BR112012004677A2 - conjugados de ácido graxo niacina e seus usos - Google Patents

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Jill C. Milne
Michael R. Jirousek
Jean E. Bemis
Chi B. Vu
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Catabasis Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

CONJUGADA DE ÁCIDO GRAXO NIACINA E SEUS USOS. A invenção se refere a conjugados de ácido graxo niacina; composições compreendendo uma quantidade eficaz de um conjugador ácido graxo niacina; e métodos para tratar ou prevenir uma doença metabólica compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um conjugado ácido graxo niacina.

Description

' 1
CONJUGADOS DE ÁCIDO GRAXO NIACINA E SEUS USOS
PRIORIDADE Este pedido reivindica o benefício do Pedido ' Provisório U.S. 61/238, 903, depositado em 01 de setembro - 5 de 2009, Pedido Provisório U.S. 61/308,524, depositado em 26 de fevereiro de 2010, e Pedido Provisório U.S. 61/310,952, depositado em 10 de março de 2010. As descrições completas de aquelas aplicações são invocado e incorporadas no presente pedido como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a conjugados de ácidos gordos niacina, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um ácido gordo niacina conjugado, e métodos para tratar ou prevenir uma doença metabólica compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um ácido gordo niacina conjugado.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Peixes oleosos de água fria, como salmão, truta, arenque, atum e são a fonte de alimentar marinha omega-3 os ácidos graxos, o ácido eicosapentaenóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA), sendo a marinha chave derivada graxos ômega-3 ácidos. Ambos niacina e marinhos omega-3 ácidos gordos (EPA e DHA) têm sido mostrados para reduzir a doença cardiovascular, doença cardíaca coronária, aterosclerose e reduzir a mortalidade em pacientes com dislipidemia, hipercolesterolemia, ou diabetes Tipo 2, e doença metabólica. A niacina em dose elevada (1,5 a 4 gramas por dia) foi mostrado para melhorar a níveis muito lipoproteína de baixa | EE AAa
E 2 densidade ("VLDL") através da redução apolipoproteína B ("ApoB") e elevando lipoproteína de alta densidade ("HDL") por meio da apolipoproteína aumentando Al ("apoAl") no Í fígado.
- 5 A niacina pode também inibir a diacilglicerol aciltransferase-2, uma enzima chave para a síntese de TG (Kamanna, VS; Kashyap, ML Am. J. Cardiol...
2008, 101 (8A), 20B-26B).
Infelizmente, niacina tem muitas ações fora do fígado, que prejudicam a sua utilidade terapêutica.
O efeito secundário mais frequente de niacina é de lavagem, o que pode limitar a dose de um paciente pode tolerar.
Lavagem é pensado para ocorrer através do receptor GPRIO09 na vasculatura.
[0004] ácidos graxos ômega-3 têm sido mostrados para melhorar a sensibilidade à insulina e tolerância à glicose em homens normoglicêmicos e em indivíduos obesos.
Omega-3 os ácidos gordos também foram mostrados para melhorar a resistência à insulina em pacientes obesos e não obesos, com um fenótipo inflamatório.
Glicose lipídico, o metabolismo de insulina ter sido show para ser melhorado em indivíduos hipertensos com excesso de peso através de tratamento com ômega-3 ácidos graxos.
Omega-3 ácidos gordos (EPA / DHA) também têm sido mostrados para diminuir os triglicéridos e para reduzir o risco de morte súbita causada por arritmias cardíacas, além de melhorar a mortalidade em pacientes em risco de um evento cardiovascular. | —
' 3 Omega-3 os ácidos gordos também foram tomados como parte da porção de suplemento dietético de terapia utilizada para tratar a dislipidemia.
[0005] A capacidade de fornecer os efeitos da niacina - 5 e omega-3 ácidos graxos de forma sinérgica proporcionaria um grande benefício no tratamento das doenças acima referidas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] A invenção é baseada, em parte, na descoberta de conjugados de ácidos gordos de niacina e os seus efeitos demonstrados na concretização tratamento melhorado que não pode ser alcançada através da administração de ácidos gordos ou niacina, isoladamente ou em combinação. Estes novos conjugados são úteis no tratamento ou prevenção de doenças metabólicas, incluindo a aterosclerose, dislipidemia, doença cardíaca coronária, hipercolesterolemia, diabetes do Tipo 2, colesterol elevado, síndrome metabólica e doença cardiovascular.
[0007] Por conseguinte, num aspecto, um conjugado molecular é descrito que compreende uma niacina covalentemente ligado a um ácido gordo, em que o ácido gordo é seleccionado a partir do grupo consistindo de ácidos omega-3 ácidos gordos e ácidos gordos que são metabolizados in vivo para omega -3 ácidos gordos, oO conjugado compreende pelo menos uma amida, eo conjugado é capaz de hidrólise para produzir niacina livre e do ácido gordo livre.
[0008] Num outro aspecto, os compostos da Fórmula I são descritos:
' 4 n q R Oo d
PORNNACAOA . | wi W2 R; SW PY A - 5 Formula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, prodrogas, enantiómeros e estereoisómeros destes; em que, Ri, R2, e R3 são cada um independentemente seleccionado de entre o grupo constituído por-H,-D,-Cl,-F,- CN, -NH2,-NH (Ci-C3 alquilo),-N (C C3 alquilo) 2 ,-NH (C (O) C C3 alquilo), -N (C (0) Ci-C3 alquilo) 2,-C (0) H,-C (0) Ci-C3 alquilo,-C (0) OCI-C3 alquilo,-C (0) NH2, -C (0) NH (Ci-C3 alquilo),-C (0) N (Ci-C3 alquilo) 2,- Ci-C3 alquilo,-0-Ci-C3 alquilo,-S (0) Ci-C3 alquilo e-S (O) 2C C3 alquilo; Wi e W2 são cada um independentemente nulo, O, S, NH, NR, ou Wi e W2 podem ser tomados em conjunto podem formar um grupo ou imidazolidina-piperazina, com a condição de que Wi e W2 não pode ser O, simultaneamente, cada um, b, c, d é independentemente-H,-D,-CH3,-OCH3,-OCH2CH3,-C (0) OR, ou- OZ, ou benzilo, ou dois de a, b, c, e d pode ser tomados em conjunto, juntamente com o carbono único para o qual eles estão ligados, para formar um cicloalquilo ou heterociclo; cada n, o, p, e q é independentemente O ou 1; cada L é independentemente -0O -,-S-,-S (O ) -,-S (0)2 -,-SS-,
á 5 oH NRsRe OR Sor OR
ET ADA O | see Ne ee ONE ON ON ODÔ, " oH OH — - A OH E. "e OH R SR DA» SOOR, ser OE OS o o o ReegRo RN R RN o PO OS O O ; O. Á oh ; bo em que àa representação de L não é limitada direccionalmente esquerda para a direita, conforme ilustrado como, antes quer do lado esquerdo ou do lado direito da L pode ser ligado para o lado Wi do composto de Fórmula (lI; cada gé independentemente 2, 3 ou 4; cada h é independentemente 1, 2, 3 ou 4; m é O, 1, 2 ou 3; cada R6 é independentemente H ou Ci-C6 alquilo, ou ambos os grupos, quando tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo; cada R7 é independentemente, H, ou linear ou ramificada Ci-Cio alquilo, que pode ser opcionalmente substituído com OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H40H, imidazol ou arginina; cada e é independentemente H ou qualquer uma das cadeias laterais dos ácidos aminados de ocorrência natural; cada Z é independentemente-H, ou í 6 (9) Ade r s ,or o Ra V 2% = s Rs ; com a ressalva de que existe pelo menos um no composto; cada R é independentemente 2, 3 ou 7, o (o)! Ro & — A = 8 r or Rs cada s é independentemente 3, 5, ou 6; cada t é independentemente O ou 1; cada v é independentemente 1, 2 ou6; R4 e R5 são cada um independentemente-H,-D,-C1-C4 alquilo,-halogéneo,-OH,-C (0) Ci-C4 alquilo,-O-arilo,-O- benzilo,-OC (0) C C4 alquilo,-C C3 alceno, alcino C3-C,-C (0) C C4 alquilo,-NH2,-NH (C C3 alquilo),-N (C C3 alquilo) 2,-NH (C (0) C C3 alquilo),-N (C (0) C C3 alquilo) 2,-SH,-S (Ci-C3 alquilo),-S (0) Ci-C3 alquilo,-S (0) 2CI-C3 alquilo; e cada R é independentemente-H,-C (0)-Ci-C3 alquilo, ou linear ou ramificada em C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com OR, NR2, ou halogénio; desde que quando m, n, o, p, qe são cada O, Wi e W2 são cada um nulo, e 2 é (o)!
ANE r Ss
' 7 o Ra v
NBA - s Rs . em seguida, t deve ser O, e, quando cada um dos m, n, o, p, e qgqé0O,eMWiewW são cada um nulo, então Z não deve ser
[0009] Na Fórmula I, qualquer um ou mais de H pode ser substituído com um deutério.
Entende-se igualmente na Fórmula I que um substituinte metilo pode ser substituído com um alquilo Ci-C6.
[0010] Também são descritas formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um derivado de ácido gordo de niacina.
[0011] Também aqui descritos são métodos de tratamento de uma doença susceptível a tratamento com um derivado de ácido gordo de niacina em um paciente em necessidade deste, por administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um derivado de ácido gordo de niacina.
[0012] Também aqui descritos são métodos de tratamento de doenças metabólicas, por administração a um paciente que dele necessite de uma quantidade eficaz de um derivado de ácido gordo de niacina.
[0013] A invenção também inclui composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um derivado de ácido gordo niacina e um transportador farmaceuticamente aceitável.
As composições são úteis para tratar ou prevenir uma doença metabólica.
A invenção inclui um derivado de ácido gordo niacina
' 8 fornecida como uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, hidrato, sal, enantiómero, estereoisómero, ou suas misturas.
[0014] Os detalhes da invenção estão definidas na - 5 descrição que acompanha a seguir.
Embora os métodos e materiais semelhantes — ou equivalentes aos aqui descritos podem ser utilizados na prática ou ensaios da presente invenção, os métodos e materiais ilustrativos são agora descritos.
Outras características, objectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações.
Na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluir o plural, a menos que o contexto claramente o contrário.
A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que normalmente entendido por um vulgar perito na arte à qual esta invenção pertence.
Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é uma representação do efeito do composto 1-7 em ApoB secreção em células HepG2.
A Figura 2 é uma representação do efeito de derivados de ácidos gordos de niacina em genes SREBP-lc alvo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO Doenças [0015] metabólicas são uma grande variedade de desordens médicas que interferem com o metabolismo de um
' 9 sujeito. Metabolismo é o processo do corpo de um sujeito usa para transformar alimentos em energia. Metabolismo em um sujeito com uma doença metabólica é . 5 interrompido, de alguma forma. Os derivados de ácidos gordos de niacina possuem a capacidade para tratar ou prevenir doenças metabólicas.
[0016] Os derivados niacina ácidos graxos foram concebidos para reunir análogos niacina e omega-3 os ácidos gordos em um conjugado único molecular.
A actividade dos derivados de ácidos gordos de niacina é substancialmente maior do que a soma dos componentes individuais do conjugado molecular, sugerindo que a actividade induzida pelos derivados de ácidos gordos de niacina é sinérgica.
DEFINIÇÕES
[0017] As seguintes definições são utilizados em conexão com os derivados de ácidos gordos de niacina:
[0018] O termo "ácido gordo niacina derivados" inclui qualquer e todos os isómeros possíveis, estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, e pró- fármacos dos derivados de ácidos gordos de niacina aqui descritos.
[0019] Os artigos "a" e "um" são usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo.
A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0020] O termo "e / ou" é usado neste divulgação quer
' 10 dizer "e" ou "ou" salvo indicação em contrário.
[0021] A menos que de outra forma especificamente definido, o termo "arilo" refere-se a grupos cíclicos, hidrocarbonetos aromáticos que têm de 1 a 2 anéis . 5 aromáticos, incluindo monocíclico ou grupos bicíclicos, tais como fenilo, bifenilo ou naftilo.
Onde contendo dois anéis aromáticos (bicíclico, etc), os anéis aromáticos do grupo arilo pode ser unido a um único ponto (por exemplo, bifenilo), ou fundido (por exemplo, naftilo).
O grupo arilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixação.
Os substituintes podem eles próprios ser opcionalmente substituído.
[0022] "Ci-C3 alquilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturado contendo 1-3 átomos de carbono.
Exemplos de um C1-C3 alquilo grupo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo e isopropilo.
[0023] "C1-C4 alquilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturado contendo 1-4 átomos de carbono.
Exemplos de um C1-C4 alquilo grupo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo.
[0024] "C1I-C5 alquilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturado contendo 1-5 átomos de carbono.
Exemplos de um C1-C5 alquilo grupo incluem, mas não
' 11 estão limitados a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo, isopentilo e neopentilo.
[0025] "Ci-C6 alquilo" refere-se a um hidrocarboneto - 5 de cadeia linear ou ramificada saturado contendo 1-6 átomos de carbono.
Exemplos de um Ci-C6 alquilo grupo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, e neopentilo.
[0026] o termo "cicloalquila" refere-se a um hidrocarboneto cíclico contendo 3-6 átomos de carbono.
Exemplos de um grupo cicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo.
Entende-se que qualquer um dos hidrogénios substituíveis sobre um cicloalquilo pode ser substituído com halogénio, C1-C3 alquilo, hidroxilo, alcoxi e grupos ciano.
[0027] A "heterociclo termo" tal como aqui utilizado refere-se a um hidrocarboneto cíclico contendo 3-6 átomos em que pelo menos um dos átomos é um Exemplos O, N, ou S. de heterociclos incluemy mas não estão limitados a, aziridina, oxirano, thiirane, azetidina, oxetano, thietane, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, tetra-hidropirano, thiane, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperazina, oxazina, ditiano, e dioxano.
[0028] O termo "qualquer uma das cadeias laterais dos ácidos aminados de ocorrência natural" conforme aqui é 12 utilizado, significa uma cadeia lateral de qualquer um dos seguintes aminoácidos: Isoleucina, alanina, leucina, Asparagina, Lisina, aspartato, cisteína, metionina , Á fenilalanina, glutamato, Treonina, Glutamina, triptofano, . 5 glicina, valina, prolina, arginina, serina, histidina, tirosina e.
[0029] O "ácidos graxos", tal como aqui utilizado significa um ácido graxos ômega-3 e ácidos graxos que são metabolizados in vivo de ômega-3 ácidos graxos.
Exemplos não limitativos de ácidos gordos são uma 1 /- cz <'> s-7 ácido ,10,13-hexadecatrienoic, a-linolénico (ALA ou todas-cis-9, 12,15 - ácido octadecatrienóico), ácido estearidónico (STD ou a / /-cz <'> s-6-ácido 19,12,15 octadecatetraenoic), eicosatrienóico (ETE ou all-cis- 11,14,17-eicosatrienóico), ácido eicosatetraenóico (ETA ou a totalidade -cis-% de ácido ,11,14,17-eicosatetraenóico), ácido eicosapentaenóico (EPA ou todas-cis-5,8,11,14, 17- eicosapentaenóico), ácido docosapentaenóico (DP A, ácido clupanodonic ou todo-cz <'> s-7 ácido /,10,13,16,19- docosapentaenóico), ácido docosahexaenóico (DHA ou todas- cis-4 17,10,13,16,19-ácido docosahexaenóico), tetracosapentaenoic ácido (um / / -cz <'> s-9, 12,15,18,21 - ácido docosahexaenóico), ou ácido tetracosahexaenoic (ácido nisinic ou um / /-cz <'> s-6, 9,12,15,18,21 - ácido tetracosenoic).
[0030] O termo "niacina", tal como aqui utilizado, i significa a molécula conhecida como niacina e qualquer seu derivado.
[0031] Um "sujeito" é um mamífero, por exemplo, um rato, humano, rato, porquinho da índia, cachorro, gato, tata essas ai aaa
' 13 cavalo, porco, vaca, ou primatas não humanos, como um macaco, o chimpanzé, babuíno ou Rhesus, e os termos "sujeito" e "paciente" são aqui utilizados indiferentemente.
& 5 [0032] A invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um derivado de ácido gordo niacina e um transportador farmaceuticamente aceitável.
A invenção inclui um derivado de ácido gordo niacina fornecida como uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, hidrato, sal, tal como um sal farmaceuticamente aceitável, enantiómeros, estereoisómeros, ou suas misturas.
[0033] representativas "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, por exemplo, sais solúveis em água e insolúvel em água, tais como o acetato, amsonate (4,4- diaminostilbene-2, 2 - dissulfonato), benzenossulfonato, benzonate, bissulfato, bicarbonato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio edetato de cálcio, camsylate, carbonato, cloreto, citrato, clavulariate, dicloridrato, edetato, edisylate, estolato, esilato, fiunarate, gluceptate, gluconato, glutamato, glycollylarsanilate, hexafluorofosfato, hexylresorcinate, hidrabamina, bromidrato , cloridrato, hydroxynaphthoate, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, maleato laurato, magnésio, malato, mandelato, mesilato, metilbrometo, methylnitrate, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N- metilglucamina sal de amónio, 3-hidroxi-2-naftoato oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1, l-methene-bis-2- hidroxi-3-naftoato, einbonate), pantotenato de fosfato /
difosfato, picrato, salicilato de polygalacturonate, propionato, p-toluenossulfonato,, estearato, subacetate, succinato, sulfato de subsalicilato, suramate, tanato, tartarato, teoclate, tosilato, triethiodide, e sais de . 5 valerato.
[0034] A "doença metabólica" termo como aqui utilizado refere-se a distúrbios, doenças e síndromes que envolvem dislipidemia, e os termos desordem metabólica, doença metabólica e síndrome metabólica são aqui utilizados indiferentemente.
[0035] Uma "quantidade eficaz" quando utilizado em ligação com um derivado de ácido gordo niacina é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença metabólica.
[0036] A "portador" termo, como utilizado nesta descrição, engloba transportadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido no carregar ou transportar um agente farmacêutico a partir de um órgão, ou porção do corpo, para um outro órgão, ou porção do corpo.
[0037] O termo "tratamento", no que diz respeito a um sujeito, refere-se a melhoria, pelo menos, um sintoma de doença do indivíduo.
Tratar pode ser cura, melhorando, ou pelo menos parcialmente melhorando o distúrbio.
[0038] A "desordem" é usada nesta divulgação para dizer, e é usado permutavelmente com, a doença termos, condição ou doença, a menos que indicado em contrário.
[0039] O termo "administrar", "administração" ou "administração" tal como utilizado nesta descrição refere- se a quer directamente a administração de um composto ou - 5 sal farmaceuticamente aceitável do composto ou uma composição a um sujeito, ou a administração de um derivado pró-droga ou analógico do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição para o sujeito, que pode formar uma quantidade equivalente de composto activo dentro do corpo do sujeito.
[0040] O termo "profármaco", como utilizado nesta descrição, significa um composto que é convertível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) a um derivado de ácido gordo de niacina.
[0041] As seguintes abreviaturas são aqui utilizado e têm as definições indicadas: Boc e BOC são terc- butoxicarbonilo, Boc20 é di-terc-butilo, BSA é albumina de soro bovino, CDI é [Iota]l, [Gamma]-carbonildiimidazol, DCC é N, N-diciclo-hexilcarbodiimida, DIEA é N, N- diisopropiletilamina, DMAP é 4-dimetilaminopiridina, DMEM é Modificado de Dulbecco Eagle Médium, DMF é N, N- dimetilformamida, DOSS é sulfossuccinato de sódio de dioctilo, EDC e EDCI são 1-etil -3 - (3- dimetilaminopropil)-carbodiimida, ELISA é enzyme-linked immunosorbent assay, EtOAc é o acetato de etilo, FBS é de soro fetal bovino, h é hora, HATU é 2 - (7-aza-lH- benzotriazole-l-il )-l, 1,3,3 - hexafluorofosfato tetrametilurónio, o HIV é o vírus da imunodeficiência humana, HPMC é hidroxipropil metilcelulose, oxona é peroximonossulfato de potássio, Pd / C é paládio sobre carbono, TFA é ácido trifluoroacético, TGPs é succinato de tocoferol glicol de propileno, e THF é tetra-hidrofurano.
COMPOSTOS
[0042] Por conseguinte, num aspecto, a presente - 5 invenção proporciona um conjugado molecular que compreende um niacina e um ácido gordo ligado de forma covalente, em que o ácido gordo é seleccionado a partir do grupo consistindo de ácidos omega-3 ácidos gordos e ácidos gordos que são metabolizados in vivo para omega-3 ácidos gordos, em que o conjugado compreende pelo menos uma amida eo conjugado é capaz de hidrólise para produzir niacina livre e do ácido gordo livre.
[0043] Em algumas concretizações, oO ácido gordo é seleccionado a partir do grupo consistindo de todo-cz <'> s-7 ácido ,10,13-hexadecatrienoic, a-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienóico, ácido eicosatetraenóico, ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosapentaenóico, ácido docosahexaenóico (DHA), ácido tetracosapentaenoic e ácido tetracosahexaenoic.
Noutras concretizações, O ácido gordo é seleccionado a partir de ácido eicosapentaenóico e ácido docosa- hexaenóico.
Em algumas concretizações, a hidrólise é enzimática.
[0044] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona derivados de ácidos gordos de niacina acordo com a Fórmula I: Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, prodrogas, enantiómeros, e estereoisómeros dos mesmos; em que Rls R2, R3, R4, R5, Re, R7, R, Wi, W2, L, a, c, b, df, e, g, h,m, n, 0, Pp, 4, 2,
R, S, T, e V são como definidos acima para a Fórmula I, com a condição de que existe pelo menos um no composto.
[0045] Em algumas concretizações, R3 é Cl, F, ou CN. . 5 [0046] Em algumas concretizações, R3 é-CH3 ou-CH2CH3.
[0047] Em algumas concretizações, Wi é NH.
[0048] Em algumas concretizações, W2 é NH.
[0049] Em algumas concretizações, Wi é O.
[0050] Em algumas concretizações, W2 é O.
[0051] Em algumas concretizações, A e C são cada um independentemente H, ou CH3.
[0052] Em algumas concretizações, m é 0.
[0053] Em outras concretizações, m é 1.
[0054] Em algumas concretizações, L é-S, ou-SS-.
[0055] Em algumas concretizações, L é -0 -,
[0056] Em algumas concretizações, L é
[0057] Em algumas concretizações, L é
[0058] Em algumas concretizações, L é
[0059] Em algumas concretizações, L é
[0060] Em algumas concretizações, L é
[0061] Em algumas concretizações, L é
[0062] Em algumas concretizações, um b é 0Z, 2 é etéil.
[0063] Em algumas concretizações, um d é C (0) OR.
[0064] Em algumas concretizações n, o, p, e Q são cada um.
[0065] Em algumas concretizações, duas de n, o, p, e Q são cada um.
[0066] Em outras formas de realização, três de n, o, p, &e0Qsão cada um.
' 18
[0067] Em algumas concretizações, um Z é eRé?l.
[0068] Em algumas concretizações, um Z2 é eRéi. - 5 [0069] Em algumas concretizações, um 2 é e R é de 7.
[0070] Em outras concretizações, um 2 é es6ési3.
[0071] Em algumas concretizações, um Z é eséso,.
[0072] Em algumas concretizações, um 2 é esécd.
[0073] Em algumas concretizações, um Z é eVvél,.
[0074] Em outras concretizações, um Z é eVvé?l.
[0075] Em algumas concretizações, um 2 é evé6bó.
[0076] Em algumas concretizações, um 2 é esési.
[0077] Em algumas concretizações, um 2 é esés.
[0078] Em outras concretizações, um Z é esécoõ.
[0079] Em algumas concretizações, t é 1.
[0080] Em algumas concretizações, r é 2, s é 6, Wi e W2 são cada um NH, m é 1, n, o, p, e Q são cada um, e L é O.
[0081] Em algumas concretizações, r é 2, s é 6, Wi e W2 são cada um NH, m é 1, n, o, p, e Q são cada um, e L é-
' 19 ss-.
[0082] Em algumas concretizações, r é 2, s é 6, Wi e W2 são cada um NH, m é 1, N e O são, cada um O, p e Q são cada um 1, e L é . 5 [0083] Em algumas concretizações, r é 2, S é 6, Wi e W2 são cada um NH, m é 1, n, o, p, e Q são cada 0, e L é
[0084] Em algumas concretizações, r é 2, s é 6, Wi e W2 são cada um NH, m, n, e O são, cada um 0, e p e Q são cada um 1.
[0085] Em algumas concretizações, r é 2, S é 6, Wi e W2? são cada um NH, m é 1, N e O são, cada um O, pe 0osão cada um 1, e L é
[0086] Em algumas concretizações, r é 2, S é 6, Wi e W2? são cada um NH, m é 1, N e O são cada um 1, p e Q são cada um 0, eL é Em algumas concretizações, r é 2, s é 6, m é l, NE O são, cada um 0, p e Q são cada um 1, Em algumas concretizações, r é 2, sé 65, mé l, NE O são cada um l, p e Q são cada um O,
[0089] Em algumas concretizações, r é 2, Ss é 6, Wi e W2 são cada um NH, m é 1, n, 0, p, e Q são cada um, e L é
[0090] Em algumas concretizações, r é 2, Ss é 6, Wi e W2 são cada um NH, m é l, n, o, p, e Q são cada um, e L é NR6.
[0091] Em algumas concretizações, r é 2, s é 6, Wi e W2 são cada um NH, m, n, e O são, cada um 0, e pe Q são cada um, e um c é-CH3 e os outros c é-CH3.
[0092] Em algumas concretizações, r é 2, s é 6, Wi e W2 são cada um NH, m é l1, N e O são cada um 1, p e Q são cada um (0, &eLéo = erre
[0093] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, e L é
[0094] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, e L é
[0095] Em algumas concretizações, r é 3, S é 5, eL é
[0096] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, e L é . 5 [0097] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, eL é
[0098] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, e L é
[0099] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, e n, o, p, e Q são cada um.
[0100] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, e duas den, o, p, e0Qsão cada um.
[0101] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, e Wi e W2 são cada um NH. [0102] Em algumas concretizações, r é 3, sé5,mél,n,o,p, epêksão cada um, eL é O.
[0103] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, mé 1, n, o, p, e0Q são cada um, e L é - ss-.
[0104] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, mé 1, N e O são, cada um 0, pe Q são cada um 1, e L é
[0105] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, mé 1, mn, 0o,p, &e0Qsão cada 0, eL é
[0106] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, Mm, nN, e O são, cada um 0, e p e Q são cada um 1.
[0107] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, mé 1, Ne O são cada um l, p e Q são cada um O, e L é
[0108] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, mé 1, Ne O são, cada um 0, p e Q são cada um 1, e L é
[0109] Em algumas concretizações, r é 3, Ss é 557 mé 1, Neo0oO são, cada um 0, pe Q são cada um 1, e L é Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, mé 1, Ne O são cada um l, p e Q são cada um O,
[0111] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, m é 1, n, o, p, e Q são cada um, e L é NR6.
[0112] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, mM, n, e O são, cada um 0, e p e Q são cada um, e um c é-CH3 e os - 5 outros c é-CH3.
[0113] Em algumas concretizações, r é 3, s é 5, mé l, N e O são cada um l, p e Q são cada um 0, e L é
[0114] Na Fórmula I, qualquer um ou mais de H pode ser substituído com um deutério.
Entende-se igualmente na Fórmula I que um substituinte metilo pode ser substituído com um alquilo Ci-C6.
[0115] Em outras formas de realização ilustrativas, os compostos de Fórmula I são tal como definido abaixo:
[0116] N-(2 - (2 - (42, 7%, 102, 1324, 162, 19Z)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 r hexaenamidoethoxy) etil) nicotinamida (1-1);
[0117] N-(2 - ((2 - (4%, 72, 102%, 132%, 162, 19Z)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (metil) amino) etil) nicotinamida (1-2);
[0118] N-(2 - (2 - (2 - (42, 72%, 102, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) disulfanyl) etil) nicotinamida ( 1-3);
[0119] N-(2 - (1 - (2 - (42, 7Z, 102, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) -2,5- dioxopyrrolidin -3-iltio) etil) nicotinamida (1-4); [0120] Metil 3 - (2 - (4%, 7Z, 1 OZ, 132, 16Z, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16, 19 - hexaenamidoacetoxy) -2 - (nicotinamido) butanoato (1-5);
[0121] 1 ,3-dihydroxypropan-2-il 6 - (42, 72%, 1 OZ, 13%, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamido-2-
(nicotinamido) hexanoato (1-6);
[0122] N-(2 - (42, 7%, 1 OZ, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) nicotinamida (1-7);
[0123] N-(2 - (52, 8%, 1 12, 142, 17Z) -eicosa-5, - 5 8,11,14, l17-pentaenamidoethyl) nicotinamida (1-8);
[0124] (28, 3R)-metil 3 - ((S) -2 - ((42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamido ) propanoiloxi) -2 - (nicotinamido) butanoato (1-9);
[0125] (28, 3R)-metil 3 - ((S) -2 - ((52, 82, 112, 142, 17Z) -icosaedro-5, 8, 11,14,17 - pentaenamido) propanoiloxi) -2 - (nicotinamido) butanoato (1-10);
[0126] (S)-metil 6 - ((4%Z, 72%, 1 OZ, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) - 2 - (nicotinamido) hexanoato de metilo ( 1-11);
[0127] (S) -6 - ((42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z) -docosa- 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -2 - (nicotinamido) hexanóico ( 1-12);
[0128] (S)-metil 2 - ((52, 82%, 11 Z, 14Z, 17Z)-eicosa- 5, 8, 11,14,17-pentaenamido) -6 - (nicotinamido) hexanoato de (1-13) ;
[0129] (S) -2 - ((52, 8Z, 11 Z, 14Z, 17Z)-eicosa-5, 8, 11,14,17-pentaenamido) -6 - (nicotinamido) hexanóico (1-14)
[0130] (S)-metil 6 - ((52, 82, 11 Z, 142, 17Z)-eicosa- 5, 8, 11,14,17-pentaenamido) -2 - (nicotinamido) hexanoato de (1-15) ;
[0131] (S) -6 - ((52, 82, 1 12, 142, 17Z)-eicosa-5, 8, 11 ,14,17-pentaenamido) -2 - (nicotinamido) hexanóico (1- 16) ;
' 23
[0132] (S) -2 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192) -docosa- 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -6 - (nicotinamido) hexanóico (1 -1);
[0133] (S) -5 - ((42, 72, 102, 132, 16Z, 192) -docosa- - 5 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -2 - (nicotinamido) pentanóico (1 -18);
[10134] (S) -2 - ((42, 72, 102, 132, 162, 19Z)-docosa- 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -5 - (nicotinamido) pentanóico (1 -19);
[0135] 4 - (4%, 72, 102, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-2- (nicotinamido) butanóico (1-20);
[0136] 2 - (42, 72, 102, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-4- (nicotinamido) butanóico (1-21); [0137 ] 3 - (4%, 72%, 1 OZ, 132, 16Z, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-2- (nicotinamido) propanóico (1-22);
[0138] 2 - (42, 72, 102, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-3- (nicotinamido) propanóico (1-23);
[0139] 2 - (2 - (42%, 72, 102, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamidoethyl) 4 - (nicotinamido) butanóico (1-24 );
[0140] (S) - 1 ,3-dihydroxypropan-2-il 2 - ((42, 72, 102, 132, 162, 19Z)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido) -6 - (nicotinamido) hexanoato de (1-25); | 25 [0141] (S)-l , 3-dihydroxypropan-2-il 5 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192) -docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido) -2 - (nicotinamido) pentanoato (1-26);
[0142] (S) - 1 , 3-dihydroxypropan-2-il 2 - ((4%, 171Z, 102, 132, 162, 192) -docosa- o o o o o AO
4,7, 10,13,16,19-hexaenamido) -5 - (nicotinamido) pentanoato (1-27);
[10143] 1 , 3-dihydroxypropan-2-il 4 - (42, T7Z, 102, Í 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamido-2- - 5 —(nicotinamido) butanoato (1-28);
[0144] 1 , 3-dihydroxypropan-2-il 2 - (42, 72, 102, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamido-4- (nicotinamido) butanoato (1-29);
[0145] 1 , 3-dihydroxypropan-2-il 3 - (423, 72%, 102, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamido-2- (nicotinamido) propanoato (1-30);
[0146] 1 , 3-dihydroxypropan-2-il 2 - (427, 724, 1 OZ, 13z2, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamido-3- (nicotinamido) propanoato (1-31);
[0147] 1 ,3-dihydroxypropan-2-il 2 - (2- (437, 724, 1 oz, 132, 162, 19Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoethyl) —4 - (nicotinamido) butanoato (1-32);
[0148] N-(4 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidobutyl) nicotinamida (1-33);
[0149] N-(3 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidopropyl) nicotinamida (1-34);
[0150] N-(1 - (4%, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-2-metil-2-il) nicotinamida (1 - 35);
[0151] N-(2 - (423, 72, 1 OZ, 132, 16Z, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-2-metil lpropy 1) nicotinamida (1-36 );
[0152] N-(2 - (2 - (42, 72%, 1 OZ, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethylamino) etil) | 30 nicotinamida (1-37) ; = rata
[0153] N-(3 - (2 - (42, 7z2, 1 OZ, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamido etil Lamino) propil) nicotinamida (1 -38); [0154] N-(2 - (3 - (42, 72, 1 OZ, Í 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7 10,13,16,19 - - 5 hexaenamidopropylamino) etil) nicotinamida ( 1-39);
[0155] N-(2 - ((3 - (42, 172, 1 oz, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidopropyl) (etil) amino) etil) nicotinamida (1-40);
[0156] N-(2 - ((2 - (42, 72, 1 0Z, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (isobutil) amino) etil) nicotinamida (1-41);
[0157] N-(2 - (N-(2 - (42, 72, 1 0Z, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) acetamido)- etil) nicotinamida (1-42);
[0158] N-(2 - ((2 - (42, 72, 1 0Z, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (2- morfolinoetil) amino) etil) nicotinamida (1-43);
[0159] N-(2 - ((2 - (42, 7%, 1 OZ, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (3 - (piperazin-1 -il) propil) amino) etil) nicotinamida (1-44);
[0160] N-(3 - (42, 7Z, 1 OZ, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-2-oxopropil) nicotinamida (1- 45);
[0161] N-(3 - (42, 72, 102, 132, 162, 19Z)-docosa-4 17,10,13,16, 19-hexaenamido-2-morfolinopropilo) nicotinamida (1-46) ;
[0162] N-(3 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-2- (piperazin-1-il) propil) nicotinamida (1-47);
[0163] N-(3 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z) -docosa-4, = eee
| À 26 7, 10,13,16,19-hexaenamido-2- (4 - —metilpiperazin-l-il) propil) nicotinamida (1-48);
[0164] N-(5 - (42, 74, 1 OZ, 132, 162, 192) -docosa-4, í 7, 10,13,16, 19-hexaenamido-3-hidroxipentil) nicotinamida . 5 (1-49);
[0165] N-(5 - (43, 72, 1 OZ, 132, 162, 192) -docosa-4, 7, 10,13,16, 19-hexaenamido-3-morpholinopentyl) nicotinamida (1-50);
[0166] N-(5 - (42, 7Z, 1 OZ, 13Z, 162, 192) -docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido-3- (piperazin-l1-il) pentil) nicotinamida (1-51);
[0167] (S) - ((R) -1- (nicotinamido) propan-2-il) 2 - ((52, 8Z, 1 12, 142, 172) -eicosa-5,8,11,14, 17 e pentaenamido) propanoato de etilo (1-52);
[0168] (S) - ((R)-1- (nicotinamido) propan-2-il) 2 - ((527, 82%, 1 12, 142, 172) -eicosa- 5,8,11,14, 17-pentaenamido) -3-methylbutanoate (1-53);
[0169] N-(2 - (2 - (2 - (42, 72, 1 02, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethoxy) etoxi) etil) nicotinamida (1-54);
[0170] N-(2 - (2 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethylthio) etil) nicotinamida (1-55) ; [0171] (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 192) - 1- (nicotinamido) propan-2-il docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenoate (1-56);
[0172] (42%, 72, 1 OZ, 1327, 162, 192)-4-metoxi-3- (nicotinamido) -4-oxobutan-2-il docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenoate (1-57);
[0173] N-(2 - (42, 7%, 102, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamidoethyl) -6 - metilnicotinamida (1- a O O O E a i 27 58);
[0174] N-(2 - (52, 8Z, 1127, 142, 172)-eicosa-5, 8, 11,14,17-pentaenamidoethyl) -6 - metilnicotinamida (1-59); i [0175] N-(2 - (42, 72, 102, 132, 16Z, 19Z)-docosa-4, - 5 7, 10,13,16,19-hexaenamidoethyl) —-6 - ethylnicotinamide (1- 60);
[0176] 6-etil-N-(2 - (52, 8%, 11 Z, 14%, 17Z)-eicosa- 5, 8, 11,14,17 - pentaenamidoethyl) nicotinamida (1-61);
[0177] G6-cloro-N-(2 - (42, 72, 102, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) nicotinamida (1-62);
[0178] 6-cloro-N-(2 - (52, 8%, 11 Z, 142, 17Z)-eicosa- 5, 8, 11,14,17 - pentaenamidoethyl) nicotinamida (1-63);
[0179] N-(2 - (42, 72, 10zZ, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamidoethyl) -6 - fluoronicotinamide (1-64);
[0180] G6-fluoro-N-(2 - (52, 8%, 11 2, 142, 172)- eicosa-5, 8, 11,14,17 - pentaenamidoethy1l) nicotinamida (1- 65);
[0181] G6-ciano-N-(2 - (42, 72, 102, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) nicotinamida (1-66);
[0182] 6-ciano-N-(2 - (52, 82, 11 Z, 142, 172) -eicosa- 5, 8, 11,14,17 - pentaenamidoethy1l) nicotinamida (1-67);
[0183] (S) -6 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192) -docosa- 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -2 - ácido hexanóico - (methylnicotinamido 2) (1-68);
[0184] (S) -2 - ((4Z, 72, 102, 13Z, 162, 192) -docosa- 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -6 - hexanóico - (methylnicotinamido 2) (1-69); E A AC aaa EEE
Í 28 |
[0185] (S) -6 - ((4%, 72, 1 0Z, 13z, 162, 192) -docosa- 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) —-2 - (2 - ethylnicotinamido) hexanóico ácido (1-70);
[0186] (S) -2 - ((4%, 7Z, 1 OZ, 132, 162, 192) -docosa- . 5 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -6 - (2 - ethylnicotinamido) nexanóico ácido (1-71);
[0187] (S) -2 - (2-chloronicotinamido) -6 - ((4Z, 72, 1 oz, 132, 162, 19Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido) hexanóico ácido (1-72); [0188] (S) -6 - (2- chloronicotinamido) -2 - ((42, 72zZ, 1 0Z, 132, 162, 192)- docosa-4,7,10,13, 16, 19-hexaenamido) hexanóico (1-73);
[0189] (S) -6 - ((42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z) -docosa- 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -2 - (2 - fluoronicotinamido) hexanóico ácido (1-74);
[0190] (S) -2 - ((4Z, 72, 1 Oz, 13Z, 162, 19Z)-docosa- 4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) -6 - (2 - fluoronicotinamido) hexanóico ácido (1-75);
[0191] (S) -2 - (2-cyanonicotinamido) -6 - ((42, 72, 1 oz, 132, 162, 19Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido) hexanóico ácido (1-76);
[0192] (S) -6 - (2-cyanonicotinamido) -2 - ((42, 72, 1 oz, 132, 16Z, 19Z) -docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido) hexanóico (1-77);
[0193] N-(2 - (2 - (47, 72, 1 OZ, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethoxy) etil)-6 metilnicotinamida- (1 -78);
[0194] N-(2 - ((2 - (42, 72, 1 0Z, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (metil) amino) etil) -6-metilnicotinamida (1-79);
[0195] N-(2 - (2 - (2 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 192)- aa Ea a ao a aa o nas a EEN docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) disulfanyl) etil) - 6-metilnicotinamida (1-80);
[0196] N-(2 - (2 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 192)- Ã docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethoxy) etil)-6 - 5 ethylnicotinamide-(1 -81);
[0197] N-(2 - ((2 — (42, 72, 1 0Z, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (metil) amino) etil) -6-ethylnicotinamide (1-82);
[0198] N-(2 - (2- (2- (47, 72, 1 0Z, 132, 162, 192)- docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) disulfanyl) etil) - 6-ethylnicotinamide (1-83);
[0199] 6-cloro-N-(2 - (2 - (4%, 72, 1 OZ, 132, 162, 192) -docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethoxy) etil) nicotinamida ( 1-84);
[0200] 6-cloro-N-(2 - ((2 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (metil) amino) etil) nicotinamida (1-85);
[0201] 6-cloro-N-(2 - (2 - (2 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) disulfanyl ) etil) nicotinamida (1-86);
[0202] G6-ciano-N-(2 - (2 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethoxy) etil) nicotinamida ( 1-87);
[0203] 6-ciano-N-(2 - ((2 - (42, 7zZ, 1 OZ, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (metil) amino) etil) nicotinamida (1-88);
[0204] 6-ciano-N-(2 - (2 - (2 - (42, 72, 1 OZ, 132, 162, 19Z)-docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) disulfanyl ) etil) nicotinamida (1-89) ; Métodos para usar derivados de ácidos gordos de niacina o E O o E Ear
| j 30
[0205] A invenção também inclui métodos para O tratamento de doenças metabólicas, tais como o tratamento ou prevenção de doenças metabólicas, incluindo dislipidemia, aterosclerose, doença cardíaca coronária, - 5 hipercolesterolemia, diabetes do Tipo 2, colesterol elevado, síndrome metabólica e doença cardiovascular.
[0206] Em uma forma de realização, o método compreende o contacto de uma célula com um derivado de ácido gordo niacina em uma quantidade suficiente para diminuir à libertação de triglicéridos ou VLDL ou LDL ou causar um aumento do transporte inverso do colesterol ou auménto das concentrações de HDL.
[0207] também proporcionado no invento é um método para inibir, impedir, ou tratamento de uma doença metabólica, ou sintomas de uma doença metabólica, num sujeito.
Exemplos de tais perturbações incluem, mas não estão limitados a aterosclerose, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensão, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas, baixos níveis de HDL, os níveis elevados de LDL, morte súbita, angina estável, doença cardíaca coronária, enfarte do miocárdio agudo, prevenção secundária da infarto do miocárdio, miocardiopatia, endocardite, diabetes tipo 2, resistência à insulina, ; 25 intolerância à glicose, hipercolesterolemia, acidente vascular cerebral, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, doença renal crônica, claudicação intermitente, hiperfosfatemia, aterosclerose carotídea, doença arterial periférica, nefropatia diabética, hipercolesterolemia em infecção pelo HIV, síndrome É rr AOPPTTIRITETISTATPACEIRPAAATA
—=[>— — = Í 31 | coronariana aguda (SCA), não alcoólicas doença do fígado gorduroso, doenças arteriais oclusivas, arteriosclerose cerebral, as doenças cerebrovasculares, isquemia miocárdica, e neuropatia autonômica diabética.
- 5 [0208] Em algumas concretizações, o sujeito é administrada uma quantidade eficaz de um derivado de ácido gordo de niacina.
[0209] A invenção também inclui composições farmacêuticas úteis para o tratamento ou prevenção de uma doença metabólica, Ou para à doença de um inibidor metabólico, ou mais do que uma destas actividades.
As composições podem ser adequados para uso interno e compreendem uma quantidade eficaz de um derivado de ácido gordo — niacina e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os derivados de ácidos gordos de niacina são especialmente úteis na medida em que eles demonstram muito baixa toxicidade periférica ou nenhuma toxicidade periférica.
[0210] Os derivados de ácidos gordos de niacina podem cada um ser administrados em quantidades “que são suficientes para tratar Ou prevenir uma doença metabólica ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em indivíduos.
[0211] A administração dos derivados de ácidos gordos de niacina pode ser realizada através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos.
Estes modos incluem administração sistémica ou local, tais como oral, nasal, parentérica, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, rectal ou modos de administração tópica.
na SANESROEEITEFEEA
————ww mm e es a ç— i 32 |
[0212] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições podem estar na forma de dosagem sólida, semi-sólido ou líquido, tal como, por exemplo, injectáveis, | comprimidos, . 5 supositórios, pílulas, tempo de libertação cápsulas, elixires, tinturas, emulsões, *Xaropes, pós, líquidos, suspensões ou similares, por vezes em dosagens unitárias e consistente com as práticas convencionais de produtos farmacêuticos.
Da mesma forma, eles podem também ser administrados em intravenosa (tanto em bolus e infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular forma, todas as formas que utilizam bem conhecidos para OS peritos nas artes farmacêuticas.
[0213] Ilustrativas composições farmacêuticas são comprimidos e cápsulas “de gelatina compreendendo — um derivado de ácido gordo de niacina e um transportador farmaceuticamente aceitável, tais como: a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos triglicéridos, tais como hidrogenado ou óleo vegetal parcialmente hidrogenado, Ou misturas º, óleo de milho, azeite, 6leo de girassol, óleo de cártamo, óleo de peixe, tais como EPA ou DHA, ou os seus ésteres ou triglicéridos ou suas misturas, omega-3 ácidos gordos ou SEUS derivados, sacarose, lactose, dextrose, manitol, sorbitol , sódio, celulose, sacarina, glucose e / ou glicina, b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de cálcio ou de magnésio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e / ou polietileno glicol; para comprimidos também, c) um 2
—Cc— Â .— À 33 ligante, por exemplo, magnésio, silicato de alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glucose OU beta-lactose, . 5 adoçantes de milho, natural e gomas sintéticas tais como tragacanto acácia, alginato de sódio ou, ceras € / ou polivinilpirrolidona, se desejado, d) desintegrante um, por exemplo, amidos, agar, metil celulose, bentonite, goma de xantano, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes ; E) absorventes, aromatizante, corante e adoçante; £) um emulsionante ou agente de dispersão, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproíl 909, labrafac, Labrafil, peceol, Transcutol, MCM Capmul, Capmul PG-12, captex 355, Gelucire, a vitamina E TGPs Ou emulsionante aceitável outro, e / ou gq) um agente que aumenta a absorção do composto, tais como ciclodextrina, hidroxipropil- ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[0214] líquidos, particularmente injectável, as composições “podem, por exemplo, ser preparadas por dispersão de dissolução, etc Por exemplo, o derivado de ácido gordo niacina é dissolvido em ou misturado com um solvente | farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, soro fisiológico, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e semelhantes, para assim formar uma solução injectável ou suspensão isotónica.
As proteínas tais como albumina partículas, quilomicron, OU proteínas de soro pode ser usado para solubilizar os derivados de ácidos gordos de niacina.
[0215] Os derivados de ácidos gordos de niacina pode =
RCCCCRCE—[|" À nn À 34 ser também formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões gordurosas ou suspensões; usando glicóis de polialquileno, tais como propileno glicol, como O transportador.
- 5 [0216] Os derivados de ácidos gordos de niacina pode também ser administrado sob a forma de sistemas de entrega de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares.
Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Em algumas concretizações, uma película de componentes lipidicos é hidratado com uma solução aquosa de fármaco a uma camada lipídica forma de encapsulação do fármaco, como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 5.262.564, O conteúdo do qual são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[0217] derivados de ácidos gordos de niacina também pode ser entregue através da utilização de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais OS derivados de niacina de ácidos gordos são acoplados.
Os derivados de ácidos gordos de niacina também pode ser acoplado com polímeros solúveis como veículos de fármacos segmentáveis.
Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polyhydroxypropylmethacrylamide-fenol, polyhydroxyethylaspanamidephenol, ou polyethyleneoxidepolylysine substituído com resíduos de palmitoil. it aiitasasenas o
NNNNNR————— | 35 | Além disso, os derivados de ácidos gordos de niacina pode ser acoplado a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de libertação controlada de uma droga, i por exemplo, ácido poliláctico, polyepsilon caprolactona, - 5 ácido poli-butírico, poliortoésteres, poliacetais, polydihydropyrans, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de ligação cruzada ou anfipático de hidrogéis.
Em uma forma de realização, OS derivados de ácidos gordos de niacina não são covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um poliacrilato.
[0218] A administração parentérica é geralmente utilizado injectável por via subcutânea, intramuscular ou injecções intravenosas e infusões.
Injectáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injecção.
[0219] composições podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter desde cerca de 0,1% a cerca de 80%, desde cerca de 5% a cerca de 60%, ou entre cerca de 1% para cerca de 20% do derivado de ácido gordo de niacina em peso ou de volume.
[0220] O regime de dosagem utilizando o derivado de ácido gordo niacina é seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; à gravidade da condição -
————— ==> n— 36 | a ser tratada, a via de administração, da função renal ou hepática do doente; eo derivado de niacina em particular de ácidos gordos empregue.
- 5 Um médico ou veterinário de perícia vulgar na arte pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar Ou deter o progresso da condição.
[0221] quantidades de dosagem eficazes da presente invenção, quando utilizado para OS efeitos indicados, gama de cerca de 20 mg a cerca de 5000 mg do derivado de ácido gordo niacina por dia.
As composições para in vivo ou in vitro utilização pode conter cerca de 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, ou 5000 mg do derivado de ácido gordo de niacina.
Em uma forma de realização, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.
Níveis eficazes no plasma do derivado de ácido gordo niacina pode variar entre cerca de 0,002 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia.
Dosagens apropriadas dos derivados de ácidos gordos de niacina pode ser determinada conforme estabelecido em Goodman, LS; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed.
; MacMillan: New York, 1975, pp 2001-226.
[0222] derivados de ácidos gordos de niacina pode ser administrada em uma dose diária única, Ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, ass
Meta pet 37 | três ou quatro vezes por dia. Além disso, os derivados de ácidos gordos de niacina pode ser administrado na forma intranasal, através da É utilização tópica de veículos intranasais adequados, ou por 7 5 vias transdérmica, utilizando as formas de manchas da pele transdérmicos bem conhecidos dos peritos na arte que. Para ser administrado sob a forma de um sistema de entrega transdérmica, a administração de dosagem pode ser contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem. Outro ilustrativo tópica As preparações incluem cremes, pomadas, loções, sprays de aerossóis e géis, em que à concentração das gamas de ácidos gordos derivados de niacina de cerca de 0,1% a cerca de 15%, w / wo Ww/YV Modalidades Métodos para fazer os derivados de ácidos gordos de niacina
[0223] Exemplos de vias sintéticas úteis para fazer derivados de ácidos gordos de niacina de Fórmula I são estabelecidos nos Exemplos a seguir e generalizada nos Esquemas 1-9.
Esquema 1 em que R e S são tal como definidos acima.
[0224] O mono-BOC amina protegida da fórmula B pode ser obtida a partir de fontes comerciais ou preparados de acordo com os procedimentos descritos no Krapcho et ai.
Synthetic Communications 1990, 20, 2559-2564.
Composto A pode ser amidado com a amina B usando um atas eae
N———————— h 38 reagente de acoplamento tal como Dcc, CDI, EDC, Ou opcionalmente com uma base de amina terciária e / ou catalisador, por exemplo, DMAP, seguido por desprotecção do grupo BOC com ácidos tais como TFA ou HCl, num solvente tal - 5 como CH2CiI2 ou dioxano para produzir o composto acoplado Activação C. de composto C com um agente de acoplamento tal como HATU na presença de uma amina tal como DIEA, seguido pela adição de um ácido gordo de fórmula D proporciona compostos do fórmula E.
heme 2 em que R, R e S são tal como definidos acima.
[0225] A amina acilada da fórmula F podem ser preparados utilizando os procedimentos descritos no Andruszkiewicz et al.
Comunicações Sintético 2008, 38, 905-913.
Composto A pode ser amidado com o F amina usando um reagente de acoplamento tal como DCC, CDI, EDC, ou opcionalmente com uma base de amina terciária € / ou catalisador, por exemplo, DMAP, seguido por desprotecção do grupo BOC com ácidos tais como TFA ou HCl em um solvente tal como CH2CI2 ou dioxano para produzir o composto acoplado Activação G. do composto G com um agente de acoplamento tal como HATU na presença de uma amina tal como DIEA, seguido pela adição de um ácido gordo de fórmula D proporciona compostos do fórmula H.
Esquema 3 em que R e S são tal como definidos acima.
[0226] Composto A pode ser amidado com a amina correspondente I (em que i = O, 1, 2 ou 3) utilizando um reagente de acoplamento tal como DCC, CDI, EDC, Ou
NTE
NE ———— í 39 opcionalmente com uma base de amina terciária e / ou catalisador, por exemplo , DMAP, seguido por desprotecção do grupo BOC com ácidos tais como TFA ou HCl, num solvente | tal como CH2C12 ou dioxano para produzir o composto - 5 acoplado Activação O. de composto J com um agente de acoplamento tal como HATU na presença de uma amina tal como DIFEA, seguido pela adição de um ácido gordo de fórmula D proporciona compostos da fórmula K. A hidrólise do éster sob condições básicas, tais como NaoH ou LiOH produz O ácido correspondente, que pode ser acoplado com glicidol para dar compostos da fórmula L. Esquema 4 em que R e S são tal como definidos acima.
[0227] A M amina pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos no Dahan et al. J. Org. Chem. Chem. 2007, 72, 2289-2296. Composto A pode ser acoplado com o M amina usando um reagente de acoplamento tal como DCC, CDI, EDC, OU opcionalmente com uma base de amina terciária e / ou catalisador, por exemplo, DMAP, seguido por desprotecção do grupo BOC com ácidos tais como TFA ou HCl em um solvente tal como CH2CI2 ou dioxano para produzir o composto acoplado Activação N. do composto N com um agente de acoplamento tal como HATU na presença de uma amina tal como DIEA, seguido pela adição de um ácido gordo de fórmula D proporciona compostos do fórmula O.
[0228] Composto A pode ser amidado com o P amina disponível comercialmente “utilizando um reagente de op
NN——e———À i 40 | acoplamento tal como DCC, CDI, EDC, OU opcionalmente com uma base de amina terciária e / ou catalisador, por exemplo, DMAP, para dar o composto Q. O grupo BOC no composto Q pode ser removido com ácidos tais como TFA ou . 5 HCl em um solvente tal como CH2CI2 ou dioxano ea amina resultante pode ser acoplado com um ácido gordo de fórmula D, utilizando um agente de acoplamento tal como HATU na presença de uma amina tal como DIEA para dar compostos da fórmula R. Para os peritos na arte, O grupo de enxofre na fórmula Q pode ser oxidado ao sulfóxido correspondente Ou sulfona utilizando um agente oxidante tal como H202 ou oxona.
Esquema 6 em que R e S são tal como definidos acima.
[0229] A T amina pode ser preparado a partir do disponíveis “comercialmente diamina de acordo com OS procedimentos descritos no Dahan et al.
J. Org. Chem.
Chem.
2007, 72, 2289-2296.
Composto A pode ser amidado com o T amina usando um reagente de acoplamento tal como Dcc, CDI, EDC, Ou opcionalmente com uma base de amina terciária e / Ou catalisador, por exemplo, DMAP, para dar o composto U. O grupo BOC de U composto pode ser removidos com ácidos tais como TFA ou HCl em um solvente tal como CH2CI2 ou dioxano ea amina resultante pode ser acoplado com um ácido gordo de fórmula D utilizando HATU na presença de uma amina tal como DIEA para dar compostos da fórmula V. Para os peritos na arte, o grupo hidroxilo em U composto pode ser ainda mais 2
EEE —————— 41 acilado ou convertido para um grupo amino por mesilação química padrão seguido por deslocamento com azida de sódio e hidrogenação sobre um catalisador tal como Pd / C. A Í amina pode ser ainda mais acilado ou alquilado, seguido - 5 pela remoção do grupo BOC.
A amina resultante pode ser acoplado com um ácido gordo de fórmula D para proporcionar compostos da fórmula Esquema W. 7 em que R e S são tal como definidos acima.
[0230] Composto A pode ser amidado com as X amina comercialmente disponíveis usando um reagente de acoplamento tal como DCC, CDI, EDC, opcionalmente com uma base de amina terciária e / ou catalisador, por exemplo, DMAP para dar O composto Y. O grupo BOC no composto Y pode ser removido com ácidos tais como TFA ou HCl em um solvente tal como CH2CI2 ou dioxano.
A amina resultante pode ser acoplado com um ácido gordo de fórmula D, utilizando um agente de acoplamento tal como HATU na presença de uma amina tal como DIEA para dar compostos da fórmula 2.
Esquema 8 em que R e S são tal como definidos acima.
[0231] Composto A pode ser amidado com O éster metílico de cisteína disponível comercialmente utilizando um reagente de acoplamento tal como DCC, CDI, EDC, OU opcionalmente com uma base de amina terciária e / ou catalisador, por exemplo, DMAP, para dar O composto AA. O BB derivado comercialmente disponível maleimida pode ser acoplado com um ácido gordo com à fórmula D, utilizando um agente de acoplamento tal como HATU ou EDCI para dar emma
—— w— ——w | K Aa compostos da fórmula CC. Composto AA podem ser acoplados aos compostos do CC fórmula num solvente tal como ' acetonitrilo para dar compostos da fórmula DD. S heme 9 - 5 II em que R7, A, R, e S são tal como definidos acima.
[0232] Os comercialmente disponíveis ésteres de aminoácidos EE pode ser acoplado com um ácido gordo de fórmula D, utilizando um agente de acoplamento tal como EDCI ou HATU, seguido por pnidrólise alcalina do éster de metilo para se obter compostos de fórmula oO FF. Os compostos de fórmula o FF pode ser acoplado com o BOC-amino GG ácido comercialmente disponível derivados utilizando um . agente de acoplamento tal como EDCI ou HATU. O grupo BOC pode ser removido por tratamento com ácidos, tais como TFA ou HCl para se obter compostos da fórmula HH, que pode então ser acoplados com oO composto A para Se obterem compostos de fórmula II.
EXEMPLOS
[0233] A divulgação é ainda ilustrado pelos seguintes exemplos, que não são para Ser interpretados — como limitativos desta divulgação em âmbito ou espírito com os procedimentos específicos aqui descritos. É para ser compreendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas formas de realização e que nenhuma limitação ao âmbito da divulgação destina-se desse modo. É para ser ainda entendido que o recurso pode ser tido em várias outras formas de realização, modificações e equivalentes das mesmas oO que pode sugerir-se para OS peritos na arte sem Se afastarem do espírito da presente
OEA
NNNEEEEEEE——— i 43 | divulgação e / ou o alcance das reivindicações anexas.
Exemplo 1 Efeito de derivados de ácidos gordos de niacina sobre Á a secreção de apoB em células HepG2 - 5 [0234] Niacina tem sido relatado para aumentar oS níveis séricos de HDL para colesterol LDL in vivo.
Do mesmo modo, niacina tem sido relatado para aumentar a secreção de apoAl (Jin, F-Y. et al.
Arterioscler.
Thromb.
Vaso.
Biol. 1997, 17 (10), 2020-2028), enquanto inibindo a secreção de apoB (Jin, F-Y. et al.
Arterioscler.
Thromb.
Vaso.
Biol. 1999, 19, 1051-1059) nos sobrenadantes de meios de comunicação HepG2 culturas.
Independentemente, DHA tem sido demonstrado inferior ApoB, bem como (Pan, M. et ai.
J.
Clin.
Invest. 2004, 113, 1277-1287) por um mecanismo diferente.
Assim, a secreção de apoB à partir de células HepG2 possui utilidade como uma célula de base de leitura para fora para à niacina-DHA conjugados, bem como OS derivados dos mesmos. [] 0235 células HepG2 (ATCC) são semeadas a 10000 células por poço em placas de 96 poços.
Após aderir durante à noite meios de comunicação, de ereta TEA
NNNEEEEEE— . . 44 crescimento (FBS 10% em DMEM) é removido e as células são soro jejum de 24 horas em DMEM contendo 0,1% de ácido gordo j livre de albumina sérica bovina (BSA, Sigma). As células são então tratados com um composto. . 5 Niacina a 5 mM é usado como um controlo positivo. Todos os tratamentos são realizados em triplicado. Simultânea com O tratamento com composto, à secreção de apoB é estimulada com adição de 0,1 oleato complexado com BSA de ácido gordo livre em um 5: 1 proporção molar. A incubação com um composto e oleato é conduzida durante 24 horas.
Sobrenadantes Media são removidos e as concentrações de apoB são medidos através de ELISA kits (Mabtech AB).
A percentagem de inibição da secreção de apoB é determinada através da normalização de dados aos poços tratados com veículo.
Para um dado composto, UM IC50 (concentração à qual 50% da secreção de apoB é inibida) também pode ser determinada utilizando um parâmetro 4-fit modelo curva de inibição (Graph Pad Prism (R)).
Em cada experiência, à viabilidade das células é determinado usando O Lite ATP 1 Passo-kit (Perkin Elmer), tal que os efeitos de compostos, devido à citotoxicidade pode ser monitorada.
O ácido gordo niacina conjugado 1-7 foi avaliada em células HepG2 a 3 concentrações (50, 100 e 200 [mu] [Mu]).
O nível de secreção de apoB foi comparada com à de niacina, avaliado em 5 concentração mM.
Em comparação com à niacina, o ácido gordo niacina conjugado 1-7 mostraram uma inibição significativa de ApoB, o reeemtteeeemereraSaOTE ATT AEEUEEETTCEDOR ANSEIO
NNNNNN— " ——. | 45 a uma concentração de droga muito mais baixa. Exemplo 2 Efeito dos derivados de ácidos gordos de niacina em Í genes SREBP-lc alvo - 5 As células HepG2 (ATCC) foram semeadas a 20000 células por poço em placas de 96 poços.
Após aderir durante à noite meios de comunicação, de crescimento (FBS 10% em DMEM) foi removido e as células foram soro jejum de 24 horas em DMEM contendo 1% de ácido gordo livre de albumina sérica bovina (BSA, Sigma).
As células foram então tratadas com um dos quatro substâncias a uma concentração final de 50 [mu] [Mu] em BSA a 1% ou 0,1% de oleato complexado com BSA de ácido gordo livre em um 5: 1 proporção molar entre (as quatro substâncias foram O composto 1 - 7, O composto 1-8, uma combinação de livre niacina e DHA livre, ou uma combinação de livre niacina e EPA livre).
As células foram incubadas durante 6 horas e, EM seguida, lavadas com PBS. RNA foi reversamente transcrito usando as células à reagentes de cDNA de acordo com protocolos padrão (descrito em Applied Biosystem StepOne protocolos PCR em tempo real).
PCR em tempo real de transcritos foi realizada com os ensaios TaqMan para a três genes específicos FASN (sintase de ácido gordo), SCD (steroyl CoA dessaturase) e apoAl (apolipoproteína Al).
Em todos os três casos, 18S-VIC (R) foi utilizado como um controlo de normalização. Como mostrado na Figura 2, a inibição estatisticamente significativa de FASN e expressão do gene SCD e um aumento o nemeereaTEOTETE EEE ETCNRATA
NNN— 46 na expressão do gene apoAl foram observados quando as células HepG2 foram estimuladas com oleato na presença de 50 [mu] [Mu] do composto 1-7 e do composto 1 —-8. Os dois grupos que contenham uma combinação de ambos . 5 os niacina livre e DHA livre ou niacina e EPA livre não produziram alterações significativas na expressão destes três genes específicos a uma concentração final de 50 [mu] [Mu]. Compostos
[0236] A seguir exemplos não limitativos servem para ilustrar compostos outras concretizações OS derivados de ácidos gordos de niacina. É para ser entendido que qualquer concretizações listados na secção de Exemplos são formas de realização dos derivados de ácidos gordos de niacina e, como tal, são adequados para utilização nos métodos e composições acima descritos.
Exemplo 3 Preparação de v-(2 - (4%, 7%, 102, 132, 162, 192)- docosa-4, 7,10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) nicotinamida (1-7)
[0237] Numa execução típica, O ácido nicotínico (2,0 g, 16,2 mmol) foi retomado em CH2CI2Z (20 mL), juntamente com cloreto de oxalilo (1,4 mL, 16,2 mmol).
Depois de algumas gotas de DMF foram adicionados, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente até todos os sólidos se terem dissolvido e toda a evolução de gás ter cessado (1h).
Esta solução recentemente preparada de cloreto de ácido foi adicionada gota a gota à O [deg.] -
NNEE———. j 47 Cc a uma solução contendo terc-butil-2- aminoethylcarbamate (2,6 g, 16,2 mmol) e Et3N (3,4 mL, 24,2 mmol) em CH2CI2 (200 mL). i A mistura de reacção resultante foi aquecida até à - 5 temperatura ambiente e agitada durante 2h. Foi então lavada com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (CH2CI2) deu terc-butil-2 - (nicotinamido) etilcarbamato (3,1 9, 74%).
[0238] terc-butil 2 - (nicotinamido) etilcarbamato (3,1 g, 11,7 mmol) foi levado para cima em TFA 25% em CH2CI2 (10 mL). A mistura de reacção resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 1 h. Neste ponto, uma quantidade considerável de precipitado formado eo filtrado claro foi removido. Os sólidos restantes foram secos para dar o sal TFA de N—-(2 - aminoetil) nicotinamida (1,6 9).
[0239] O sal de TFA de N-(2-aminoetil) nicotinamida (5,0 mmol) foi retomado em CH3CN (20 mL), juntamente com (42, 72, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19- hexaenoic ácido (5,0 mmol), HATU (5,5 mmol) e DIEA (15 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e diluiu-se com EtOAcC. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secou-se sobre Na28S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (5% ne
NNE E 48 MeOH-CH2C12) proporcionou N-(2 - (42, 72, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) nicotinamida. Í MS calculada para C3oH4iN302: 475,32, encontrado: [M + - 5 HH] <+> 476. Exemplo 4 Preparação de V-(2 - (52, 82, LLZ, 142, 172) -eicosa-5, 8, 1 1,14,17 - pentaenamidoethyl) nicotinamida (1-8)
[0240] O sal de TFA de N- (2-aminoetil) nicotinamida (1,6 g, 5,7 mmol) foi retomado em CH3CN (15 mL), juntamente com (52, 82%, 1 12, 142, 17Z)-eicosa-5, 8, 1 de ácido 1,14,17-pentaenoic 01,7 gi, 517 mmol), HATU (2,4 9, 6,3 mmol) e DIEA (3 mL, 17 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e diluíu-se com EtOAC. A camada orgânica foi lavada com NaHCO03 aquoso saturado, salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (5% MeoH-CH2C12) deu N-(2 - (52, 82, 11 2, 142, 172) -eicosa-5, 8, 11,14,17 - pentaenamidoethy1l) nicotinamida (1,6 g, 62%). MS calculada para C2B8H39N302: 449,3, encontrado: [M + HJ] <+> 450. Exemplo 5 Preparação de v-(2- (2- (2- (47, 7z, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7,10,13,16,19 - nexaenamidoethyl) disulfanyl) etil) nicotinamida (1) -3
[0241] dicloridrato de cistamina (1,0 9, 4,44 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL). Adicionou-se trietilamina (1,85 mL, 3 eq) foi meet EEE
NNNEEEE—Ú — 49 adicionado à temperatura ambiente, seguido pela adição gota a gota de Boc20 (0,97 g, 4,44 mmol) como uma solução em MeoH (5 mL). A mistura de reacção resultante foi agitada à - 5 temperatura ambiente durante 3 h.
Foi então concentrada sob pressão reduzida eo resíduo resultante foi retomado em solução aquosa 1M NaH2P04 (20 mL).
A camada aquosa foi lavada com uma 1: 1 solução de pentano / EtOAC (10 mL), basificada até pH 9 com NaOH 1M aquoso, €& extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, Secou-rsSe sobre Na2504, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar terc-butil-2 - (2 - (2-aminoetil) disulfanyl) etilcarbamato (500 mg, 44%).
[0242] Separadamente, ácido nicotínico (246 mg, 2,0 mmol) foi retomado em CH3CN (10 mL), juntamente com terc- butil-2 - (2 - (2-aminoetil) disulfanyl) etilcarbamato (503 mg, 2,0 mmol), EDCI (422 mg, 2,2 mmol).
A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e depois diluída com EtOAC. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa diluída de NaHCO3, salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia em sílica gel (CH2C12) proporcionou terc-butil-2 - (2 - (2- (nicotinamido) etil) disulfanyl) etilcarbamato (400 mg, 56%) .
[0243] terc-utyl 2 - (2 - (2 - (nicotinamido) etil) disulfanyl) etilcarbamato (200 mg, 0,56 mmol) foi levado nem
NNEEEENENENEEE———— = 50 para cima em TFA 25% em CH2C12 solução (5 mL) e deixada em repouso à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reacção foi então concentrada sob pressão í reduzida para proporcionar o sal de TFA de N-(2 - (2 - (2- - 5 aminoetil) disulfanyl) etil) nicotinamida. Este material foi retomado em CH3CN (10 mL), juntamente com (42, 172, 102, 132, 162, 192) -docosa-4, 7,10,13, 16,19 - ácido hexaenoic (184 mg, 0,56 mmol) , HATU (234 mg, 0,62 mmol) e DIEA (0,30 mL). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi então diluída com EtoAc e lavada sucessivamente com NaHCO03 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (5% MeOH-CH2C1.2) proporcionou (N-(2 - (2 - (2 - (42, 72%, 102, 132, 162, 192) -docosa-4, 7, 10,13,16 ' 19 - nexaenamidoethyl) disulfanyl) etil) nicotinamida (300 mg, 86%). | MS calculado para C32H45N302S2: 567,3, encontrado: [M + H] <+> 568. Exemplo 6 Preparação de v-(2 - (2 - (42, 72, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7,10,13,16,19 -
[0244] Numa execução típica, hidróxido de sódio (400 mg, 10 mmol) foi dissolvido em MeOH (710 mL) e 2 - (2-7 aminoetoxi) etanamina dicloridrato (1,0 g, 5,65 mmol) foi adicionado. A mistura de reacção resultante foi agitada à 1 ne
NEEEEEEEE———=>— 51 temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução contendo Boc20 (740 mg, 3,40 mmol) em THF (15 mL) foi então adicionada gota à gota, à temperatura i ambiente, durante um período de 15 min. - 5 A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi retomado em cH2C12 (200 mL) e agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi filtrada eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar terc-butil-2 - (2-aminoetoxi) etilcarbamato (850 mg, 74%). [0245] terc-butil 2 - (2- aminoetoxi) etilcarbamato (420, 2,06 mmol) foi, em seguida, retomado em CH3CN (20 mL), juntamente com O ácido nicotínico (253 mg, 2,06 mmol) e EDCI (434 mg, 2,3 mmol) . A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi então diluída com EtoOAc (20 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, SECOUTSe sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (9: 1 CH2Cl2/MeOH) para dar terc-butil-2 - (2 - (nicotinamido) etoxi) etilcarbamato (280 mg, 44%). MS calculado para Ci5H23N304: 309,17; encontrado: [M + HJ] <+> 310.
[0246] terc-utyl 2 - (2 - (nicotinamido) etoxi) etilcarbamato (140 mg, 0,453 mmol) foi levado para cima em TFA 25% em CH2C12 (10 mL). A mistura de reacção foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrou-se a oemetemeneerarEETE SEARA
NNEE—— 52 sob pressão reduzida para proporcionar o sal de TFA de N-(2 - (2-aminoetoxi)-etil) nicotinamida. Este material foi, em seguida, retomado em CH3CN (10 mL), juntamente com (4%, 72, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, - 5 7, 10,13, 16, 19-hexaenoic ácido (148 mg, 0,453 mmol ), HATU (190 mg, 0,498 mmol) e DIEA (0,24 mL). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi então diluída com EtoAc e lavada sucessivamente com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (9: 1 CH2C12/MeOH) proporcionou N-(2 - (2 - (42, 72, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4,7,10, 13,16, 19 - hexaenamidoethoxy) etil nicotinamida) (75 mg, 31%>). MS calculada para C3iH46N205: 526,34, encontrado: [M + H] <+> 527. Exemplo 7 Preparação de v-(2 - ((2 - (427, TZ, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7,10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (metil) amino) etil) nicotinamida ( 1-2)
[0247] - (2-aminoetil) - |. º7 methylethane-1 127 diamina (5,0 g, 42,7 mmol) foi dissolvido em cH2cC12 (100 mL) e arrefecido a o C. Uma solução de Boc20 (0,93 g, 4,27 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi então adicionada gota a gota a O [deg.] C ao longo de um período de 15 min. A mistura reaccional resultante foi agitada a O [deg.] C durante 30 min e depois aquecida até à temperatura
ENA
NN—Â ">RÀR À" " 53 ambiente.
Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, à mistura de reacção foi diluída com CH2CT2 (100 mL).
| A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 25 mL), - 5 secou-se sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar terc-butil-2 - ((2 - aminoetil) (metil) amino) etilcarbamato (1,1 g).
[0248] terc-butil 2 - ((2-aminoetil) (metil) amino) etilcarbamato (400 mg, 1,84 mmol) foi retomado em CH3CN (10 mL), juntamente com Oo ácido nicotínico (227 mg, 1,84 mmol) e EDCI ( 353 mg, 2,02 mmol).
A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois diluída com Et0AC. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, Ssecou-rse sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (5% MeoH-CH2Cl2) para dar terc-butil-2 - (metil (2 - (nicotinamido) etil) amino) etilcarbamato (180 mg, 30%).
MS calculado para º [Eta] 26 [Nu] 403: 322,2; encontrado: [M + HJ] <+> 323.
[0249] terc-butil 2 - (metil (2 - (nicotinamido) etil) amino) etilcarbamato (90 mg, 0,279 mmol) foi retomado em um TFA 25% em CH2CI2 solução (5 ml) e deixada em repouso à temperatura ambiente durante 3 h.
A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar O sal de TFA de N-(2 - ((2- aminoetil) (metil) amino) etil) nicotinamida.
Este material foi retomado em CH3CN (10 mL), natos eai ass
EEEEEEEEEE——————— 54 juntamente com (427, 7%, 102, 132, 162, 192) -docosa-4, 7,10,13, 16,19 - ácido hexaenoic (90 mg, 0,279 mmol) , HATU (117 mg, 0,31 mmol) e DIEA (0,15 mL). í A mistura de reacção resultante foi agitada à - 5 temperatura ambiente durante 2 h. Foi então diluída com EtoAc e lavada sucessivamente com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (5% MeOH-CLLCb) proporcionou N-(2 - ((2 - (42, 72, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamidoethyl) (metil) amino) etil) nicotinamida (30 mg, 20%). MS calculada para C33H48N402: 532,38, encontrado: [M + HJ] <+> 533. Exemplo 8 Preparação de (28, 3R)-metil 3 - ((S) -2 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192) -docosa-4,7,10,13, 16,19-hexaenamido) propanoiloxi >) 2- (nicotinamido) butanoato (1-9)
[0250] L-Alanina cloridrato do éster de metilo (0,85 g, 6,1 mmol) foi retomado em CH3CN (20 mL), juntamente com (42, TZ, 102, 132, 162, 192)- docosa-4 ,7,10,13,16,19-ácido hnexaenoic (2,0 9, 6,1 mmol), EDCI (1,3 g, 6,72 mmol) e DIEA (1,3 mL). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi então diluída com FtoAc e lavou-se Com NaHCO3 aquoso diluído e com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e : 30 concentrada sob pressão reduzida para se obter (5)-metil 2 ias ças
EEEEEEEEEEEE— ÂÀ— 55 —- ((4%, 72, 102, 132, 162, 192) - docosa-4, 7,10,13,16, 19- hexaenamido) propanoato (2,0 9, 79%).
[0251] (5)-metil 2 - ((4%, 72, 102, 132, 162, 192)- Ê docosa-4, 7, 10,13,16,19 - hexaenamido) propanoato (2,0 9, - 5 4,8 mmol) foi retomado em THF (8 mL), juntamente com SM NaOH aquoso (5 mL) e agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 3 h.
A mistura reaccional foi diluída com água e concentrou-se sob pressão reduzida.
Suficiente 6N HCl foi então adicionada para ajustar O pH a 2.
A mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter (5) -2 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192) -docosa-4, 7,10,13,16, 19 - hexaenamido) propanóico.
Este foi retomado em CcH3CN (15 mL), juntamente com éster metílico de N-Boc-L-treonina (1,11 9, 4,78 mmol), HATU (2,0 g, 5,3 mmol) e DIEA (1,2 mL).
A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, e diluiu-se com Et0AC. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, salmoura, Secou-rse sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia em sílica gel (CH2CI2) deu origem a (25,3 R)-metil 2 - (terc-butoxicarbonil) -3 - ((8) -2 - ((42, 72, 1 02, 132, 162, 192) - docosa -4,7, 10,13,16,19-hexaenamido) propanoiloxi) butanoato de etilo (1,0 g).
A 30 [0252] (25,3 R)-metil 2 - (terc-butoxicarbonil) -3- eee
EEEEEEEEEENEE— 56 ((5) -2 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192) - docosa-4, 7,10, 13,16,19-hexaenamido) propanoiloxi) butanoato (300 mg, 0,488 mmol) foi retomado em 4M HCl em dioxano (2 ml) e Í deixada em repouso à temperatura ambiente durante 10 min.
- 5 A mistura de reacção foi então diluída com EtOAc €& concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar O sal de HC1 de (25,3 R) -metil-2-amino-3-((5) -2 - ((42, 72, 102, 132, 162 , 192) - docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) propanoiloxi) butanoato.
FEste material foi retomado em CH3CN (5 mL), juntamente com o ácido nicotínico (60 mg, 0,488 mmol), HATU (204 mg, 0,54 mmol) e DIEA (0,25 mL, 1,46 mmol).
A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo Oleoso resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (9: 1 CH2C12/MeOH) para dar (25,3 R)-metil 3 - ((5) -2 - ((427, 72, 102, 132, 162, 192) -docosa-4,7,10,13 ,16,19-7 hexaenamido) propanoiloxi) -2 - (nicotinamido) butanoato (120 mg, 40%). MS calculada para C36H49N306: 619,36, encontrado: [M + H] <+> 620. Exemplo 9 Preparação de (28, 3R)-metil 3 - ((S) -2 - ((52, 8Z, LLZ, 142, 17z) -icosaedro-5, 8, 1 1,14,17 - caneta taena mido) pr opanoyloxy ) 2- (nicotinamido) butanoato (1-10)
[0253] a mesma sequência sintética acima descrita para a preparação de (25 ', 31i?)-Metil 3 - ((S8) -2 - ((42, 7%, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) o eeeneeveneememe EEE
EEEEENEEEEEEEN— 57 propanoiloxi) -2 - butanoato de etilo (nicotinamido) foi utilizado, excepto que (52, 8%, 1 12, 142, 172) -eicosa-5, 8, 1 1, 14, 17 - ácido pentaenoic (EPA) foi usado em vez de í DHA. Calculado para cC34H47N306 MS: 593,35, encontrado: [M + - 5 H] <+> 594. Exemplo 10 Preparação de (S)-metil 6 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192) -docosa-4, 7,10,13,16,19 - hnhexaenamido) -2 - (nicotinamido) pexanoato de (1 - 11)
[0254] H-Lisina-(BOC)-OMe cloridrato (500 mg, 1,68 mmol) foi retomado em CH3CN (10 nil) juntamente com ácido nicotínico (207 mg, 1,68 mmol), EDCI (354 mg, 1,85 mmol) e DIFEA (0,90 mL).
A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e diluiu-se com EtOAC. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa diluída de NaHCO3, salmoura, secou-se sobre Na28S04, filtrada Ee concentrada sob pressão reduzida.
A purificação por cromatografia em sílica gel (CH2C12) proporcionou (5)-metil 6 - (terc-butoxicarbonil) -2 - (nicotinamido) hexanoato de metilo (520 mg, 85%).
[0255] (is) -metil 6 - (fert-butoxicarbonil) -2 - (nicotinamido) hexanoato de metilo (260 mg, 0,71 mmol) foi retomado em 4M HCl em dioxano (2 mL) e deixada em repouso à temperatura ambiente durante 1 h.
A mistura reaccional foi diluída com EtOAc & concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar O sal de HCl de (5) -metil 6-amino-2-hexanoato de metilo (nicotinamido).
é 30 Este material foi retomado em CH3CN (5 mL), juntamente ne
NNEEEEEEEEEEEEEii——— 58 , com (42, 72, 102, 132, 162, 192) -docosa-4,7, 10,13, ácido 16,19-hexaenoic (233 mg, 0,71 mmol) , HATU (297 mg, 0,78 mmol) e DIEA (0,4 mL). É A mistura de reacção resultante foi agitada à 2 5 temperatura ambiente durante 2 horas e diluiu-se com EtOAC. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa diluída de NaHCO3, salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrada Ee | concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (9: 1 CH2Cl2/MeOH) proporcionou (5)-metil 6 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192) - docosa-4, 7, 10,13, 16,19 - hexaenamido) -2 - (nicotinamido) hexanoato de metilo (280 mg, 72%). MS calculada para C35H49N304: 575,37, encontrado: [M + H] <+> 576. Exemplo 11 Preparação de (S) -6 - ((42, 72, 102, 132, 162, 192)- docosa-4 ,7,10,13,16,19-hexaenamido) -2 - (nicotinamido) hexanóico (1 - 12) | (S)-metil 6 - ((42, 72, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7, 10,13,16,19-hexaenamido) —2 - (nicotinamido) hexanoato de metilo (40 mg, 0,0695 mmol) foi retomado em 2 mL de THF, juntamente com 80 [mu] [iota] º de uma solução de NaOH 5 M.
A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h.
Foi, em seguida, acidificada até pH 4 com HI 2 N e, em seguida, extraída com EtOAC. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) Ee concentrada sob pressão reduzida para dar 31 mg de (S) -6 - ((42, 72, 102, 132, 162, 19Z) -docosa-4, 7,10,13, 16, 19-hexaenamido) -2 - ácido k 30 (nicotinamido) hexanóico. o ESET
NEEEEEEEEEEEEEEi——/—= —"— 59 Calculado para C34H47N304 MS: 561,36, encontrado: [M + HH) <+> 562. Exemplo 12 í Preparação de (S)-metil 2 - ((52, 82, LLZ, 142, 172)- . 5 eicosa-5, 8, 11 ,14,17-pentaenamido) - 6 - (nicotinamido) hexanoato de (1-13) Cloridrato de H-Lisina- (BOC) -OMe (500 mg, 1,68 mmol) foi retomado em 25 mL de CH3CN, juntamente com (52, 82%, 1 12, 142, 17z)-eicosa-5, 8, 1 1,14 , 1 7-pentaenoic ácido (EPA, 509 mg, 1,68 mmol), HATU (702 mg, 1,85 mmol) e DIEA (880 [mu] [Epsilon], 5,04 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h.
Foi então diluída com EtoAC (70 mL) e lavada com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (CcH2C12, gradiente de eluição de 90% CcH2C12, MeoOH 10%) para dar 870 mg de (S)-metil 6 - (terc- butoxicarbonil) -2 - ((52, 82, 1 12, 142, 17z) -eicosa-5, 8, 1 1,14,17 - pentaenamido) hexanoato (95% de rendimento>) . MS calculado para C32H52N20s: 544.39; encontrados: [IM + HE] <+> 545. (S)-metil 6 - (terc-butoxicarbonil) -2 - ((52, 82, 1 12, 142, 172) -eicosa-5, 8, 1 1, 14,17 - pentaenamido) nhexanoato de metilo (870 mg, 1,60 mmol) foi retomado em 4 mL de HCl 4 N em dioxano € deixou-se repousar à temperatura ambiente durante 10 min.
À 30 A mistura reaccional foi diluída com 10 mL de EtOAC e eee PCAAA
EEEEEEEEENEEE—— 60 , concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar O sal de HCl de (S) - metil 6-amino-2-((52, 82, 1 17, 142, 172)- eicosa-5, 8,11,14 hexanoato, 17-pentaenamido). À Este resíduo foi retomado em 5 mL de CH3CN, juntamente . 5 com o ácido nicotínico (197 mg, 1,60 mmol), HATU (669 mg, 1,76 mmol) e DIEA (836 mL, 4,8 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e diluída com EtOAC (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secou-se (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (95%> CH2C12, 5%> Me0H) para dar 300 mg de (S)-metil 2 - ((5Z, 8Z, 1 12, 142, 172) -eicosa-5, 8, 11. ,14,17- pentaenamido) -6 - hexanoato (nicotinamido). MS calculada para C33H47N304: 549,36, encontrado: [M + HH] <+> 550. Exemplo 13 Preparação de (8) -2 - ((527, 8%, LLZ, 142, 172)- eicosa-5, 8, 11 , 14, 17-pentaenamido) -6 - (nicotinamido) nexanóico (1-14) (S)-metil 2 - ((52, 82, 1 12, 142, 172) -eicosa-5, 8, 11 ,14,17-pentaenamido) -6 - (nicotinamido) hexanoato de metilo (140 mg, 0,225 mmol) foi retomado em 2 mL de THF, juntamente com uma solução aquosa de NaOH (35 mg em 2 mL de H20). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h.
Foi, em seguida, acidificada até pH 4 com HCl 2 N e, Í 30 em seguida, extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas eee
NEEENENEEEEE——— 61 combinadas foram secas (Na28S04) e concentrada sob pressão reduzida para dar 31 mg de (S) -2 - ((52, 82, 1 12, 1472, 172) -eicosa-5, 8, 1 1,14, 17 - pentaenamido) -6 - (nicotinamido) hexanóico. . 5 MS calculada para C34H47N304: 561,36, encontrado: [M + H] <+> 562. MS calculada para C32H45N304: 535,34, encontrado: [M + HJ] <+> 536. A presente invenção não é para Ser limitado no seu âmbito pelas formas de realização específicas divulgadas nos exemplos que Se destinam como ilustrações de alguns aspectos da invenção € quaisquer formas de realização que são funcionalmente equivalentes estão dentro do âmbito da presente invenção.
Na verdade, várias modificações da invenção para além das aqui mostrado e descrito irá tornar-se evidentes para os peritos na arte e que Se destinam a cair dentro do âmbito das reivindicações anexas.
EQUIVALENTES Os peritos na arte reconhecerão, OU serão capazes de determinar, utilizando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes às formas de realização específicas descritas especificamente neste documento.
Equivalentes que se destinem a SEr englobadas no âmbito das reivindicações que Se seguem. ã
E co

Claims (35)

REIVINDICAÇÕES
1. Conjugado molecular caracterizado pelo fato de que compreende uma niacina e um ácido graxo selecionado de ácidos graxos ômega-3 ou ácidos graxos metabolizados in vivo em ácidos graxos ômega-3 e em que o conjugado compreende pelo menosumaamida.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula 1: RR Oo fa À ' Ron A Y — Ra N o p Fórmula I ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, enantiômero ou estereoisômero —farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH>, -NH(C1-C; alquil), -N(C1-C; alquil)o, -NH(C(O)C1-C; alquil), - N(C(O0)C-C3 alquil)z, -C(O)H, -C(O)C-C; alquil, -C(0)OCY-C3 alquil,-C(O)NH;,- 15º C(ONH(Cr-C;3 alquil), -C(O)N(C1-C3 alquil)2, -C1-C3 alquil, O-C1-C3 alquil, S(O0)C1-C3 alquil e -S(0),C1-C;3 alquil; Wi e W; são cada um independentemente nulo, O, S, NH, NR ou Wi, e W7 podem ser tomados em conjunto e podem formar um grupo ou imidazolidina ou piperazina, com a condição de que W, e W, não podem ser O simultaneamente; cada a, b, c e d são independentemente -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH;CH; ou - C(O)OR, -O-Z ou benzil, ou dois de a, b, c e d podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono único ao qual eles estão ligados para formar um cicloalquil ou heterociclo; cada n, o, p e q é independentemente 0 ou 1; cada L é independentemente -O-, -S-, -S(O)-, -S (O)>-, -S-S-,
OH NRsPs R OR Sor R Rs mas z X X De e ee ee ENA ONA ONE a
OH OH os Seo o oO oR O) o? PP Do : dv. dv. OS Z d is. Ç & Revhs RNOR Renê N Os 2 . O , O. Ad Ro ou R7 em cada g é independentemente 2, 3 ou 4; cada h é independentemente 1, 2, 3 ou 4; cada R; é independentemente H ou C;-C; alquil, ou ambos os grupos Re, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclo; cada R; é independentemente e, H ou Cy-Ci,g alquil linear ou ramificado, que pode ser opcionalmente substituído por OH, NH, COR, CONHL, fenil, CGH,OH, imidazol ou arginina; cada e é independentemente H ou qualquer uma das cadeias laterais dos aminoácidos ocorrendo naturalmente; cada Z é independentemente -H, ou (o)'
ANS r tou o Ra, UV e Rs : : com a condição de que existe pelo menos um
À o (9) Roy Luiz * A — Ss ' À ou ns no composto; cada r é independentemente 2, 3 ou 7; cada s é independentemente 3, 5 ou 6; cada t é independentemente 0 ou 1; cada v é independentemente 1, 2 ou 6; Ru e Rs são cada um hidrogênio, deutério, -C1-C, alquil, -halogêneo, -OH, -C(0)C- Ca alquil, -O-aril, -O-benzil, -OC(O)C1-Ca alquil, -C7-C3-alceno, C1-C; alcino, -C(O0)C1-Ca alquil, -NH2, -NH(C -C;3 alquil), -N-(C1-C; alquil)a, -NH(C(O)C1-C;3 alquil), -N(C(0)C1-C3 — alquil)», -SH, -S(C1-C; alquil), -S(O)C1-C;3 alquil, -S(0)2 C1-C; alquil; e cada R é independentemente -H ou-C -C; alquil; contanto que quando m, n, o, p e q são cada um 0, W, e W, são, cada um nulo, e Z é (o) Ay r Ss então, t deve ser 0; e quando cada um de m, n, o, p e q é 0, e Wi e W;, são, cada um nulo, então, Z não deve ser R; v Es — & s
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Zé (o)' Adu r s
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que t él.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que r é 2eséó.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que r é desés.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que r é 7esé3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que L é —S-S-.
9, Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Lé-O-.
10. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Lé R7
VA o .
11. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Lé Rs
A
12. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Lé oH OH oH Neon Sou Sor X Da OE do ou OO
13. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Lé PR o. OR o. OR & , DTD dy ou
14. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que n, 0, pe q são cada um 1.
SM
15. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que dois de n, o, p e q são cada um 1.
16. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Wi e W7 e cada NH.
17. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mé l,n,o,pegsãocadaum l eLéO.
18. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mél,n,o,peqsãocadaum | eLé-S-S-.
19. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mél,neosãocadaum0,peqsãocadaum l,eLé oH Non o: Cv :
20. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mél,n,o,peqgsãocadaumOeLé oH oo dv :
21. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que m, ne o são cada um O e p e q são cada um 1.
22. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mé l,neosãocadaum0Oepeqgsãocadaum 1, eLé os PR dy
23. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mé l,neosão cada um 1, peqsãocadaumOeLé os?
24. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mél,n,o,peqgsãocadaum l eLé ou =.
25. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mé 1l,n,o,peqsãocadaum 1!eLéNRs.
26. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que m,neosãocadaum0,epeqsãocadaum]1 eum c é -CH; e o outro c é -CH;3.
27. — Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que mé l,neosão cada um 1, pe qsão cada um O e L é R; ex
28. — Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em N-(2-(2-(42,72,10Z, 13Z, 167, 19Z)- docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetóxi)etil)nicotinamida; N-(2-(2-(2- (42,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida; e N-(2-(2-(42,77,107,132Z,16Z,19Z)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)etil)nicotinamida.
29. — Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em 1,3-diidroxipropan-2-il 6- (42,7Z,107Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2- (nicotinamido)hexanoato; e 1,3-diidroxipropan-2-il 4-(42,77,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(nicotinamido)butanoato.
30. — Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em N-(2-(42,72Z,107,132Z,16Z,19Z)- docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)nicotinamida; N-(2-(52,82,11Z,14Z,] 7Z)-eicosa- 5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida; e N-(1-(472,77,107,132,16Z,19Z)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-metilpropan-2-il)nicotinamida.
31. — Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em ácido (S)-6- ((4Z2,72,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2- (nicotinamido)hexanóico; ácido (S)-2-((47,72,107Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenamido)-6-(nicotinamido)hexanóico; ácido (S)-6-((5Z,8Z,112Z,14Z,17Z)-eicosa- — 5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-(nicotinamido)hexanóico; ácido (S)-2-
((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-(nicotinamido)hexanóico; e ácido 2-(2-(42,72,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-4- (nicotinamido)butanóico.
32. — Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em (S)-((R)-I-(nicotinamido)propan-2-il) 2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z )-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propanoato; e (S)-((R)-1- (nicotinamido)propan-2-il) 2-((52,8Z,112Z,147Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-3- metilbutanoato.
33. — Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definida na reivindicação 2 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
34. — Uso de um composto como definido na reivindicação 2, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para tratar uma doença metabólica.
35. — Uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a 15º doença metabólica é selecionada de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gordo, aterosclerose, doença cardíaca coronariana, diabetes Tipo 2, nefropatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética, síndrome metabólica ou doença cardiovascular.
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RESUMO
CONJUGADOS DE ÁCIDO GRAXO NIACINA E SEUS USOS % A invenção se refere a conjugados de ácido graxo niacina; composições compreendendo uma quantidade eficaz de um conjugado ácido graxo niacina; e métodos 5 para tratar ou prevenir uma doença metabólica compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um conjugado ácido graxo niacina.
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