KR20060005375A - 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체 Download PDF

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에릭 쿠에스터
로버트 던
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Abstract

아릴 및 헤테로아릴 피라졸 화합물에 의한 선택적인 PDE4 억제가 달성된다. 이 화합물은 롤리프람 등의 화합물과 비교할 때 개선된 PDE4 억제력을 나타내며, 다른 부류의 PDE 억제에 관한 선택성을 나타낸다.
피라졸 유도체, 포스포디에스테라제 4, PDE4, 억제제

Description

포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORS}
본 출원은 그의 전문이 본원에 인용된 2003년 4월 18일에 출원된 미국 가출원 제60/463,725호의 이점을 청구한다.
본 출원은 그의 전문이 본원에 인용된, 2001년 10월 16일에 출원된 제60/329,314호의 이점을 청구하는 2002년 10월 16일에 출원된 동시 계류중인 출원 제10/270,724호에 관한 것이다.
<발명의 분야>
본 발명은 일반적으로는 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소 억제의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규 화합물, 예를 들어 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 화합물에 의한 선택적인 PDE4 억제, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDE)는, 다양한 시클릭 뉴클레오시드 모노포스페이트 (cAMP 및 cGMP를 포함)의 가수분해를 촉매하는 효소의 군을 나타낸다. 이러한 시클릭 뉴클레오티드는 세포내에서 2차 전령으로서 작용하고, 전령으로서 다양한 호르몬 및 신경전달물질에 결합된 세포 표면 수용체로부터 자극을 전달한다. PDE는 세포내에서 시클릭 뉴클레오티드의 수준을 조절하고, 이러한 시클릭 모노뉴클레오티드를 분해하여 그의 전령 역할을 종결시킴으로써 시클릭 뉴클레오티드 항상성을 유지시키는 작용을 한다.
PDE 효소는 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 민감성 및 다양한 화합물에 의한 선택적 억제에 따라, 11개의 군으로 분류할 수 있다. 예를 들어, PDE1은 Ca2 +/칼모듈린에 의해 자극된다. PDE2는 cGMP-의존성이고, 심장 및 부신에서 발견된다. PDE3은 cGMP-의존성이고, 이 효소를 억제하면 양성 수축성 활성이 야기된다. PDE4는 cAMP 특이적이고, 이를 억제하면 기도 이완, 항염증성 및 항우울 활성이 야기된다. PDE5는 혈관 평활근의 cGMP 함량 조절에 중요한 것으로 생각되므로, PDE5 억제제는 심혈관 활성을 가질 수 있다. PDE는 별개의 생화학적 특성들을 가지므로, 여러가지 다양한 형태의 조절을 받을 것이다.
PDE4는 cAMP에 대한 낮은 미카엘리스 상수 및 특정 약물에 대한 민감성을 비롯한 다양한 역학적 특성에 의해 구별된다. PDE4 효소군은 4가지의 유전자로 구성되며, 이들은 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D로 명명되는 PDE4 효소의 4가지 이소형을 생산한다 (문헌 [Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)] 참조). 또한, 각 PDE4 이소형의 다양한 스플라이스 변이체가 확인되었다.
PDE4 동위효소는 세포의 세포질에 국한되어 있고, 임의의 공지된 막구조와는 결합되어 있지 않다. PDE4 동위효소는 특히, 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)로의 가수분해를 촉매하여 cAMP를 불활성화시킨다. cAMP 활성의 조절은, 염증 및 기억을 비롯한 다수의 생물학적 과정에 중요하다. PDE4 동위효소의 억제제, 예를 들어 롤리프람, 피클라밀라스트, CDP-840 및 아리플로는 강력한 항염증제이고, 따라서 천식 또는 관절염과 같이 염증이 문제되는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 롤리프람은 학습 패러다임에서 래트와 마우스의 인지 수행능을 향상시킨다.
Figure 112005058925312-PCT00001
Figure 112005058925312-PCT00002
롤리프람과 같은 화합물 이외에, 크산틴 유도체, 예를 들어 펜톡시필린, 덴부필린 및 테오필린은 PDE4를 억제하여, 인지 향상 효과에 대해 최근 상당한 주목을 받고 있다. cAMP 및 cGMP는 다수의 다른 호르몬 및 신경전달물질에 대한 세포 반응을 매개하는 2차 전령이다. 따라서, 치료적으로 중요한 효과는 신경계 및 신체 다른 곳에 위치한 주요 세포 (key cell)에서의 PDE 억제, 및 그 결과 세포내 cAMP 또는 cGMP의 증가로 인한 것일 수 있다.
과거 항우울제로서 개발 중에 있던 롤리프람은 PDE4 효소를 선택적으로 억제하여 PDE 효소 아형의 분류에 있어서 표준 약제가 되었다. PDE4 분야에서의 초기 연구는 우울증 및 염증에 초점을 맞추었고, 그 이후에 치매와 같은 증상을 포함하도록 확장되었다 (전반적인 개관을 위해, 문헌 [The PDE Ⅳ Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, John A. Lowe, Ⅲ, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9): 799-807] 참조). 롤리프람 및 다른 1세대 PDE4 억제제의 추가의 임상적 개발은 이 화합물의 부작용 프로파일 때문에 중단되었다. 설치류에 있어서의 1차적 부작용은 고환의 과립 감소, 혈관 평활근의 약화, 정신작용 효과, 위산 분비 증가 및 위 미란임에 반해, 영장류의 1차적인 부작용은 구토이다. 인간에서 1차적인 부작용은 구역질 및 구토이다. 따라서, 치료적 유용성을 유지하면서 개선된 부작용 프로파일을 갖는 (예를 들어 상대적으로 구토를 일으키지 않는) 선택적 PDE4 억제제를 개발할 필요가 계속 존재한다.
<발명의 개요>
본 발명은 바람직하게는 선택적으로 PDE4 효소를 억제하고 특히 부작용 프로파일이 개선된, 예를 들어 (예를 들어, 상기 논의한 선행 기술의 화합물에 비해) 상대적으로 구토를 일으키지 않는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 화합물에 관한 것이다. 이와 동시에 본 발명의 화합물은 세포내, 특히 신경계의 세포내로의 진입이 용이하다.
또한, 본 발명은 PDE 억제가 필요한 환자, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법 및 이를 위한 상응하는 제약 조성물뿐만 아니라 상기 활성 및 선택성을 갖는 화합물의 합성 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 치료는 상승된 세포내 PDE4 수준 또는 감소된 cAMP 수준과 관련된 질환 상태, 예를 들어 신경계 증 후군, 특히 우울증 및/또는 기억 장애, 가장 특히 심각한 우울증 및/또는 장기간 기억 장애와 관련된 질환 상태에 대한 것이다. 구체적으로, 그러한 우울증 및/또는 기억 장애는 적어도 부분적으로 PDE4 효소에 의한 세포내 cAMP 수준의 이화로 인한 것이거나, 또는 상기 장애 증상이 cAMP 수준을 증가시킴으로써 향상될 수 있는 것이다. 바람직한 측면에서, 본 발명의 화합물은 구토 또는 다른 부작용을 일으키지 않는 투여량으로 PDE4 효소를 억제함으로써 상기 질환을 개선시킨다.
본 발명은 신규 화합물, 예를 들어 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 화합물에 의한 선택적인 PDE4 억제, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112005058925312-PCT00003
Figure 112005058925312-PCT00004
Figure 112005058925312-PCT00005
Figure 112005058925312-PCT00006
Figure 112005058925312-PCT00007
Figure 112005058925312-PCT00008
Figure 112005058925312-PCT00009
Figure 112005058925312-PCT00010
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
L은 단일 결합; CH2 기가 임의적으로 O, NH, NR1 또는 S로 치환되고, 옥소, 할로겐 (바람직하게는 F), 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌; (CH2)nCONH; (CH2)nCON(C1-6-알킬); (CH2)nNHCO; (CH2)nCONHSO2; (CH2)nSO2NH; (CH2)nSO2; 또는 (CH2)nCO2이고 (예를 들어, 결합, CH2CONH, SO2, CH2CO2, CH2CO);
n은 0 내지 3이고;
R1은 할로겐에 의하여 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 1-4의 알킬이고 (예를 들어, CH3, CHF2),
R2는 H,
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 탄소 원자 1-8 개를 가지며, 1 이상의 -CH2CH2- 기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C- 기에 의해 치환되는 알킬 (예를 들어, CH3, CHF2),
할로겐, 옥소, 탄소 원자수 1-4의 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 탄소 원자수 3-8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
포화, 부분 포화 또는 완전 불포화되며, 탄소 원자 5-10 개를 가지고, 1 개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자이고, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미 노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합 (예를 들어, 테트라히드로퓨라닐)에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로퓨라닐),
치환되지 않거나 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도) 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
치환되지 않거나, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도) 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합으로 1회 이상, 바람직하게는 아릴 부분에서, 치환된 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 디플루오로벤질),
치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기 (예를 들어, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인다닐 및 테트라히드로나프테닐),
알케닐 부분이 5개 이하의 탄소 원자를 가지며, 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도) 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합으로 1회 이상, 바람직하게는 아릴 부분에서, 치환된, 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알케닐,
포화되거나 부분 포화되거나 완전 불포화된, 고리 원자수 5 내지 10의 헤테로시클릭-알킬기 (여기서, 1개 이상의 고리 원자는 N, O 또는 S 원자이고, 치환되지 않거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합으로 치환되고(되거나) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환됨), 또는
치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된, 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬이고 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
R3은 H,
치환되지 않거나, 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬 (여기서, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 치환됨)(예를 들어, C2H5, CH(CH3)2, n-프로필, n-부틸, t- 부틸),
치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 알킬, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실),
치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 (예를 들어, OCF3), 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐; 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 이미다졸릴, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드 (예를 들어, CH3SO2-NHCO-), 아릴술폰이미드 (예를 들어, C6H5S02-NHCO-) 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된, 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴 (예를 들어, 페닐, 브로모페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 메톡시페닐),
할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로겐화 알콕시, 니트로,메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 아릴, 옥소, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜, 메틸피리딜, 벤조티아졸릴),
치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬 (예를 들어, CF3), 할로겐화 알콕시 (예를 들어, OCF3), 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해, 바람직하게는 아릴 부분에서, 치환된 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 메틸벤질, t-부틸벤질, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 트리플루오로메톡시벤질, 클로로벤질, 아미노벤질, 니트로벤질, 메톡시카르보닐벤질, 메틸술포닐벤질, 펜에틸, 펜프로필),
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아 릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 아릴, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기 (예를 들어, 피리딜메틸),
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸), 또는
탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬이고;
R4는 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬 (예를 들어, CH3) 이고;
R5는 H, 또는
할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬 (예를 들어, CH3, C2H5)이고;
R6은 H,
할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않 고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬 (예를 들어, CH3, C2H5),
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 (예를 들어, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로퓨라닐) 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기, 또는
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고;
R7은 H, 할로겐, 또는
임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되고, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 되지 않는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
R8은 H, 할로겐, 또는
할로겐, 히드록실, 카르복시, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐 (예를 들어, 에톡시카르보닐), 탄소 원자수 2 내지 6의 -CO-알킬 (예를 들어, CH3CO), 또 는 페닐에 의해 1회 이상 치환되거나 되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬 (예를 들어, CH3, C2H5, CF3, 히드록시메틸, 2-(2-히드록시)프로필, 히드록시메틸)이고;
R9는 할로겐 (예를 들어, F)이다.
본 발명의 방법 양태에 따라서, 하기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII로부터 선택된 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 감소된 cAMP 수준 및(또는) 증가된 세포내 PDE4 수준과 관련된 질병 상태(예를 들어, 기억 손상)를 겪는 환자(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)를 치료하는 방법이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112005058925312-PCT00011
<화학식 II>
Figure 112005058925312-PCT00012
<화학식 III>
Figure 112005058925312-PCT00013
<화학식 IV>
Figure 112005058925312-PCT00014
<화학식 V>
Figure 112005058925312-PCT00015
<화학식 VI>
Figure 112005058925312-PCT00016
<화학식 VII>
Figure 112005058925312-PCT00017
<화학식 VIII>
Figure 112005058925312-PCT00018
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
L은 단일결합; CH2기가 임의로 O, NH, NR1 또는 S에 의해 대체되고, 옥소, 할로겐(바람직하게는 F), 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌; (CH2)nCONH; (CH2)nCON(C1 -6-알킬); (CH2)nNHCO; (CH2)nCONHSO2; (CH2)nSO2NH; (CH2)nSO2; 또는 (CH2)nCO2 이고(예를 들어, 결합, CH2CONH, SO2, CH2CO2, CH2CO);
n은 0 내지 3이고;
R1은 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 (예를 들어, CH3, CHF2)이고;
R2는 H,
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬(예를 들어, CH3, CHF2),
할로겐, 옥소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 (예를 들어, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로퓨라닐)인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로퓨라닐),
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르 복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
바람직하게는 아릴 부분 (예를 들어, 벤질, 디플루오로벤질)이 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기 (예를 들어, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인다닐 및 테트라히드로나프테닐),
알케닐 부분이 5 이하의 탄소 원자수를 가지고, 바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알케닐,
하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S원자이고, 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 치환된 5 내지 10의 고리 원자수를 갖는 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기, 또는
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸)이고;
R3은 H,
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬 (예를 들어, C2H5, CH(CH3)2, n-프로필, n-부틸, t-부틸),
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실),
할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 (예를 들어, OCF3), 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미 노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 이미다졸릴, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드 (예를 들어, CH3SO2-NHCO-), 아릴술폰이미드 (예를 들어, C6H5SO2-NHCO-) 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴 (예를 들어, 페닐, 브로모페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 메톡시페닐),
하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자이고, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 아릴, 옥소, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화, 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜, 메틸피리딜, 벤조티아졸릴),
바람직하게는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬 (예를 들어, CF3), 할로겐화 알콕시 (예를 들어, OCF3), 니트로, 메틸렌디옥시, 에 틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 치환된 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 메틸벤질, t-부틸벤질, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 트리플루오로메톡시벤질, 클로로벤질, 아미노벤질, 니트로벤질, 메톡시카르보닐벤질, 메틸술포닐벤질, 펜에틸, 펜프로필),
1이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자이고, 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 아릴, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 치환된 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기 (예를 들어, 피리딜메틸),
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸), 또는
탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬이고;
R4는 할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에의해 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬 (예를 들어, CH3)이고;
R5는 H, 또는
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬 (예를 들어, CH3, C2H5)이고;
R6은 H이고,
할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬,
할로겐, 옥소, 알킬, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸라닐), 또는
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고,
R7은 H, 할로겐, 또는 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않으며,
R8은 H, 할로겐, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 여기서 알킬은 할로겐 또는 히드록실에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 것이고 (에를 들어, CH3, C2H5, CF3, 히드록시메틸, 2-(2-히드록시)프로필, 히드록시메틸), 카르복시, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐 (예를 들어, 에톡시카르보닐), 탄소 원자수 2 내지 6의 -CO-알킬 (예를 들어, CH3CO) 또는 페닐이고;
R9는 할로겐 (예를 들어, F)이다.
추가 화합물 측면에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I, II, III, VI, V 또는 VI로부터 선택되는 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112005058925312-PCT00019
<화학식 II>
Figure 112005058925312-PCT00020
<화학식 III>
Figure 112005058925312-PCT00021
<화학식 IV>
Figure 112005058925312-PCT00022
<화학식 V>
Figure 112005058925312-PCT00023
<화학식 VI>
Figure 112005058925312-PCT00024
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CH 또는 N이고,
L은 단일 결합; C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 여기서 CH2기는 옥소, 할로겐 (바람직하게는, F), 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, O, NH, NR1에 의해 임의로 대체된 것이고; (CH2)nCONH; (CH2)nNHCO; (CH2)nCONHSO2; (CH2)nSO2NH; (CH2)nSO2; 또는 (CH2)nCO2이고,
n은 0 내지 3이고,
R1은 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이고,
R2는 H,
임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 2 내지 8의 알킬,
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
할로겐, 옥소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸라닐),
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기 (예를 들어, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인다닐 및 테트라히드로나프테닐),
할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 알케닐 부분의 탄소 원자수가 5 이하인 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알케닐,
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기, 또는
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸)이고,
R3은 H,
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되 지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜, 메틸피리딜, 아자인돌릴),
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸), 또는
탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬이고,
R4는 할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고,
R5는 H,
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고,
R6는 H,
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸라닐), 또는
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고,
R7은 H, 할로겐, 또는 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고,
R8은 H, 할로겐, 또는 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이다.
본 발명의 추가 방법 측면에 따라, 감소된 cAMP 수준 및(또는) 상승된 세포내 PDE4 수준과 관련된 질환 상태 (예를 들어, 기억 장애)를 앓고 있는 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에게 하기 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112005058925312-PCT00025
<화학식 II>
Figure 112005058925312-PCT00026
<화학식 III>
Figure 112005058925312-PCT00027
<화학식 IV>
Figure 112005058925312-PCT00028
<화학식 V>
Figure 112005058925312-PCT00029
<화학식 VI>
Figure 112005058925312-PCT00030
X는 CH 또는 N;
Y는 CH 또는 N;
L은 단일 결합; C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌으로, CH2 기는 임의로 O, NH, NR1, 또는 S에 의해 치환되고, 옥소, 할로겐(바람직하게는 F), 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 또는 치환되지 않으며; (CH2)nCONH; (CH2)nNHCO; (CH2)nCONHS02; (CH2)nSO2NH; (CH2)nSO2; 또는 (CH2)nCO2;
n은 0 내지 3;
R1은 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬;
R2는 H,
임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
할로겐, 옥소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸라닐),
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기 (예를 들어, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인다닐 및 테트라히드로나프테닐),
할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아 노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 알케닐 부분의 탄소 원자수가 5 이하인 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알케닐,
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기, 또는
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸);
R3는 H,
할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기,
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸), 또는
탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬;
R4는 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬;
R5는 H,
할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬;
R6는 H,
할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내 지 6의 알킬,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸),
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 (예를 들어, 아세트아미도), 및 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 또는 이들의 조합에 의해 바람직하게는 아릴 부분이 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예를 들어, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로푸라닐), 또는
헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기;
R7은 H, 할로겐, 또는, 알킬이 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬;
R8은 H, 할로겐, 또는, 알킬이 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬.
본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어 포유동물, 특히 인간에서 PDE4의 활성을 억제 또는 조절하는데 효과적이다. 이러한 화합물은 신경계 활성을 나타내며, 특히 상기 활성은 장기간 기억을 비롯한 인지에 영향을 미친다. 이러한 화합물은 또한 cAMP 수준의 감소와 관련된 질환의 치료에 효과적이다. 이런 질환에는 염증성 질환이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 화합물은 또한 항우울제로서 기능하거나, 정신분열증의 인지 및 부정적 증상의 치료에도 유용할 수 있다.
PDE 억제 활성, PDE4 억제 활성의 선택성 및 PDE4 동위효소 억제의 선택성을 측정하기 위한 분석법은 해당 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,136,821호를 참조한다.
본원에서 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 알킬기의 다른 예로는 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 에틸메틸프로필, 트리메틸프로필, 메틸헥실, 디메틸펜틸, 에틸펜틸, 에틸메틸부틸, 디메틸부틸 등을 들 수 있다.
상기 알킬 라디칼은 임의로 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 대체된 하나 이상의 -CH2CH2-기를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 또는 알키닐기는 1-프로페 닐, 2-프로페닐, 1-프로피닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-부티닐, 1,3-부타디에닐 및 3-메틸-2-부테닐이다.
아릴알킬기, 헤테로시클릭알킬기, 시클로알킬알킬기 및 알콕시알킬기에서, "알킬"은 일반적으로 탄소 원자수 약 13 이하의 2가 알킬렌기를 나타낸다. 아릴알킬기의 경우에, "알킬" 부분은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로시클릭알킬기에서, "알킬" 부분은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시알킬기에서, "알킬" 부분은 바람직하게는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬알킬기에서, "알킬" 부분은 바람직하게는 1 내지 13개의 탄소 원자를 갖는다.
알킬이 치환기 (예를 들어, 아릴기 및 헤테로시클릭기 상에 알킬 치환기)이거나 치환기의 일부인 경우에 (예를 들어, 아릴에 대한 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 및 알킬술포닐 치환기에서), 알킬 부분은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 8개의 탄소 원자, 더 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
알콕시는 알킬 부분은 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 예를 들어, 할로겐에 의해 치환될 수 있는 알킬-O-기를 의미한다. 적합한 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시 및 트리플루오로메톡시를 들 수 있다. 바람직한 알콕시기는 메톡시 및 에톡시이다.
유사하게, 알콕시카르보닐은 알킬 부분이 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬-O- CO-기를 의미한다.
알케닐은 하나 이상의 -CH2-CH2-구조체가 -CH=CH-으로 대체되는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적합한 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-메틸에테닐, 1-부텐, 2-부텐, 1- 펜테닐 및 2-펜테닐이다. 아릴알케닐기에서, 알케닐은 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 5의 알케닐렌기를 나타낸다.
시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 탄소 원자수 5의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 노르보닐을 들 수 있다. 다른 적합한 시클로알킬기로는 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[3.1.0] 헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 비시클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸 및 비시클로[4.2.0]옥틸을 들 수 있다.
시클로알킬기는 할로겐, 옥소 및(또는) 알킬에 의해 치환될 수 있다. 할로겐 및(또는) 알킬기는 바람직한 치환기이다.
시클로알킬알킬은 시클로알킬 및 알킬 부분이 앞선 기재에 따르는 시클로알킬-알킬-라디칼을 나타낸다. 적합한 예로서 시클로펜틸에틸 및 시클로프로필메틸을 들 수 있다.
기 또는 치환기 그 자체로서 또는 기 또는 치환기의 일부로서, 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 적합한 아릴기로는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 들 수 있다. 치환된 아릴기로는 예를 들면, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페닐, 페녹시, 및 아실옥시(예를 들면, 아세톡시)에 의해 1회 이상 치환되는 상기-기재된 아릴기를 들 수 있다.
아릴알킬은 아릴 및 알킬 부분이 앞선 기재에 따르는 아릴-알킬-라디칼을 나타낸다. 적합한 예로는 1-펜에틸, 2-펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 펜펜틸 및 나프틸렌메틸을 들 수 있다.
아릴알케닐은 아릴 및 알케닐 부분이 아릴 및 알케닐의 앞선 기재에 따르는 아릴-알케닐-라디칼을 나타낸다. 적합한 예로는 3-아릴-2-프로페닐을 들 수 있다.
헤테로시클릭기는 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인, 1 또는 2개의 고리 및 총 갯수 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 포화 및 완전 불포화된 헤테로시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로시클릭기는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개, 특히 1 또는 2개의 헤테로-고리 원자를 함유한다. 적합한 포화 및 부분 포화된 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 이속사졸리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 인돌일, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 아자인돌일(예를 들면, 7- 아자인돌일), 1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 헤테로시클릭 및 헤테로아릴기로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐을 들 수 있다.
치환된 헤테로시클릭기는 하나 이상의 자리에서 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 카르복시에 의해 치환되는 상기 기재된 헤테로시클릭기를 나타낸다.
헤테로시클릭-알킬은 헤테로시클릭 및 알킬 부분이 앞선 논의에 따르는 헤테로시클릭-알킬-기를 나타낸다. 적합한 예는 피리딜메틸, 티에닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피리딜에틸 및 티에닐에틸이다.
부분 불포화 카르보시클릭 구조체는 고리 구조체(들)이 하나 이상의 C=C 결합을 함유하는, 5 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 구조체이다. 적합한 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 테트라히드로나프테닐 및 인단-2-일이다.
아실은 알킬 부분이 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 아릴 및(또는) 알콕시에 의해 치환될 수 있는 탄소 원자수 1 내지 13의 알카노일 라디칼, 또는 아릴 부분이 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 카르복시 및(또는) 히드록시에 의해 치환될 수 있는 탄소 원자수 7 내지 15의 아로일 라디칼을 나타낸다. 적합한 아실기로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 벤조일을 들 수 있다.
치환된 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 특히 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.
R1은 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 2의 , 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, 더 바람직하게는 탄소 원자수 1의 알킬이다. R1의 경우 상기 치환된 알킬기는 바람직하게는 1개 이상의 할로겐, 특히 F 및 Cl로 치환된다. 더 바람직하게는 R1은 CH3 또는 CF2H이다.
R2은 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이다. R2의 경우 상기 치환된 알킬기는 바람직하게는 1개 이상의 할로겐, 특히 F 및 Cl로 치환된다. 바람직하게는, R2는 1개 이상의 F 원자로 치환되거나 치환되지 않은, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬이다.
R2는 바람직하게는 시클로알킬아릴기일 수 있다. 여기서, "알킬" 부분은 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자수다. R2는 또한 바람직하게는 원자수 4 내지 7의 시클로알킬일 수 있다. R2는 또한 5 내지 7개의 원자를 갖고 O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 포화 헤테로시클릭기일 수 있다. 더 바람직하게는, R2는 5개의 고리 원자를 갖고 O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 포화 헤테로시클릭기일 수 있다. R2는 바람직하게는 벤질기이다.
특히, R2는 바람직하게는 알킬, 할로겐화 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 테트라히드로퓨란일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬이다. 더 바람직하게는, R2는 CH3, C2H5, 이소프로필, CF2H, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 또는 3-테트라히드로퓨란일이다.
R3은 또한 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 라디칼인 것이 바람직할 수 있다. 더 바람직하게는, R3은 6개의 탄소 원자를 갖고 페닐이다. 더 바람직하게는, R3은 1개 이상의 할로겐 할로겐(바람직하게는 불소), 시아노, 니트로, 아미노, 알킬(바람직하게는 메틸), 알콕시(바람직하게는 메톡시) 또는 카르복시(예를 들면, 페닐, 브로모페닐, 니트로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 카르복시페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 디메틸페닐)로 치환된 페닐이다.
더 바람직하게는, R3은 4-카르복시페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 또는 4-플루오로페닐이다.
R3은 또한 바람직하게는 시클로알킬기일 수 있고, 더 바람직하게는 시클로헥실 또는 시클로펜틸일 수 있다. R3은 바람직하게는 알킬기, 더 바람직하게는 에틸, CH(CH3)2, n-프로필, n-부틸, 또는 t-부틸일 수 있다.
R3은 또한 바람직하게는 헤테로시클릭기, 더 바람직하게는 티아졸일, 피리딜 또는 벤조티아졸일이고, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
또한 바람직하게는, R3은 벤질 또는 펜에틸과 같은 아릴알킬일 수 있고, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특히, R3은 벤질, 메틸벤질, t-부틸벤질, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 카르복시벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 트리플루오로메톡시벤질, 클로로벤질, 니트로벤질, 메톡시카르보닐벤질, 및 펜에틸로부터 선택된 아릴알킬이다.
R4는 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬이고, 더 바람직하게는 R4는 CH3이다. R4는 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 3의 치환된 알킬기이고, 바람직하게는 1개 이상의 할로겐, 특히 F 및 Cl로 치환된다.
R5는 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬이다. 더 바람직하게는, R5는 CH3 또는CH2CH3이다.
R6은 바람직하게는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬이고, 더 바람직하게 는 5개의 탄소 원자를 갖고 시클로펜틸이다.
R7 및 R8은 바람직하게는 H이다. R8은 또한 바람직하게는 알킬, 불소화된 알킬, 히드록실알킬, 카르복시, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐(예를 들면, 에톡시카르보닐), 탄소 원자수 2 내지 6의 -CO-알킬(예를 들면,CH3CO), 또는 페닐일 수 있다. 예를 들면, R8은 H, CH3, C2H5, CF3, 히드록시메틸, 2-(2-히드록시)프로필), 카르복시, 에톡시카르보닐, CH3CO, 또는 페닐일 수 있다.
X는 바람직하게는 CH이다.
L은 바람직하게는 결합, CH2, CH2CH2, CH2CO, CH2CO2, 또는 CH2CONH이다.
아래첨자 n은 바람직하게는 0 또는 1이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 PDE4 억제제는 각각 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII에 상응하기는 하지만, 하기의 바람직한 기를 나타내는 하위 화학식 Ia-Im, IIa-IIh, IIIa-IIIg, IVa-IVm, Va-Vh, VIa-VIg 및 VIIa-VIId에 의해 기재되는 화합물이다.
Ia 또는 IVa에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이다.
Ib 또는 IVb에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릭기, 또는 아릴알킬이고, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
Ic 또는 IVc에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R2는 CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨란일(바람직하게는 3-(3R)-테트라히드로퓨란일), 또는 벤질이다.
Id 또는 IVd에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R2는 CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 또는 3-테트라히드로퓨란일(바람직하게는 3-(3R)-테트라히드로퓨란일)이다.
Ie 또는 IVe에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 아릴, 헤테로시클릭, 알킬, 또는 시클로알킬이다.
If 또는 IVf에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 아릴, 헤테로시클릭, 알킬, 또는 시클로알킬이고,
L은 결합, CH2, CH2CH2, 또는 CH2CO이다.
Ig 또는 IVg에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 H, 이소프로폭시, 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜(예를 들면, 4-피리딜), 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀일, 7-아자인돌일, 또는 4-메틸술포닐페닐이다.
Ih 또는 IVh에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R2는 H,이소프로폭시, CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨란일(바람직하게는 3-(3R)-테트라히드로퓨란일), 2,3-디플루오로벤질, 또는 벤질이고,
R3은 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜(예를 들면, 4-피리딜), 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀일, 7-아자인돌일, 또는 4-메틸술포 닐페닐이다.
Ii 또는 IVi에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R2는 CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨란일(바람직하게는, 3-(3R)-테트라히드로퓨란일), 2,3-디플루오로벤질, 또는 벤질이고,
R3은 H, 이소프로폭시, 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜(예를 들면, 4-피리딜), 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀일, 7-아자인돌일, 또는 4-메틸술포닐페닐이고,
X는 CH이고,
L은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CO, CH2CO2, SO2, CH2CONH, C02 또는 CH2S02이다.
Ij 또는 IVj에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3- 메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로 벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 또는 4-카르복시벤질이고,
L은 결합, CH2, CH2CH2, 또는 CH2CONH이다.
Ik 또는 IVk에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R2는 H,이소프로폭시, CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨란일(바람직하게는 3-(3R)-테트라히드로퓨란일), 2,3-디플루오로벤질, 또는 벤질이고
R3은 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 또는 4-카르복시벤질이고,
L은 결합, CH2, CH2CH2, 또는 CH2CONH이다.
Im 또는 IVm에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R2는 CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨란일(바람직하게는 3-(3R)-테트라히드로퓨란일), 2,3-디플루오로벤질, 또는 벤질이고,
R3은 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3- 메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 또는 4-카르복시벤질이고,
L은 결합, CH2, CH2CH2, 또는 CH2CONH이고,
X는 CH이다.
IIa 또는 Va에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이다.
IIb 또는 Vb에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 아릴, 헤테로시클릭, 알킬, 또는 시클로알킬이다.
IIc 또는 Vc에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜(예를 들면, 4-피리딜), 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀일, 7-아자인돌일, 또는 4-메틸술포 닐페닐이다.
IId 또는 Vd에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R4는 CH3이다.
IIe 또는 Ve에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜(예를 들면, 4-피리딜), 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀일, 7-아자인돌일, 또는4-메틸술포닐페닐이고,
R4는 CH3이다.
IIf또는 Vf에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜(예를 들면, 4-피리딜), 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀일, 7-아자인돌일, 또는 4-메틸술포 닐페닐이고,
R4는 CH3이고,
L은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CO, CH2CO2, SO2, 또는 CH2CONH이다.
IIg 또는 Vg에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고,
R3은 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 또는 4- 카르복시벤질이고,
L은 결합, CH2, CH2CH2, 또는 CH2CONH이다.
IIh 또는 Vh에서,
R1은 CH3 또는 CF2H이고
R3은 페닐, 벤질, 페네틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이고;
L은 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH이고;
R4은 CH3이다.
IIIa 또는 VIa에서,
R3은 아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬이다.
IIIb 또는 VIb에서,
R5는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
IIIc 또는 VIc에서,
R6은 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬이다.
IIId 또는 VId에서,
R3은 아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R5은 CH2CH3이고;
R6은 시클로펜틸이다.
IIIe 또는 VIe에서,
R3은 아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R5는 CH2CH3이고;
R6는 시클로펜틸이고;
X는 CH이고;
L은 결합, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CO, CH2CO2, SO2 또는 CH2CONH이다.
IIIf 또는 VIf에서,
R3는 4-메톡시페닐 또는 2-피리딜메틸이고;
R5는 CH2CH3이고;
R6는 시클로펜틸이고;
X는 CH이고;
L은 결합, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CO, CH2CO2, SO2 또는 CH2CONH이다.
IIIg 또는 VIg에서,
R3는 4-메톡시페닐 또는 2-피리딜메틸이고;
R5는 CH2CH3이고;
R6는 시클로펜틸이고;
X는 CH이고;
L은 결합 또는 CH2이다.
VIIa 또는 VIIIa에서,
R1은 CH3이고;
R2는 F이고;
R3는 치환 또는 비치환 아릴 또는 아릴알킬이다.
VIIb 또는 VIIIb에서,
R1은 CH3이고;
X는 CH이고;
R2는 F이고;
R3는 치환 또는 비치환 페닐 또는 벤질이고;
L은 결합이고;
R7 및 R8은 각각 H이다.
VIIc 또는 VIIIc에서,
R1은 CH3이고;
R2는 F이고;
R3는 페닐, 벤질, 페네틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2- 메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이고;
L은 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH이다.
VIId 또는 VIIId에서,
R1은 CH3이고;
X가 CH이고;
R2가 F이고;
R3는 페닐, 벤질, 페네틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이고;
L은 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH이고;
R7 및 R8이 각각 H이다.
본 발명의 바람직한 화합물에 따르면, 5-아릴-1-치환된 피라졸 및 5-헤테로아릴-1-치환된 피라졸(예, 화학식 IV, V 및 VI)이 3-아릴-1-치환된 피라졸 및 3-헤테로아릴-1-치환된 피라졸 (예, 화학식 I, II 및 III)보다 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물 측면에 따르면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물은
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2-메틸페닐)아세트아미드로도 지칭될 수 있음];
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]피라졸 [3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드로도 지칭될 수 있음];
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디 플루오로페닐)아세트아미드로도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-[2-(6-메틸피리딜)]아세트아미드로도 지칭될 수 있음];
1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(N-(2-시아노페닐)-2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드로도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(3-펜프로필)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(3-펜프로필)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-피리딜메틸)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-피리딜메틸)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-에틸술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-에틸술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(1-프로필)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(1-프로필)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-벤질술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-벤질술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-피리딜메틸)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일 아세트산 [2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-1-일}아세트산으로도 지칭될 수 있음];
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일 아세트산 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세트산으로도 지칭될 수 있음];
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸 [3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-펜네틸)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-펜네틸)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-(아세토페논-2-일)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-1-페닐-1-에타논으로도 지칭될 수 있음];
1-벤질-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-벤질-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로펜틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2-피리딜메틸)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
5-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸;
3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-[2-(6-메틸피리딜)-1H-피라졸;
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피라졸 [tert-부틸 [3-(3,4-디메톡시페닐)-피라졸-1-일]카르복실레이트로도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(메틸술포닐벤질)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(메틸술포닐벤질)-1H-피라졸로도 지칭될 수 있음];
이소프로필 2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1- 일}아세테이트;
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐-옥시페닐]-1H-피라졸;
5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
에틸 [5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]아세트산;
이소프로필 [5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸;
N-(3-플루오로페닐)-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐] -3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일}아세트아미드;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸;
1-(4-tert-부틸벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸;
1-(3,4-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(2-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-메톡시카르보닐벤질)-1H-피라졸;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸;
1-(3-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(3,5-디메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H- 피라졸;
1-시클로헥실-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(3-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-페닐-1H-피라졸;
1-시클로헥실-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
에틸 1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(3-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(2-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(1-부틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(2-플루오로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(4-클로로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산;
N-시클로프로필-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-이소프로필-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸;
1-시클로헥실-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-벤질-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
에틸 3-에틸-[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-카르 복실산;
1-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-플루오로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(3,4-디메틸페닐)-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1 H-피라졸;
1-(2-벤조티아졸릴)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(3,4-디메틸페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드;
N,N-디에틸-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
1-(2,3-디메틸페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3- 일}에타논;
2-{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일}에타논;
{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일}메타논;
1-(4-브로모페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸;
1-(3,4-디플루오로벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)1-(4-메톡시카르보닐벤질)-1H-피라졸;
1-(2,6-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-피리딜)-1H-피라졸;
1-(2-벤조티아졸릴)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-플루오로벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-퀴녹살리닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸;
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
1-벤질-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
1-(2-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-[2-(6-플루오로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-카르복시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
에틸 2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세테이트;
1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피 라졸;
1-(2-메톡시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(2-시클로프로필메톡시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H- 피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐)-3-메틸-1H-피라졸;
1-[2-(6-플루오로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸;
1-[2-(6-클로로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(4-카르복시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-카르복시벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에서 선택되며, 각 경우 화합물은 라세미 화합물과 같은 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있거나, 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 형태일 수 있다.
본 발명의 추가적 화합물 측면에 따라, 화학식 I, II, III, IV, V, 및 VI은
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
1-(4-아미노벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸
1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플로오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트로히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)피라졸
1-(4-아미노벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
1-(2,3-디플로오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(3-펜프로필)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-피리딜메틸)피라졸,
1-에틸술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(1-프로필)피라졸,
1-벤질술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산,
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)피라졸,
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]피라졸,
1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라 졸,
3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-펜에틸)피라졸,
1-(아세토페논-2-일)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
1-벤질-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2,3-디플루오로페닐)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-피라졸,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(메틸술포닐벤질)피라졸,
1-이소프로필옥시카르보닐메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐페닐)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐페닐)피라 졸, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 여기서, 각 경우 상기 화합물은 에난티오머의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태일 수 있거나, 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머의 형태일 수 있다.
본 발명의 추가적 화합물 측면에 따라, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물은
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸
1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일)]-1-(2,3-디플루오로페닐)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일)]-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일)]-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
1-이소프로필옥시카르보닐메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐페닐)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐페닐)피라졸, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 여기서, 각 경우 상기 화합물은 에난티오머의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태일 수 있거나, 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머의 형태일 수 있다.
본 발명의 추가적 바람직한 방법 측면에 따라, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물은
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음] ;
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1 H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이 라고도 지칭될 수 있음] ;
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,-메틸페닐)아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]피라졸 [3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐) 아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐-메틸)피라졸 [2-{3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-[2-(6-메틸피리딜)]아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-N-(2-시아노페닐)-2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H- 피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(3-펜프로필)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(3-펜프로필)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-피리딜메틸)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-피리딜메틸)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-에틸술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-에틸술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(1-프로필)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(1-프로필)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-벤질술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-벤질술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-피리딜메틸)피라졸 [3- [4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산 [2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-1-일}아세트산이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세트산이라고도 지칭될 수 있음]
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]-1H-피라졸이라고도 지칭 될 수 있음] ;
1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음] ;
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음] ;
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸 [3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-펜에틸)피라졸 [3-[4- 메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-펜에틸)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(아세토페논-2-일)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-1-페닐-1-에타논이라고도 지칭될 수 있음];
1-벤질-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-벤질-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로펜틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있 음];
5-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸;
3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[2-(6-메틸피리딜)-1H-피라졸;
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피라졸 [tert-부틸[3-(3, 4-디메톡시페닐)-피라졸-1-일] 카르복실레이트라고도 지칭될 수 있음];
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(3-펜프로필)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-피리딜메틸)피라졸,
1-에틸술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(1-프로필)피라졸,
1-벤질술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산,
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)피라졸,
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]피라졸,
1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸,
3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-펜에틸)피라졸,
1-(아세토페논-2-일)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
1-벤질-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2,3-디플루오로페닐)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-피라졸,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(메틸술포닐벤질)피라졸,
1-이소프로필옥시카르보닐메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐페닐)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐페닐)피라졸, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 여기서, 각 경우 상기 화합물은 에난티오머의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태일 수 있거나, 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머의 형태일 수 있다.
본 발명의 추가적 화합물 측면에 따라, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물은
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸
1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일)]-1-(2,3-디플루오로페닐)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일)]-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일)]-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
1-이소프로필옥시카르보닐메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐페닐)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐페닐)피라졸, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 여기서, 각 경우 상기 화합물은 에난티오머의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태일 수 있거나, 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머의 형태일 수 있다.
본 발명의 추가적 바람직한 방법 측면에 따라, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물은
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음] ;
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3- [4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1 H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음] ;
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,-메틸페닐)아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]피라졸 [3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐) 아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐-메틸)피라졸 [2-{3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-[2-(6-메틸피리딜)]아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-N-(2-시아노페닐)-2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로 벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(4-아미노벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(4-아미노벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(3-펜프로필)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(3-펜프로필)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(4-피리딜메틸)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-피리딜메틸)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-에틸술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-에틸술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(1-프로필)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(1-프로필)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-벤질술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-벤질술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-피리딜메틸)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산 [2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-1-일}아세트산이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)피라졸 [3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산 [2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세트산이라고도 지칭될 수 있음]
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음] ;
1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음] ;
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음] ;
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸 [3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)피라졸 [1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-1-(2-펜에틸)피라졸 [3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-펜에틸)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-(아세토페논-2-일)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-1-페닐-1-에타논이라고도 지칭될 수 있음];
1-벤질-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-벤질-3-[4- 메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로펜틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)피라졸 [3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
5-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸;
3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[2-(6-메틸피리딜)-1H-피라졸;
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고 도 지칭될 수 있음];
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시페닐)피라졸 [1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸이라고도 지칭될 수 있음];
3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피라졸 [tert-부틸[3-(3, 4-디메톡시페닐)-피라졸-1-일] 카르복실레이트라고도 지칭될 수 있음];
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(메틸술포닐벤질)피라졸 [이것은 소위 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(메틸술포닐벤질)-1H-피라졸로 불리움];
이소프로필 2-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-피라졸-1-일}아세테이트;
1-(2,3-디플루오로벤질)-5- [4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
5-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
에틸 [5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일] 아세테이트;
[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일] 아세트산;
이소프로필 [5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸;
N-(3-플루오로페닐)-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일}아세트아미드;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸 ;
1-(4-tert-부틸벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H- 피라졸;
1-(3,4-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(2-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피 라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(4-메톡시카르보닐벤질)-1H-피라졸;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸 ;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸;
1-(3-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(3,5-디메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H피라졸;
1-시클로헥실-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(3-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-페닐-1H-피라졸;
1-시클로헥실-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
에틸 벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸-3- 카르복실레이트;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(3-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(2-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(1-부틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(2-플루오로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(4-클로로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산;
N-시클로프로필-2-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-이소프로필-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(2- 메톡시벤질)-1H-피라졸;
1-시클로헥실-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-벤질-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
에틸 3-에틸-[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸 ;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산;
1-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-플루오로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(3,4-디메틸페닐)-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸;
1-(2-벤조티아졸릴)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(3,4-디메틸페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드;
N,N-디에틸-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
1-(2,3-디메틸페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-{{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸-3-일}에탄온;
2-{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸-3-일}에탄온;
{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸-3-일} 메탄온;
1-(4-브로모페닐)-5- [4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸;
1-(3,4-디플루오로벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)1-(4-메톡시카르보닐벤질)-1H-피라졸;
1-(2,6-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(2-피리딜)-1H-피라졸;
1-(2-벤조티아졸릴)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-플루오로벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1-(2-페닐에틸)-1 H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1-(2-퀴녹살리닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸;
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 ;
1-벤질-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
1-(2-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-[2-(6-플루오로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-카르복시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
에틸 2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]피라졸-1-일} 아세테이트;
1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(2-메톡시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
1-(2-시클로프로필메톡시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐)-3-메틸-1H-피라졸;
1-[2-(6-플루오로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸;
1-[2-(6-클로로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(4-카르복시페닐)-5- [4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐록시페닐]-1H-피라졸 ;
1-(4-카르복시벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
및 그의 생리학적 허용가능한 염으로부터 선택되며, 여기서 각 경우 화합물은 라세미체 같은 거울상 이성질체의 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있고, 또한 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 방법에 따르면, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 이하로부터 선택된다:
3-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)피라졸
3-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸
3-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸
3-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸
1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)피라졸
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(4-니트로벤질)
피라졸
1-(4-아미노벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸
1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테 트라히드로푸릴록시페닐)피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(4-니트로벤질) 피라졸
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(2-메틸벤질)
피라졸
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)피라졸
1-(4-아미노벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐) 피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸,
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(3-펜프로필)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(4-피리딜메틸)피라졸,
1-에틸술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(1-프로필)피라졸,
1-벤질술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸-1-일아세트산,
3-(3-벤질록시-4-메톡시페닐)피라졸,
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸-1-일아세트산,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)피라졸,
3-(3-벤질록시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴록시페닐)-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]피라졸,
1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸,
3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)-1-(2-메틸벤질)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(2-페네틸)피라졸,
1-(아세토페논-2-일)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
1-벤질-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로페닐)피라졸,
3-[(l-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(l-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-피라졸,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피라졸,
3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(메틸술포닐벤질)피라졸,
1-이소프로필옥시카르보닐메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐)피라졸, 및 그의 생리학상 허용되는 염, 여기서, 각 경우 라세미체와 같은 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머로 존재할 수 있다.
본 발명의 추가의 방법 측면에 따르면, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라 졸,
1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸,
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸,
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸,
1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸,
1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로페닐)피라졸,
3-[(l-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
1-이소프로필옥시카르보닐메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐) 피라졸,
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐)피라졸, 및 그의 생리학상 허용되는 염, 여기서, 각 경우 라세미체와 같은 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머로 존재할 수 있다.
바람직한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체, 및 임의로 하기에서 논의되는 다른 활성제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 추가의 바람직한 측면은 예를 들어, 시험관내에서 또는 생체내에서의 (동물에서, 예를 들어, 동물 모델에서 또는 포유동물에서 또는 인간에서) 통상적인 분석시험 또는 본원에 기재된 것에 의하여 측정되는 PDE4 효소, 특히 동위효소의 억제 방법; 신경학적 증후군, 예를 들어 우울증, 기억 상실, 특히 주 우울증 및 장기 기억 상실, 인지 장애 또는 감퇴, 기억 장애 등의 치료 방법; 포유동물에서, 예를 들어 인간에게서, 예를 들어 본원에 언급된 PDE4 활성에 의해 조절되는 질환 상태의 치료 방법이 포함된다.
본 발명의 방법은, 인지 향상이 요망되는 환자에서 인지 향상 방법, 인지 장애 또는 감퇴 환자의 치료 방법, 감소된 cAMP 수준과 관련된 질환 상태를 갖는 환자의 치료 방법, 환자에서 PDE4 효소 활성을 억제하는 방법, 신경퇴행성 질환으로 인한 기억 장애 환자의 치료방법, 우울증 환자의 치료방법, 알러지 또는 염증성 질환 환자의 치료방법을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 모든 방법은 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이 다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 공지된 방법을 하기에 기술한다. 모든 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 출발 물질로부터 통상적으로 제조될 수 있다.
출발 물질의 제조:
Figure 112005058925312-PCT00031
Figure 112005058925312-PCT00032
화학식 I 및 IV에 대한 출발 물질은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조된다. 따라서, 적절하게 치환된 벤즈알데히드 3(X = CH, N)은 포스포네이트 2를 사용하는 호너-워드워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 조건을 거친다. 생성되는 올레핀은 단리되지는 않으나, 결정화를 유도하도록 가열되어(문헌[Almirante, N.; Cerri, A.; Fedrizzi, G.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3287-3290] 참조) 상응하는 피라졸 5를 제공한다.
별법으로, 3-치환된 피라졸은 베타-케토알데히드 및 히드라진으로부터(문헌 [Murray, W.; Wachter, M.; Barton, D.; Forenro-Kelly, Y. Synthesis, 1991, 18] 참조) 또는 3 위치에서 예를 들면 브롬 또는 붕소로 적절하게 치환된 피라졸을 사용하는 다양한 팔라듐 커플링으로부터 제조될 수 있다(문헌 [Cacchi, S.; Fabrizi, G.;Carnaio, A. Syn. Lett. 1997,959-961] 참조).
피라졸 질소 상에서의 치환은, 피라졸 5를 극성 비양자성 용매 중의 적절한 염기 예컨대 NaH, LDA 또는 K2CO3로 처리하여 달성된다. 이어서, 친전자체 R3-L-X'(여기서, X'는 적합한 이탈기 예컨대 할로겐 또는 술포네이트(Cl, Br, 메탄술포닐, 등)이다)를 첨가한다. 주 이성체가 1.3-디치환된 피라졸 (6a)인 치환된 피라졸 6a 및 6b의 혼합물이 수득된다. 이들 이성체는 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
Figure 112005058925312-PCT00033
피라졸 5를 알킬 브로모아세테이트 (바람직하게는 t-부틸 브로모아세테이트)와 반응시키면 피라졸 치환된 아세테이트 에스테르를 얻는다. 이들 에스테르를 산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 또는 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 처리하여 아세트산 유도체 6a 및 6b (L =CH2CO, R3 = H)로 비누화시킨다. 결과 아세트산 생성물을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하면 상응하는 산 클로라이 드가 생성된다. 친핵체 예컨대 아민 (예: 아닐린)으로 후속반응시키면 아세트아미드 유도체 6a 및 6b (예: L = CH2CONH, R3 = 페닐)를 수득한다. 유사하게, 아세트산 유도체 (L=CH2C02, R3 = H)를 HBTU 또는 적합한 커플링 시약 (즉, DCC, HOBT, 등) 및 아민 화합물로 처리하여 목적하는 아세트아미드 유사체 6a 및 6b를 수득한다.
별법으로, 6a 형 (반응식 3) 화합물(여기서, R2= 아릴알킬, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-알킬기)은 페놀 7b 및 적절한 알콜(R20H) 사이의 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의하여 또는, 적합한 친전자체, R2-X'(X'는 적합한 이탈기 예컨대 할로겐 또는 술포네이트 (Cl, Br, 메탄술포닐 등)이다), 및 적절한 염기 (즉, K2CO3, NaH, NaOH)로 알킬화시켜 제조할 수 있다. (R2= 아릴알킬, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭-알킬 기)
6a 형의 3-아릴옥시 및 3-헤테로아릴옥시 피라졸 유도체(즉, R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우)는 아민 염기 존재하에 구리 촉매를 사용하여 페놀 7b을 아릴 보론산으로 교차 커플링 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 구리 촉매는 구리 디아세테이트, 구리 (II) 클로라이드, 등을 포함한다. 일반적으로, 할로겐화 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등이 사용된다. 통상 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피롤리돈을 포함한다. 별법으로, 3-아릴옥시 및 3-헤테로아릴옥시 피라졸 화합물은 요오도벤젠 및 3-히드록시롤리프람으로 시작하는 울먼(Ullman) 형 커플링 반응을 이용하는 3-페닐옥시롤리프람에 대해 전술한 것과 유사한 방법으로 합성될 수 있다(문헌 [Schmiechen, R.; Horowski, R.; Palenschat, D.; Paschelke, G.; Wachtel, H.; Kehr, W., 4-(polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones., 1980 5월 18일 자로 출원된 미국특허 제4,193,926호] 참고). 기타 레지오이성체 6b는 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Figure 112005058925312-PCT00034
화학식 II 및 V의 화합물은 알데히드 8로부터 시작하여 유사한 방식으로 합성된다. 상기 반응에 있어서, 케톤은 피라졸 형성 전에 보호되어야 하고, 추후에 탈보호될 수 있다. 적합한 보호기는 케탈 및 시클릭 케탈을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
Figure 112005058925312-PCT00035
화학식 III 및 VI의 화합물은 알데히드 9로부터 시작하여 유사한 방식으로 합성된다. 문헌 [Marfat, A., et al., "Indazole Derivatives and Their Use as Inhibitors of Phosphodiesterase Type IV and the Production of Tumor Necrosis Factor TNF, 미국특허 제6,262,040호] 참조
Figure 112005058925312-PCT00036
1,5-피라졸의 합성
A. 교차-커플링 반응
별법으로, 1,5-디치환된 화학식 IV 내지 VII의 화합물을 1-히드록시피라졸 10으로부터 제조할 수 있다(반응식 4). 문헌[Eskildsen, J., Vedso, P, Begtrup, M., Synthesis, 2001, 1053-1056. Eskildsen, J., Kristensen, J., Vedso, P., Begtrup, M., J. Org Chem, 2001, 66, 8654-8656. Paulson, A. S., Eskildsen J., Vedso, P., Begtrup, M., J. Org. Chem., 2002, 67, 3904-3907] 참조. 따라서, CHC13 중에서 친전자체 예컨대 벤질 브로마이드 또는 α-브로모아세테이트와 1-히드록시피라졸 10의 용액을 60 내지 100 ℃로 가온시켜 2-치환된-피라졸-1-옥시드 11을 수득한다. 할로겐화 용매 예컨대 CHC13 중에서 POC13 또는 POBr3으로 후속 처리하면 5-할로-1-치환된 피라졸 12를 수득한다. 상기 5-할로-1-치환된 피라졸은 아릴 보론산 2 (z = B(OH)2)으로 교차-커플링형 반응되거나, 아릴 할라이드 2 (Z = 할로겐)로의 네기쉬(Negishi)-형 반응을 위해서는 금속화(예: 할로겐-마그네슘 교환, ZnCl2과의 트랜스금속화)될 수 있다.
Figure 112005058925312-PCT00037
별법으로, 1,5-디치환된 피라졸 6b은 2-아릴디티안 13으로부터 3단계 합성으로 제조될 수 있다. 따라서, 디티안 중간체 13은 비양자성 용매 중에서 알데히드 3을 프로판 디티올 및 루이스 촉매 예컨대 BF3-Et2O와 반응시켜 제조될 수 있다(문헌[Hatch, R. P., Shringarpure, J., Weinreb, S. M., J. Org. Chem., 1978, 43, 4172-4177] 참조). 이어서, 알킬 리튬 생성된 디티안 음이온을 적절하게 치환된 에폭시드로 반응시키면 2,2-디치환된 디티안 14를 수득한다. 알콜 14를 보호된-케토 디티안으로 산화시킨 후, 적절하게 치환된 히드라진 염으로 처리하면, 1,5-디치환된 피라졸 6b를 얻는다.
Figure 112005058925312-PCT00038
6b 유형의 1,5-디치환된 피라졸을 제조하는 다른 방법은 1,3-디케토 유도체 16 및 치환된 히드라진 사이의 축합반응을 통한 것이다 (문헌: Nakamura, Toshio, et al., J Med Chem, 2003, 46, 5416; Penning, T. D., et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 1347-1365). 1,3-디치환된 피라졸에 대한 상기 반응의 선택성은 R8에서의 치환에 따라 달라진다. 1,5-디치환된 피라졸의 형성은 R8이 전자를 끄는 기(electron withdrawing group) 예컨대 카르복실레이트 또는 트리플루오로메틸, 또는 수소와 같은 작은 기인 경우에 선호된다. 출발 1,3-디케토 유도체 16은 수소화 나트륨 및 적절하게 치환된 에틸 아세테이트와의 반응에 의해 아세토페논 유도체 15로부터 제조된다.
Figure 112005058925312-PCT00039
유사한 방식으로, 유형 17의 엔아민은 적절하게 치환된 히드라진과의 반응을 거쳐서 목적하는 피라졸 6b를 제공한다. (문헌: Yang, Ji, et al., J. Med. Chem. 2004, 47 (6), 1547)
Figure 112005058925312-PCT00040
화학식 VIII의 화합물은 상기 기술한 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수도 있다.
당업자는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII 화합물 중 일부가 상이한 기하학적 이성체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 원자를 포함하므로, 광학 이성체의 형태 뿐만 아니라 이들의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태, 및 특히 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 3-테트라히드로퓨라닐 구조 (R2)에서, 3-고리 위치 상의 탄소 원자는 키랄일 것이다. 시스 이성체, 트랜스 이성체, 부분입체이성체 혼합물, 라세미체, 거울상 이성체의 비라세미 혼합물 ,및 실질적으로 순수한, 및 순수한 거울상 이성체를 포함하는 이러한 모든 화합물이 본 발명의 범주내에 있다. 실질적으로 순수한 거울상 이성체는 상응하는 반대 거울상이성체의 5% w/w 이하, 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하를 포함한다.
광학 이성체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분할, 예를 들면 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성체 염을 형성시키거나 공유 부분입체이성체를 형성시킴으로써 얻을 수 있다.
적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이 있다. 부분입체이성체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별결정에 의해 물리적 및(또는) 화학적 차이를 기초로 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 그 다음, 광학적으로 활성인 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성체의 염으로부터 방출된다.
광학 이성체의 다른 분리 방법은 거울상 이성체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도가 있거나 또는 없는 키랄 크로마토그래피 (예를 들면, 키랄 HPLC 컬럼)의 사용을 포함한다. 적절한 키랄 HPLC 컬럼은 디아셀 (Diacel)에 의해 제조되고, 예를 들면 모두 일반적으로 선택될 수 있지만 그중에서도 특히 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 적합하다. 또한, 유도체화가 있거나 또는 없는 효소적 분리도 유용하다. 마찬가지로, 화학식 I-VIII의 광학적 활성 화합물은 라세미화를 야기하지 않는 반응 조건하에서 광학적 활성 출발 물질을 사용한 키랄 합성 방법으로 얻을 수 있다.
또한, 당업자는 화합물이 다른 농축된 동위원소 형태, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C 및(또는) 14C 함유량에서 농축된 형태로 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 하나의 특정 실시태양에서, 화합물은 중수소화된다. 상기 중수소형은 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기술된 바와 같이, 중수소화는 약물 작용의 효율을 개선시키며 지속 시간을 증가시킬 수 있다.
중수소 치환된 화합물은 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.]에 기술된 것과 같은 여러 가지 방법에 의해 합성될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 모든 화합물의 제약학상 허용되는 염 또는 전구약물과 같은 본 명세서에서 개시된 화합물의 유용한 형태에 관한 것이다. 제약학상 허용되는 염은 염기로서 기능하는 주 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성시킴으로써 얻어지는 것을 포함한다. 또한, 제약학상 허용되는 염은 산으로 기능하는 주 화합물과 적절한 염기를 반응시켜 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 것을 포함한다. 당업자는 청구하는 화합물의 산 부가염이 수많은 공지된 방법을 통하여 화합물을 적절한 무기 또는 유기산과 반응시켜 제조될 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토금속염은 다양한 공지된 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시켜서 제조된다.
다음은 무기 또는 유기산과의 반응으로 얻을 수 있는 산 염의 추가 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙 티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
바람직하게는, 생성되는 염은 포유류로의 투여가 제약학상 허용되는 염이다. 그러나, 화합물의 제약학상 허용되지 않는 염은 중간체로서, 예를 들면 염으로서 화합물을 단리시킨 다음, 알칼리 시약을 처리함으로써 염을 다시 유리 염기 화합물로 전환시키는 데에 적절하다. 필요하다면, 유리 염기는 그 다음, 제약학상 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들면, 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물의 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 적절한 다양한 제제의 제조 과정을 기술하는 수많은 표준 참고 문헌들이 입수가능하다. 효능있는 제제 및 제조의 예가 예를 들면, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current Edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, (Marcel Dekker, Inc.에 의해 출간됨)] 뿐만 아니라, 문헌 [Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current Edition)]에 포함된다.
선택적 PDE4 억제 정도가 높은 점에 비추어, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제 가 요구되는 누구에게라도 투여될 수 있다. 투여는 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구로, 비강내로, 비경구로 (피하로, 정맥내로, 근육내로, 피부내로 및 주입에 의해), 흡입에 의해, 직장내로, 질내로, 국부적으로, 국소적으로 및 안구 투여로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위하여 정제, 겔캡, 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 분말과 같은 고형물 형태를 포함하는 다양한 고형물 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 당업계에서 공지된 다양한 제약학상 허용되는 담체, 희석제 (예를 들면 수크로오스, 만니톨, 젖당, 녹말) 및 부형제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 서방형 캡슐, 정제 및 겔이 유리하다.
또한, 수성 및 비수성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하여 다양한 액체 경구 투여 형태가 본 발명의 화합물을 투여하는 데에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 물과 같은 당업계에서 공지된 적절한 불활성 희석제 및 방부제, 습윤제, 감미제, 향미제, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 유화 및(또는) 현탁시키기 위한 시약과 같은 당업계에서 공지된 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들면, 등장성 무균 용액의 형태로 정맥내로 주사할 수 있다. 또한, 다른 제조가 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌약은 화합물과 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질내 투여를 위한 제제는 활성 성분 외에 당업계에서 공지되어 있는 적절한 담체를 포함하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 분무제의 형태로 존재할 수 있다.
국소 투여를 위한 제약 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제, 로션, 에멀션, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 분무제 및 적제의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
또한, 흡입을 통한 투여에 적절한 에어로졸 제제가 제조될 수 있다. 예를 들면, 기도 장애의 치료를 위하여 본 발명에 따른 화합물은 분말 (예를 들면, 미분화됨)의 형태로, 또는 세분화된 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 제제를 가압되는 허용가능한 포사제에 넣을 수 있다.
화합물은 단독 활성제로서, 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 약제, 예를 들면 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDAR 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들면 도네페질, 리바스티지민 및 갈란타민)과 같은 다른 제약학적 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 혼합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따르거나 또는 그의 통상의 투여량 범위 미만의 투여량에 따라서 투여될 수 있다.
본 발명은 PDE4 효소의 억제를 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 동물, 예를 들면 포유류, 특히 인간에서의 PDE4 효소의 선택적인 억제 방법을 포함하고, 이 경우 이러한 억제는 기억 상실, 특히 장기 기억 상실과 같은 신경학적 증후군을 포함하는 상태를 경감시킬 수 있는 치료 효과를 갖는다. 이러한 방법들은 본 명세서에서 개시되는 바와 같이, 억제량의 화합물을 필요로 하는 동물, 특히 포유류, 가장 구체적으로는 인간에게 단독으로, 또는 제제의 일부로서 투여하는 것을 포함한다.
기억 장애 상태는 새로운 정보를 학습하는 능력의 장애 및(또는) 미리 학습한 정보를 생각해내는 능력이 없는 것으로 나타난다. 기억 장애는 치매의 1차 증상이고, 알츠하이머병, 정신분열병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관계 질환, 두부 외상, 뿐만 아니라 노인성 인지 저하와 같은 질환과 연관된 증상일 수 있다.
치매는 기억 상실 및 기억과는 별개인 부가적인 지능 장애를 포함하는 질환 이다. 본 발명은 모든 형태의 치매에서의 기억 장애를 앓고있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치매는 그 원인에 따라 분류되며, 신경변성 치매 (알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병), 혈관 장애 (경색, 출혈, 심장 장애), 혼합된 혈관 및 알츠하이머병, 세균성 수막염, 크루츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 외상성 (경막하 혈종 또는 외상성 뇌손상), 감염성 (HIV), 독성 (중금속, 알콜, 약물), 물질대사성 (비타민 B12 또는 엽산 결핍), CNS 저산소증, 쿠싱 질환, 정신과 (우울증 및 정신분열증) 및 수두증을 포함한다.
본 발명은 또한, 경도 인지 장애 (MCI) 및 노화성 인지 저하를 포함하는 치 매와는 별개인 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 헌팅턴병 및 다운 증후군을 포함하는 질환의 결과인 기억 장애의 치료 방법을 포함한다. 다른 면에 따르면, 본 발명은 마취, 화학요법, 방사선 치료 및 수술후 외상, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 비만 및 당뇨병으로 인한 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증 및 약물중독을 치료하는 데에 사용될 수 있다. PDE4 억제제는 cAMP 양을 상승시키고, 뉴런이 세포자멸사 (apoptosis)하는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 또한, PDE4 억제제는 소염 작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 뉴런의 세포자멸사의 방지 및 염증 반응 억제의 조합은, 이들 화합물을 뇌졸중, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS) 및 다발성 신경계 위축 (multiple systems atrophy)(MSA), 뿐만 아니라 척수 손상을 포함하는 질환 또는 손상으로부터 기인하는 신경변성을 치료하는 데에 유용하게 한다.
PDE4 억제제는 인간에서 항우울 효과를 나타내고 우울증의 동물 모델에서 항우울제-유사 효과를 나타내는 것으로 입증되었다. 주요 우울증을 앓고 있는 인간에 대한 임상 연구에서, 데시프라민에 대한 연구 중 일부 결과에 필적하는 PDE4 억제제, 롤리프람의 효과가 증명되었다 [Bobon D, Breulet M, Gerard-Vandenhove MA, Guito-Goffioul F, Plomteux G, Satre-Hernandez M, Schratzer M, Troisfontaines B, von Frenckell R, Wachtel H (1988) Is Phosphodiesterase Inhibition a New Mechanism of Antidepressant Action? Eur Arch Psychiatr Neurol Sci. 238:2-6; Meya U, Wachtel H, Sastre-Hernandez M (1991) Inhibition of Phosphodiesterase as an Antidepressive Mechanism: Clinical Properties of Rolipram. In Ansseau M, von Frenckell, Franck G (eds) Biological Markers of Depression: State of the art. Elsevier Science Publishers B. V., Pp. 209-213; Zhu J, Mix E, Winblad B (2001) The Antidepressant and Anti-inflammatory Effects of Rolipram in the Central Nervous System. CNS Drug Reviews 7:387-398]. 롤리프람은 다수의 생물학적 및 행동학적 항우울제 활성 전임상 모델에서 활성을 나타냈다 [Wachtel H (1983) Potential Antidepressnat Activity of Rolipram and other Selective Cyclic Adenosine 3',5'-Monophosphate Phosphodiesterase Inhibitors. Neuropharmacology 22:267-272; and Wachtel H., Schneider HH (1986) Rolipram, a novel antidepressant drug, reverses the hypothermia and hypokinesia of monoamine-depleted mice by an action beyond postsynaptic monoamine receptors. Neuropharmacology 25:1119-1126]. 보다 최근에는, 롤리프람에 대한 연구에서 이 화합물이 항우울제 활성의 꼬리 현수 모델 및 강제 수영 모델에서 효능을 나타내는 것으로 입증되었고; PDE4D 서브타입이 결여되도록 형질전환적으로 변형된 동물에서는 이러한 효과가 없어지는 것은 롤리프람의 항우울제 효과가 PDE4 효소, 구체적으로는 PDE4D 서브타입의 억제에 의해 매개된다는 것을 암시하고 있다 [Zhang H-T, Huang Y, Jin S-L, Frith SA, Suvarna N, Conti M, O'Donnell JM (2002) Antidepressant-like Profile and Reduced Sensitivity to Rolipram in Mice Deficient in the PDE4D Phosphodiesterase Enzyme. Neuropsychopharmacology 27:587-595].
따라서, 바람직한 실시태양에 따라, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII에 따른 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매 및 다른 신경학적 상태, 뿐만 아니라 HIV 및 심혈관계 질병으로 인한 경미한 인지 장애로 인한 기억 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 소염 활성도 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 알레르기 및 염증성 질환, 특히 시클릭 AMP 양의 감소 및(또는) 포스포디에스테라제 4 양의 상승을 특징으로 하는 질환 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시태양에 따라 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII, 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 및 염증성 질환 상태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 질환 상태는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철결막염, 호산구성 육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈쇼크, 궤양결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독소성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 낭포성 섬유증, 폐기종, 동맥 재협착, 관절경화증, 각화증, 류마티스 척추염, 뼈관절염, 열 (pyresis), 당뇨병, 진폐증, 만성 폐쇄성 기도 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문 부위에서의 가려움증, 원형탈모증, 비대 흉터, 원판상 루푸스 홍반, 소포 (follicular) 및 광범위 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 여드름 딸기코, 베게트 (Beghet's)병, 아나필락시양자반병 신장염, 염증성 장 질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장질환, 자가면역병, 골다공증 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 정신분열증과 같이 NMDA 기능의 감소를 특징으로 하는 질환 상태를 앓고있는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 본 화합물은 뉴런 재생에 사용될 수도 있다. 또한, 이 화합물은 PDE4 양의 상승을 특징으로 하는 정신병, 예를 들면 조울증, 주요 우울증, 및 정신적 및 신경학적 장애와 연관된 우울증과 같은 다양한 형태의 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다.
천식, 만성 기관지염, 건선, 알레르기성 비염, 및 다른 염증성 질환을 치료하기 위한, 그리고 종양 괴사 인자를 억제하기 위한 삼치환 페닐 유도체의 용도는 당업계내에서 공지되어 있다. 예를 들면, WO 98/58901, JP11-189577, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 및 US 5,935,978 참조. 이들 참고 문헌은 1,3,4-삼치환된 페닐 화합물이 PDE4 억제 활성을 나타낸다고 기술하고 있다. 이들은 또한, PDE4 억제 활성 측정용 분석시험 및 이러한 화합물의 합성 방법을 기술한 다. 이들 문헌의 전체 개시물이 본 명에서에서 참고 문헌으로 인용된다.
PDE4 억제제는 항생제로서 골다공증을 예방하거나 또는 개선하기 위해, 죽상경화 병변으로부터 콜레스테롤을 결집시킴으로서 심혈관 질환을 치료하기 위해, 류 마티스 관절염 (RA)을 치료하기 위해, 이식후 중간엽-세포 증식의 장기 억제를 위해, 양성 전립샘 과다형성에 속발성인 비뇨 폐쇄의 치료를 위해, 화학주성을 억제하고 결장 암 세포의 침입을 감소하기 위해, B 세포 만성 림프구 백혈병 (B-CLL)을 치료하기 위해, 자궁 수축을 억제하기 위해, 폐 혈관 허혈재관류 손상 (IRI)을 줄이기 위해, 각막 수화를 위해, IL-2R 발현을 억제하여 HIV-1 DNA 핵이 기억 T 세포로 유입되는 것을 막기 위해, 글루코스-유도된 인슐린 분비의 증대를 위해, 결장염의 예방 및 치료 모두에서 및 유방 세포 탈과립을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 폴리글루타민-반복 질환으로서 공지된 장애군의 치료에 사용하기에 적합하다. 이러한 질환은 공통적인 병원성 돌연변이를 공유한다. 게놈내에서 아미노산 글루타민을 코딩하는 CAG 반복의 확장은 확장된 폴리글루타민 영역을 갖는 돌연변이 단백질을 생성시킨다. 예를 들어, 헌팅턴병은 단백질 헌팅틴의 돌연변이와 관련이 있다. 헌팅턴병을 앓고 있지 않는 개체에서, 헌팅틴은 약 8 내지 31개의 글루타민 잔기를 함유하는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅턴병을 앓고 있는 개체인 경우에는, 헌팅틴이 37개 초과의 글루타민 잔기를 갖는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅턴병 (HD) 이외에, 다른 공지된 폴리글루타민-반복 질환 및 관련 단백질로는 근간대성 간질이 동반된 무도병아데토시스 (dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA) (아트로핀-1); 척수소뇌성 실조증 1형 (아탁신-1) ; 척수소뇌성 실조증 2형 (아탁신-2); 마차도-조세프병 (Machado-Joseph disease, MJD)으로도 칭해지는 척수소뇌성 실조증 3형 (아탁신-3); 척수소뇌성 실조증 6형 (알파 1a-전압 의존성 칼슘 채널); 척수소뇌성 실조증 7형 (아탁신-7); 및 케네디병 (Kennedy disease)으로도 공지된 척수 및 구근 위축증, SBMA (안드로겐 수용체)가 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 환자, 특히 인간에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 폴리글루타민-반복 질환 또는 CAG 반복 확장 질환의 치료 방법이 제공된다. 추가의 실시양태에 따라, 환자, 특히 인간에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 II에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 헌팅턴병 (HD), 근간대성 간질이 동반된 무도병아데토시스 (DRPLA), 척수소뇌성 실조증 1형, 척수소뇌성 실조증 2형, 척수소뇌성 실조증 3형 (마차도-조세프병), 척수소뇌성 실조증 6형, 척수소뇌성 실조증 7형 또는 척수 및 구근 위축증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 단독 활성제로 또는 인지 장애의 치료 및(또는) 정신병의 치료에 사용되는 다른 작용제, 예를 들어 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)와 같은 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상적인 투여량 범위에 따라 또는 그들의 통상적인 투여량 범위 미만의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 여러가지 고려사항들 중에서도 특히 치료하고자 하는 특정 증후군, 증상의 중증도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 화합물의 효능, 화합물의 독성학적 프로필, 화합물의 약동학적 프로필 및 임의의 해로운 부작용의 존재 여부를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 전형적으로 상기 공지된 화합물과 같은 PDE4 억제제에 대한 투여량 수준으로 및 포유동물에 투여된다. 예를 들어, 화합물은 일반적으로 0.001 내지 100 mg/kg/일, 예를 들어 0.01 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 70 mg/kg/일, 특히 0.5 내지 10 mg/kg/일의 투여량 수준으로, 1회 투여 또는 다회 투여로, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는, 0.01 내지 1000 mg의 활성 화합물, 예를 들어 0.1 내지 50 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 정맥내 투여를 위해서는, 화합물은 1회 투여 또는 다회 투여로, 예를 들어 0.001 내지 50 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일, 특히 0.01 내지 1 mg/kg/일의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 0.1 내지 10 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 과정을 수행함에 있어서, 특정 완충제, 매질, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한하고자 하는 것이 아니라 논의가 제공되는 특정 문맥에서 중요하거나 또는 가치가 있는 것으로 당업자가 인지할 모든 관련 물질들을 포함하는 것으로 해석되어야 함은 물론이다. 예를 들어, 종종 한 완충계 또는 배양 매질을 다른 것으로 치환하여, 동일하지 않더라도 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 하지 않고도, 본원에 개시된 방법 및 과정을 사용하는 데 있어서 이러한 치환이 최적으로 그들의 목적을 달성할 수 있도록 하는 이러한 체계 및 방법론에 대한 충분한 지식을 갖고 있을 것이다.
이제 본 발명은 하기 비제한적 실시예를 통하여 추가로 기재될 것이다. 이 들 실시예의 개시 내용을 적용함에 있어서, 본 발명에 따라 개시된 방법의 다른 및 다양한 실시양태들이 확실히 당업자에게 제시될 수 있는 것임을 명심해야 한다.
상기에서 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨로 나타내고, 달리 언급이 없으면, 모든 부 및 백분율은 중량을 기준한다.
본원에서 전체로 참고문헌으로 혼입된 2003년 4월 18일자 미국 가출원 일련번호 60/463,725를 비롯한, 상기 및 하기에서 인용된 모든 출원, 특허 및 공개 문헌의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 인용된다.
실시예 1
실시예 1A: 4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시벤즈알데히드의 합성
Figure 112005058925312-PCT00041
3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (7.6 g; 50 mmol)을 THF (200 mL)에 녹이고, 다음에 (S)-3-히드록시테트라히드로퓨란 (6.0 mL; 75 mmol) 및 트리페닐포스핀 (19.7 g; 75 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 5℃로 냉각하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (14. 8 mL; 75 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다.
깨끗한 오렌지 용액을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 헥산/에틸 아세테이트 1 : 1 혼합물을 사용한 박막 크로마토그래피 분석으로 반응이 완결되었음을 결정하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 에 녹이고, 20% 수성 비술파이트 나트륨 (150mL/추출)으로 2번 추출하였다. 추출물을 모으고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 세척하였다. 수성 층을 고체 수산화나트륨(26 g)으로 염기화하고, 3 x 150 mL의 에틸 아세테이트 (150 mL/추출)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 염수 40 mL로 세척하고, 건조하고 (Na2S04), 농축하여 7.4 g (66%)의 옅은 황색 오일을 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ; 300 MHz) δ 2.2-2.4 (m, 2H); 3.8-4.1 (m, 7H); 5.0 (m, 1H); 7.0 (d, 1H) ; 7.4 (s, 1H) ; 7.5 (d, 1H) ; 9.9 (s, 1H). ES-MS [M+H]+ =223. 2
다음 화합물을 상이한 출발 물질로 그러나 동일한 방식으로 제조하였다.
1-브로모-4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시벤젠.
4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸릴옥시벤즈알데히드.
실시예 1B : 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸의 합성
Figure 112005058925312-PCT00042
수산화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 1.51g, 37.7 mmol)을 THF (20 mL) 중에 현탁하고, 5℃로 냉각하고, 다음에 THF 중 디에톡시포스포릴아세트알데히드 토실히드라존 (6.51 g, 18.7 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 5℃에서 30분간 교반후, 황색 현탁액을 THF 중 4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시벤즈알데히드 (2.84 g, 12.8 mmol) 용액으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 오일조에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 5% 수성 NaH2PO4 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 농축하여 황색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 두 번에 걸쳐 1.9 g (57%)의 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸을 연한 황색 고체로 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00043
다음 화합물을 동일한 방식이나 상이한 출발물질로 하여 제조하였다.
A. 3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸
B. 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸
C. 3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸
D. 3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
E. 3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)피라졸
F. 3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸
실시예 2
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸의 합성
Figure 112005058925312-PCT00044
3-[4-메톡시-3-(3R)테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸 (243 mg, 0.96 mmol)을 실온에서 DMF (8 mL) 중에 녹이고, 수산화나트륨 (75 mg, 1. 86mmol)으로 교반하면서 처리하였다. 반응 혼합물을 DMF 중(1 mL)에서 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (0.35 mL, 2.79 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세번 염수로 한 번 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 오일로 농축하였다. 이를 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용한 실리카겔 칼럼 상에서 정제하였다. 화합물을 함유하는 튜브를 모으고, 진공하에서 증발시켜, 1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸을 무색 오일로 327mg (90%) 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00045
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시-페닐]-1H-피라졸로 이루어진 소수의 생성물도 형성되었는데, 분취용 HPLC로 분리 및 단리하였다. (예를 들어 실시예 3 참조).
다음 화합물을 동일한 방식으로 그러나 상이한 출발물질로 하여 제조하였다 (일부 경우, 또한 5-위치이성질체도 형성되고, 당업계에서 알려진 방법, 예를 들어 분취용 HPLC로 분리될 수 있다) :
A. 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸
B. 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸
C. 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸
D. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸
E. 1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸
F. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸
G. 1-(4-아미노벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
H. 3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸
I. 3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸
J. 1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
K. 1-(4-아미노벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H- 피라졸
L. 1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
M. 1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
N. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(3-펜프로필)-1H-피라졸
O. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-피리딜메틸)-1H-피라졸
P. 1-에틸술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
Q. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(l-프로필)-1H-피라졸
R. 1-벤질술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
S. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸
T. 3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸
U. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]-1H-피라졸
V. 1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라 닐옥시페닐]-1H-피라졸
W. 1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸
X. 1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸
Y. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-펜에틸)-1H-피라졸
Z. 2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-1-페닐-1-에탄온]
AA. 1-벤질-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
AB. 1-시클로펜틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
AC. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[2-(6-메틸피리딜]-1H-피라졸
AD. 1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐)-1H-피라졸
AE. 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(메틸술포닐벤질)-1H-피라졸
AF. 3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸
AG. 3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸
AH. 3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸
AI. 1-(2-메톡시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1 H-피라졸
AJ. 1- (2-시클로프로필메톡시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
실시예 3
1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
Figure 112005058925312-PCT00046
및 1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸
Figure 112005058925312-PCT00047
DMF (2. mL) 중 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸 (78 mg, 0.3 mmol)을 수산화나트륨 (오일 중 60%, 24 mg, 0.6 mmol)으로 처리하고, 실온에서 세시간동안 교반하였다. 다음에 반응 혼합물을 DMF (0.8 mL) 중 (브로모메틸) 시클로헥산 (0.13 mL, 0.9 mmol) 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물(2x20 mL) 및 염수 (1x15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 250 mg의 오일로 농축시켰다. 이를 10-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 걸었다.
분획을 농축하여, LCMS로 결정시 위치이성질체가 3.5:1의 혼합물로 이루어진 오일 92mg을 얻었다. 위치이성질체의 혼합물을 1mL의 아세토니트릴/물 (3: 2, 0.1 % 포름산 포함)에 녹이고, 워터스사 C18, 5 um, 30x100 mm 칼럼을 사용하여(유속 45mL/min) 분취 hplc로 분할하였다. 0.1% 포름산을 함유하는 35-80% 아세토니트릴/물 구배를 6분에 걸쳐 제공하고, 워터스 2996 PDA 검출기를 사용하여 248nm에서 수집을 시작하였다. 7.61분에서 용출되는 피크 A와 8.15분에서 용출되는 피크 B를 사용하여 기준선 분할을 수행하였다. 각 위치이성질체를 함유하는 튜브를 제네박(Genevac) HT 4 시리즈 II 증발기 상에서 농축시켜, 14mg의 (피크 A; 체류시간 = 7.61 분) 1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸 및 54 mg의 (피크 B; 체류 시간 = 8.15 분) 1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸을 얻었고, 이들 모두 무색 오일이었다. 두 피크는 [M+H]=357을 나타내었다.
Figure 112005058925312-PCT00048
하기 화합물을 상이한 출발 물질로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
A. 1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-lH-피라졸
B. 이소프로필 2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐]-피라졸-l-일}아세테이트
C. 1-(2,3-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐]-lH-피라졸
실시예 4
중간체 B: 2-아세틸-4-브로모-7-메톡시벤조퓨란의 합성
2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란 (1.0 g, 5.3 mmol)을 빙초산 (29 mL)에 용해한 후 소듐 아세테이트(1.3 g, 15.8mmol)을 첨가했다. 반응물을 빙초산 (10 mL)내 브롬 용액 (0.26 mL, 5.26 mmol)으로 실온에서 적가한 후 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거했다. 잔류물을 물에 용해하고 디클로로메탄으로 3번 추출했다. 합한 유기 추출물을 2% 수용성 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 농축했다. 잔류물을 50-100% 디클로로메탄/헥산 구배로 실리카 겔상에서 정제하여 백색 고체를 생성물로 얻었다 (1.00 g, 75%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
중간체 C: 4-브로모-7-메톡시-2-[2-메틸-(1,3-디옥솔란)-2-일]벤조퓨란의 합성
2-아세틸-4-브로모-7-메톡시벤조퓨란 (0.50 g, 1.86mmol), 5 mL 에틸렌 글리콜, 및 PPTS(46 mg, 0.186mmol) 용액을 딘 스타크 장치 (Dean Stark apparatus)를 사용해 벤젠 (37 mL)에서 밤새 환류했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 수용성중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공하에 증발하여 293 mg (50%) 4-브로모-7-메톡시-2-[2-메틸-(1,3-디옥솔란)-2-일]벤조퓨란을 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.28 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.04 (m, 4H), 1.84 (s, 3H).
중간체 D: 7-메톡시-2-[2-메틸-(1,3-디옥솔란)-2-일]-벤조퓨란-4-카르복스알데히드의 합성
4-브로모-7-메톡시-2-[2-메틸-(1,3-디옥솔란)-2-일]벤조퓨란 (666 mg, 2.1 mmol)을 THF (21 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 -60℃로 냉각하고, t-부틸 리튬 (2.6 mL, 1.7 M)을 -60℃에서 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 -60℃에서 교반하고, THF (20 mL) 중의 DMF (0.82 mL, 10.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 대기 온도에서 밤새 교반했다. 반응물을 수용성 중탄산 나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 3번 추출했다. 합한 추출물을 물로 1번 세척하고, 염수로 1번 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조했다. 감압하에 용매를 증발하고 10-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용해 실리카 겔상에서 정제하여 7-메톡시-2-[2-메틸-(1,3-디옥솔란)-2-일]-벤조퓨란-4-카르복스알데히드 (399 mg; 72%)를 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45(s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.08 (m, 7H), 1.84 (s, 3H).
실시예 5
3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)피라졸의 합성
Figure 112005058925312-PCT00049
THF(5 mL) 중의 소듐 히드리드 (유중 60%, 174 mg, 4.36 mmol) 현탁물을 0 ℃로 아르곤하에 냉각하고 THF (7mL) 중의 디에톡시포스포릴아세트알데히드 토실히드라존 (759 mg, 2.2 mmol) 용액으로 처리했다. 0 ℃에서 30분간 교반한 후 THF(5mL) 중의 7-메톡시-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)벤조퓨란-4-카르복스알데히드 (381 mg, 1.45 mmol) 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 65℃에서 5시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 5% 수용성 NaH2PO4에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 25-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 디옥솔란 보호된 피라졸(306 mg, 70%)을 얻었다. 마스크된 케톤 (306 mg)을 THF (10 mL) 중의 3M HCl에 넣고 2시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 중탄산 나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 3번 추출했다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하 고, 진공하에 농축했다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1; v/v)을 사용해 실리카 겔상에서 정제하여 3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)피라졸 (192 mg, 74%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
실시예 6
중간체 E: 4-디플루오로메톡시-3-히드록시벤즈알데히드의 합성
3,4-디히드록시벤즈알데히드 (20 g, 145 mmol), 클로로디플루오로아세트산 나트륨 염 (55.19 g, 362 mmol) 및 소듐 히드록시드 (5.50 g, 138 mmol)를 DMF (1200 mL) 중에 55℃에서 질소하에 16시간 동안 교반했다. 10 % 수용성 HCl을 첨가 하여 pH를 1.0로 조정한 후 에틸 아세테이트 (3x 500 mL)로 추출했다. 합한 추출물을 진공하에 증발했다. 잔류물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용해 실리카 겔상에서 정제했다. 4-디플루오로메톡시-3-히드록시벤즈알데히드를 24% 수율 (6.62g)로 얻었다. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6.1 (br s, 1H), 6.48-6.85 (t, 1H OCHF2), 7.26 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
중간체 F: tert-부틸 2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세테이트의 합성
3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸(199 mg, 0.67 mmol)를 DMF (9mL) 중에 용해했다. 소듐 히드리드 (유중 60%, 54 mg, 1.34 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 DMF(lmL) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.30 mL, 2.01 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2번 세척하고 염수로 1번 세척했다. 용매를 황산 나트륨 상에서 건조하고 옅은 황색 오일 500 mg로 농축하고, 20-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용해 실리카 겔상에서 정제하여 tert-부틸 2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세테이트를 무색 오일로서 얻었다 (145 mg, 53%). MS [M+H] =411. 1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 4H), 4.98(s, 2H), 5.18 (br s, 1H), 6.78-7.28 (t, 1H OCHF2), 6.80 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H).
2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세트산의 합성
Figure 112005058925312-PCT00050
tert-부틸 2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세테이트 (762 mg, 1.85 mmol)를 디클로로메탄(11mL)에서 교반하고 트리플루오로아세트산(11mL)으로 90분간 교반하면서 처리했다. 용매를 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트/물에서 분배했다. 유기층을 물로 3번 및 염수로 1번 세척했다. 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 용매를 스트리핑하여 2-{3-[4-디플루오로메 톡시-3-(테트라히드로퓨릴옥시)페닐]피라졸-1-일}아세트산을 반고체 (657 mg, 100%)로 얻었다. MS [M+H]=355. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.25 (m, 2H), 4.02 (m, 4H), 5.07 (m, 2H), 5.2 (br s, 1H), 6.31-6.81 (t, 1H OCHF2), 6.61 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H).
2-{3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)피라졸-1-일}아세트산을 상이한 출발 물질을 사용해 유사한 방식으로 합성했다.
실시예 7
2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 합성
Figure 112005058925312-PCT00051
2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]피라졸-1-일} 아세트산 (84mg, 0.23 mmol)을 디클로로메탄 (2mL) 중에서 용해하고, 5℃로 냉각하고 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2M, 0.13mL, 0.26 mmol)로 처리하고 90분간 교반했다. 별도의 플라스크에, THF (2mL) 중의 2,3-디플루오로아닐린 (0.35mL, 0.35mmol)을 소듐 히드리드 (유중 60%, 22 mg, 0.56 mmol)로 처리하고 90분간 교반했다. 개시 플라스크내 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 THF (2mL)에 넣고, 5℃로 냉각하고 디플루오로아닐린/히드리드 현탁물로 처리한 후 16 시간 동안 대기 온도에서 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/물에서 분배했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발하여 57 mg의 갈색 오일을 얻었다. 이를 예비 박막 크로마토그래피 실리카 겔 플레이트(20x20 cm, 2000 미크론)에 흡수시키고 에틸 아세테이트/헥산(1:1 v/v)을 용리액으로 사용했다. 생성물을 플레이트로부터 스크래핑하여 단리하고 에틸 아세테이트 중에 실리카 겔상에 현탁하고 셀리트 베드를 통해 여과했다. 용매를 증발하여 2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드를 백색 포옴 (15 mg, 14%)으로 얻었다. MS[M+H] =446; 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 2.28 (m, 2H), 4.05 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 5.1 (s, 1H), 6.3-6.7 (t, 1H OCHF2) 6.65 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.56 (s, 2H) 8.3 (t, 1H), 9.8 (s, 1H).
하기 화합물을 상이한 출발 물질로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
A. 2-{3-[3,4-Bis(디플루오로메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-N-(2-메틸페닐)아세트아미드]
B. 2-{3-[3,4-Bis(디플루오로메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드]
C. 1-N-(2-시아노페닐)-2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드
D. 2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-[2-(6-메틸피리딜)]아세트아미드]
실시예 8
중간체 G: 메틸 3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복실레이트
60 mL CH2C12 중의 1.35 g (7.1 mmol) 3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복실산, [Marfat, A., et al., "Indazole Derivatives and Their Use as Inhibitors of Phosphodiesterase Type IV and the Production of Tumor Necrosis Factor TNF, 미국 특허 제6,262,040호], 2.9 mL (71 mmol) 메탄올, 및 0.95 g (7.8 mmol) DMAP 용액에 1.5 g (7.8 mmol) EDCI-HC1를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고 잔류물을 50 mL 에틸 아세테이트에 용해했다. 유기층을 40 mL 1N HC1, 40 mL 물 및 40 mL 염수로 연속적으로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 농축했다. 잔류물을 20분간 헥산 중의 35% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배를 용리액으로 사용해 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 860 mg (4.2 mmol) 메틸 3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복실레이트를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 11.7 (s, 1H), 8. 18 (s, 1H), 7.73 (겉보기 q, 9.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.03 (q, 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, 7.5 Hz, 3H).
중간체 H: 메틸 1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복실레이트
337 mg (8.4 mmol) NaH (광유 중 60%), 1.7 mL (8.4 mmol) 15-크라운-5 및 42 mL DMF를 함유하는 플라스크에 860 mg (4.2 mmol) 메틸 3-에틸-lH-인다졸-6-일- 카르복실레이트를 첨가했다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 1.35 mL (12.6 mmol) 시클로펜틸 브로미드를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 40 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 30 mL 물 및 30 mL 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2S04), 농축했다. 잔류물을 제1 화합물이 용리될 때까지 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트 그 이후 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트의 단계 구배를 사용해 Si02 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 662 mg (2.4 mmol) 메틸1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복실레이트를 투명 오일 및 144 mg (0.53 mmol) 메틸 2-(시클로펜틸-3-에틸)-2H-인다졸-6-일-카르복실레이트를 황색 오일로 얻었다. 1H-NMR(CDC13) δ 8.17 (s, 1H), 7.71 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 6.7 Hz, 2H), 5.0 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
중간체 I: l-시클로펜틸-3-에틸-6-히드록시메틸-lH-인다졸
-50℃에서 교반하면서 DIBAL (10mL, 톨루엔 중 1M)을 32 mL CH2C12 중의 886 mg (3.25 mmol) 메틸 1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복실레이트 용액에 천천히 첨가했다. 반응물을 -50℃에서 1시간 교반하고 4 mL MeOH의 저속 첨가로 켄칭한 후 교반하면서 포화 로쉘 염(Rochelle's salt) 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (60 ml 각각)에 부었다. 양 층이 투명해질 때까지 실온에서 계속 교반했다. 유기층을 분리하고 수성층을 3 x 40 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 분획을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 농축했다. 화합물을 헥산 중의 EtOAc 1:4 용액을 용리액으로 사용해 Si02 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 427 mg (1.75 mmol) 1-시클로펜틸-3-에틸-6-히드록시메탄올-lH-인다졸을 투명 오일로서 얻었다. lH-NMR (CDC13) δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz), 4.92 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
중간체 J: 1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복스알데히드
58 mL CHC13 중의 427 mg (1.75 mmol) 1-시클로펜틸-3-에틸-6-히드록시메탄올-1H-인다졸 용액에 2.1 g (24.1 mmol) Mn02를 첨가했다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 고체를 여과로 제거하고 여과물을 농축했다. 잔류물을 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용해 Si02 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 332 mg (1.37 mmol) 1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복스알데히드를 투명 오일로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.02 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-lH-피라졸
165 mg (4.12 mmol) NaH (광유 중 60%) 및 4 mL THF를 함유하는 플라스크를 Ar하에 놓고 0℃로 냉각했다. 7 mL THF 중의 716 mg (2.06 mmol) 디에톡시포스포릴아세트알데히드 토실히드라존 용액을 5분간 첨가했다. 반응물을 30분간 0℃에서 교반한 후 4.5 mL THF 중의 332 mg (1.37 mmol) 1-시클로펜틸-3-에틸-lH-인다졸-6-일-카르복스알데히드 용액을 첨가했다. 빙조를 제거하고 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 65℃로 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 50 mL 5% NaH2PO4에 붓고 3 x 25 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 합하고, Na2S04 상에서 건조하고 농축하고, 20분간 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배를 사용해 Si02상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 185 mg (0.66 mmol) 1-시클로펜틸-3-에틸-6-(lH-피라졸-3-일)-lH-인다졸을 백색 포옴으로 얻었다. 1H-NMR (CDC13) δ 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.7 (s, 1H) 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5, 3H).
실시예 9
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로벤질)-lH-피라졸
Figure 112005058925312-PCT00052
1 mL DMF 중의 31.8 mg (0.11 mmol) 3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-lH-피라졸 용액을 12.9 mg (0.32 mmol) NaH (광유 중 60%) 및 1 mL DMF를 함유하는 플라스크에 첨가했다. 상기를 3시간 동안 실온에서 교반했다. 그 후, 1 mL DMF 중의 43㎕ (0.33 mmol) 2,3-디플루오로벤질 브로미드 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 10mL 물 및 10 mL 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 층을 2 x 10 mL 물 및 1 x 10 mL 염수로 세척했다. 유기층을 그 후Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에 제거했다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 10% 에틸 아세테이트 구배를 사용해 4 g 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 10분간 정제하여 24 mg (0.06 mmol, 52% 수율) 3-[(l-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로벤질)-lH-피라졸을 투명 오일로서 얻었다. 1H-NMR (CDC13) δ 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.99 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 4H), 1.98 (s, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.40 (t, 7.4 Hz, 3H).
하기 화합물을 상이한 출발 물질로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
A. 3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로페닐)-lH-피라졸
B. 3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)-lH-피라졸
C. 3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)-lH-피라졸
D. 3-[(l-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)-lH-피라졸
실시예 10
2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안의 합성
Figure 112005058925312-PCT00053
4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시벤즈알데히드 (8.37 g; 37.6 mmol)을 디클로로메탄 (120 mL)에 용해시킨 후, 1,3-프로판디티올 (11.3 mL; 113 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 다소 발열성이고 불투명하게 되었다. LC-MS에 의한 반응 모니터링은 90분 내에 완전한 전환이 일어남을 보여주었다. 반응물을 30 mL의 물 및 30 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 에테르를 이용한 잔류물의 적정으로 여과에 의해 수집된 백색 고체를 얻었고, 건조시켜서, 9.09 g (77%)의 2- [4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안을 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00054
실시예 11
2-{2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안-2-일}프로판올의 합성
Figure 112005058925312-PCT00055
고체 2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안 (2.5 g; 8 mmol)을 교반대, 격벽 및 불활성 가스라인을 구비한 오븐 건조 플라스크에 첨가하였다. 건조 테트라히드로퓨란 (40 mL)을 첨가하고, -40℃에서 아세토니트릴/드라이아이스 배스를 사용하여 교반하였다. 생성된 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중에 2.5 M; 4.2 mL; 10.4 mmol)을 15분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반한 후, HMPA (1.4 mL; 8 mmol)을 2분에 걸쳐 주입하고, 10분 동안 교반한 후, 프로필렌 옥사이드 (0.62 mL; 8.8 mmol)를 급속 첨가하였다. -40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (70 mL)로 추출하였다. 유기층을 25 mL 물 및 25 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 3.5 g의 점성 황색 오일을 얻었다. 조 알콜을 20 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 무색의 점성 오일 (2.7 g; 91%)로서 생성물을 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00056
다른 출발 물질을 이용하여 유사한 방식으로 이하의 화합물을 합성하였다: 1-{2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안-2-일}부탄-2-올.
실시예 12
1-{2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안-2-일}프로판-2-온의 합성
Figure 112005058925312-PCT00057
1-{2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안-2-일}프로판-2-올 (158 mg; 0.42 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중에서 교반시키고, 데스 마르틴 페리오디난(Dess Martin periodinane) (디클로로메탄 중의 15% 용액; 356 mg; 0.84 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에 올리고, 20 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시켰다. 생성물을 오일로서 단리하였다 (23 mg; 15%).
다른 출발 물질을 이용하여 유사한 방식으로 이하의 화합물을 합성하였다: 1-{2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안-2-일}부탄-2-온.
실시예 12에 대한 다른 방법
1-{2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안-2-일}프로판-2-올 (119 mg; 0.32 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 교반시키고, 데스-마르틴 페리오디난 (디클로로메탄 중의 15% 용액 디클로로메탄; 173 mg; 0.41 mmol)으로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 침전물의 발생시, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)를 사용하는 박막 크로마토그래피 분석으로 반응이 완결되었는지 결정하였다. 반응물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 20 mL씩의 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조고체를 얻었고, 이를 실시예 7에서 그대로 사용하였다.
실시예 13
1-(2-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시-페닐]-3-메틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112005058925312-PCT00059
1-{2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디티안-2-일}프로판-2-온 (115 mg, 0.32 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중에 다시 녹이고, 2-메톡시벤질 히 드라진 디히드로클로라이드 (144 mg; 0.64 mmol) 및 분자체 (4A; 500 mg)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 100℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 분자체를 여과를 통해 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 20 mL씩의 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 생성물을 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 단리하여 57 mg (45%)의 1-(2-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸을 황색 포움(foam)으로 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00060
다른 출발 물질을 이용하여 유시한 방식으로 이하의 화합물들을 합성하였다:
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸;
1-시클로헥실-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(1-부틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(2-플루오로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H- 피라졸;
1-(4-클로로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸- 1H-피라졸;
3-에틸-1-(2-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-시클로헥실-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-벤질-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
에틸 3-에틸-[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
1-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(3,4-디메틸페닐)-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸;
1-(2-벤조티아졸릴)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(3,4-디메틸페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
1-(2,3-디메틸페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로피라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-퀴녹살리닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐)-3-메틸-1H-피라졸;
1-[2-(6-플루오로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸;
1-[2-(6-클로로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸.
실시예 14
1-(3,4-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시-페닐]-1H-피라졸의 합성
Figure 112005058925312-PCT00061
2-{4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐}-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난 (87 mg, 0.28 mmol), 5-브로모-1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸 (65 mg, 0.23 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (37 mg, 0.004 mmol), 2 M Na2C03 수용액 (0.2 mL) 및 7:3:2 DME:H20:EtOH로 이루어진 3 mL의 용매 혼합물을 2.0 내지 5.0 mL의 스미스 프로세스 바이알(Smith Process vial) 내에 위치시켰다. 이를 밀봉하고, 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) 내에 위치시키고, 30초 동안 교반한 후, 120초 동안 140℃로 가열시켰다. 그 다음에, 용액을 10 mL 물 및 10 mL 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 헥산 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배 용출액을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 72 mg (79%)의 1-(3,4-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸을 투명한 오일로 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00062
다른 출발 물질을 이용하여 유사한 방식으로 이하의 화합물들을 합성하였다:
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸;
1-(4-tert-부틸벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸;
1-(3,4-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(2-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-메톡시카르보닐벤질)-1H-피라졸;
1-(3-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(3,5-디메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(3-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(3,4-디플루오로벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시카르보닐벤질)-1H-피라졸;
1-(2,6-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-플루오로벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸.
실시예 15
2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난
Figure 112005058925312-PCT00063
1-브로모-4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시벤젠 (500 mg, 1.83 mmol)을 10 mL의 THF를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 이를 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시키고, 부틸리튬 (1.5 mL, 2.5 M)을 서서히 첨가시켰다. 1.5 시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 10 mL의 THF 중의 트리메틸 보레이트 (0.41 mL, 3.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응을 20 mL의 NH4Cl 수성 포화 용액 및 20 mL의 디에틸 에테르의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 유기층을 10 mL 물, 10 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 18 mL의 톨루엔 중에 용해시키고, 270 mg (2.6 mmol) 2,2-디메틸프로판-1,3-디올을 첨가하였다. 이를 4 시간 동안 환류 가열하고, 농축시키고, 헥산으로 희석시켰다. 불용성 물질을 3회 헥산으로 세척하였다. 합해진 유기상을 제거하고, 생성물을 헥산 중의 10% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배 용출액을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 198 mg (35%)의 2-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난을 투명한 오일로 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00064
실시예 16
1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]에탄올의 합성
Figure 112005058925312-PCT00065
1.7 g (7.5 mmol)의 4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시벤즈알데히드 및 75 mL THF를 함유하는 플라스크를 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시키고, 5.0 mL (3 M)의 MeMgCl을 서서히 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 실온에서 교반시키고, 100 mL의 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 켄칭시켰다. 수성층을 3 X 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배 용출액을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 1.46 g (80%)의 1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-에탄올을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00066
실시예 17
1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]에타논의 합성
Figure 112005058925312-PCT00067
피리듐 클로로크로메이트 (2.8 g; 12.3 mmol)을 1.46 g (6.1 mmol)의 1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]에탄올 및 65 mL CH2Cl2를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시키고, 200 mL 에틸 아세테이트로 헹구면서 고체를 실리카겔을 통해 여과시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배 용출액을 사용한 컬럼 크로 마토그래피로 정제하여 1.2 g (83%) 1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]에타논을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00068
실시예 18
3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3- 옥소프로피온알데히드의 합성
Figure 112005058925312-PCT00069
아르곤 하에서 THF 4 ㎖ 중의 수소화 나트륨의 현탁액 (광유 중의 60% 현탁액, 210 mg, 5.25 mmol)을 0.4 mL (4.77 mmol)의 에틸 포르메이트 및 2 ㎖ THF 중의 1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐] 에타논의 939 mg (3.98 mmol) 용액으로 연속하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 0.5 N HCl로 pH 2까지 산성화하고 3 X 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2S04로 건조하고 여과하고 용매를 제거하였다. 헥산 중의 20 내지 50% 에틸 아세테이트 구배 용리를 이용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 노란색 고체인 218 mg(21%)의 3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-옥소프로피온알데히드를 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00070
하기 화합물을 다른 출발물질을 이용하여 유사한 방식으로 합성하였다: 4,4,4-트리플루오로-1-{4-메톡시-3-[(3R)-테트라히드로퓨란-3-일옥시] 페닐} 부탄-1,3-디온; 에틸1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1,3-디온부타노에이트.
실시예 19
3-디메틸아미노-1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시-페닐] 프로페논의 합성
Figure 112005058925312-PCT00071
15 mL의 DMF 중의 440 mg (1.86 mmol)의 1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-에타논 용액에 0.30 mL (2.24 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고 25 ㎖ 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 4 X 25 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 섞인 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 100% CH2Cl2에서 90: 10: 5: :CH2C12 : MeOH: NH4OH까지의 구배 용리를 이용하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일인 257 mg (56%)의 3-디메틸아미노-1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐] 프로페논 및 115 mg의 출발 케톤을 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00072
실시예 20
1-(4-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로 퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸의 합성
Figure 112005058925312-PCT00073
3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-옥소프로피온알데히드 (45 mg, 0.17 mmol), 4-메톡시페닐 히드라진 히드로클로라이드 (36 mg, 0.20 mmol) 및 1.7 mL의 에탄올을 0.5-2.0 mL 스미스 공정 바이알 (Smith Process Vial)에서 혼합하였다. 바이알을 밀봉하고 140 ℃까지 300 초 동안 퍼스날 케미스트리 엠리스 옵티마이져 (Personal Chemistry Emrys Optimizer)를 이용하여 가열하였다. 용매를 제거하고 헥산 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배 용리를 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 고체인 40 mg(65%)의 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸을 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00074
하기 화합물을 상이한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 합성하였다:
에틸1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3- 카르복실레이트;
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
에틸[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일] 아세테이트;
[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일] 아세트산;
이소프로필[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일] 아세테이트;
1-(3-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-페닐-1H-피라졸;
1-시클로헥실-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
에틸 1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3- 카르복실레이트;
1-(4-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로 퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
1-(4-플루오로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-브로모페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-피리딜)-1H-피라졸;
1-(2-벤조티아졸릴)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
1-(2-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-[2-(6-플루오로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸.
실시예 21
1-(4-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시-페닐]-1H-피라졸의 합성
Figure 112005058925312-PCT00075
3-디메틸아미노-1-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐] 프로페논, (461 mg, 1.6 mmol), 4-메톡시페닐 히드라진 히드로클로라이드 (304 mg, 1.74 mmol), 및 5 mL의 에탄올을 2.0-5.0 mL 스미스 공정 바이알에서 혼합하였다. 바이알을 밀봉하고 300 초 동안 140 ℃까지 가열하고 10 ㎖의 물로 켄칭하고, 수성 층을 3 X 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 Na2S04상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 헥산 중에서 20% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배 용리를 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 436 mg (75%)의 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)- 테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸를 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00076
하기하는 화합물을 상이한 출발물질로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
1-벤질-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
에틸2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐] 피라졸-1-일} 아세테이트;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸;
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-[4-(4-모르포리닐)페닐]-1H-피라졸;
1-(4-카르복시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸.
실시예 22
5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸의 합성
Figure 112005058925312-PCT00077
5 ㎖ THF 중의 5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸 (61.8 mg, 0.32 mmol) 용액을 -78 ℃까지 냉각하고 t-부틸리튬 (0.47 mL, 헵탄 중 1.7 M)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 염화 아연 (1.56 mL, 0.5M)을 첨가하고, -78℃에서 15 분 동안 교반한 후 실온으로 데웠다. 1 mL의 THF에 4- 브로모-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠 (148 mg, 0.54 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol)를 함유하는 용액을 첨가하고 반응물을 60 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 10 ㎖의 포화 암모늄 클로라이드 용액, 20 ㎖의 물 및 20 ㎖의 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 헥산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배 용리를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 31 mg의 5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸을 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00078
하기하는 화합물을 상이한 출발물질로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸.
실시예 23
{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일} 아세트산의 합성
Figure 112005058925312-PCT00079
{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-피라 졸-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 (239 mg, 0.58 mmol)를 25 mL 물 중의 35 g KOH 로 제조한 5 ㎖의 용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 100 ㎖의 메탄올로 희석하고 100 ℃로 1 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 1N HCl로 산성화하고 여과하여 단리된 흰색 고체인 100 mg의 {5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일} 아세트산을 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00080
하기하는 화합물을 상이한 출발물질로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산;
1-(4-카르복시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
1-(4-카르복시벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸.
실시예 24
N-(3-플루오로페닐)-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시-페닐]-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일} 아세트아미드의 합성
Figure 112005058925312-PCT00081
2 ㎖ DMF 중의 {5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일} 아세트산(50 mg, 0.13 mmol) 용액을 HOBt (33 mg, 0.22 mmol), 디이소프로필에틸아민 (38 uL, 0.22mmol), 3-플루오로아닐린 (21 uL, 0.22 mmol) 및 EDCI (38 uL, 0.22 mmol)로 처리한 후 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 분리하고 연속해서 10 mL의 물, 10 mL의 1N HCl, 10 mL의 포화 NaHC03 및 10 mL의 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2S04) 농축하였다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 21 mg의 흰색 고체인 N-(3-플루오로페닐)-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일} 아세트아미드를 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00082
하기하는 화합물을 상이한 출발물질로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
N-시클로프로필-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일} 아세트아미드;
N-이소프로필-2-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일} 아세트아미드;
N-페닐-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1-일} 아세트아미드;
N,N-디에틸-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-피라졸-1- 일} 아세트아미드.
실시예 25
2-{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일} 프로판-2-올 및 1- {1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로-퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일} 에타논의 합성
Figure 112005058925312-PCT00083
3 ㎖ THF 중의 1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H- 피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 용액(144 mg, 0.34 mmol)을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각하고 MeMgCl (0.34 mL, 3.0 M)을 서서히 첨가하였다. 용액을 실온으로 2 시간에 걸쳐 데우고, 10 ㎖의 포화 수용성 NH4Cl를 첨가하였다. 혼합물을 3 x 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기 분획을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 핵산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배 용리를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 55 mg의 맑은 오일인 2-{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일} 프로판-2-올 A와 맑은 오일인 20 mg의1- {1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일} 에타논 B를 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00084
실시예 26
{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일} 메탄올의 합성
Figure 112005058925312-PCT00085
3 mL THF 중의 1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H- 피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (62 mg, 0.15 mmol) 용액을 아르곤 하에서 0℃로 냉각하였다. LAH (0.25 mL,1M)를 첨가하고 1 시간 교반한 후 반응물을 5 mL의 메탄올 및 5 mL의 0.1 N HCl을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 2 x 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기 분획을 농축하였다. 헥산 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배 용리를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일인 20 mg의 {1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일} 메탄올을 얻었다.
Figure 112005058925312-PCT00086
하기하는 화합물을 상이한 출발물질로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H- 피라졸.
실시예 27
5-브로모-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-피라졸의 합성
단계 1: 2-(2,6- 디플루오로벤질 )-1-히드록시-1H- 피라졸
1-히드록시피라졸 (49.3 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq)을 아르곤 하에서 무수 CHCl3 ~1-2 mL 중의 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 165.8 mg (0.80 mmol, 1.36 eq)과 혼합하였다. 혼합물을 응축기 없이 밀봉 플라스크에서 비활성 대기 하에서 18 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 잔류물을 37 중량%의 수성 HCl과 톨루엔 사이에서 분배하였다. 수층을 수집하고, 톨루엔 분획을 37 중량% 수성 HCl로 다시 추출하였다. 합쳐진 수성 HCl 분획을 5N 수성 NaOH로 pH 11-12로 중성화한 후, 3 x 30 mL의 CHCl3로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하여 86.3 mg (70.1% 수율)의 2-(2,6-디플루오로벤질)-1-히드록시-1H-피라졸을 흑갈색 (tan brown) 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3 300MHz) δ 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.11 (t,1H), 5.43 (s, 2.00H). LC/MS (ES) M+1=211.2
단계 2. 5-브로모-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-피라졸
2-(2,6-디플루오로벤질)-1-히드록시-1H-피라졸 (81.2 mg, 0.386 mmol, 1.O eq) 및 5ml의 무수 CHCl3을 화염-건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에서 조합하고, 얼음/물 조에서 냉각하였다. 3 mL의 CHCl3 중의 POBr3 (398.1 mg, 1.39 mmol, 3.60 eq) 용액을 교반하면서 1시간에 걸쳐서 분취량으로 시린지를 이용하여 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 다시 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. CHCl3을 진공 중에서 제거하고, 얻어진 오렌지색 혼합물을 포화 수성 NaHC03로 중성화하고, 3 x 30 mL의 디에틸 에테르로 추출하였다. 얻어진 에테르 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공중에서 농축하여 101.5 mg (96.7% 수율)의 5-브로모-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-피라졸을 hygroscopic orange-tan colored 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.51 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (t, 2H), 6.29 (d, 1H), 5.50 (s, 2H). LC/MS (ES) M+1= 273.1, 275.1
하기 화합물을 상이한 출발 물질로 유사한 방법으로 합성하였다:
5-브로모-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(4-tert-부틸벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(4-메톡시카르보닐벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(3,5-디메톡시벤질)-1H-피라졸;
1-벤질-5-브로모-1H-피라졸;
5-브로모-1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸;
5-브로모-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-피라졸.
실시예 28
타입 4 포스포디에스테라제의 시험관내 측정
효소 제조:
인간 PDE4를 재조합 효소를 발현하는 바큘로바이러스(baculovirus)-감염 Sf9 세포로부터 얻었다. hPDE-4D6을 코딩하는 cDNA를 바큘로바이러스 벡터 내로 서브클로닝하였다. 곤충 세포 (Sf9)를 바큘로바이러스로 감염시키고, 세포를 단백질이 발현될 때까지 배양하였다. 바큘로바이러스-감염 세포를 용해시키고, 용해물을 hPDE-4D6 효소원으로 사용하였다. 효소를 DEAE 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 부분적으로 정제하였다. 이 과정을 다른 PDE-4 효소를 코딩하는 cDNA를 사용하여 반복할 수 있다.
분석시험:
타입 4 포스포디에스테라제는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 5'-아데노신 모노포스페이트 (5'-AMP)로 전환시킨다. 뉴클레오티다제는 5'-AMP를 아데노신으로 전환시킨다. 따라서, PDE4 및 뉴클레오티다제의 합쳐진 활성은 cAMP를 아데노신으로 전환시킨다. 아데노신은 중성 알루미나 컬럼에 의하여 cAMP로부터 용이하게 분리된다. 이 분석 시험에서 포스포디에스테라제 억제제는 cAMP의 아데노신으로의 전환을 막고, 결과적으로 PDE4 억제제는 아데노신의 감소를 일으킨다.
hPDE-4D6을 발현시키는 세포 용해물 (40 ul)을 분석시험 믹스 50 ul 및 억제제 10 ul와 합하고, 실온에서 12분간 인큐베이션하였다. 분석시험 성분의 최종 농도는 효소 0.4 ㎍, 10 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 3 μM cAMP, 0.002 U 5'-뉴클레오티다제 및 3 x 104 cpm [3H]cAMP이었다. 비등하는 5 mN HCl 100 μl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물의 75 μl의 분취량을 각 웰로부터 알루미나 컬럼 (멀티플레이트; 밀리포어(Multiplate; Millipore))으로 옮겼다. 2000 rpm에서 2분간 회전시켜 표지된 아데노신을 옵티플레이트(OptiPlate) 내로 용리시키고, 웰당 150 μl의 섬광액(scintillation fluid)을 옵티플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 약 30분간 진탕하고, [3H]아데노신의 cpm을 팩커드 탑카운트(Packard Topcount) 96 카운터를 사용하여 측정하였다.
모든 시험 화합물을 100％ DMSO에 용해하고, DMSO의 최종 농도가 0.1％가 되도록 희석시켜 분석시험하였다. DMSO는 이 농도에서 효소 활성에 영향을 미치지 않는다. 아데노신의 농도 감소는 PDE 활성이 억제의 지표이다. 이 과정은 본 발명이 화합물의 PDE4를 억제하는 능력을 스크리닝하는데 사용할 수 있다. pIC50 값은 0.1 nM 내지 10,000 nM 범위의 6 내지 12개의 화합물의 농도를 스크리닝한 후,약물 농도 대 3H-아데노신 농도를 플롯팅함으로써 결정할 수 있다. 프리즘(등록상표; Prism)을 이용하여 pIC50 값을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 분석시험에서 10 nM-5000 nM IC50의 범위에서 활성을 나타낸다.
실시예 29
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 래트에서의 수동적 기피
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. 및 O’Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 장치 (모델 E10-16SC, 콜본 인스트러먼츠(Coulbourn Instruments), 미국 필라델피아주 앨렌타운(allentown) 소재)는 기요틴(guillotine) 문에 의해 어둡게 한 칸에 연결된, 조명을 설치한 칸을 갖는 두 개의 칸막이 방으로 이루어져 있다. 어두운 칸의 바닥은 스테인레스 강 막대로 이루어져 있고, 이를 통하여 전기 발바닥-쇼크가 일정한 전류원으로부터 전달될 수 있다. 먼저, 모든 실험군을 실험 시작 하루 전에 장치에 익숙하도록 했다. 훈련하는 동안 래트 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라크-다우레이종(Spraque-Dawley) (Harlan))를 기요틴 문을 올리기 전 1분 동안 닫힌 기요틴 문으로부터 멀리 향해있 는 조명이 설치된 칸에 넣어두었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 기록하였다. 래트가 어두운 칸으로 들어간 후, 문을 닫고 3초간 0.5 mA의 전기 쇼크를 주었다. 24시간 경과 후에, 래트에게 0.1 mg/kg 시험 화합물 또는 식염수를 투여하였고, 30분 후에 (체류 시험을 시작하기 30분 전에) 식염수 또는 시험 화합물 (0.1 내지 2.5 mg/kg의 투여량, 복강내)을 주사하였다. 다시, 래트를 기요틴 문을 열어둔 채로 조명이 설치된 칸에 넣었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 최대 180초 동안 기록하였고, 이 시점에서 시험을 종결하였다.
모든 데이타를 분산 분석법 (ANOVA)으로 분석하였고, 큐만-쿨스(Kewman-Keuls) 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 자연 그대로의 래트는 조명이 설치된 칸에서 어두운 칸으로 건너가는데 평균 30초 미만이 소요되었다.
실시예 30
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 래트에서의 방사형 암(arm) 미로 과제
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. 및 O’Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 처음 들어간 날로부터 5일 후, 래트 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라크-다우레이종 (Harlan))를 8 개의 암을 가진 방사형 미로 (각 암은 60 x 10 x 12 cm 길이이고, 미로는 바닥 위로 70 cm 상승되어 있음)에 넣고, 2일 동안 적응시켰다. 이어서 래트를 각각 음식 웰에 근접하게 놓인 음식 펠릿과 함께 5분간 미로의 중앙에 둔 다음, 다음날은 암 끝에 있는 웰에 두고, 하루에 2 회 수행하였다. 다음으로, 무작위로 선택된 4 개의 암에 각각 하나의 음식 펠릿을 미끼로 놓았다. 래트를 중앙 플랫폼 (직경 26 cm)에 15 초간 가두어 둔 다음, 음식의 모든 펠릿을 수집하거나 또는 10분이 경과할 때까지 (어떤게 먼저 일어나든지), 미로를 통하여 자유롭게 움직이도록 하였다. 4개의 매개변수를 기록하였다: 1) 작업 기억 오차, 즉, 동일한 시험을 하는 동안 이미 방문했던 미끼가 있는 암으로의 입장; 2) 기준(reference) 기억 오차, 즉, 미끼가 없는 암으로의 입장; 3) 총 암 입장; 및 4) 시험 기간 (초), 즉, 미로에서 모든 펠릿을 수집하는데 소요된 시간. 5 회의 연속적인 시험에서 작업 기억 오차가 0이고, 평균 기준 기억 오차가 1 미만인 경우, 래트에게 약물 시험을 시작하였다. 시험 화합물 또는 식염수를 주사하고, 15분 후에 (시험 45분 전에) 비히클 또는 시험 약제를 주사하였다. 실험을 미로 밖의 수 개의 가시적인 신호를 갖는 불이 켜진 방에서 수행하였다.
모든 데이타를 분산 분석법 (ANOVA)으로 분석하였다. 큐만-쿨스 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다.
상기 실시예는 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 반응물을 치환하고(하거나) 상기 실시예에서 사용된 본 발명의 조건들을 실시함으로써 유사한 성공을 거두면서 반복될 수 있다.
본 발명은 특정 화합물의 제조에 대해서 예시되었지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명이 변형 및 변경될 수 있다는 것은 명백하다. 본 명세서의 추가의 연구, 본 발명의 추가의 양태, 목적 및 장점은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (76)

  1. 하기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII에 따른 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112005058925312-PCT00087
    <화학식 II>
    Figure 112005058925312-PCT00088
    <화학식 III>
    Figure 112005058925312-PCT00089
    <화학식 IV>
    Figure 112005058925312-PCT00090
    <화학식 V>
    Figure 112005058925312-PCT00091
    <화학식 VI>
    Figure 112005058925312-PCT00092
    <화학식 VII>
    Figure 112005058925312-PCT00093
    <화학식 VIII>
    Figure 112005058925312-PCT00094
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    L은 단일 결합; CH2 기가 임의적으로 O, NH, NR1 또는 S로 치환되고, 옥소, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌; (CH2)nCONH; (CH2)nCON(C1 -6-알킬); (CH2)nNHCO; (CH2)nCONHSO2; (CH2)nSO2NH; (CH2)nSO2; 또는 (CH2)nCO2이고;
    n은 0 내지 3이고;
    R1은 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 1-4의 알킬이고,
    R2는 H,
    할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C- 기로 대체되는 탄소 원자수 1-8의 알킬,
    할로겐, 옥소, 탄소 원자수 1-4의 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않는, 탄소 원자수 3-8의 시클로알킬,
    포화, 부분 포화 또는 완전 불포화되며, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자이고, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 고리 원자수 5-10의 헤테로시클릭 기,
    할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르 복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 및 아실옥시, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
    할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 및 아실옥시, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
    할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기,
    알케닐 부분이 5개 이하의 탄소 원자를 가지며, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도 및 아실옥시, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알케닐,
    포화되거나 부분 포화되거나 완전 불포화된, 고리 원자수 5 내지 10의 헤테로시클릭-알킬기 (여기서, 1개 이상의 고리 원자는 N, O 또는 S 원자이고, 치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알 킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합으로 치환됨), 또는
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬이고,
    R3은 H,
    할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 1 내지 8의 알킬 (여기서, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체됨),
    할로겐, 옥소, 알킬, 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
    할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 아실아미도, 이미다졸릴, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
    할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 아릴, 옥소, 아실아미도, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기,
    치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 아실아미도, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
    치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 페닐, 할로겐화 페닐, 페녹시, 아실옥시, 테트라졸릴, 알킬술폰이미드, 아릴술폰이미드, 아릴, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분 이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬, 또는
    탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬이고;
    R4는 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
    R5는 H, 또는
    할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
    R6은 H,
    할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬,
    할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
    할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
    할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기 (예, 3-티에닐, 2-티에닐, 3-테트라히드로퓨란), 또는
    치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기이고;
    R7은 H, 할로겐, 또는
    임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되고, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
    R8은 H, 할로겐, 또는
    할로겐, 히드록실, 카르복시, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 -CO-알킬, 또는 페닐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
    R9는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI로부터 선택된 것 및 그의 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112005058925312-PCT00095
    <화학식 II>
    Figure 112005058925312-PCT00096
    <화학식 III>
    Figure 112005058925312-PCT00097
    <화학식 IV>
    Figure 112005058925312-PCT00098
    <화학식 V>
    Figure 112005058925312-PCT00099
    <화학식 VI>
    Figure 112005058925312-PCT00100
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    L은 단일 결합; CH2기가 임의로 O, NH, NR1 또는 S로 치환되고, 옥소, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌; (CH2)nCONH; (CH2)nNHCO; (CH2)nCONHSO2; (CH2)nSO2NH; (CH2)nSO2; 또는 (CH2)nCO2이고;
    n은 0 내지 3이고;
    R1은 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬;
    R2는 H,
    임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 2 내지 8의 알킬,
    할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
    할로겐, 옥소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
    할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기,
    할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
    할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
    할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기,
    할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은, 알케닐 부분의 탄소 원자수가 5 이하인 탄소 원자수 8 내지 16의 아릴알케닐,
    치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기, 또는
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬이고;
    R3는 H,
    할로겐, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
    할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 14의 아릴,
    치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭기,
    할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌 디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 및 아실옥시, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 7 내지 16의 아릴알킬,
    치환되지 않거나 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노, 또는 이들의 조합에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자수 5 내지 10의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬기,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬, 또는
    탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시알킬이고;
    R4는 할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
    R5는 H,
    할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않 고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
    R6은 H,
    할로겐, 옥소, 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-기로 대체되는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬,
    할로겐, 옥소, 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 4 내지 16의 시클로알킬알킬,
    비치환 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 아실아미도, 아실옥시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴,
    비치환 또는 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술 포닐, 페녹시, 아실아미도, 아실옥시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬,
    비치환 또는 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인, 5원 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 기, 또는
    비치환 또는 헤테로시클릭 부분이 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐화 알킬, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(되거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되며 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인, 5원 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭-알킬 기이고;
    R7이 H, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고 임의로 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각 경우에서 -CH=CH- 또는 -C≡C- 기로 대체되는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R8이 H, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고 임의로 하나 이상의 -CH2CH2- 기가 각 경우각 경우- 또는 -C≡C- 기로 대체되는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III으로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 V로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VI으로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIII로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 CH3 또는 CF2H인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 알킬, 할로겐화 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬알킬, 테트라히드로퓨라닐, 또는 비치환 또는 치환된 아릴알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2가 CH3, C2H5, 이소프로필, CF2H, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸 또는 3-테트라히드로퓨라닐인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3이 페닐, 브로모페닐, 니트로페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 메톡시페닐, 카르복시페닐, 디메틸페닐 또는 메틸피리딜인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3이 4-카르복시페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3이 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R3이 에틸, CH(CH3)2, n-프로필, n-부틸 또는 t-부틸인 화합 물.
  18. 제1항에 있어서, R3이 티아졸릴 또는 벤조티아졸릴인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R3이 각각 비치환 또는 치환된 벤질 또는 펜에틸인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R3이 벤질, 메틸벤질, t-부틸벤질, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 카르복시벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 트리플루오로메톡시벤질, 클로로벤질, 니트로벤질, 메톡시카르보닐벤질 또는 펜에틸인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R4가 CH3인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R5가 CH3 또는 CH2CH3인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R6이 시클로펜틸인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, L이 결합, CH2, CH2CH2, CH2CO, CH2CO2 또는 CH2CONH인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 아래첨자 n이 0 또는 1인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R7이 H이고, R8이 H, CH3, C2H5, CF3, 히드록시메틸, 2-(2-히드록시)프로필, 카르복시, 에톡시카르보닐, CH3CO 또는 페닐인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R2가 각각 비치환 또는 치환된, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클 릭 기 또는 아릴알킬인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R2가 CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨라닐 또는 벤질인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R3이 각각 독립적으로 아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬이고, L이 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CO인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R3이 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이고, L이 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R2가 H, 이소프로폭시, CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨라닐, 2,3-디플루오로벤질 또는 벤질이고, R3이 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이며, L이 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R2가 CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨라닐, 2,3-디플루오로벤질 또는 벤질이고, R3이 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이며, L이 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH이고, X가 CH인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R3이 H, 이소프로폭시, 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀릴, 7-아자인돌릴 또는 4-메틸술포닐페닐인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R2가 H, 이소프로폭시, CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨라닐, 2,3-디플루오로벤질 또는 벤질이고, R3이 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀릴, 7-아자인돌릴 또는 4-메틸술포닐페닐인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 또는 IV이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R2가 CF2H, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 3-테트라히드로퓨라닐, 2,3-디플루 오로벤질 또는 벤질이고, R3이 H, 이소프로폭시, 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀릴, 7-아자인돌릴 또는 4-메틸술포닐페닐이며, X가 CH이고, L이 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CO, CH2CO2, SO2, CH2CONH, C02 또는 CH2S02인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 V이고, R1이 CH3 또는 CF2H인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 V이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R3이 아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 V이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R3이 2-(6-메틸-피리딜), 2-시아노페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸, 에틸, t-부틸, 테트라히드로이소퀴놀릴, 7-아자인돌릴 또는 4-메틸술포닐페닐인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 V이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R4가 CH3인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 V이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R3이 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이고, L이 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 V이고, R1이 CH3 또는 CF2H이며, R3이 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이고, L이 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH이며, R4가 CH3인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III 또는 VI이고, R3이 아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III 또는 VI이고, R5가 탄소수 1 내지 3의 알킬인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III 또는 VI이고, R6이 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III 또는 VI이고, R3이 아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬이며, R5가 CH2CH3이고, R6이 시클로펜틸인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III 또는 VI이고, R3이 아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬이며, R5가 CH2CH3이고, R6이 시클로펜틸이며, Y가 CH 이고, L이 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CO, CH2CO2, SO2 또는 CH2CONH인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII이고, R1이 CH3이며, R2가 F이고, R3이 비치환 또는 치환된 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII이고, R1이 CH3이며, X가 CH이고, R2가 F이며, R3이 비치환 또는 치환된 페닐 또는 벤질이고, L이 결합이며, R7 및 R8이 각각 H인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII이고, R1이 CH3이며, R2가 F이고, R3이 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이며, L이 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CONH인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII이고, R1이 CH3이며, X가 CH이고, R2가 F이며, R3이 페닐, 벤질, 펜에틸, 시클로헥실, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸벤질, 4-t-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질 또는 4-카르복시벤질이고, L이 결합, CH2, CH2CH2 또는 CH2CO이며, R7 및 R8이 각각 H인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 각각 H인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 각 경우 라세미체와 같은 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머의 형태로 존재할 수 있는, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸;
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라 졸;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸;
    1-(4-아미노벤질)-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2-메틸페닐)아세트아미드;
    3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]피라졸 (또한, 3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로도 명명될 수 있음);
    3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-[2-(6-메틸피리딜)]아세트아미드;
    1-N-(2-시아노페닐)-2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
    3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸;
    3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1H-피라졸;
    1-(4-아미노벤질)-3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(3-펜프로필)-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-피리딜메틸)-1H-피라졸;
    1-에틸술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(1-프로필)-1H-피라졸;
    1-벤질술포닐-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸;
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸린다졸)-6-일]-1H-피라졸;
    2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-1-일}아세트산;
    3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    2-{3-[4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세트산;
    1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴)카르보닐메틸]-1H-피라졸;
    1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H- 피라졸;
    3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조푸란-4-일)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-페네틸)-1H-피라졸;
    2-{3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-1-페닐-1-에탄온;
    1-벤질-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-시클로펜틸-3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸린다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸;
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸린다졸)-6-일]-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸;
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸린다졸)-6-일]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸린다졸)-6-일]-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸;
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸린다졸)-6-일]-1-(4-메틸술포닐벤질)-1H-피라졸;
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸린다졸)-6-일]-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸;
    5-[(1-시클로펜틸-3-에틸린다졸)-6-일]-1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-[2-(6-메틸피리딜)-1H-피라졸;
    1-시클로헥실메틸-5-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-시클로헥실메틸-3-[4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    tert-부틸[3-(3,4-디메톡시페닐)-피라졸-1-일]카르복실레이트;
    3-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(메틸술포닐벤질)-1H-피라졸;
    이소프로필 2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세테이트;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸;
    1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
    에틸[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
    [5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]아세트산;
    이소프로필[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일}아세트아미드;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸;
    1-(4-tert-부틸벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸;
    1-(3,4-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(2-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-메톡시카르보닐벤질) -1H-피라졸;
    1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸;
    1-(3-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(3,5-디메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-시클로헥실-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    1-(3-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-페닐-1H-피라졸;
    1-시클로헥실-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    에틸 1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
    1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(3-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(4-플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(2-메톡시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    1-(1-부틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    1-(2-플루오로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    1-(4-클로로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    [5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산;
    N-시클로프로필-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-이소프로필-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
    3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸;
    1-시클로헥실-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-벤질-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    에틸 3-에틸-[5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐)-1H-피라졸- 1-일]아세테이트;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
    1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산;
    1-(2,3-디메틸페닐)-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(4-플루오로페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(3,4-디메틸페닐)-3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    3-에틸-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸;
    1-(2-벤조티아졸릴)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    1-(3,4-디메틸페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}-N-페닐아 세트아미드;
    N,N-디메틸-2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드;
    1-(2,3-디메틸페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    1-{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일}에탄온;
    2-{1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일}에탄온;
    {1-벤질-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸-3-일}메탄온;
    1-(4-브로모페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸;
    1-(3,4-디플루오로벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시카르보닐벤질)-1H-피라졸;
    1-(2,6-디플루오로벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]- 1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸라닐옥시페닐]-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-피리딜)-1H-피라졸;
    1-(2-벤조티아졸릴)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(4-플루오로벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-퀴녹살리닐)-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸;
    5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    1-벤질-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    1-(2-메톡시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-[2-(6-플루오로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐] -1H-피라졸;
    1-(4-카르복시벤질)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    에틸 2-{5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]피라졸-1-일}아세테이트;
    1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(2-메톡시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(2-시클로프로필메톡시에틸)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐)-3-메틸-1H-피라졸;
    1-[2-(6-플루오로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1H-피라졸;
    5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸;
    1-[2-(6-클로로피리딜)]-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]- 3-메틸-1H-피라졸;
    1-(4-카르복시페닐)-5-[4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐옥시페닐]-1H-피라졸;
    1-(4-카르복시벤질)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸.
  56. 제1항에 있어서, 각 경우 라세미체와 같은 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머의 형태로 존재할 수 있는, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
    1-(4-아미노벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(N-(2-메틸페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
    3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
    3-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸
    1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(2-메틸벤질)피라졸
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)피라졸
    1-(4-아미노벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(3-펜프로필)피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(4-피리딜메틸)피라졸,
    1-에틸술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(1-프로필)피라졸,
    1-벤질술포닐-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산,
    3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)피라졸,
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸-1-일아세트산,
    1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-[N-(1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀릴)카르보닐메틸]피라졸,
    1-[N-(7-아자인돌릴)카르보닐메틸]-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸,
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸,
    3-[3-(2,3-디플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]피라졸,
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)피라졸,
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)-1-(2-메틸벤질)피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(2-펜에틸)피라졸,
    1-(아세토페논-2-일)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    1-벤질-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    1-시클로펜틸-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로페닐)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-메틸벤질)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-피라졸,
    1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    1-시클로헥실메틸-3-(4-메톡시-3-(3S)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피라졸,
    3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(메틸술포닐벤질)피라졸,
    1-이소프로필옥시카르보닐메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐)피라졸,
    1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐)피라졸.
  57. 제1항에 있어서, 각 경우 라세미체와 같은 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머의 형태로 존재할 수 있는, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
    3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(2,3-디플루오로벤질)피라졸
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    1-(4-아미노벤질)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(N-(2,3-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸)피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(N-(2-(6-메틸피리딜))아미노카르보닐메틸)피라졸
    1-(N-(2-시아노페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)-1-(4-니트로벤질)피라졸
    1-(2,3-디플루오로벤질)-3-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]피라졸,
    1-시클로헥실메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨릴옥시페닐)피라졸,
    3-(2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-일)-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일]-1-(2,3-디플루오로페닐)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(4-메틸술포닐벤질)피라졸,
    3-[(1-시클로펜틸-3-에틸인다졸)-6-일])-1-(2-피리딜메틸)피라졸,
    1-이소프로필옥시카르보닐메틸-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐)피라졸,
    1-(2,3-디플루오로벤질)-5-(4-메톡시-3-(3R)-테트라히드로퓨라닐페닐)피라졸.
  58. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 상기 화합물이 0.1 내지 50 mg의 단위 투여량으로 제공된 제약 조성물.
  60. 환자에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PDE4 효소를 억제하고(거나) 인지력을 강화하고(거나) 정신병을 치료하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 화합물을 0.01 내지 100 mg/kg(체중)/일의 양으로 투여하는 방법.
  62. 제60항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 상기 환자가 인지 장애 또는 감퇴를 앓고 있는 것인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 상기 환자가 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머병, 정신분열증, 파키슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크루츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관 질환, 두부 외상 또는 노화 (age-related) 인지 감퇴로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 상기 환자가 치매로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  67. 제60항에 있어서, 상기 환자가 정신병을 앓고 있는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 정신병이 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증, 약물 중독 또는 모르핀 의존증인 방법.
  69. cAMP 수준의 감소와 관련된 질환을 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  70. 제60항에 있어서, 환자를 치료하여 PDE4 효소를 억제시키는 방법.
  71. 알레르기성 또는 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 환자가 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 것인 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 환자가 천식을 앓고 있는 것인 방법.
  74. 질환 또는 손상으로 인한 신경퇴화를 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  75. 제74항에 있어서, 질환 또는 손상이 뇌졸중, 척수 손상, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS) 또는 다발성 전신 위축증 (MSA)인 방법.
  76. 제63항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매, 급성 신경 질환, HIV 또는 심혈관 질환으로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.
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