“环脂族基”(或者“碳环”或“碳环基”或“环烷基”等)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意个别的环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
[0026]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”等表示非芳族的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，系统中每个环含有3至7个环成员。
[0027]适合的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0028]环状基团(例如环脂族基和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺环的。
[0029]术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[0030]本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
[0031]本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
[0032]术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”、“卤代基”和“hal”表示F、Cl、Br或I。
[0033]单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下定义的杂芳基环系。
[0034]单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0035]术语“亚烷基链(alkylidene chain)”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
[0036]本文所用的术语“保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需反应性位置的部分。在某些实施方式中，保护基团具有下列特征中的一个或多个或者优选全部：a)以良好的收率选择性反应，得到被保护的底物，它对发生在一个或多个其他反应性位置的反应而言是稳定的；和b)以良好的收率被不攻击所再生的官能团的试剂所选择性除去。示范性保护基团参见Greene，T.W.，Wuts，P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，JohnWiley & Sons，New York：1999和本书的其他版本，其完整内容引用在此作为参考。本文所用的术语“氮保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的部分。优选的氮保护基团也具备上述特征，某些示范性氮保护基团也参见Chapter 7 inGreene，T.W.，Wuts，P.G in“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，New York：1999，其完整内容引用在此作为参考。
[0037]在有些实施方式中，烷基或脂族链可以可选地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R是如本文定义的。除非另有指定，可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的中断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个可选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。
[0038]除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可选地被-O-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
[0039]除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
[0040]除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。
[0041]除非另有规定，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘为
Figure A200680050734D00281
的取代基也代表
Figure A200680050734D00282
[0042]另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
[0043]使用下列缩写：
HOAc         乙酸
THF          四氢呋喃
Pd(PPh3)4    四(三苯膦)钯
PG           保护基团
DMF          二甲基甲酰胺
DCM          二氯甲烷
Ac           乙酰基
Bu           丁基
Et           乙基
DMF          二甲基甲酰胺
EtOAc        乙酸乙酯
DMSO         二甲基亚砜
MeCN         乙腈
TFA          三氟乙酸
TCA          三氯乙酸
ATP          三磷酸腺苷
EtOH         乙醇
Ph           苯基
Me           甲基
Et           乙基
HEPES        4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
BSA          牛血清白蛋白
DTT          二硫苏糖醇
NMR          核磁共振
HPLC         高效液相色谱
LCMS         液相色谱-质谱
TLC          薄层色谱
Rt           保留时间
[0044]在有些实施方式中，X是CR3。在其他实施方式中，Y是CR4。在有些实施方式中，X是CR3，Y是CR4。在其他实施方式中，X或Y中只有一个是N。
[0045]在有些实施方式中，Z1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在其他实施方式中，Z1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在有些实施方式中，Z1是5-8元杂环基、3-8元环脂族基、苯基或5-6元杂芳基。
[0046]在有些实施方式中，Z1是5-6元芳基或杂芳基。在有些实施方式中，Z1是5-6元杂芳基。在有些实施方式中，Z1是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。在其他实施方式中，Z1是5元杂芳基。在其他实施方式中，Z1是苯基。
[0047]在有些实施方式中，Z1是4-8元杂环基。在有些实施方式中，Z1是5-6元杂环基，含有1-2个选自O、N或S的杂原子。在有些实施方式中，Z1是吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基或吗啉基。
[0048]在其他实施方式中，Z1是3-8元环脂族基。
[0049]在有些实施方式中，n是0。在其他实施方式中，n是1。
[0050]在本发明的有些实施方式中，L1是C1-6亚烷基链。在有些实施方式中，L1是-CH2-。在有些实施方式中，L1是C1-6亚烷基链，其中1-2个亚甲基单元被O、N或S代替。
[0051]在其他实施方式中，L2是C1-6亚烷基链。在有些实施方式中，L2是-CH2-。
[0052]在有些实施方式中，R2是H。
[0053]在其他实施方式中，R3是H、CN、NO2、卤代基或C1-6亚烷基链。在有些实施方式中，R3是H。
[0054]在有些实施方式中，R5是H、CN、NO2、卤代基或C1-6亚烷基链。在有些实施方式中，R5是H。
[0055]在有些实施方式中，R3和R5都是H。
[0056]在其他实施方式中，R4是H。
[0057]在有些实施方式中，R4是(L4)q-Z4。在有些实施方式中，Z4是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在其他实施方式中，Z4是5-8元杂环基、3-8元环脂族基、苯基或5-6元杂芳基。在有些实施方式中，Z4是5-6元芳基或杂芳基。在其他实施方式中，Z4是5-6元杂芳基。在其他实施方式中，Z4是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。在有些实施方式中，Z4是5元杂芳基。在其他实施方式中，Z4是苯基。在有些实施方式中，Z4是H。
[0058]在其他实施方式中，R3、R4和R5是H。
[0059]在有些实施方式中，q是0。在其他实施方式中，q是1。
[0060]在有些实施方式中，L4是C1-6亚烷基链。
[0061]在一种实施方式中，本发明由下列化合物组成：
Figure A200680050734D00301
Figure A200680050734D00311
[0062]在另一种实施方式中，本发明由下列化合物组成：
Figure A200680050734D00312
Figure A200680050734D00321
Figure A200680050734D00331
Figure A200680050734D00341
Figure A200680050734D00351
Figure A200680050734D00361
通用合成方法
[0063]本发明化合物一般可以借助下列通用流程所描绘的方法和随后的制备例加以制备。应当理解到，下文所示具体条件仅为实例，不打算限制能够用于制备本发明化合物的条件的范围。相反，本发明也包括根据本说明书将为本领域技术人员显而易见的、用于制备本发明化合物的条件。所示原料是可商购的或者能够容易从本领域技术人员已知的方法获得。除非另有指示，下列流程中的所有变量都是如本文所定义的。
流程I
Figure A200680050734D00371
[0064]上述流程I显示用于制备式I化合物的通用合成途径，其中X、R1、R4和R5如本文所述。正如将为本领域技术人员所认识到的，所描绘的具体条件可以用本领域中的其他已知条件代替。式1化合物在本领域技术人员已知的适合的溴化条件下被溴化，生成式2化合物。式2化合物然后被氯化，生成式3化合物，在肼的存在下被环化，生成式4化合物。式4化合物然后先与NaNO2-H3O+混合，再与CuCl2/SO2混合，生成磺酰氯，在与所需的胺(R1-NH2)混合后生成式6化合物。式6化合物与所需的代硼酸(R3-B(OH)2)在适合的催化剂(例如钯催化剂)的存在下混合，生成式I化合物。
流程II
Figure A200680050734D00381
[0065]流程II显示另一种制备化合物I的方法，其中X、R1、R4和R5如本文所述。正如将为本领域技术人员所认识到的，所描绘的具体条件可以用本领域中的其他已知条件代替。在肼的存在下加热式7化合物，环化生成式8化合物。式8化合物然后先与NaNO2-H3O+混合，再与CuCl2/SO2混合，生成磺酰氯，在与所需的胺(R1-NH2)混合后生成式I化合物。
[0066]本发明的一种实施方式提供制备式I化合物的方法：
Figure A200680050734D00382
其中Y是CR4，R1、R2、X和R5是如本文所定义的，包含在适合的Pd偶联条件下使式6化合物
Figure A200680050734D00383
与R4-BA反应生成式I化合物，其中BA是适合的代硼酸或酯。
[0067]另一种实施方式进一步包含下列步骤：
a)使式4化合物与NaNO2-H3O+反应，然后与CuCl2/SO2反应，生成所需的磺酰氯(式5)；
b)使式5化合物与R1-NH2反应，生成式6化合物。
[0068]另一种实施方式进一步包含在肼的存在下环化式3化合物生成式4化合物：
[0069]一种实施方式提供制备式I’化合物的方法：
其中Y是N，R1、R2、X和R5是如本文所定义的，包含下列步骤：
a)使式4’化合物
Figure A200680050734D00393
与NaNO2-H3O+反应，然后与CuCl2/SO2反应，生成所需的磺酰氯(式5’)
Figure A200680050734D00394
b)使式5’化合物与R1-NH2反应，生成式I’化合物。
[0070]另一种实施方式进一步包含在肼的存在下环化式3’化合物生成式4’化合物：
Figure A200680050734D00395
[0071]本发明的另一种实施方式提供制备式I化合物的方法：
Figure A200680050734D00401
其中Y是CR4，R2是H，R1、X和R5是如权利要求1-27任意一项所定义的，包含：
a)在肼的存在下环化式7化合物
Figure A200680050734D00402
生成式8化合物；
Figure A200680050734D00403
b)使式8化合物与NaNO2-H3O+反应，然后与CuCl2/SO2反应，生成所需的式9磺酰氯；
Figure A200680050734D00404
以及
c)使式9化合物与R1-NH2反应，生成式I化合物，其中R1、R4和R5是按照权利要求1-27任意一项所定义的。
[0072]本发明的另一种实施方式提供制备式I化合物的方法：
其中Y是CR4，R2是H，R1、X和R5是如本文所定义的，包含使式9化合物与R1-NH2反应。
[0073]另一种实施方式进一步包含下述步骤：使式8化合物与NaNO2-H3O+反应，然后与CuCl2/SO2反应，生成所需的式9磺酰氯。
[0074]另一种实施方式进一步包含下述步骤：在肼的存在下环化式7化合物生成式8化合物。
[0075]因此，本发明提供制备本发明化合物的方法。
[0076]正如上文所讨论的，本发明提供蛋白激酶抑制剂化合物，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖或过度增殖疾病或者免疫学-介导的疾病。
[0077]因此，在本发明的另一方面，提供了药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
[0078]也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
[0079]本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是Plk1蛋白激酶的抑制剂。
[0080]药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。
[0081]本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸和碱衍生的哪些。这些盐可以在化合物的最终分离与纯化期间就地制备。酸加成盐可以如下制备：1)使纯化化合物的游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，和2)分离所生成的盐。
[0082]药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是氨基与无机酸生成的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸生成的盐，酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域的其他方法，例如离子交换所生成的盐。其他药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐、戊酸盐等。
[0083]碱加成盐可以如下制备：1)使纯化化合物的酸形式与适合的有机或无机碱反应，和2)分离所生成的盐。碱加成盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如镁和钙)、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也涵盖本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以得到水或油可溶性或可分散性产物。
[0084]在适当的时候，进一步药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
[0085]其他酸和碱尽管本身不是药学上可接受的，不过可以用于制备可用作得到本发明化合物和它们药学上可接受的酸或碱加成盐的中间体的盐。
[0086]如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本文所使用的，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。任何常规载体介质除了与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
[0087]正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明的化合物和组合物是Plk1激酶的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中Plk1激酶的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连。当Plk1的活化在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“Plk1-介导的疾病”或疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中Plk1的活化在该疾病状态中有牵连。
[0088]在本发明中用作蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与蛋白激酶结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量。作为替代选择，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起温育。
[0089]蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，对动物或人给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防激酶介导病症量的蛋白激酶抑制剂和药学上可接受的载体，是本发明的另一种实施方式。在有些实施方式中，所述蛋白激酶-介导的病症是Plk1-介导的病症。
[0090]本文所用的术语“蛋白激酶-介导的病症”表示已知蛋白激酶在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自体免疫疾病、炎性疾病、神经与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘。
[0091]术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌；成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌、腺瘤；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；髓样疾患；淋巴样疾患、何杰金氏病、毛发细胞癌；口腔与咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；小肠癌；结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌；脑与中枢神经系统癌；和白血病。
[0092]术语“癌症”也包括但不限于下列癌症：口的表皮样瘤：口腔、唇、舌、口、咽；心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(支气管泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、错构软骨瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌样肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、癌样肿瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠、直肠；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆氏瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(严重囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌)、粒层-泡膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；毛发细胞；淋巴样疾患；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育异常、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、骨髓性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、多发性内分泌瘤形成2A型、多发性内分泌瘤形成2B型、家族性骨髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：成神经细胞瘤。因而，由本文提供的术语“癌细胞”包括被任意一种上述病症折磨的细胞。在有些实施方式中，癌症选自结直肠、甲状腺或乳腺癌。
[0093]本文所用的术语“Plk1-介导的病症”表示任意已知Plk1在其中扮演角色的疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括增殖疾患，例如癌症、神经变性疾患、自体免疫疾患和炎性疾患，和免疫学-介导的疾患。
[0094]在有些实施方式中，本发明化合物可用于治疗癌症，例如结直肠、甲状腺、乳腺和非小细胞肺癌；和骨髓增殖疾患，例如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维化的骨髓组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、嗜曙红细胞过多综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病。
[0095]在有些实施方式中，本发明化合物可用于治疗造血疾患，特别是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
[0096]在其他实施方式中，本发明化合物可用于治疗免疫应答，例如变应性或I型过敏反应；哮喘；自体免疫疾病，例如移植排斥、移植物-宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化；神经变性疾患，例如家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)；以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。
[0097]在有些实施方式中，本发明化合物可用于治疗变应性或I型过敏反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、AIDS-有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML，Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、斑秃、移植排斥、移植物-宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和实体与血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。在进一步的实施方式中，所述疾病或疾患是哮喘。在另一种实施方式中，所述疾病或疾患是移植排斥。
[0098]除了本发明的化合物以外，在治疗或预防上述疾患的组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物。
[0099]“药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。特别可取的衍生物和前体药物是这样的，它们在这类化合物对哺乳动物给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体种类增强母体化合物向生物体腔的递送(例如脑或淋巴系统)。
[00100]本发明化合物的药学上可接受的前体药物非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
[00101]可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[00102]本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。在有些实施方式中，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。
[00103]本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
[00104]药学上可接受的本发明组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[00105]作为替代选择，药学上可接受的本发明组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[00106]药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
[00107]下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
[00108]就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[00109]就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软膏中，例如矿脂。
[00110]药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
[00111]可以与载体材料合并制成单一剂型的激酶抑制剂的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便可以对接受这些组合物的患者给予剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的抑制剂。
[00112]也应当理解到，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。抑制剂的量也将依赖于组合物中的特定化合物。
[00113]另一方面，提供治疗蛋白激酶-介导的疾病或者减轻其严重性的方法，包含对有此需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗Plk1-介导的疾病而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗Plk1-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
[00114]在有些实施方式中，所述蛋白激酶是PLK。
[00115]在另一种实施方式中，本发明包含治疗选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的方法：免疫应答，例如变应性或I型过敏反应；哮喘；自体免疫疾病，例如移植排斥、移植物-宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化；神经变性疾患，例如家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)；以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤，包含对所述患者给予本发明的化合物或组合物。
[00116]在另一种实施方式中，本发明提供治疗选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的方法：增殖疾患、心脏疾患、神经变性疾患、自体免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患、免疫疾患或免疫学介导的疾患，包含对所述患者给予本发明的化合物或组合物。
[00117]在进一步的实施方式中，该方法包含对所述患者给予选自如下的附加治疗剂的附加步骤：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷疾患的药物，其中所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的，并且所述附加治疗剂与所述组合物一起给药，作为单一剂型，或者与所述组合物分开给药，作为多元剂型的一部分。
[00118]在一种实施方式中，该疾病或疾患是变应性或I型过敏反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、AIDS-有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、斑秃、移植排斥、移植物-宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和实体与血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。在进一步的实施方式中，所述疾病或疾患是哮喘。在另一种实施方式中，所述疾病或疾患是移植排斥。
[00119]按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防Plk1-介导的病症的方法，包含对患者给予上述药物组合物之一的步骤。
[00120]优选地，该方法用于治疗或预防选自如下的病症：癌症，例如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、黑素瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和病毒疾病，或者上述任意特定疾病或疾患。
[00121]按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防癌症的方法，包含对患者给予上述药物组合物之一的步骤。
[00122]本发明的另一方面涉及抑制患者中Plk1活性的方法，该方法包含对该患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
[00123]本发明的另一方面涉及一种方法，包含通过用式I化合物或包含所述化合物的组合物抑制Plk1来破坏癌细胞有丝分裂的步骤。
[00124]本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
[00125]口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[00126]使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
[00127]可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
[00128]为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[00129]直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
[00130]口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
[00131]也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
[00132]活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[00133]本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
与其它药物给药
[00134]依赖于所要治疗或预防的特定的Plk1-介导病症，在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加药物可以与本发明的抑制剂一起给药。例如，化疗剂或其他抗增值剂可以与本发明的Plk1抑制剂联合治疗增殖疾病。
[00135]这些附加药物可以与含有蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开给药，作为多元剂量制度的一部分。作为替代选择，这些药物可以是单一剂型的一部分，与激酶抑制剂一起混合在单一的组合物中。
[00136]本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者中Plk1活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”表示体外或来自体内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
[00137]在生物样品中抑制激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物样本贮存。
[00138]本发明的另一方面涉及生物与病理现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。这类用途的实例包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和细胞类测定法。
[00139]为了可以更充分地理解本发明，提供下列实施例。本发明化合物可以按照这些实施例加以测试。这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明的范围。
实施例
流程I-a
Figure A200680050734D00551
实施例1
2-氨基-5-溴吡啶-3-甲腈(2)
[00140]将2-氨基吡啶-3-甲腈1(0.56g，4.6mmol)溶于10mL HOAc，向其中加入一当量Na2CO3。然后滴加1.1当量Br2，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。有橙色沉淀生成，滤出，以定量收率得到所需化合物2。该化合物无需进一步纯化即可使用。
实施例2
5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(3)
[00141]在0℃下，将化合物2溶于浓HCl，向其中滴加1.1当量NaNO2的H2O溶液。有沉淀生成。滤出白色固体，得到标题化合物3。总收率为70％。
实施例3
5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(4)
[00142]在微波试管中，将化合物3(307mg，1.4mmol)溶于EtOH(10mL)，向其中加入5当量NH2NH2，将反应混合物置于170℃微波照射下达10min。蒸发溶剂，以定量收率得到标题化合物4。
实施例4
5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-磺酰氯(5)
[00143]在0℃下，将化合物4(0.45mmol)溶于10N HCl(0.1mL)、乙酸(1mL)与甲酸(0.1mL)的混合物，加入NaNO2(1.2当量)的H2O(0.06mL)溶液，同时维持温度在0℃，将重氮溶液搅拌另外10分钟，然后在室温下逐份倒入新鲜制备的CuCl2二水合物(18mg)与乙酸(0.4mL)的混合物中，其中已经溶解有SO2(126mg)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后蒸发至干。将残余物用乙醚萃取，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物5。
实施例6
苯基5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-磺酰胺(6)。
[00144]将化合物5溶于无水THF，加入1当量K2CO3，继之以1.2当量苯胺。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，得到化合物6。蒸发溶剂，无需进一步纯化即可进行下一步反应。
实施例7
苯基5-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-磺酰胺(I-3)。
[00145]将化合物6(50mg，0.14mmol)的反应混合物置于微波试管中，加入1.5当量吡啶-3-基-3-代硼酸、3当量K2CO3，继之以2mL二噁烷和1mL H2O，向这种反应混合物加入10％ Pd(PPh3)4，将反应混合物置于150℃微波照射下达10min。分离有机层，干燥。将反应混合物重新溶于EtOAc，有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。从反应混合物中蒸发溶剂，混合物经过制备型HPLC分离，得到标题化合物I-3。MS+1＝352.3。
流程II-a
Figure A200680050734D00571
实施例8
[00146]在微波试管中，将化合物7(1.4mmol)溶于EtOH(10mL)，向其中加入5当量NH2NH2，将反应混合物用170℃微波照射加热10min。蒸发溶剂，以定量收率得到化合物8。
[00147]在0℃下，将化合物8(0.45mmol)溶于10N HCl(0.1mL)、乙酸(1mL)与甲酸(0.1mL)的混合物，加入NaNO2(1.2当量)的H2O(0.06mL)溶液，同时维持温度在0℃，将重氮溶液搅拌另外10分钟，然后在室温下逐份倒入新鲜制备的CuCl2二水合物(18mg)与乙酸(0.4mL)的混合物中，其中已经溶解有SO2(126mg)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后蒸发至干。将残余物用乙醚萃取，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物9。
[00148]将化合物9溶于无水THF。然后向该溶液加入1当量K2CO3，继之以1.2当量胺。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，得到式I化合物(流程II-a)，其中R1如本文所定义。
LCMS方法A
[00149]在MicroMass ZQ、ZMD或Quattro II质谱计上分析质谱样品，按照单一MS方式和电喷雾电离操作。利用流动式注射(FIA)或色谱向质谱计引入样品。所有质谱分析用移动相由乙腈-水混合物组成，含有0.2％甲酸或0.1％ TFA作为改性剂。柱梯度条件为10％-90％乙腈，梯度时间3min，运行时间5min，柱子为Waters YMC Pro-C18 4.6 x 50mm柱。流速为1.5ml/min。
LCMS方法B
[00150]在MicroMass Quattro Micro质谱计上分析质谱样品，按照单一MS方式和电喷雾电离操作。利用色谱向质谱计引入样品。所有质谱分析用移动相由10mM pH 7乙酸铵和1:1乙腈-甲醇混合物组成。柱梯度条件为10％-100％乙腈-甲醇，梯度时间3.5min，运行时间5min，柱子为ACE C8 3.0 x 75mm柱。流速为1.2ml/min。
[00151]按照方法A分析化合物I-1至I-3。按照方法B分析化合物I-4至I-7。
[00152]按照上示流程I-a制备化合物I-2至I-7。按照上示流程II-a制备化合物I-1。
Figure A200680050734D00581
Figure A200680050734D00591
 
化合物编号 M+1(obs) HNMR LCMSRt(min) QCRt(min)
I-1 324.70 (MeOD)8.6 d(1H)，8.4 d(1H)，7.35 q(2H)，7.0 m(2H)，6.9 m(1H)，4.4 s(2H) 2.76 -
I-2 402.00 (MeOD)9.1 bs(1H)，9.0 s(1H)，8.8 bs(1H)，8.6 s(1H)，8.6 d(1H)，8.0 bs(1H)，7.0 m(3H)，4.4 s(2H)        1.90 -
I-3 351.80 (DMSO)14.7 s(1H)，10.7 s(1H)，9.0 d(2H)，8.7 d(1H)，8.6 s(1H)，8.3 d(1H)，7.7 m(1H).7.2 m(2H)，7.15 m(2H)，7.05m(1H)                                1.84 -
I-4 440.26 (DMSO)1.92(4H，br s)，3.06(4H，br s)，6.25(1H，m)，6.37(1H，m).6.89(1H，t)，8.27(1H，s)，8.74(1H，s)，10.39(NH)                                3.48 9.424
I-5 353.22 (DMSO)7.08(1H，t)，7.20(2H，m)，7.30(2H，m)，8.44(1H，s)，8.78(1H，s)，10.75(NH)                           3.16 8.498
I-6 367.15 (DMSO)2.20(3H，s)，6.94(2H，m)，7.02(1H，s)，7.15(1H，m)，8.40(1H，s)，8.75(1H，s)，10.65(NH)              3.49 9.000
I-7 366.29 (DMSO)2.19(3H，s)，6.81(1H，m)，6.95(1H，m)，7.05(1H，s)，7.10(1H，t)，7.59(1H，m)，8.17(1H，m)，8.46(1H，s)，8.68(1H，m)，8.96(1H，s)，9.02(1H，s)，10.68(NH)                  3.16 7.957
实施例9：Plk1测定法
[00153]利用下列测定法，本发明化合物可以被评价为人PLK激酶抑制剂。
Plk1抑制作用测定法：
[00154]利用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制Plk1的能力。在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2与1mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为50μM[γ-33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmolATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃下，在15nM Plk1(A20-K338)的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μL DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度50μM)引发反应。
[00155]60分钟后加入100μL 0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4 x 200μL 0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
[00156]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
Plk2抑制作用测定法
[00157]利用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制Plk2的能力。在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％ BSA与2mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为200μM[γ-33P]ATP(57mCi33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKISDELMDATFADQEAK)。在25℃下，在25nM Plk2的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μL DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度200μM)引发反应。
[00158]90分钟后加入100μL 0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4 x 200μL 0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
[00159]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
Plk3抑制作用测定法：
[00160]利用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制Plk3的能力。在25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2与1mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为75μM[γ-33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmolATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃下，在5nM Plk3(S38-A340)的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μL DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度75μM)引发反应。
[00161]60分钟后加入100μL 0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4 x 200μL 0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
[00162]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
Plk4抑制作用测定法
[00163]利用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制Plk4的能力。在8mM MOPS(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％ BSA与2mM DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(227mCi 33PATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKMDATFADQ)。在25℃下，在25nM Plk4的存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μL DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于10μM的最终浓度，按2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度15μM)引发反应。
[00164]180分钟后加入100μL 0.14M磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4 x 200μL 0.2M磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
[00165]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
实施例10：JAK3抑制作用测定法：
[00166]利用下示测定法能够筛选化合物抑制JAK的能力。在激酶缓冲液中进行反应，其中含有100mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、10mMMgCl2、25mM NaCl和0.01％ BSA。测定中的底物浓度为5μM ATP(200μCi/μmol ATP)和1μM poly(Glu)4Tyr。在25℃和1nM JAK3下进行反应。
[00167]向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候选JAK3抑制剂以及50μl激酶缓冲液，其中含有2μM poly(Glu)4Tyr和10μM ATP。然后混合之，加入含有2nM JAK3酶的50μl激酶缓冲液开始反应。在室温(25℃)下20分钟后，用也含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。然后利用TomTek细胞收获器将每孔全部内容物转移至96孔玻璃纤维过滤平板。洗涤后，加入60μl闪烁流体，在Perkin ElmerTopCount上检测33P的结合。
实施例11：JAK2抑制作用测定法：
[00168]测定法如上实施例33所述，除了使用JAK-2酶，最终poly(Glu)4Tyr浓度为15μM，最终ATP浓度为12μM。
实施例12：FLT-3抑制作用测定法：
[00169]利用放射性滤器-结合测定法能够筛选化合物抑制FLT-3活性的能力。本测定法监测33P向底物poly(Glu，Tyr)4:1(pE4Y)的结合。在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01％ BSA和2.5％ DMSO的溶液中进行反应。测定中的最终底物浓度为90μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，St Louis，MO)。本发明化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12点滴定。在室温下进行反应。
[00170]制备两种测定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和180mM ATP(每一反应含有0.3mCi[
Figure A200680050734D0064171732QIETU
-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％ BSA和3nM FLT-3。在96孔平板中混合50μL溶液1和2.5mL本发明化合物，进行测定。用溶液2引发反应。在室温下温育20分钟后，用含有0.4mM ATP的50μL 20％ TCA终止反应。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600将全部反应体积转移至过滤平板，用5％ TCA洗涤。借助Packard Top CountMicroplate闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4y结合的33P量。利用Prism软件分析数据，得到IC50或Ki。
实施例13：GSK-3抑制作用测定法：
[00171]利用标准偶联酶测定法(Fox等人(1998)Protein Sci 7，2249)能够筛选化合物抑制GSK-3β(AA 1-420)的能力。在含有100mMHEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT和1.5％ DMSO的溶液中进行反应。测定中的最终底物浓度为20μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300μM肽(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE，American Peptide，Sunnyvale，CA)。在30℃和20nM GSK-3β下进行反应。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μMNADH、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶。
[00172]制备测定储备缓冲溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和有关供试化合物除外。将测定储备缓冲溶液(175μl)在96孔平板中与最终浓度从0.002μM至30μM的5μl有关供试化合物在30℃下温育10分钟。通常，在子板中用DMSO制备供试化合物的系列稀释液(始于10mM化合物储备液)，进行12点滴定。加入20μl ATP引发反应(最终浓度20μM)。在30℃下历经10分钟时间利用MolecularDevices Spectramax平板读数器(Sunnyvale，CA)获得反应速率。从速率数据测定Ki值，作为抑制剂浓度的函数。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他采用或涵盖本发明化合物、方法和过程的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围受权利要求的限制。

Claims (38)

1.式I化合物
Figure A200680050734C00021
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是(L1)n-Z1；
R2是H或(L2)m-Z2；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成3-14元饱和或部分不饱和的单环或二环杂环；所述环可选地被0-5次出现的JR取代；
X是CR3或N；
Y是CR4或N；
R3是H、CN、NO2、卤代基或(L3)p-Z3；
R4是H、CN、NO2、卤代基或(L4)q-z4；
R5是H、CN、NO2、卤代基、C1-6脂族基或C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(＝NR)-或-C(O)-代替；R5可选地被0-3个JR5取代；
每个L1、L2、L3和L4独立地是C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(＝N)R-或-C(O)-代替；
L1可选地被0-3个JL1取代；
L2可选地被0-3个JL2取代；
L3可选地被0-3个JL3取代；
L4可选地被0-3个JL4取代；
每个Z1、Z2和Z4独立地是H、C1-6脂族基、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
Z1可选地被0-5个JZ1取代；
Z2可选地被0-5个JZ2取代；
Z4可选地被0-5个JZ4取代；
Z3是H、C1-6脂族基、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Z3可选地被0-5个JZ3取代；
每个JL1、JL2、JL3和JL4独立地是H、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基、-(C1-4烷基)-(苯基)、卤素、NO2、CN、NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)、-S(C1-4脂族基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4脂族基)、-CONH2、-CONH(C1-4脂族基)、-CO()N(C1-4脂族基)2、-CO(C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)；其中每个上述脂族基或苯基可选地被C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
每个JR独立地是H、CN、NO2、卤代基、苯基、-(C1-4烷基)-(苯基)、5-6元杂芳基、3-8元环脂族基、4-8元杂环基或C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(＝N)R-或-C(O)-代替；其中每个上述基团可选地被C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
每个JR5、JZ1、JZ2、JZ3和JZ4独立地是H、CN、NO2、卤代基或(X)t-M；
X是C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-、-N(C1-6脂族基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(＝NH)-、-C(＝N(C1-6脂族基))-或-C(O)-代替；其中每个上述脂族基可选地被C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
M是H、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基、4-10元杂环基或C1-6脂族基；其中M可选地被0-5次出现的C1-6脂族基、C3-6环脂族基、卤素、-NO2、-CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)、-S(C1-4脂族基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4脂族基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂族基)、-C(O)N(C1-4脂族基)2、-C(O)(C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)取代；其中每个上述脂族基可选地被C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
R是H、C1-6脂族基、C(＝0)(C1-6脂族基)、-(C1-4烷基)-(苯基)、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R可选地被0-5次出现的C1-3烷基、卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2或卤代(C1-3烷基)取代；
n、m、p、q和t各自独立地是0或1；
其条件是
当n是0时，Z1不是H；
当m是0时，Z2不是H；
当p是0时，Z3不是H；
当q是0时，Z4不是H；
若R3和R5是CH3，R4是H，则R1和R2不连接构成
Figure A200680050734C00041
若R3和R5是CH3，R4是H，R2是H，则
R1不是H、-NH-N＝CH-Ph、-NH-NH2、苯基、
4-甲基苯基、
Figure A200680050734C00042
或
Figure A200680050734C00044
其中Ph是未取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是CR3。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是CR4。
4.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中Z1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
5.根据权利要求4的化合物，其中Z1是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
6.根据权利要求4的化合物，其中Z1是4-8元杂环基，含有1-2个选自O、N或S的杂原子。
7.根据权利要求4的化合物，其中Z1是H或C1-6脂族基。
8.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中n是0。
9.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中n是1。
10.根据权利要求9的化合物，其中L1是C1-6亚烷基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-N(R)-、-O-或-S-代替。
11.根据权利要求10的化合物，其中L1是C1-3亚烷基链。
12.根据权利要求11的化合物，其中L1是-CH2-。
13.根据权利要求8-12任意一项的化合物，其中R2是H。
14.根据权利要求8-13任意一项的化合物，其中R3是H、CN、NO2、卤代基或C1-6亚烷基链。
15.根据权利要求14的化合物，其中R3是H。
16.根据权利要求8-15任意一项的化合物，其中R5是H、CN、NO2、卤代基或C1-6亚烷基链。
17.根据权利要求16的化合物，其中R3是H。
18.根据权利要求16的化合物，其中R5是H。
19.根据权利要求18的化合物，其中R3是H。
20.根据权利要求1-19任意一项的化合物，其中R4是H。
21.根据权利要求1-19任意一项的化合物，其中R4是(L4)q-Z4。
22.根据权利要求1-21任意一项的化合物，其中q是0。
23.根据权利要求1-21任意一项的化合物，其中q是1。
24.根据权利要求23的化合物，其中L4是C1-6亚烷基链。
25.权利要求1的化合物，选自如下：
Figure A200680050734C00061
Figure A200680050734C00071
26.权利要求1的化合物，选自如下：
Figure A200680050734C00072
27.权利要求1的化合物，选自如下：
Figure A200680050734C00073
Figure A200680050734C00081
Figure A200680050734C00091
Figure A200680050734C00121
28.组合物，包含权利要求1-27任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
29.抑制患者中蛋白激酶活性的方法，包含对所述患者给予
a)权利要求28的组合物；或者
b)权利要求1-27任意一项的化合物。
30.抑制生物样品中蛋白激酶活性的方法，包含使所述生物样品与权利要求1-27任意一项的化合物接触。
31.权利要求29或权利要求30的方法，其中所述蛋白激酶是Plk1。
32.治疗患者增殖疾患、神经变性疾患、自体免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患或免疫学介导的疾患的方法，包含对患者给予：
a)权利要求28的组合物；或者
b)权利要求1-27任意一项的化合物的步骤。
33.根据权利要求32的方法，包含对所述患者给予选自如下的附加治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨疾患的药物、治疗肝疾病的药物、抗病毒剂、治疗血液疾患的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷疾患的药物，其中：
所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的；和
所述附加治疗剂与所述组合物一起作为单一剂型给药或者与所述组合物分开作为多元剂型的一部分给药。
34.治疗患者黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤或者选自如下的癌症的方法：结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌或胰腺癌，其中所述方法包含对所述患者给予
a)权利要求28的组合物；或者
b)权利要求1-27任意一项的化合物。
35.治疗患者癌症的方法，其中所述方法包含对所述患者给予
a)权利要求28的组合物；或者
b)权利要求1-27任意一项的化合物。
36.制备式I化合物的方法：
其中Y是CR4，R1、R2、X和R5是如权利要求1-27任意一项所定义的，
包含在适合的Pd偶联条件下使式6化合物
Figure A200680050734C00142
与R4-BA反应生成式I化合物，其中BA是适合的代硼酸或酯。
37.权利要求36的方法，进一步包含如下步骤：
a)使式4化合物
Figure A200680050734C00143
与NaNO2-H3O+反应，然后与CuCl2/SO2反应生成所需的磺酰氯(式5)
b)使式5化合物与R1-NH2反应生成式6化合物。
38.权利要求37的方法，进一步包含在肼的存在下环化式3化合物：
Figure A200680050734C00152
生成式4化合物。
39.制备式I化合物的方法：
Figure A200680050734C00153
其中Y是CR4，R2是H，以及R1、X和R5如权利要求1-27任意一项所定义，包含：
d)在肼的存在下环化式7化合物
Figure A200680050734C00154
生成式8化合物：
Figure A200680050734C00155
e)使式8化合物与NaNO2-H3O+反应，然后与CuCl2/SO2反应生成所需的式9磺酰氯：
Figure A200680050734C00161
以及
f)使式9化合物与R1-NH2反应生成式I化合物，其中R1、R4和R5如权利要求1-27任意一项所定义。
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