KR101685734B1 - 지방산 나이아신 접합체 및 그의 용도 - Google Patents

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마이클 알. 지로우섹
진 이. 베미스
치 비. 부
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Abstract

본 발명은 지방산 나이아신 접합체; 지방산 나이아신 접합체의 유효량을 포함하는 조성물; 및 지방산 나이아신 접합체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대사성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

지방산 나이아신 접합체 및 그의 용도{FATTY ACID NIACIN CONJUGATES AND THEIR USES}
우선권
본 출원은 2009년 9월 1일자로 출원된 미국 가출원 제61/238,903호, 2010년 2월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/308,524호, 및 2010년 3월 10일자로 출원된 미국 가출원 제61/310,952호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전문은 본 출원에 의존하며 본원에 참조로서 통합된다.
발명의 기술 분야
본원 발명은 지방산 나이아신 접합체; 지방산 나이아신 접합체의 유효량을 포함하는 조성물; 및 지방산 나이아신 접합체의 유효량의 투여를 포함하는, 대사 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
연어, 송어, 청어, 및 참치와 같이 기름기가 있는 찬물 생선은 오메가-3 지방산으로부터 유래된 주요 해양성 물질인 해양성 오메가-3 지방산, 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA) 식품의 원천이 된다. 나이아신 및 해양성 오메가-3 지방산 (EPA 및 DHA) 둘 다 심혈관계 질환, 관동맥성 심장 질환, 아테롬성 동맥 경화증을 감소시키는 것으로 나타났으며 이상지질혈증(dyslipidemia), 고콜레스테롤혈증, 또는 제2형 당뇨병, 및 대사 질환을 가진 환자의 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다. 고 투여량 (1.5 내지 4 g/일)의 나이아신은 간 내의 아포 지질 단백질 B ("ApoB")를 낮추는 것을 통해 초저밀도 지질 단백질 ("VLDL")의 수준을 개선하고 아포 지질 단백질 Al ("ApoAl")을 증가시키는 것을 통해 고밀도 지질 단백질 ("HDL") 수준을 올리는 것으로 나타났다. 나이아신은 또한 TG 합성을 위한 주요 효소인 디아실글리세롤 아실기 전이 효소-2를 억제할 수 있다 (Kamanna, V. S.; Kashyap, M. L. Am. J. Cardiol. 2008, 101 (8A), 20B-26B). 불행하게도, 나이아신은 간의 외부에서 그의 치료적 효용에서 벗어난 여러 작용을 한다. 나이아신의 가장 흔한 부작용은 플러싱 (flushing)이며, 이는 환자가 견딜 수 있는 투여량을 제한할 수 있다. 플러싱은 혈관에서 GPR109 수용체를 통해 일어나는 것으로 생각된다.
오메가-3 지방산은 정상 혈당을 보이는 개체 및 비만인 개체에서 인슐린 감수성 및 글루코스 내성을 개선하는 것으로 나타났다. 오메가-3 지방산은 또한 염증성 표현형을 지닌 비만 환자 및 비만이 아닌 환자에서 인슐린 저항성을 개선하는 것으로 나타났다. 오메가-3 지방산을 통한 치료에 의해 과체중 고혈압 대상체 내 지방, 글루코스, 및 인슐린 대사가 개선되는 것으로 나타났다. 오메가-3 지방산 (EPA/DHA)은 또한 트리글리세라이드를 감소시키는 것으로 나타났으며 심장 부정맥에 의해 야기되는 급사의 위험을 감소시키고 추가적으로 심혈관 사고의 위험에서 환자의 사망률을 개선시키는 것으로 나타났다. 오메가-3 지방산은 또한 이상지질혈증의 치료에 사용되는 치료 요법 일부의 보조 식품 일부로 섭취되고 있다.
나이아신 및 오메가-3 지방산의 시너지 효과를 제공하는 능력은 전술한 질환의 치료에서 우수한 이점을 제공할 것이다.
본원 발명의 요약
본원 발명은 지방산 나이아신 접합체의 발견을 일부 기반으로 하며 나이아신 또는 지방산을 단독 또는 조합하여 투여하는 것에 의해 얻어질 수 없는 개선된 치료를 성취하는 그의 증명된 효과를 기반으로 한다. 상기 신규 접합체는 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 관동맥성 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 제2형 당뇨병, 고콜레스테롤증, 대사 증후군 및 심혈관계 질환을 포함하는 대사 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
일 측면에 따르면, 분자 접합체는 지방산에 공유적으로 결합된 나이아신을 포함하는 것으로 설명되며, 여기서 상기 지방산은 오메가-3 지방산, 및 생체 내에서 오메가-3 지방산으로 대사되는 지방산으로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 접합체는 1 이상의 아미드를 포함하고, 상기 접합체는 유리 나이아신 및 유리 지방산을 생산하는 가수 분해를 할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 설명한다:
Figure 112012025557214-pct00001
[화학식 I]
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(0)C1-C3 알킬), -N(C(0)C1-C3 알킬)2, -C(0)H, -C(0)C1-C3 알킬, -C(0)OC1-C3 알킬, -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-C3 알킬), -C(0)N(C1-C3 알킬)2, -Cl-C3 알킬, -0-Cl-C3 알킬, -S(0)C1-C3 알킬, 및 -S(0)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 부재, O, S, NH, NR 이거나, W1 및 W2가 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2가 동시에 0일 수는 없으며;
a, b, c, 및 d 각각은 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, a, b, c, 및 d 중 두 개는 함께 단일 탄소에 결합하여 시클로알킬 또는 헤테로시클을 형성하고;
n, o, p, 및 q 각각은 독립적으로 0 또는 1이고;
각 L은 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S-S-,
Figure 112012025557214-pct00002
Figure 112012025557214-pct00003
이고; 여기서 L의 의미는 그려진 것과 같이 방향적으로 왼쪽에서 오른쪽으로 제한하는 것은 아니며, 그보다 L의 왼쪽 측면 또는 오른쪽 측면은 화학식 I의 화합물의 W1 측면에 결합할 수 있고;
각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, R6기 양자 모두 함께 질소에 붙어있는 경우에는, 양 R6기는 헤테로시클을 형성할 수 있으며;
각 R7은 독립적으로 e, H 이거나 OH, NH2, C02R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분기상의 C1-C10 알킬이고;
각 e는 독립적으로 H이거나 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄의 임의의 하나이고;
각 Z는 독립적으로 -H, 또는
Figure 112012025557214-pct00004
단, 상기 화합물 중 적어도 하나는
Figure 112012025557214-pct00005
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(0)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(0)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(0)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(0)C1-C3 알킬), -N(C(0)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(0)C1-C3 알킬, -S(0)2C1-C3 알킬이고;
각 R은 -H, C(0)C1-C3 알킬이거나, OR, NR2, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분기상의 C1-C4 알킬이고;
단,
m, n, o, p, 및 q가 각각 0이고, W1 및 W2가 각각 부재이고, Z가
Figure 112012025557214-pct00006
인 경우, t는 반드시 0이고;
m, n, o, p, 및 q 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 부재인 경우, Z는
Figure 112012025557214-pct00007
이 아니다.
화학식 I에서, 임의의 1 이상의 H는 중수소로 치환될 수 있다. 또한 화학식 I에서 메틸 치환기는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다.
또한 1 이상의 지방산 나이아신 유도체를 포함하는 약학적 제형을 설명한다.
또한 본원에서는 지방산 나이아신 유도체의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 지방산 나이아신 유도체로 치료 가능한 질환을 치료하는 방법을 설명한다.
또한 본원에서는 지방산 나이아신 유도체의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 대사 질환을 치료하는 방법을 설명한다.
본원 발명은 또한 지방산 나이아신 유도체의 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 대사 질환을 치료 또는 예방하는 데에 유용하다. 본원 발명은 약학적으로 허용되는 프로드럭, 수화물, 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 이의 혼합물로서 제공되는 지방산 나이아신 유도체를 포함한다.
본원 발명의 상세한 내용은 하기의 설명과 함께 제시된다. 본원에서 설명된 것과 유사 또는 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으나, 예시적인 방법 및 물질을 지금부터 설명하도록 한다. 본원 발명의 또 다른 특징, 목적, 및 이점은 명세서 및 특허청구범위로부터 명백히 나타날 수 있다. 명세서 및 기재된 청구범위에서, 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 경우 단일한 형태 또한 복수형을 포함한다. 달리 정의되지 않은 경우, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본원 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적인 능력을 가진 자에 의해 일반적으로 인식되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
도 1은 화합물 I-7이 HepG2 세포 내 ApoB 분비에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 SREBP-lc 표적 유전자에 대한 지방산 나이아신 유도체의 효과를 나타낸 것이다.
대사 질환은 대상체의 대사를 방해하는 매우 다양한 의학적 장애이다. 대사는 대상체의 몸이 음식을 에너지로 전환하는 데에 이용되는 공정을 말한다. 대사 질환을 가진 대상체 내 대사는 몇 가지 방식으로 붕괴된다. 본원 발명의 지방산 나이아신 유도체는 대사 질환을 치료 또는 예방하는 능력을 갖는다.
상기 지방산 나이아신 유도체는 나이아신 유사체 및 오메가-3 지방산이 함께 단일 분자 접합체가 되도록 설계된다. 상기 지방산 나이아신 유도체의 상기 능력은 분자 접합체의 개별 구성 요소의 합보다 실질적으로 우수한, 상기 지방산 나이아신 유도체의 상승 작용에 의해 유도되는 능력으로 생각된다.
정의
하기 정의는 지방산 나이아신 유도체에 관하여 사용된다:
용어 "지방산 나이아신 유도체"는 임의의 모든 가능한 이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 토토머, 및 본원에서 설명된 상기 지방산 나이아신 유도체의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 포함한다.
부정관사 "일 (a)" 및 "하나 (an)"는 본 개시에서 상기 관사의 문법적 대상의 1 또는 1 이상 (즉, 적어도 하나)을 말하는 것으로 사용된다. 예를 들어, "하나의 성분"은 1 성분 또는 1 이상의 성분을 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 지시되지 않은 경우, 본 개시에서 "및"이나 "또는"을 의미한다.
달리 특별히 정의되지 않은 경우, 용어 "아릴"은 1 내지 2 방향족 고리를 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소기를 말하며, 페닐, 바이페닐 또는 나프틸과 같은 단일 고리 또는 이중 고리를 포함한다. 2 개의 방향족 고리 (이중 고리 등)를 함유하는 경우, 아릴기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결될 수 있고 (예를 들어, 바이페닐), 또는 융합될 수 있다 (예를 들어, 나프틸). 상기 아릴기는 부착된 임의의 지점에서 1 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
"C1-C3 알킬"은 1-3 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분기쇄 포화 탄화수소를 말한다. C1-C3 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"C1-C4 알킬"은 1-4 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분기쇄 포화 탄화수소를 말한다. C1-C4 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"C1-C5 알킬"은 1-5 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분기쇄 포화 탄화수소를 말한다. C1-C5 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"C1-C6 알킬"은 1-6 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분기쇄 포화 탄화수소를 말한다. C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 3-6 탄소 원자를 함유하는 고리형 탄화수소를 말한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬 상의 임의의 치환 가능한 수소는 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록실, 알콕시 및 시아노기로 치환될 수 있는 것으로 인식된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클"은 3-6 원자를 함유하는 고리형 탄화수소를 말하며, 여기서 상기 원자 중 적어도 하나는 O, N, 또는 S이다. 헤테로시클의 예로는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디옥소란, 디티오란, 피페라진, 옥사진, 디티안, 및 디옥산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄의 임의의 하나"는 하기 아미노산의 임의의 하나의 측쇄를 의미한다: 이소류신, 알라닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스파테이트, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루타메이트, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 프롤린, 아르기닌, 세린, 히스티딘, 및 티로신.
본원에서 사용되는 용어 "지방산"은 오메가-3 지방산, 및 생체 내에서 오메가-3 지방산으로 대사되는 지방산을 의미한다. 지방산의 비제한적인 예로는 모든-cis-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산 (ALA 또는 모든-cis-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산 (STD 또는 모든-cis-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산 (ETE 또는 모든-cis- 11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산 (ETA 또는 모든-cis-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산 (EPA 또는 모든-cis-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산 (DPA, 클루파노돈산 또는 모든-cis-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산 (DHA 또는 모든-cis-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산 (모든-cis-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산 (니신산 또는 모든-cis-6,9,12,15,18,21-세테트라코센산)이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "나이아신"은 나이아신 및 그의 임의의 유도체로 알려진 분자를 의미한다.
"대상체"는 포유 동물, 예를 들어, 인간, 마우스, 랫트 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레소스원숭이와 같은 유인원이며, 상기 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원 발명은 또한 지방산 나이아신 유도체의 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본원 발명은 약학적으로 허용되는 프로드럭, 수화물, 염, 예컨대 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 제공되는 지방산 나이아신 유도체를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 표현은, 예를 들어, 수용성 및 비수용성 염, 예컨대 아세테이트, 암모네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에더테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 염화물, 시트르산염, 클라블라네이트, 디히드로클로라이드, 에더테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트(fiunarate), 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조시네이트, 히드라바민(hydrabamine), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트(einbonate)), 판토텐산염, 포스페이트/디포스페이트, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 서브살리실레이트, 수라메이트(suramate), 타닌산염, 타트레이트, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레르산염을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대사 질환"은 이상지질혈증을 포함하는 장애, 질환 및 증후군을 말하며, 상기 용어 대사 장애, 대사 질환, 및 대사 증후군은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
지방산 나이아신 유도체와 관련하여 사용되는 "유효량"은 대사 질환을 치료하거나 예방하기에 유효한 양을 말한다.
본 개시에서 사용되는 용어 "담체"는, 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 약학적 제제를 하나의 기관 또는 몸의 일부에서부터 또 다른 기관, 또는 몸의 일부로 운반하거나 수송하는 것에 관련된 물질, 조성물 또는 비히클 예컨대 액체 또는 고체 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체에 관하여 용어 "치료"는, 상기 대상체의 장애의 1 이상의 증상을 개선시키는 것을 말한다. 치료는 치유, 개선, 또는 장애를 적어도 부분적으로 나아지게 하는 것일 수 있다.
본 개시에서 사용되는 용어 "장애"는 달리 지시되지 않은 경우, 용어 질환, 이상, 또는 질병과 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 개시에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여", 또는 "투약"은 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에 직접 투여하거나, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 프로드럭 유도체 또는 유사체 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 말하며, 이는 상기 대상체의 체내에서 활성 화합물의 동일량으로 형성될 수 있다.
본 개시에서 사용되는 용어 "프로드럭"은, 생체 내에서 대사(예를 들어, 가수 분해)에 의해 지방산 나이아신 유도체로 전환되는 화합물을 의미한다.
하기 약어는 본원에서 사용되는 것이며, 그 지시된 정의를 제시한다: Boc 및 BOC는 tert-부톡시카보닐이고, Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네아트이고, BSA는 소혈청알부민이고, CDI는 1,1'-카보닐디이미다졸이고, DCC는 N,N-디시클로헥실카보디이미드이고, DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, DMEM은 둘베코의 변형된 독수리 배지이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DOSS는 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트이고, EDC 및 EDCI은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드이고, ELISA는 효소-결합 면역 흡착법이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, FBS은 소태아혈청이고, h는 시간이고, HATU은 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, HIV는 인간 면역결핍 바이러스이고, HPMC는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이고, 옥손은 퍼옥시모노설페이트 칼륨이고, Pd/C는 탄소상 팔라듐이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, TGPS는 토코페롤 프로필렌 글리콜 숙시네이트이며, THF는 테트라히드로퓨란이다.
화합물
일 측면에 따르면, 본원 발명은 공유적으로 결합된 나이아신 및 지방산을 포함하는 분자 접합체를 제공하며, 여기서 상기 지방산은 오메가-3 지방산, 및 생체 내에서 오메가-3 지방산으로 대사되는 지방산으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 상기 접합체는 1 이상의 아미드를 포함하며, 상기 접합체는 유리 나이아신 및 유리 지방산을 생산하는 가수 분해를 할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 지방산은 모든-cis-7,10,13-헥사데카트리엔산, a-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리엔산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 (DHA), 테트라코사펜타엔산 및 테트라코사헥사엔산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 지방산은 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 가수 분해는 효소적이다.
또 다른 측면에서, 본원 발명은 화학식 I에 따른 지방산 나이아신 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 거울상 이성질체, 및 입체 이성질체를 제공한다:
Figure 112012025557214-pct00008
[화학식 I]
상기 식에서, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R, W1, W2 , L, a, c, b, d, e, g, h, m, n, o, p, q, Z, r, s, t, 및 v는 화학식 I에 대해 앞서 정의된 바에 따른다.
단, 상기 화합물에서 적어도 하나는
Figure 112012025557214-pct00009
이다.
일부 구체예에서, R3은 Cl, F, 또는 CN이다.
일부 구체예에서, R3은 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
일부 구체예에서, W1은 NH이다.
일부 구체예에서, W2는 NH이다.
일부 구체예에서, W1은 O이다.
일부 구체예에서, W2는 O이다.
일부 구체예에서, a 및 c는 각각 독립적으로 H, 또는 CH3이다.
일부 구체예에서, m은 0이다.
다른 구체예에서, m은 1이다.
일부 구체예에서, L은 -S, 또는 -S-S-이다.
일부 구체예에서, L은 -0-이다
일부 구체예에서, L은
Figure 112012025557214-pct00010
이다.
일부 구체예에서, L은
Figure 112012025557214-pct00011
이다.
일부 구체예에서, L은
Figure 112012025557214-pct00012
이다.
일부 구체예에서, L은
Figure 112012025557214-pct00013
이다.
일부 구체예에서, L은
Figure 112012025557214-pct00014
이다.
일부 구체예에서, L은
Figure 112012025557214-pct00015
이다.
일부 구체예에서, 1 개의 b는 O-Z이고, Z는
Figure 112012025557214-pct00016
이고,
t는 1이다.
일부 구체예에서, 1 개의 d는 C(0)OR이다.
일부 구체예에서 n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체예에서, n, o, p, 및 q 중 2 개는 각각 1이다.
다른 구체예에서, n, o, p, 및 q 중 3 개는 각각 1이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00017
이고;
r은 2이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00018
이고
r은 3이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00019
이고
r은 7이다.
다른 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00020
이고
s는 3이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00021
이고
s는 5이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00022
이고
s는 6이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00023
이고
v는 1이다.
다른 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00024
이고
v는 2이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00025
이고
v는 6이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00026
이고
s는 3이다.
일부 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00027
이고
s는 5이다.
다른 구체예에서, 1 개의 Z는
Figure 112012025557214-pct00028
이고
s는 6이다.
일부 구체예에서, t는 1이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 1이고, L은 O이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 1이고, L은 -S-S-이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure 112012025557214-pct00029
이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 0이고, L은
Figure 112012025557214-pct00030
이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m, n, 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure 112012025557214-pct00031
이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이고, L은
Figure 112012025557214-pct00032
이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure 112012025557214-pct00033
이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이고, L은
Figure 112012025557214-pct00034
이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 1이고, L은
Figure 112012025557214-pct00035
이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 1이고, L은 NR6이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m, n, 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이고, 1 개의 c는 -CH3이고 다른 1 개의 c는 -CH3이다.
일부 구체예에서, r은 2이고, s는 6이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이고, L은
Figure 112012025557214-pct00036
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, L은 -S-S-이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, L은 -O-이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, L은
Figure 112012025557214-pct00037
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, L은
Figure 112012025557214-pct00038
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, L은
Figure 112012025557214-pct00039
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, L은
Figure 112012025557214-pct00040
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, n, o, p, 및 q 중 2 개는 각각 1이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, W1 및 W2 는 각각 NH이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 1이고, L은 O이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 1이고, L은 - S-S-이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure 112012025557214-pct00041
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 0이고, L은
Figure 112012025557214-pct00042
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m, n, 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q눈 각각 0이고, L은
Figure 112012025557214-pct00043
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure 112012025557214-pct00044
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure 112012025557214-pct00045
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이고, L은
Figure 112012025557214-pct00046
이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n, o, p, 및 q는 각각 1이고, L은 NR6이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m, n, 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이고, 1 개의 c는 -CH3이고 다른 1 개의 c는 -CH3이다.
일부 구체예에서, r은 3이고, s는 5이고, m은 1이고, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이고, L은
Figure 112012025557214-pct00047
이다.
화학식 I에서, 임의의 1 이상의 H는 중수소로 치환될 수 있다. 또한 화학식 I에서 메틸 치환기는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
다른 예시적 구체예에서, 화학식 I의 화합물을 이하에서 제시한다:
N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)니코틴아미드 (I-1);
N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드 (I-2);
N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드 (I-3);
N-(2-(1-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-2,5-디옥소피롤리딘-3-일티오)에틸)니코틴아미드 (I-4);
메틸 3-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도아세톡시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트 (I-5);
1,3-디히드록시프로판-2-일 6-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(니코틴아미도)헥사노에이트 (I-6);
N-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드 (I-7);
N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드(I-8);
(2S,3R)-메틸 3-((S)-2-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일록시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트 (I-9);
(2S,3R)-메틸 3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)프로파노일록시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트 (I-10);
(S)-메틸 6-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트 (I-11);
(S)-6-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥산산 (I-12);
(S)-메틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥사노에이트 (I-13);
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥산산 (I-14);
(S)-메틸 6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트 (I-15);
(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥산산 (I-16);
(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥산산 (I-17);
(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)펜탄산 (I-18);
(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-5-(니코틴아미도)펜탄산 (I-19);
4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(니코틴아미도)부탄산 (I-20);
2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4-(니코틴아미도)부탄산 (I-21);
3-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(니코틴아미도)프로판산 (I-22);
2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-3-(니코틴아미도)프로판산 (I-23);
2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-4-(니코틴아미도)부탄산 (I-24);
(S)-1,3-디히드록시프로판-2-일 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사- 4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥사노에이트 (I-25);
(S)-l,3-디히드록시프로판-2-일 5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사- 4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)펜타노에이트 (I-26);
(S)-1,3-디히드록시프로판-2-일 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사- 4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-5-(니코틴아미도)펜타노에이트 (I-27);
1,3-디히드록시프로판-2-일 4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(니코틴아미도)부타노에이트 (I-28);
1,3-디히드록시프로판-2-일 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-4-(니코틴아미도)부타노에이트 (I-29);
1,3-디히드록시프로판-2-일 3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(니코틴아미도)프로파노에이트 (I-30);
1,3-디히드록시프로판-2-일 2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-3-(니코틴아미도)프로파노에이트 (I-31);
1,3-디히드록시프로판-2-일 2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-4-(니코틴아미도)부타노에이트 (I-32);
N-(4-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도부틸)니코틴아미드 (I-33);
N-(3-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도프로필)니코틴아미드 (I-34);
N-(l-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-메틸프로판-2-일)니코틴아미드 (I-35);
N-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-메틸프로필)니코틴아미드 (I-36);
N-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸아미노)에틸)니코틴아미드 (I-37);
N-(3-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸아미노)프로필)니코틴아미드 (I-38);
N-(2-(3-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도프로필아미노)에틸)니코틴아미드 (I-39);
N-(2-((3-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도프로필)(에틸)아미노)에틸)니코틴아미드 (I-40) ;
N-(2-((2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(이소부틸)아미노)에틸)니코틴아미드 (I-41);
N-(2-(N-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)아세트아미도)에틸)니코틴아미드 (I-42);
N-(2-((2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(2-모폴리노에틸)아미노)에틸)니코틴아미드 (I-43);
N-(2-((2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(3-(피페라진-1-일)프로필)아미노)에틸)니코틴아미드 (I-44);
N-(3-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-옥소프로필)니코틴아미드 (I-45);
N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-모폴리노프로필)니코틴아미드 (I-46);
N-(3-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(피페라진-1-일)프로필)니코틴아미드 (I-47) ;
N-(3-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)니코틴아미드 (I-48) ;
N-(5-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-3-히드록시펜틸)니코틴아미드 (I-49);
N-(5-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-3-모폴리노펜틸)니코틴아미드 (I-50);
N-(5-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-3-(피페라진-l-일)펜틸)니코틴아미드 (I-51);
(S)-((R)-l-(니코틴아미도)프로판-2-일) 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)프로파노에이트 (I-52);
(S)-((R)-l-(니코틴아미도)프로판-2-일) 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사- 5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-3-메틸부타노에이트 (I-53);
N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에톡시)에틸)니코틴아미드 (I-54);
N-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸티오)에틸)니코틴아미드 (I-55);
(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-1-(니코틴아미도)프로판-2-일 도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트 (I-56);
(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-4-메톡시-3-(니코틴아미도)-4-옥소부탄-2-일 도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트 (I-57);
N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-6-메틸니코틴아미드 (I-58);
N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)-6-메틸니코틴아미드 (I-59);
N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-6-에틸니코틴아미드 (I-60);
6-에틸-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드 (I-61);
6-클로로-N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드 (I-62) ;
6-클로로-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드 (I-63) ;
N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-6-플루오로니코틴아미드 (I-64);
6-플루오로-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드 (I-65);
6-시아노-N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드 (I-66);
6-시아노-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드 (I-67);
(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(2-메틸니코틴아미도)헥산산 (I-68);
(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-6-(2-메틸니코틴아미도)헥산산 (I-69);
(S)-6-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(2-에틸니코틴아미도)헥산산 (I-70);
(S)-2-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-6-(2-에틸니코틴아미도)헥산산 (I-71);
(S)-2-(2-클로로니코틴아미도)-6-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)헥산산 (I-72);
(S)-6-(2-클로로니코틴아미도)-2-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)헥산산 (I-73);
(S)-6-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(2-플루오로니코틴아미도)헥산산 (I-74);
(S)-2-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-6-(2-플루오로니코틴아미도)헥산산 (I-75);
(S)-2-(2-시아노니코틴아미도)-6-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)헥산산 (I-76);
(S)-6-(2-시아노니코틴아미도)-2-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사- 4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)헥산산 (I-77);
N-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)-6-메틸니코틴아미드 (I-78);
N-(2-((2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(메틸)아미노)에틸)-6-메틸니코틴아미드 (I-79);
N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)디설파닐)에틸)-6-메틸니코틴아미드 (I-80);
N-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)-6-에틸니코틴아미드 (I-81);
N-(2-((2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(메틸)아미노)에틸)-6-에틸니코틴아미드 (I-82);
N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)디설파닐)에틸)-6-에틸니코틴아미드 (I-83);
6-클로로-N-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)니코틴아미드 (I-84) ;
6-클로로-N-(2-((2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드 (I-85);
6-클로로-N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드 (I-86);
6-시아노-N-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)니코틴아미드 (I-87);
6-시아노-N-(2-((2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드 (I-88);
6-시아노-N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드 (I-89);
지방산 나이아신 유도체를 이용하는 방법
본원 발명은 또한 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 관동맥성 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 제2형 당뇨병, 고콜레스테롤증, 대사 증후군 및 심혈관계 질환을 포함하는 대사 질환의 치료 또는 예방과 같은 대사 질환의 치료 방법을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 세포와, 트리글리세리드 또는 VLDL 또는 LDL을 감소시키거나 역 콜레스테롤 수송 또는 HDL 농도 증가를 야기하기에 충분한 양의 지방산 나이아신 유도체를 접촉하는 것을 포함한다.
또한 본원 발명은 대상체 내에서 대사 질환, 또는 대사 질환의 증상을 억제하거나 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애의 예로는 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고혈압, 심부전증, 심장 부정맥, HDL 저 레벨, LDL 고 레벨, 급사, 안정형 협심증, 관동맥성 심장 질환, 급성 심근경색, 심근경색의 2차 예방, 심근증, 심내막염, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 고콜레스테롤혈증, 뇌졸중, 고지혈증, 고지질단백증, 만성 신부전증, 간헐성 파행증, 고인혈증, 경동맥 아테롬성 동맥 경화증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 신장증, HIV 감염에서 고콜레스테롤혈증, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 비-알코올성 지방간 질환, 동맥 폐쇄성 질환, 뇌동맥 경화증, 뇌혈관 장애, 심근 허혈, 및 당뇨병성 자율 신경병증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 상기 대상체에 지방산 나이아신 유도체의 유효량이 투여된다.
본원 발명은 또한 대사 질환을 치료 또는 예방하거나, 대사 질환, 그 1 이상의 활성을 억제하기에 유용한 약학적 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 체내용으로 사용하기 적합할 수 있으며 지방산 나이아신 유도체의 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상기 지방산 나이아신 유도체는 주변 독성이 매우 낮거나 없는 것으로 증명되어 특히 유용하다.
상기 지방산 나이아신 유도체는 대상체 내에서 대사 질환을 치료 또는 예방하거나 그의 진행을 방지하기에 충분한 양으로 각각 투여될 수 있다.
상기 지방산 나이아신 유도체의 투여는 치료적 제제를 투여하기 위한 임의의 방식을 통해 투여될 수 있다. 상기 방식은 전신적 또는 국소적 투여, 예컨대 경구, 비강, 비경구적, 경피, 피하, 질, 구강, 직장 또는 국부 투여를 포함한다.
의도된 투여 방식에 의존하여, 상기 조성물은 예를 들어 주사 가능 물질, 정제, 좌약, 알약, 지속 방출 캡슐, 엘릭시르제, 팅크제, 에멀젼, 시럽, 파우더, 액체, 현탁액 등과 같은 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있으며, 때때로 투약량 단위일 수 있으며, 전통적인 약학적 사례와 일치한다. 마찬가지로, 이들은 또한, 약학 분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려진 모든 형태를 사용하여 정맥 내 (볼루스 및 인퓨전 둘 다), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있다.
예시적 약학 조성물은 지방산 나이아신 유도체 및 예를 들어 다음과 같은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다: a) 희석제, 예를 들어, 정제된 물, 트리글리세리드 오일, 예컨대 수소화된 또는 부분적으로 수소화된 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브 오일, 해바라기씨 오일, 홍화씨 오일, 생선 기름, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한 정제를 위한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 녹말 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 탄산 마그네슘, 천연 설탕, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 아가, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄검, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 포화제; e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈 80, 라브라졸, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스쿠톨, 카프멀 MCM, 카프멀 PG-12, 카프텍스 355, 겔루실(gelucire), 비타민 E TGPS 또는 다른 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200과 같은 화합물의 흡수를 강화하는 제제.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 지방산 나이아신 유도체는 예를 들어, 물, 염수, 수용성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같이 약학적으로 허용되는 용매에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 상기 지방산 나이아신 유도체를 용해하기 위하여 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질을 사용할 수 있다.
상기 지방산 나이아신 유도체는 또한 담체로서, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여, 지질 에멀전 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌약으로 제조될 수 있다.
상기 지방산 나이아신 유도체는 또한, 예를 들어 작은 단일 박막 비히클, 거대 단일 박막 비히클 및 다중 박막 비히클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 지질 구성 요소의 막은 미국 특허 제5,262,564호에서 설명된 바와 같이, 약물의 수용성 용액으로 수화되어 지질층 캡슐화 약물을 형성하며, 상기 특허는 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
지방산 나이아신 유도체는 또한 상기 지방산 나이아신 유도체가 커플링되도록 하는 개별 담체로서 단일 클론 항체를 이용하여 전달될 수 있다. 상기 지방산 나이아신 유도체는 또한 표적이 될 수 있는 약물 담체로서 수용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 상기 지방산 나이아신 유도체는 약물, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부틸산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교(cross-linked) 또는 양친매성 블록 공중합체의 조절 방출 달성에 유용한 생분해성 폴리머 부류에 커플링될 수 있다. 일 구체예에서, 지방산 나이아신 유도체는 폴리머, 예를 들어, 폴리카르복시산 폴리머, 또는 폴리아크릴레이트에 공유적으로 결합되지 않는다.
비경구적 주사용 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 주사 또는 주입용으로 사용된다. 주사 가능 물질은 주사에 앞서 액체 내에 용해되지 적합한 액체 용액 또는 현탁액 또는 고체 형태의 전통적인 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 각각 전통적인 혼합, 과립화(granulating) 또는 코팅법에 따라 제조될 수 있으며, 본원 발명의 약학적 조성물은 중량 또는 부피에 대해 약 0.1 % 내지 약 80 %, 약 5 % 내지 약 60 %, 또는 약 1 % 내지 약 20 %의 상기 지방산 나이아신 유도체가 함유될 수 있다.
상기 지방산 나이아신 유도체를 이용하는 투약 처방은 환자의 유형, 종, 나이, 몸무게, 성별 및 병적 상태; 치료되어야 할 질병의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간기능; 및 이용되는 특정 지방산 나이아신 유도체를 포함하는 다양한 요소에 따라 선택될 수 있다. 본 기술 분야에서 통상의 능력을 가진 의사 또는 수의사는 질병의 진행을 예방하거나 계산하거나 저지하기 위해 요구되는 유효량을 용이하게 결정할 수 있고 처방할 수 있다.
바람직한 효과를 위해 사용되는 본원 발명의 유효 투여량은 1일 당 상기 지방산 나이아신 유도체 약 20 mg 내지 약 5,000 mg의 범위이다. 생체 내 또는 생체 외 사용을 위한 조성물은 약 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1,000, 1,250, 2,500, 3,500, 또는 5,000 mg의 상기 지방산 나이아신 유도체를 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 수를 헤아릴 수 있는 정제 형태일 수 있다. 상기 지방산 나이아신 유도체의 유효 혈장 레벨은 1일에 체중 1 kg 당 약 0.002 mg 내지 약 100 mg의 범위일 수 있다. 상기 지방산 나이아신 유도체의 적합한 투여량은 Goodman, L. S.; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed.; MacMillan: 뉴욕, 1975, pp. 201-226에 설명된 바에 따라 측정될 수 있다.
지방산 나이아신 유도체는 1일에 1회 투여량으로 투여될 수 있고, 또는 총 1일 투여량을 1일에 2, 3 또는 4회로 나뉘어진 투여량으로 투여할 수 있다. 또한 지방산 나이아신 유도체는 본 기술 분야에서 통상의 능력을 지닌 자에게 잘 알려진 경피용 패치(transdermal skin patches) 형태인 것을 사용하여, 적합한 비강 내 비히클의 국부적 사용을 통해, 또는 경피 경로를 통하여 비강 내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 상기 투여량 투여는 투여량 처방 계획 전체에 걸쳐 간헐적으로 이루어지기 보다는 지속적으로 이루어질 수 있다. 다른 국부적 제제의 예시로는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔을 포함하며, 여기서 상기 지방산 나이아신 유도체의 농도는 약 0.1 % 내지 약 15 %, w/w 또는 w/v의 범위이다.
제조 방법
지방산 나이아신 유도체을 제조하는 방법
화학식 I의 지방산 나이아신 유도체를 제조하는 데에 유용한 합성 경로의 예를 하기 실시예로 설명하고 반응식 1-9로 일반화한다.
반응식 1
Figure 112012025557214-pct00048
상기 식에서, r, 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
상기 화학식 B의 아민으로 보호된 모노-BOC는 상업적으로 얻을 수 있거나 Krapcho 등. Synthetic Communications 1990, 20, 2559-2564에 개설된 공정에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링 시약을 사용하여 아민 B로 아미드화되거나, 임의적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들어, DMAP로 아미드화 될 수 있고, 그 다음 CH2C12 또는 디옥산과 같은 용매 내에서 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 상기 BOC기를 탈보호함으로써 상기 커플링된 화합물 C를 생성한다. DIEA와 같은 아민의 존재하에 HATU와 같은 커플링 제제로 화합물 C를 활성화하고 화학식 E의 화합물을 생성할 수 있는 화학식 D의 지방산을 첨가하였다.
반응식 2
Figure 112012025557214-pct00049
상기 식에서, R, r, 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
화학식 F의 아실화된 아민은 Andruszkiewicz 등. Synthetic Communications 2008, 38, 905-913에서 개설된 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링 시약을 이용하여 상기 아민 F로 아미드화되거나, 임의적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들어, DMAP로 아미드화될 수 있고, 그 다음 CH2CI2 또는 디옥산과 같은 용매 내에서 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 BOC기를 탈보호함으로써 상기 커플링된 화합물 G를 생성한다. DIEA와 같은 아민의 존재하에 HATU와 같은 커플링 제제로 화합물 G를 활성화하고 상기 화학식 H의 화합물을 생성할 수 있는 화학식 D의 지방산을 첨가한다.
반응식 3
Figure 112012025557214-pct00050
상기 식에서 r 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링 시약을 사용하여, 대응하는 아민 I (여기서 i = 0, 1, 2 또는 3)으로 아미드화되거나 임의적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들어, DMAP로 아미드화될 수 있고, 그 다음 CH2C12 또는 디옥산과 같은 용매 내에서 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 BOC기를 탈보호함으로써 상기 커플링된 화합물 J를 생산한다. DIEA와 같은 아민의 존재하에 HATU와 같은 커플링 제제로 화합물 J를 활성화하고 상기 화학식 K의 화합물을 생산할 수 있는 화학식 D의 지방산을 첨가한다. NaOH 또는 LiOH와 같은 염기성 조건 하의 상기 에스테르의 가수 분해는 상기 대응하는 산을 생성하며, 이는 글리시돌과 커플링되어 화학식 L의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 4
Figure 112012025557214-pct00051
상기 식에서, r 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
상기 아민 M은 Dahan 등. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296에서 개설된 공정에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A은 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링 시약을 사용하여 상기 아민 M으로 커플링되거나, 임의적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들어, DMAP로 커플링될 수 있고, 그 다음 CH2CI2 또는 디옥산과 같은 용매 내에서 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 BOC기를 탈보호함으로써 상기 커플링된 화합물 N을 생성한다. DIEA와 같은 아민의 존재하에 HATU와 같은 커플링 제제로 화합물 N을 활성화하고 상기 화학식 O의 화합물을 생성할 수 있는 화학식 D의 지방산을 첨가한다.
반응식 5
Figure 112012025557214-pct00052
상기 식에서, r 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링 시약을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 상기 아민 P로 아미드화되거나, 임의적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들어, DMAP로 아미드화되어, 화합물 Q가 될 수 있다. 화합물 Q의 상기 BOC기는 CH2CI2 또는 디옥산과 같은 용매 내에서 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 제거될 수 있고 상기 결과 생성된 아민은 DIEA와 같은 아민의 존재하에 HATU와 같은 커플링 제제를 사용하여 화학식 D의 지방산과 커플링되어 상기 화학식 R의 화합물을 생성할 수 있다. 본 기술 분야에서 숙련된 자에게, 화학식 Q의 상기 설퍼기는 H202 또는 옥손과 같은 산화제를 사용하여 대응되는 설폭시드 또는 설폰으로 산화될 수 있다.
반응식 6
Figure 112012025557214-pct00053
상기 식에서, r, 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
상기 아민 T는 Dahan 등. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296에 개설된 공정에 따라 상업적으로 이용 가능한 상기 디아민으로부터 제조될 수 있다. 화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링 시약을 사용하여 상기 아민 T로 아미드화되거나, 임의적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들어, DMAP로 아미드화되어, 화합물 U를 생성할 수 있다. 화합물 U의 상기 BOC기는 CH2CI2 또는 디옥산과 같은 용매 내에서 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 제거될 수 있고 상기 결과 생성된 아민은 DIEA와 같은 아민의 존재 하에서 HATU를 사용하여 화학식 D의 지방산과 커플링되어 상기 화학식 V의 화합물을 생성할 수 있다. 본 기술 분야에서 숙련된 자에게, 화합물 U의 상기 히드록실기는 추가적으로 아실화되거나 표준 메실화 화학 반응에 의해 아미노기로 전환된 다음 아지드화 나트륨으로 치환되고 Pd/C과 같은 촉매로 수소화될 수 있다. 상기 아민은 추가적으로 아실화되거나 알킬화될 수 있고, 그 다음 상기 BOC기가 제거될 수 있다. 상기 결과 생성된 아민은 상기 화학식 D의 지방산과 커플링되어 상기 화학식 W의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 7
Figure 112012025557214-pct00054
상기 식에서, r 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링 시약을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 상기 아민 X로 아미드화될 수 있고, 임의적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들어, DMAP로 아미드화되어 화합물 Y를 생성할 수 있다. 화합물 Y의 상기 BOC기는 CH2CI2 또는 디옥산과 같은 용매 내에서 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 제거될 수 있다. 상기 결과 생성된 아민은 DIEA와 같은 아민의 존재하에 HATU와 같은 커플링 제제를 사용하여 상기 화학식 D의 지방산과 커플링되어 상기 화학식 Z의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 8
Figure 112012025557214-pct00055
상기 식에서, r 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링 시약을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 상기 시스테인 메틸 에스테르로 아미드화되거나, 임의적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예를 들어, DMAP로 아미드화되어, 화합물 AA를 생성할 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 상기 말레이미드 유도체 BB는 HATU 또는 EDCI와 같은 커플링 제제를 이용하여 상기 화학식 D의 지방산과 커플링되어 상기 화학식 CC의 화합물을 생성할 수 있다. 화합물 AA는 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 상기 화학식 CC의 화합물과 커플링되어 상기 화학식 DD의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 9
Figure 112012025557214-pct00056
상기 식에서, R7, a, r, 및 s는 앞서 정의된 바에 따른다.
상업적으로 이용 가능한 상기 아미노산 에스테르 EE는 EDCI 또는 HATU와 같은 커플링제를 사용하여 상기 화학식 D의 지방산과 커플링되고, 그 다음 상기 메틸 에스테르의 알칼리 가수 분해에 의해 상기 화학식 FF의 화합물을 생성할 수 있다. 상기 화학식 FF의 화합물은 EDCI 또는 HATU와 같은 커플링제를 사용하여 상업적으로 이용 가능한 상기 BOC-아미노산 유도체 GG와 커플링될 수 있다. 상기 BOC기는 TFA 또는 HCl과 같은 산 처리에 의해 제거되어 상기 화학식 HH의 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 그 다음 화합물 A와 커플링되어 상기 화학식 Ⅱ의 화합물을 생성할 수 있다.
실시예
본 개시는 하기 실시예에 의해 추가적으로 설명되며, 이는 본원에서 설명된 특정 공정에 대해 범위 또는 기술 사상면에서 본 개시를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 본 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위해 제시된 것으로 이해되어야 하며, 이에 의해 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한 수단은 본원의 개시의 기술 사상 및/또는 작성된 청구항의 범위를 벗어나지 않으면서, 본 기술 분야에서 숙련된 자들에게 암시되는 다양한 다른 구체예, 변형, 및 그의 등가물이 될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
HepG2 세포 내 ApoB 분비에 대한 지방산 나이아신 유도체의 효과
나이아신은 생체 내 LDL 콜레스테롤에 대한 HDL의 혈청 레벨을 증가시키는 것으로 보고되어 있다. 유사하게, 나이아신은 HepG2 배양물의 중간 상청액 내에서 ApoAl의 분비를 증가시키는 반면 (Jin, F- Y. 등. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997, 17 (10), 2020-2028), ApoB의 분비는 억제하는 것으로 보고되어 있다 (Jin, F- Y. 등. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999, 19, 1051-1059). 독립적으로, DHA는 매우 다른 메카니즘에 의해 ApoB를 낮추는 것으로 잘 증명되어 있다 (Pan, M. 등. J. Clin. Invest. 2004, 113, 1277-1287). 따라서, HepG2 세포로부터 ApoB의 분비는 나이아신-DHA 접합체에 대하여 세포 기반 판독으로서 유용성을 가지며, 뿐만 아니라 그 유도체도 그러하다.
HepG2 세포 (ATCC)를 96 웰 플레이트에서 웰당 10,000 세포로 접종하였다. 밤새 유착시킨 후, 생장 배지 (DMEM 중 10% FBS)를 제거하고 세포를 소혈청 알부민 (BSA, 시그마)이 없는 0.1% 지방산을 함유하는 DMEM에서 24 시간 동안 혈청이 부족하게 하였다. 그 다음, 세포를 화합물로 처리한다. 5 mM 나이아신을 양성 대조군으로 사용하였다. 모든 처리는 3번 수행된다. 화합물로 처리하는 동시에, BSA가 없는 지방산과 5:1의 분자비로 복합된 0.1 올레이트의 첨가로 ApoB 분비를 자극하였다. 화합물 및 올레이트를 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 배지 상청액을 제거하고 ApoB 농도를 ELISA 키트 (Mabtech AB)를 사용하여 측정하였다. ApoB 분비의 억제 백분율은 잘 처리된 비히클에 대한 일반화된 데이터에 의해 측정되었다. 제공된 화합물에 대하여, IC50 (ApoB 분비가 50% 억제되는 농도)은 또한 4 파라미터-핏트 억제 곡선 모델을 사용하여 측정할 수 있다 (그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)?).
각 실험에서, 세포 생존 능력은 APT 라이트 1-스텝 키트 (ATPlite 1-Step kit, Perkin Elmer)를 이용하여 측정하였고, 이러한 화합물의 세포 독성에 기인하는 효과를 관찰할 수 있었다.
상기 지방산 나이아신 접합체 1-7을 3 농도 (50, 100 및 200 μM) HepG2에서 평가하였다. ApoB 분비 레벨을 나이아신과 비교하여, 5 mM 농도에서 평가하였다. 나이아신과 비교하여, 상기 지방산 나이아신 접합체 1-7은 매우 낮은 약물 농도에서 상당한 ApoB 억제를 보였다.
실시예 2
SREBP - lc 표적 유전자에 대한 지방산 나이아신 유도체의 효과
HepG2 세포 (ATCC)를 96 웰 플레이트에서 웰 당 20,000 세포로 접종하였다. 밤새 유착시킨 후, 생장 배지 (DMEM 중 10% FBS)를 제거하고 소혈청 알부민 (BSA, 시그마)이 없는 1% 지방산을 함유하는 DMEM에서 24 시간 동안 혈청을 부족하게 하였다. 그 다음, 세포를 1% BSA 또는 BSA가 없는 지방산과 5:1 분자비로 복합된 0.1% 올레이트 내 최종 농도 50 μM에서 4 가지 기질 중 하나와 처리하였다 (상기 4 가지 기질은 화합물 1-7, 화합물 1-8, 유리 나이아신 및 유리 DHA의 조합물, 또는 유리 나이아신 및 유리 EPA의 조합물). 세포를 6 시간 동안 인큐베이션한 다음 PBS로 세정하였다. 표준 프로토콜 (응용 바이오시스템 스텝원 리얼-타임 프로토콜에 개설된)에 따라, cDNA 시약에 상기 세포를 사용하여 RNA를 역전사하였다. 세 개 특정 유전자 FASN (지방산 합성 효소), SCD (스테로일 CoA 불포화 효소) 및 ApoAl(아포 지질 단백질 Al)에 대하여, 타크만 분석 (Taqman assays)으로 전사의 리얼 타임 PCR을 수행하였다. 세 가지 모든 경우에서, 18S-VIC?를 일반화 대조군으로 사용하였다. 도 2에서 나타낸 바와 같이, HepG2 세포가 화합물 1-7 및 화합물 1-8의 50 μM의 존재하에 올레이트로 자극되는 경우, 통계적으로 상당한 FASN 및 SCD 유전자 발현의 억제 및 ApoAl 유전자 발현의 증가가 관찰되었다. 유리 나이아신 및 유리 DHA의 조합물 또는 나이아신 및 유리 EPA의 혼합물을 함유하는 2 개 군에서는 최종 농도 50 μM에서 상기 세 개 특정 유전자의 발현에 상당한 변화가 발생하지 않았다.
화합물
하기 비제한적인 화합물의 예시는 상기 지방산 나이아신 유도체의 추가적인 구체예를 제공한다. 본 실시예 섹션에 나열된 임의의 구체예들은 상기 지방산 나이아신 유도체의 구체예로 이해되어야 하며, 앞서 설명한 방법 및 조성물을 사용하기에 적합한 것으로 이해되어야 한다.
실시예 3
N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도에틸 ) 니코틴아미드 (I-7)의 제조
Figure 112012025557214-pct00057
전형적인 수행에 있어서, 옥살릴 클로라이드 (1.4 mL, 16.2 mmol)와 함께 CH2CI2 (20 mL)에서 니코틴산 (2.0 g, 16.2 mmol)을 얻었다. DMF 몇 방울을 첨가한 후, 상기 고체가 전부 용해되고 모든 기체 방출이 중지될 때까지 (1 h) 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 갓 제조된 산염화물 용액을 0℃에서 CH2CI2 (200 mL) 중 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (2.6 g, 16.2 mmol) 및 Et3N (3.4 mL, 24.2 mmol)을 함유하는 용액에 적가하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온으로 데우고 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 염수로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 갑압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2CI2)에 의한 정제로 tert-부틸 2-(니코틴아미도)에틸카바메이트 (3.1 g, 74%)를 얻었다.
tert-부틸 2-(니코틴아미도)에틸카바메이트 (3.1 g, 11.7 mmol)를 CH2CI2 (10 mL) 중 25% TFA에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 놓아두었다. 이 시점에서, 상당량의 침전물이 형성되었고, 맑은 여과액을 제거하였다. 상기 남은 고체를 건조하여 N-(2-아미노에틸)니코틴아미드 (1.6 g)의 TFA 염을 얻었다.
상기 N-(2-아미노에틸)니코틴아미드 (5.0 mmol)의 TFA 염을 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산 (5.0 mmol), HATU (5.5 mmol) 및 DIEA (15 mmol)와 함께 CH3CN (20 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHC03, 염수로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH-CH2Cl2)에 의한 정제로 N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드를 얻었다. C30H41N302에 대한 MS 계산값: 475.32; 측정값: [M+H]+ 476.
실시예 4
N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 에이코사 -5,8,11,14,17- 펜타엔아미도에틸 ) 니코틴아미드 (I-8)의 제조
Figure 112012025557214-pct00058
N-(2-아미노에틸)니코틴아미드 (1.6 g, 5.7 mmol)의 TFA 염을 (5Z,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-에이코사-5,8,l 1,14,17-펜타엔산 (1.7 g, 5.7 mmol), HATU (2.4 g, 6.3 mmol) 및 DIEA (3 mL, 17 mmol)와 함께 CH3CN (15 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHC03, 염수로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH-CH2C12)에 의한 정제로 N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드 (1.6 g, 62%)를 얻었다. C28H39N302에 대한 MS 계산값: 449.3; 측정값: [M+H]+ 450.
실시예 5
N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도 에틸) 디설파닐 )에틸) 니코틴아미드 (I-3)의 제조
Figure 112012025557214-pct00059
시스타민 디히드로클로라이드 (1.0 g, 4.44 mmol)를 MeOH (50 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.85 mL, 3 eq)을 실온에서 첨가하고, MeOH (5 mL) 내 용액으로서 Boc20 (0.97 g, 4.44 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 감압하에서 농축시키고 그 결과 잔여물을 1M 수성 NaH2P04 (20 mL)에서 얻었다. 수성층을 1:1 펜탄/EtOAc (10 mL) 용액으로 세정하고, 1M 수성 NaOH로 pH 9로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하여 tert-부틸 2-(2-(2-아미노에틸)디설파닐)에틸카바메이트 (500 mg, 44 %)를 얻었다.
별도로, 니코틴산 (246 mg, 2.0 mmol)을 tert-부틸 2-(2-(2-아미노에틸)디설파닐)에틸카바메이트 (503 mg, 2.0 mmol), EDCI (422 mg, 2.2 mmol)와 함께 CH3CN (10 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 희석된 수성 NaHC03, 염수로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2C12)에 의한 정제로 tert-부틸 2-(2-(2-(니코틴아미도)에틸)디설파닐)에틸카바메이트 (400 mg, 56%)를 얻었다.
tert-부틸 2-(2-(2-(니코틴아미도)에틸)디설파닐)에틸카바메이트 (200 mg, 0.56 mmol)를 CH2C12 용액 (5 mL) 중 25% TFA에서 얻고, 실온에서 4 시간 동안 놓아두었다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 N-(2-(2-(2-아미노에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드의 TFA 염을 얻었다. 이 물질을 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13, 16,19-헥사엔산 (184 mg, 0.56 mmol), HATU (234 mg, 0.62 mmol) 및 DIEA (0.30 mL)와 함께 CH3CN (10 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHC03 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH-CH2Cl2)에 의한 정제로 (N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드 (300 mg, 86%)를 얻었다. C32H45N302S2에 대한 MS 계산값: 567.3; 측정값: [M+H]+ 568.
실시예 6
N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도에톡 시)에틸) 니코틴아미드 (I-1)의 제조
Figure 112012025557214-pct00060
전형적인 수행에 있어서, 나트륨 히드록시드 (400 mg, 10 mmol)를 MeOH (70 mL)에 용해시키고 2-(2-아미노에톡시)에탄아민 디히드로클로라이드 (1.0 g, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, THF (15 mL) 중 Boc20 (740 mg, 3.40 mmol)를 함유하는 용액을 실온에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압하에서 농축하였다. 상기 결과 잔여율을 CH2C12 (200 mL)에서 얻었고, 실온에서 4 시간 동안 강하게 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 그 여과물을 감압하에서 농축하여 tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카바메이트 (850 mg, 74%)를 얻었다.
그 다음, tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카바메이트 (420, 2.06 mmol)를 니코틴산 (253 mg, 2.06 mmol) 및 EDCI (434 mg, 2.3 mmol)와 함께 CH3CN (20 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHC03, 염수로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-(니코틴아미도)에톡시)에틸카바메이트 (280 mg, 44%)를 얻었다. C15H23N304에 대한 MS 계산값: 309.17; 측정값: [M+H]+ 310.
tert-부틸 2-(2-(니코틴아미도)에톡시)에틸카바메이트 (140 mg, 0.453 mmol)를 CH2C12 (10 mL) 중 25% TFA에서 얻었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 놓아둔 다음, 감압하에서 농축하여 N-(2-(2-아미노에톡시)에틸)니코틴아미드의 TFA 염을 얻었다. 그 다음, 상기 물질을 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산 (148 mg, 0.453 mmol), HATU (190 mg, 0.498 mmol) 및 DIEA (0.24 mL)와 함께 CH3CN (10 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc로 희석하고 포화 수성NaHC03 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제로 N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)니코틴아미드 (75 mg, 31%>)를 얻었다. C31H46N205에 대한 MS 계산값: 526.34; 측정값: [M+H]+ 527.
실시예 7
N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도에틸 )( 메틸 )아미노)에틸) 니코틴아미드 (I-2)의 제조
Figure 112012025557214-pct00061
N1-(2-아미노에틸)-N1-메틸에탄-1,2-디아민(5.0 g, 42.7 mmol)을 CH2C12 (100 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, CH2Cl2 (10 mL) 내 Boc20 (0.93 g, 4.27 mmol) 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 데웠다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수 (3 x 25 mL)로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하여 tert-부틸 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸카바메이트 (1.1 g)를 얻었다.
tert-부틸 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸카바메이트 (400 mg, 1.84 mmol)를 니코틴산 (227 mg, 1.84 mmol) 및 EDCI (353 mg, 2.02 mmol)와 함께 CH3CN (10 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHC03, 염수 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 tert-부틸 2-(메틸(2-(니코틴아미도)에틸)아미노)에틸카바메이트 (180 mg, 30%)를 얻었다. C16H26N403에 대한 MS 계산값: 322.2; 측정값: [M+H]+ 323.
tert-부틸 2-(메틸(2-(니코틴아미도)에틸)아미노)에틸카바메이트 (90 mg, 0.279 mmol)를 CH2Cl2 용액 (5 mL) 중 25% TFA에서 얻었고, 실온에서 3 시간 동안 놓아두었다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드의 TFA 염을 얻었다. 상기 물질을 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산 (90 mg, 0.279 mmol), HATU (117 mg, 0.31 mmol) 및 DIEA (0.15 mL)와 함께 CH3CN (10 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc으로 희석하고 포화 수성 NaHC03 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH-CH2Cl2)에 의한 정제로 N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드 (30 mg, 20%)를 얻었다. C33H48N402에 대한 MS 계산값: 532.38; 측정값: [M+H]+ 533.
실시예 8
(2S,3R)- 메틸 3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도) 프로파노일록시 )-2-( 니코틴아미도 ) 부타노에이트 (I-9)의 제조
Figure 112012025557214-pct00062
L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.85 g, 6.1 mmol)를 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산 (2.0 g, 6.1 mmol), EDCI (1.3 g, 6.72 mmol) 및 DIEA (1.3 mL)와 함께 CH3CN (20 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc로 희석하고 희석된 수성 NaHC03 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하여 (S)-메틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노에이트 (2.0 g, 79%)를 얻었다.
(S)-메틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노에이트 (2.0 g, 4.8 mmol)를 5M 수성 NaOH (5 mL)와 함께 THF (8 mL)에서 얻었고, 실온에서 3 시간 동안 강하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 희석하고 감압하에서 농축하였다. 그 다음, pH를 2로 조정하기 위하여 충분한 6N HCl을 첨가하였다. 혼합된 유기층을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하여 (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로판산을 얻었다. 이는 N-Boc-L-트레오닌 메틸 에스테르 (1.11 g, 4.78 mmol), HATU (2.0 g, 5.3 mmol) 및 DIEA (1.2 mL)와 함께 CH3CN (15 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 NaHC03, 염수로 희석하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 (2S,3R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐)-3-((S)-2-((4Z,7Z,1OZ,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일록시)부타노에이트 ( 1.0 g)를 얻었다.
(2S,3R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐)-3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일록시)부타노에이트 (300 mg, 0.488 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중 4M HCl에서 얻었고, 실온에서 10분 동안 놓아두었다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 감압하에서 농축하여 (2S,3R)-메틸 2-아미노-3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일록시)부타노에이트의 HCl 염을 얻었다. 상기 물질을 니코틴산 (60 mg, 0.488 mmol), HATU (204 mg, 0.54 mmol) 및 DIEA (0.25 mL, 1.46 mmol)와 함께 CH3CN (5 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 그 결과 생성된 유성 (oily) 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 (2S,3R)-메틸 3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일록시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트 (120 mg, 40%)를 얻었다. C36H49N306에 대한 MS 계산값: 619.36; 측정값: [M+H]+ 620.
실시예 9
(2S,3R)- 메틸 3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타엔아미도 ) 프로파노일록시 )-2-( 니코틴아미도 ) 부타노에이트 (I- 10)의 제조
Figure 112012025557214-pct00063
DHA를 사용하는 대신, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 (EPA)을 사용한 것을 제외하고는, (2S,3R)-메틸 3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일록시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트의 제조에 대하여 앞서 개설된 것과 동일한 합성 과정이 사용되었다. C34H47N3O6에 대한 MS 계산값: 593.35; 측정값: [M+H]+ 594.
실시예 10
(S)- 메틸 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도 )-2-( 니코틴아미도 ) 헥사노에이트 (I-11)의 제조
Figure 112012025557214-pct00064
H-리신-(BOC)-OMe 히드로클로라이드 (500 mg, 1.68 mmol)를 니코틴산 (207 mg, 1.68 mmol), EDCI (354 mg, 1.85 mmol) 및 DIEA (0.90 mL)와 함께 CH3CN (10 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 희석된 수성 NaHC03, 염수로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 (S)-메틸 6-(tert-부톡시카보닐)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트 (520 mg, 85%)를 얻었다.
(S)-메틸 6-(fert-부톡시카보닐)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트 (260 mg, 0.71 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중 4M HCl에서 얻었고, 실온에서 1 시간 동안 놓아두었다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 감압하에서 농축하여 (S)-메틸 6-아미노-2-(니코틴아미도)헥사노에이트의 HCl 염을 얻었다. 상기 물질을 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산 (233 mg, 0.71 mmol), HATU (297 mg, 0.78 mmol) 및 DIEA (0.4 mL)와 함께 CH3CN (5 mL)에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 희석된 수성 NaHC03, 염수로 세정하고, Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 (S)-메틸 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트 (280 mg, 72%)를 얻었다. C35H49N304에 대한 MS 계산값: 575.37; 측정값: [M+H]+ 576.
실시예 11
(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사엔아미도 )-2-(니 코틴아미도 ) 헥산산 (I-12)의 제조
Figure 112012025557214-pct00065
(S)-메틸 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트 (40 mg, 0.0695 mmol)를 5 M NaOH 용액 80 μL와 함께 2 mL의 THF에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 2 N HCl로 pH 4 까지 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고 (Na2S04) 감압하에서 농축하여 31 mg의 (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥산산을 얻었다. C34H47N3O4에 대한 MS 계산값: 561.36; 측정값: [M+H]+ 562.
실시예 12
(S)- 메틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 에이코사 -5,8,11,14,17- 펜타엔아미도 )-6-(니 코틴아미도 ) 헥사노에이트 (I-13)의 제조
Figure 112012025557214-pct00066
H-리신-(BOC)-OMe 히드로클로라이드 (500 mg, 1.68 mmol)을 (5Z,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 (EPA, 509 mg, 1.68 mmol), HATU (702 mg, 1.85 mmol) 및 DIEA (880 μL, 5.04 mmol)와 함께 25 mL의 CH3CN에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 EtOAc (70 mL)로 희석하고 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04) 감압하에서 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2C12, 90% CH2C12, 10% MeOH에서 농도 구배 용리)로 정제하여 870 mg의 (S)-메틸 6-(tert-부톡시카보닐)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,l 1,14,17-펜타엔아미도)헥사노에이트 (95%> 수득)를 얻었다. C32H52N205에 대한 MS 계산값: 544.39; 측정값: [M+H]+ 545.
(S)-메틸 6-(tert-부톡시카보닐)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)헥사노에이트 (870 mg, 1.60 mmol)를 디옥산 중 4 mL의 4 N HCl에서 얻었고, 실온에서 10분 동안 놓아두었다. 상기 반응 혼합물을 10 mL의 EtOAc로 희석하고 감압하에서 농축하여 (S)-메틸 6-아미노-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)헥사노에이트의 HCl 염을 얻었다. 상기 잔여물을 니코틴산 (197 mg, 1.60 mmol), HATU (669 mg, 1,76 mmol) 및 DIEA (836 mL, 4.8 mmol)와 함께 5 mL의 CH3CN에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2S04) 감압하에서 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 크로마토그래피 (95%> CH2C12, 5%> MeOH)로 정제하여 300 mg의 (S)-메틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥사노에이트를 얻었다. C33H47N304에 대한 MS 계산값: 549.36; 측정값: [M+H]+ 550.
실시예 13
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 에이코사 -5,8,11,14,17- 펜타엔아미도 )-6-( 니코틴아미도 ) 헥산산 (I-14)의 제조
Figure 112012025557214-pct00067
(S)-메틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥사노에이트 (140 mg, 0.225 mmol)를 NaOH (2 mL의 H20 중 35 mg)의 수용액과 함께 2 mL의 THF에서 얻었다. 상기 반응 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 2 N HCl로 pH 4까지 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고 (Na2S04) 감압하에서 농축하여 31 mg의 (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥산산을 얻었다. C34H47N304에 대한 MS 계산값: 561.36; 측정값: [M+H]+ 562. C32H45N304에 대한 MS 계산값: 535.34; 측정값: [M+H]+ 536.
본원 발명의 일부 측면을 설명하기 위해 의도된 상기 실시예에 개시된 특정 구체예에 의하여 본원 발명의 범위가 제한되지 않으며, 임의의 구체예와 기능적으로 균등한 것은 본원 발명의 범위에 포함된다. 실질적으로, 본원에 나타나있고 설명되어 있는 것에 추가적으로 본원 발명의 다양한 변형은 당해 기술 분야에서 숙련된 자들에서 명백할 수 있으며, 기재된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
균등물
본 기술 분야에서 숙련된 자들은 일반적인 실험을 이용하여 본원에서 특별히 설명된 특정 구체예에 대한 여러 균등물을 인식할 수 있거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112016065471060-pct00087

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 -H, -D, -Cl, -F 및 -C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 NH 또는 NR이거나, W1과 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진 기를 형성할 수 있고,
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3 또는 -C(O)OR이거나, a, b, c 및 d 중 두 개는 이에 결합된 단일 탄소와 함께 시클로알킬을 형성할 수 있고,
    n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    L은 각각 독립적으로 -O-, -S-, -S-S-,
    Figure 112016065471060-pct00108
    ,
    Figure 112016065471060-pct00109
    ,
    Figure 112016065471060-pct00110
    ,
    Figure 112016065471060-pct00111
    ,
    Figure 112016065471060-pct00112
    또는
    Figure 112016065471060-pct00113
    이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R7은 각각 독립적으로 H이거나, 직쇄 또는 분기상의 C1-C10 알킬이고;
    Z는 각각 독립적으로
    Figure 112016065471060-pct00089
    이고;
    r은 각각 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
    s는 각각 독립적으로 3, 5 또는 6이고;
    t는 1이고;
    v는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 -C1-C4 알킬이고;
    R은 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가
    Figure 112016065471060-pct00091
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, r이 2이고, s가 6인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, r이 3이고, s가 5인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, r이 7이고, s가 3인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, L이 -S-S-인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, L이 O인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, L이
    Figure 112016065471060-pct00114
    인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, L이
    Figure 112016065471060-pct00115
    인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, L이
    Figure 112016065471060-pct00092
    인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, n, o, p 및 q가 각각 1인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, n, o, p 및 q 중 두 개가 각각 1인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, W1 및 W2가 각각 NH인 화합물.
  14. 제3항에 있어서, m이 1이고; n, o, p 및 q가 각각 1이고; L이 O인 화합물.
  15. 제3항에 있어서, m이 1이고; n, o, p 및 q가 각각 1이고; L이 -S-S-인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, m이 1이고; n 및 o가 각각 0이고; p 및 q가 각각 1이고; L이
    Figure 112016065471060-pct00116
    인 화합물.
  17. 제3항에 있어서, m이 1이고; n 및 o가 각각 1이고; p 및 q가 각각 0이고; L이
    Figure 112016065471060-pct00117
    인 화합물.
  18. 제3항에 있어서, m이 1이고; n, o, p 및 q가 각각 1이고; L이 NR6인 화합물.
  19. 제3항에 있어서, m이 1이고; n 및 o가 각각 1이고; p 및 q가 각각 0이고, L이
    Figure 112016065471060-pct00118
    인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, m이 0인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, r이 3이고; s가 5이고; n, o, p 및 q 중 2개가 각각 1인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, r이 3이고, s가 5이고, W1 및 W2가 각각 NH인 화합물.
  23. 제4항에 있어서, L이 -S-S-인 화합물.
  24. 제4항에 있어서, L이 -O-인 화합물.
  25. 제4항에 있어서, L이
    Figure 112016065471060-pct00119
    인 화합물.
  26. 제4항에 있어서, L이 NR6인 화합물.
  27. 제4항에 있어서, L이
    Figure 112016065471060-pct00120
    ,
    Figure 112016065471060-pct00121
    또는
    Figure 112016065471060-pct00122
    인 화합물.
  28. 제1항에 있어서,
    Figure 112016065471060-pct00093

    N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)니코틴아미드;
    Figure 112016065471060-pct00094

    N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)아미노)에틸)니코틴아미드;
    Figure 112016065471060-pct00095

    1,3-디히드록시프로판-2-일 6-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(니코틴아미도)헥사노에이트;
    Figure 112016065471060-pct00096

    1,3-디히드록시프로판-2-일 4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-(니코틴아미도)부타노에이트;
    Figure 112016065471060-pct00097

    N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도-2-메틸프로판-2-일)니코틴아미드;
    Figure 112016065471060-pct00098

    (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥산산;
    Figure 112016065471060-pct00099

    (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥산산;
    Figure 112016065471060-pct00100

    2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)-4-(니코틴아미도)부탄산;
    Figure 112016065471060-pct00101

    (S)-((R)-1-(니코틴아미도)프로판-2-일) 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)프로파노에이트; 및
    Figure 112016065471060-pct00102

    (S)-((R)-1-(니코틴아미도)프로판-2-일) 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-3-메틸부타노에이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    Figure 112016065471060-pct00103

    N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드
    인 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    Figure 112016065471060-pct00104

    N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드
    인 화합물.
  31. 제1항에 있어서,
    Figure 112016065471060-pct00105

    N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드
    인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    Figure 112016065471060-pct00106

    (S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥산산
    인 화합물.
  33. 제1항에 있어서,
    Figure 112016065471060-pct00107

    (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥산산
    인 화합물.
  34. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 대사 증후군, 및 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 제2형 당뇨병과 연관된 심혈관계 질환으로부터 선택되는 대사 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 화합물이
    Figure 112016065471060-pct00123

    N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드
    인 약학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 화합물이
    Figure 112016065471060-pct00124

    N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드
    인 약학적 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 화합물이
    Figure 112016065471060-pct00125

    N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드
    인 약학적 조성물.
  38. 제34항에 있어서, 화합물이
    Figure 112016065471060-pct00126

    (S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥산산
    인 약학적 조성물.
  39. 제34항에 있어서, 화합물이
    Figure 112016065471060-pct00127

    (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(니코틴아미도)헥산산
    인 약학적 조성물.
  40. 제34항에 있어서, 대사 질환이 고중성지방혈증인 약학적 조성물.
  41. 제34항에 있어서, 대사 질환이 고콜레스테롤혈증인 약학적 조성물.
  42. 제34항에 있어서, 대사 질환이 지방간 질환인 약학적 조성물.
  43. 제34항에 있어서, 지방간 질환이 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)인 약학적 조성물.
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