ES2599626T3 - Conjugados de ácido graso y niacina y sus usos - Google Patents

Conjugados de ácido graso y niacina y sus usos Download PDF

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Jill C. Milne
Michael R. Jirousek
Jean E. Bemis
Chi B. Vu
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal, un hidrato, un solvato, un enantiómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables; en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo C1-C3)2, -C(O)H, -C(O)alquilo C1- C3, -C(O)O-alquilo C1-C3, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(C1-C3 alquilo)2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1- C3, -S(O)alquilo C1-C3 y -S(O)2-alquilo C1-C3; W1 y W2 son cada uno independientemente -NH, S, NR, o W1 y W2 se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo imidazolidina o piperazina; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR u -O-Z o bencilo, o dos de a, b, c y d se pueden tomar conjuntamente, junto con el único átomo de carbono al que están unidos, para formar un cicloalquilo - opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y/o ciano - o un heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0 o 1; cada L es independientemente -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, **Fórmula** o **Fórmula** cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es, independientemente, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2 o 3; cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R6, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R7 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o una cualquiera de las cadenas laterales de un aminoácido de origen natural; cada Z es independientemente -H o **Fórmula** con la condición de que haya al menos un**Fórmula** en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -alquilo C1-C4, -halógeno, -OH, -C(O)alquilo C1- C4, -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)alquilo C1-C4, -alqueno C2-C3, -alquino C2-C3, -C(O)alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo C1-C3)2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(O)alquilo C1-C3, -S(O)2-alquilo C1-C3; y cada R es independientemente -H o -alquilo C1-C3.

Description

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DESCRIPCION
Conjugados de acido graso y niacina y sus usos Prioridad
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. n.° 61/238.903, presentada el 1 de septiembre de 2009, la solicitud provisional de EE.UU. n.° 61/308.524, presentada el 26 de febrero de 2010, y la solicitud provisional de EE.UU. n.° 61/310.952, presentada el 10 de marzo de 2010.
Campo de la invencion
La invencion se refiere a conjugados de acido graso y niacina, a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un conjugado de acido graso y niacina y a metodos de tratamiento o de prevencion de una enfermedad metabolica, que comprenden la administracion de una cantidad eficaz de un conjugado de acido graso y niacina.
Antecedentes de la invencion
El pescado azul de agua frla tales como el salmon, la trucha, el arenque y el atun son fuente de acidos grasos omega-3 marinos en la dieta, siendo el acido eicosapentaenoico (EPA) y el acido docosahexaenoico (DHA) los acidos grasos omega-3 marinos clave. Tanto la niacina como los acidos grasos omega-3 marinos (EPA y DHA) han demostrado reducir la enfermedad cardiovascular, la enfermedad cardiaca coronaria y la aterosclerosis, y reducir la mortalidad en los pacientes con dislipidemia, hipercolesterolemia o diabetes de tipo 2 y enfermedad metabolica. La niacina a dosis alta (1,5 a 4 gramos al dla) ha demostrado mejorar los niveles de la lipoprotelna de muy baja densidad ("VLDL") a traves de la reduction de la apolipoprotelna B ("ApoB"), y aumentar la lipoprotelna de alta densidad ("HDL") mediante el aumento de la apolipoprotelna A1 ("ApoA1") en el hlgado. La niacina tambien puede inhibir la diacilglicerol aciltransferasa 2, una enzima clave para la slntesis de TG (Kamanna, V. S.; Kashyap, M. L. Am. J. Cardiol. 2008, 101 (8A), 20B-26B). Por desgracia, la niacina tiene muchas acciones fuera del hlgado que van en detrimento de su utilidad terapeutica. El efecto secundario mas comun de la niacina es la dilatation, que puede limitar la dosis que un paciente puede tolerar. Se cree que la dilatacion ocurre a traves del receptor GPR109 en la vasculatura.
Los acidos grasos omega-3 han demostrado mejorar la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en varones normoglucemicos y en personas obesas. Los acidos grasos omega-3 tambien han demostrado mejorar la resistencia a la insulina en pacientes obesos y no obesos con un fenotipo inflamatorio. Se ha observado que el metabolismo de los llpidos, de la glucosa y de la insulina mejora en sujetos hipertensos con sobrepeso mediante el tratamiento con acidos grasos omega-3. Los acidos grasos omega-3 (EPA/DHA) tambien han demostrado reducir los trigliceridos y reducir el riesgo de muerte subita provocada por las arritmias cardlacas, ademas de mejorar la mortalidad en pacientes con riesgo de sufrir un accidente cardiovascular. Los acidos grasos omega-3 tambien se han adoptado como parte de la portion de suplementos dieteticos del tratamiento usado para tratar la dislipidemia.
La capacidad de proporcionar los efectos de la niacina y del acido graso omega-3 de una manera sinergica proporcionarla un gran beneficio en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Sumario de la invencion
La invencion esta definida por las reivindicaciones adjuntas.
La invencion se basa, en parte, en el descubrimiento de los conjugados de acido graso y niacina, y de sus efectos demostrados en mejorar tratamientos que no se pueden lograr mediante la administracion de la niacina o de los acidos grasos solos o en combination. Estos nuevos conjugados son utiles en el tratamiento o en la prevencion de enfermedades metabolicas, incluyendo la aterosclerosis, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, diabetes de tipo 2, colesterol elevado, slndrome metabolico y enfermedades cardiovasculares.
Por consiguiente, se describe un conjugado molecular que comprende una niacina unida covalentemente a un acido graso, en el que el acido graso se selecciona del grupo que consiste en acidos grasos omega-3 y acidos grasos que se metaboliza in vivo a acidos grasos omega-3, conjugado que comprende al menos una amida, y conjugado que es capaz de someterse a hidrolisis para producir niacina libre y acido graso libre.
Se describen compuestos de Formula I:
imagen1
Formula I
5 y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profarmacos, enantiomeros y estereoisomeros de los mismos; en la que
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo C1-C3)2, -C(O)H, -C(O)alquilo C1- 10 C3, -C(O)O-alquilo C1-C3, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(C1-C3 alquilo)2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-
C3, -S(O)alquilo C1-C3 y -S(O)2-alquilo C1-C3;
W1 y W2 son cada uno independientemente 0, O, S, NH, NR, o W1 y W2 se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo imidazolidina o piperazina, con la condicion de que W1 y W2 no pueden ser simultaneamente O; 15
cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR u -O-Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d se pueden tomar conjuntamente, junto con el unico atomo de carbono al que estan unidos, para formar un cicloalquilo o heterociclo;
20 cada n, o, p y q es independientemente 0 o 1;
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V°Y'kV
O ;
en la que la representacion de L no se limita direccionalmente de izquierda a derecha como se representa, sino que el lado izquierdo o el lado derecho de L se puede unir al lado de W1 del compuesto de Formula I;
cada g es independientemente 2, 3 o 4;
cada h es, independientemente, 1, 2, 3 o 4;
m es 0, 1, 2 o 3;
cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R6, cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo;
cada R7 es independientemente e, H, o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina;
cada e es independientemente H o una cualquiera de las cadenas laterales de los aminoacidos de origen natural; cada Z es independientemente -H o
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cada r es independientemente 2, 3 o 7;
cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6;
R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -D, -alquilo C1-C4, -halogeno, -OH, -C(O)alquilo C1-C4, -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)alquilo C1-C4, -alqueno C1-C3, -alquino C1-C3, -C(O)alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C3),
-N(alquilo C1-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo C1-C3)2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(O)alquilo C1-C3, -S(O)2-alquilo C1-C3; y
cada R es independientemente -H, -C(O)alquilo C1-C3, alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OR, NR2 o halogeno;
siempre que
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En la Formula I, uno cualquiera o mas de H puede estar sustituido con un deuterio. Tambien se entiende en la Formula I que un sustituyente metilo se puede sustituir con un alquilo C1-C6.
Tambien se describen formulaciones farmaceuticas que comprenden al menos un derivado de acido graso y niacina.
Tambien se describen en el presente documento metodos de tratamiento de una enfermedad susceptible de tratarse con un derivado de acido graso y niacina en un paciente que lo necesita mediante la administracion al paciente de una cantidad eficaz de un derivado de acido graso y niacina.
Tambien se describen en el presente documento metodos de tratamiento de enfermedades metabolicas mediante la administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un derivado de acido graso y niacina.
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Tambien se desvelan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de un derivado de acido graso y niacina, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones son utiles para tratar o prevenir una enfermedad metabolica. Se desvela un derivado de acido graso y niacina como un profarmaco, un hidrato, una sal, un enantiomero, un estereoisomero farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos.
Los detalles de la invencion se exponen en la descripcion adjunta que se presenta a continuacion. Aunque se pueden usar metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la practica o el ensayo de la presente invencion, se describen ahora metodos y materiales ilustrativos. Otras caracteristicas, objetivos y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la descripcion y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular tambien incluyen el plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en el presente documento tienen el mismo significado comunmente entendido por un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invencion.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 es una representacion del efecto del compuesto 1-7 sobre la secrecion de ApoB en las celulas HepG2.
La Figura 2 es una representacion del efecto de los derivados de acido graso y niacina en los genes diana SREBP-1c.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion esta definida por las reivindicaciones adjuntas.
Las enfermedades metabolicas son una amplia variedad de trastornos medicos que interfieren en el metabolismo de un sujeto. El metabolismo es el proceso que usa el organismo de un sujeto para transformar los alimentos en energia. El metabolismo de un sujeto con una enfermedad metabolica se ve afectado de alguna manera. Los derivados de acido graso y niacina poseen la capacidad de tratar o prevenir enfermedades metabolicas.
Los derivados de acido graso y niacina se han disenado para unir analogos de niacina y acidos grasos omega-3 en un solo conjugado molecular. La actividad de los derivados de acido graso y niacina es esencialmente superior a la suma de los componentes individuales del conjugado molecular, lo que sugiere que la actividad inducida por los derivados de acido graso y niacina es sinergica.
Definiciones
Las siguientes definiciones se usan en relacion con los derivados de acido graso y niacina.
La expresion "derivados de acido graso y niacina" incluye todos y cada uno de los posibles isomeros, estereoisomeros, enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos y profarmacos de los derivados de acido graso y niacina descritos en el presente documento.
Los articulos "un" y "una" se usan en la presente divulgacion para referirse a uno o mas de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del articulo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o mas de un elemento.
El termino "y/o" se usa en la presente divulgacion para referirse bien a "y" o a "o", a menos que se indique lo contrario.
A menos que se define especificamente de otra manera, el termino "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos ciclicos, aromaticos, que tienen de 1 a 2 anillos aromaticos, incluyendo grupos monociclicos o biciclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromaticos (biciclicos, etc.), los anillos aromaticos del grupo arilo pueden estar unidos en un solo punto (por ejemplo, bifenilo) o condensados (por ejemplo, naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de union. Los propios sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Alquilo C1-C3" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C3 incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo e isopropilo.
"Alquilo C1-C4" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C4 incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo.
"Alquilo C1-C5" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C5 incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
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isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo, isopentilo y neopentilo.
"Alquilo C1-C6" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C6 incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo y neopentilo.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo clclico que contiene de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se entiende que cualquiera de los atomos de hidrogeno sustituibles en un cicloalquilo puede estar sustituido con grupos halogeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y ciano.
El termino "heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo clclico que contiene de 3 a 6 atomos en el que al menos uno de los atomos es un O, N o S. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitacion, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperazina, oxazina, ditiano y dioxano.
La expresion "una cualquiera de las cadenas laterales de los aminoacidos de origen natural", como se usa en el presente documento, significa una cadena lateral de uno cualquiera de los siguientes aminoacidos: isoleucina, alanina, leucina, asparagina, lisina, aspartato, metionina, cistelna, fenilalanina, glutamato, treonina, glutamina, triptofano, glicina, valina, prolina, arginina, serina, histidina y tirosina.
El termino "acido graso", como se usa en el presente documento, significa un acido graso omega-3 y acidos grasos que son metabolizados in vivo en los acidos grasos omega-3. Los ejemplos no limitantes de acidos grasos son un acido a//-cis-7,10,13-hexadecatrienoico, acido a-linolenico (ALA o acido a//-cis-9,12,15-octadecatrienoico), acido estearidonico (STD o acido a//-cis-6,9,12,15-octadecatetraenoico), acido eicosatrienoico (ETE o acido a//-cis- 11,14,17-eicosatrienoico), acido eicosatetraenoico (ETA o acido a//-cis-8,11,14,17-eicosatetraenoico), acido eicosapentaenoico (EPA o acido a//-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico), acido docosapentaenoico (DPA, acido clupanodonico o acido a//-cis-7,10,13,16,19-docosapentaenoico), acido docosahexaenoico (DHA o acido a//-cis- 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico), acido tetracosapentaenoico (acido a//-cis-9,12,15,18,21-docosahexaenoico) o acido tetracosahexaenoico (acido nislnico o acido a//-cis-6,9,12,15,18,21-tetracosenoico).
El termino "niacina", como se usa en el presente documento, significa la molecula conocida como niacina y cualquier derivado de la misma.
Un "sujeto" es un mamlfero, por ejemplo, ser humano, raton, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como mono, chimpance, babuino o rhesus, y los terminos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento.
La invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de un derivado de acido graso y niacina, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. La invencion incluye un derivado de acido graso y niacina proporcionado como un hidrato farmaceuticamente aceptable, una sal tal como una sal farmaceuticamente aceptable, enantiomeros, estereoisomeros o mezclas de los mismos.
Las "sales farmaceuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales hidrosolubles y no hidrosolubles tales como sales acetato, amsonato (4,4-diaminoestilben-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamin-amonio, 3-hidroxi-2- naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, subsalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
La expresion "enfermedad metabolica", como se usa en el presente documento, se refiere a trastornos, enfermedades y slndromes relacionados con la dislipidemia, y las expresiones trastorno metabolico, enfermedad metabolica y slndrome metabolico se usan indistintamente en el presente documento.
Una "cantidad eficaz" cuando se usa en relacion con un derivado de acido graso y niacina es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad metabolica.
El termino "vehlculo", como se usa en la presente divulgacion, engloba vehlculos, excipientes y diluyentes, y significa un material, una composicion o un vehlculo, tal como una carga llquida o solida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en llevar o transportar un agente farmaceutico desde un organo o parte del cuerpo a otro organo u otra parte del cuerpo.
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El termino "tratar", con respecto a un sujeto, se refiere a la mejora de al menos un slntoma del trastorno del sujeto. El tratamiento puede curar, mejorar o aliviar al menos parcialmente el trastorno.
El termino "trastorno" se usa en la presente divulgacion para referirse a, y se usa indistintamente con, los terminos enfermedad o afeccion, a menos que se indique lo contrario.
El termino "administrar" o "administracion", como se usa en la presente divulgacion, se refiere bien a administrar directamente un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o una composicion a un sujeto, o a la administracion de un derivado o analogo profarmacologico del compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o una composicion al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del organismo del sujeto.
El termino "profarmaco", como se usa en la presente divulgacion, significa un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabolicos (por ejemplo, por hidrolisis) en un derivado de acido graso y niacina.
Las siguientes abreviaturas se usan en el presente documento y tienen las definiciones indicadas: Boc y BOC son ferc-butoxicarbonilo, BoC2O es dicarbonato de di-ferc-butilo, BSA es albumina de suero bovino, CDI es 1,1'- carbonildiimidazol, DCC es N,N’-diciclohexilcarbodiimida, DIEA es N,N-diisopropiletilamina, DMAP es 4- dimetilaminopiridina, DMEM es medio de Eagle modificado por Dulbecco, DMF es W,W-dimetilformamida, DOSS es dioctilsulfosuccinato de sodio, EDC y EDCI son clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ELISA es ensayo de inmunoabsorcion ligado a enzimas, EtOAc es acetato de etilo, FBS es suero bovino fetal, h es hora, HATU es hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, VIH es el virus de la inmunodeficiencia humana, HPMC es hidroxipropilmetilcelulosa, oxona es peroximonosulfato de potasio, Pd/C es paladio sobre carbono, TFA es acido trifluoroacetico, TGPS es succinato de tocoferol-propilenglicol y THF es tetrahidrofurano.
COMPUESTOS
La presente memoria descriptiva describe un conjugado molecular que comprende una niacina y un acido graso unido covalentemente, en el que el acido graso se selecciona del grupo que consiste en acidos grasos omega-3 y acidos grasos que se metabolizan in vivo en acidos grasos omega-3, conjugado que comprende al menos una amida, y conjugado que es capaz de someterse a hidrolisis para producir niacina libre y acido graso libre.
En algunas realizaciones, el acido graso se selecciona del grupo que consiste en acido all-cis-7,10,13- hexadecatrienoico, acido a-linolenico, acido estearidonico, acido eicosatrienoico, acido eicosatetraenoico, acido eicosapentaenoico (EPA), acido docosapentaenoico, acido docosahexaenoico (DHA), acido tetracosapentaenoico y acido tetracosahexaenoico. En otras realizaciones, el acido graso se selecciona entre acido eicosapentaenoico y acido docosahexaenoico. En algunas realizaciones, la hidrolisis es enzimatica.
La presente invention proporciona derivados de acido graso y niacina de acuerdo con la Formula I:
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y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos, enantiomeros y estereoisomeros de los mismos;
en el que R1, R2, R3, R4, R5, Ra, R7, R, W1, W2, L, a, c, b, d, e, g, h, m, n, o, p, q, Z, r, s, t y v son como se han
definido anteriormente para la Formula I,
con la condition de que haya al menos un
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En algunas realizaciones, R3 es C1, F o CN.
En algunas realizaciones, R3 es -CH3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, W1 es NH.
En algunas realizaciones, W2 es NH.
En algunas realizaciones, a y c son cada uno independientemente H o CH3. En algunas realizaciones, m es 0.
En otras realizaciones, m es 1.
En algunas realizaciones, L es -S o -S-S-.
En algunas realizaciones, L es -O-,
En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
En algunas realizaciones, L
En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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5 En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, un b es O-Z, Z es
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10 y t es 1.
En algunas realizaciones, un d es C(O)OR.
En algunas realizaciones n, o, p y q son cada uno 1.
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En algunas realizaciones, dos de n, o, p y q son cada uno 1. En otras realizaciones, tres de n, o, p y q son cada uno 1.
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y r es 2.
En algunas realizaciones, un Z es
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y r es 3.
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En algunas realizaciones, un Z es
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y r es 7.
En otras realizaciones, un Z es
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y s es 3.
En algunas realizaciones, un Z es
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y s es 5.
En algunas realizaciones, un Z es
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y s es 6.
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y v es 1.
En otras realizaciones, un Z es
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y v es 2.
En algunas realizaciones, un Z es
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y v es 6.
En algunas realizaciones, un Z es
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y s es 3.
En algunas realizaciones, un Z es
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y s es 5.
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y s es 6.
En algunas realizaciones, t es 1.
En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es O.
En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es -S-S-.
En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es
En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, y L es
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En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m, n y o son cada uno 0, y p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es
En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y L es
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En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L
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En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es NR6.
En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m, n y o son cada uno 0, y p y q son cada uno 1, y un c es -CH3 y el otro c es -CH3.
En algunas realizaciones, r es 2, s es 6, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y L es
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o
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5 y L es -S-S-. En algunas realizaciones, r es 3, s es 5 y L es -O-.
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5 y L es
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En algunas realizaciones, r es 3, s es 5 y L es
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En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, y dos de n, o, p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, y W1 y W2 son cada uno NH.
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, y n, o, p y q son cada uno 1, y L es O.
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es -S-S-.
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es
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En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, y L es
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En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m, n y o son cada uno 0, y p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y L es
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En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es
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En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es
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En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L es NR6.
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m, n y o son cada uno 0, y p y q son cada uno 1, y un c es -CH3 y el otro c es -CH3.
En algunas realizaciones, r es 3, s es 5, m es 1, n y 0 son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y L es
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En la Formula I, uno cualquiera o mas de H puede estar sustituido con un deuterio. Tambien se entiende en la Formula I que un sustituyente metilo puede estar sustituido con un alquilo C1-C6.
En otras realizaciones ilustrativas, los compuestos de Formula I son como se expone a continuacion:
N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)nicotinamida (1-1); N-(2-((2-(4Z,7Z,110Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida (1-2); N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,110Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida (1-3); N-(2-(1-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-2,5-dioxopirrolidin-3- iltio)etil)nicotinamida (1-4);
3-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoacetoxi)-2-(nicotinamido)butanoato metllico (1-5);
6-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(nicotinamido)hexanoato de 1,3-
dihidroxipropan-2-ilo (1-6);
N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z, 16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)nicotinamida (1-7); N-(2-(sZ,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida (1-8);
3-((S)-2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)-2- (nicotinamido)butanoato (2S,3R)-metllico (1-9);
3-((S)-2-((SZ,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propanoiloxi)-2-(nicotinamido)butanoato
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de 1,3-
(2S,3R)-metllico (1-10);
6-((4Z,7z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato (S)-metllico (1 -1
1);
acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoico (1-12); 2-((SZ,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-(nicotinamido)hexanoato (S)-metllico (1-1 3); acido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-(nicotinamido)hexanoico (1-14); 6-((SZ,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato (S)-metllico (1-15); acido (S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoico (1-16); acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-(nicotinamido)hexanoico (1-17); acido (S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)pentanoico (1-18); acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-5-(nicotinamido)pentanoico (1-19); acido 4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(nicotinamido)butanoico (1-20); acido 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-4-(nicotinamido)butanoico (1-21); acido 3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(nicotinamido)propanoico (1-22); acido 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-(nicotinamido)propanoico (1-23); acido 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-4-(nicotinamido)butanoico (1-24); 2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-(nicoti namido)hexanoato dihidroxipropan-2-ilo (1-25);
5-((4Z,7Z, 1 0z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicoti namido)pentanoato dihidroxipropan-2-ilo (1-26);
2-((4Z,7Z, 1 0z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-5-(nicoti namido)pentanoato dihidroxipropan-2-ilo (1-27);
4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(nicotinamido)butanoato dihidroxipropan-2-ilo (1-28);
2- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-4-(nicotinamido)butanoato dihidroxipropan-2-ilo (1-29);
3- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(nicotinamido)propanoato dihidroxipropan-2-ilo (1-30);
2-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-(nicotinamido)propanoato dihidroxipropan-2-ilo (1-31);
2-(2-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-4-(nicotina-mido)butanoato dihidroxipropan-2-ilo (1-32);
N-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidobutil)nicotinamida (1-33); N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidopropil)nicotinamida (1-34); N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-metilpropan-2-il)nicotinamida (1-35); N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-metilpropil)nicotinamida (1-36); N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)etil)nicotinamida (1-37); N-(3-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)propil)nicotinamida (1-38); N-(2-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidopropilamino)etil)nicotinamida (1-39); N-(2-((3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidopropil)(etil)amino)etil)nicotinamida
40) ;
N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(isobutil)amino)etil)nicotinamida
41) ;
N-(2-(N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)acetamido)etil)nicotinamida (1-42); N-(2-((2-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(2- morfolinoetil)amino)etil)nicotinamida (1-43);
N-(2-((2-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(3-(piperazin-1- il)propil)amino)etil)nicotinamida (1-44);
N-(3-(4Z,7Z,10z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-oxopropil)nicotinamida (1-45); N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-morfolinopropil)nicotinamida (1-46); N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(piperazin-1-il)propil)nicotinamida (1-47); N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(4-metilpiperazin-1-il)propil)nicotinamida (1-48);
N-(5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-hidroxipentil)nicotinamida (1-49); N-(5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-morfolinopentil)nicotinamida (1-50); N-(5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-(piperazin-1-il)pentil)nicotinamida (1-51); 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propanoato de (S)-((R)-1-(nicotinamido)propan-2-ilo) (1-52);
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-3-metilbutanoato de (S)-((R)-1-
(nicotinamido)propan-2-ilo) (1-53);
N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etoxi)etil)nicotinamida (1-54); N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetiltio)etil)nicotinamida (1-55);
(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-1-(nicotinamido)propan-2-il docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoato (1 -56);
(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19z)-4-metoxi-3-(nicotinamido)-4-oxobutan-2-il docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoato (1 -57); N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-6-metilnicotinamida (1-58); N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)-6-metilnicotinamida (1-59);
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N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-6-etilnicotinamida (1-60); 6-etil-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida (1-61); 6-cloro-N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)nicotinamida (1-62); 6-cloro-W-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida (1-63); N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-6-fluoronicotinamida (1-64); 6-fluoro-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida (1-65); 6-ciano-N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)nicotinamida (1-66); 6-ciano-W-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida (1-67); acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(2-metilnicotinamido)hexanoico
(1-68);
acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-(2-metilnicotinamido)hexanoico
(1-69);
acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(2-etilnicotinamido)hexanoico (170);
acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-(2-etilnicotinamido)hexanoico (171);
acido (S)-2-(2-cloronicotinamido)-6-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)hexanoico
(1-72);
acido (S)-6-(2-cloronicotinamido)-2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)hexanoico
(1-73);
acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(2-fluoronicotinamido)hexanoico (1-74);
acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z, 16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-(2-fluoronicotinamido)hexanoico (1-75);
acido (S)-2-(2-cianonicotinamido)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)hexanoico (1-76);
acido (S)-6-(2-cianonicotinamido)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)hexanoico (1-77);
W-(2-(2-(4Z,7Z,110Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)-6-metilnicotinamida (1-78); W-(2-((2-(4Z,7Z,110Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)-6- metilnicotinamida (1-79);
N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,110Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)-6-metilnicotinamida
(1-80);
W-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)-6-etilnicotinamida(1-81);
N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)-6-etilnicotinamida
(1-82);
N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)-6-etilnicotinamida (183);
6-cloro-N-(2-(2-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)nicotinamida (1 -84);
6-cloro-W-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,133Z,16Z,9Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida
(1-85);
6-cloro-N-(2-(2-(2-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida (1-86);
6-ciano-W-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)nicotinamida(1-87); 6-ciano-W-(2-((2-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida (1-88);
6-ciano-N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida
(1-89);
Metodos para el uso de derivados de acido graso y niacina
La memoria descriptiva tambien describe metodos de tratamiento de enfermedades metabolicas tales como el tratamiento o la prevencion de enfermedades metabolicas, incluyendo aterosclerosis, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, diabetes de tipo 2, colesterol elevado, slndrome metabolico y enfermedades cardiovasculares.
En una realizacion, el metodo comprende poner en contacto una celula con un derivado de acido graso y niacina en una cantidad suficiente para disminuir la liberacion de los trigliceridos, o VLDL o LDL, o causar un aumento en el transporte del colesterol inverso o aumentar las concentraciones de HDL.
Tambien se describe en el presente documento un metodo de inhibicion, prevencion o tratamiento de una enfermedad metabolica o los slntomas de una enfermedad metabolica, en un sujeto. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen, pero sin limitacion, aterosclerosis, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertension, insuficiencia cardiaca, arritmias cardlacas, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, muerte subita, angina de pecho estable, enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio agudo, prevencion secundaria de infarto de miocardio, miocardiopatla, endocarditis, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa,
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hipercolesterolemia, apopiejla, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, enfermedad renal cronica, claudicacion intermitente, hiperfosfatemia, aterosclerosis carotldea, enfermedad arterial periferica, nefropatla diabetica, hipercolesterolemia en la infeccion por VIH, slndrome coronario agudo (SCA), enfermedad del hlgado graso no alcoholico, enfermedades oclusivas arteriales, arteriosclerosis cerebral, trastornos cerebrovasculares, isquemia miocardica y neuropatla autonomica diabetica.
En algunas realizaciones, se administra al sujeto una cantidad eficaz de un derivado de acido graso y niacina.
La invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas utiles para tratar o prevenir una enfermedad metabolica o para inhibir una enfermedad metabolica, o mas de una de estas actividades. Las composiciones pueden ser adecuadas para su uso interno y comprender una cantidad eficaz de un derivado de acido graso y niacina, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Los derivados de acido graso y niacina son especialmente utiles en tanto en cuanto demuestran una toxicidad periferica muy baja o ninguna toxicidad periferica.
Los derivados de acido graso y niacina se pueden administrar cada uno en cantidades que sean suficientes para tratar o prevenir una enfermedad metabolica o prevenir el desarrollo de la misma en sujetos.
La administration de los derivados de acido graso y niacina se puede realizar a traves de cualquier modo de administration de agentes terapeuticos. Estos modos incluyen la administracion sistemica o local, tales como los modos de administracion oral, nasal, parenteral, transdermica, subcutanea, vaginal, bucal, rectal o topica.
Dependiendo del modo de administracion pretendido, las composiciones pueden estar en forma de dosificacion solida, semisolida o llquida, tales como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, plldoras, capsulas de liberation prolongada, elixires, tintes, emulsiones, jarabes, polvos, llquidos, suspensiones o similares, a veces en dosificaciones unitarias y coherentes con las practicas farmaceuticas convencionales. Del mismo modo, tambien se pueden administrar en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusion), intraperitoneal, subcutanea o intramuscular, todas ellas formas usando bien conocidas por los expertos en las tecnicas farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas ilustrativas son comprimidos y capsulas de gelatina que comprenden un derivado de acido graso y niacina, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable tal como: a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de trigliceridos tales como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de los mismos, aceite de malz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cartamo, aceites de pescado tales como EPA o DHA, o sus esteres o trigliceridos, o mezclas de los mismos, acidos grasos omega-3 o sus derivados, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o de calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para comprimidos tambien; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma de xantano, acido alglnico o su sal sodica, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, saborizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGpS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que mejore la absorcion del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina, PEG400, PEG200.
Las composiciones llquidas, particularmente inyectables, se pueden preparar, por ejemplo, mediante disolucion, dispersion, etc. Por ejemplo, el derivado de acido graso y niacina se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmaceuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solution salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una solucion o suspension isotonica inyectable. Se pueden usar protelnas tales como albumina, partlculas de quilomicrones o protelnas sericas para disolver los derivados de acido graso y niacina.
Los derivados de acido graso y niacina tambien se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; usando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como vehlculo.
Los derivados de acido graso y niacina tambien se pueden administrar en forma de sistemas de liberacion de liposomas tales como veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfollpidos que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, se hidrata una pellcula de componentes lipldicos con una solucion acuosa de farmaco para formar una capa lipldica que encapsule el farmaco, segun lo descrito en la patente de EE.UU. n.° 5.262.564.
Los derivados de acido graso y niacina tambien se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales a los que se acoplen los derivados de acido graso y niacina. Los derivados de acido graso y niacina tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como vehlculos de farmacos dirigibles. Dichos pollmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
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polihidroxietilaspanamidofenol o polietilenoxidepolilisina sustituida con restos de palmitollo. Ademas, los derivados de acido graso y niacina se pueden acoplar a una clase de pollmeros biodegradables utiles para conseguir la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxi- butlrico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloques reticulados o anfipaticos de hidrogeles. En una realizacion, los derivados de acido graso y niacina no estan unidos covalentemente a un pollmero, por ejemplo, un pollmero de acido policarboxllico o un poliacrilato.
La administracion inyectable parenteral se usa, en general, para las inyecciones e infusiones subcutaneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, bien como soluciones o suspensiones llquidas, o en formas solidas adecuadas para la disolucion en un llquido antes de la inyeccion.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con metodos de mezcla, granulacion o recubrimiento convencionales, respectivamente, y las presentes composiciones farmaceuticas pueden contener del aproximadamente 0,1 % al aproximadamente 80 %, del aproximadamente 5 % al aproximadamente 60 % o del aproximadamente 1 % al aproximadamente 20 % del derivado de acido graso y niacina en peso o volumen.
La pauta posologica que utiliza el derivado de acido graso y niacina se selecciona de acuerdo con varios factores incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado medico del paciente; la gravedad de la afeccion que se va a tratar; la via de administracion; la funcion renal o hepatica del paciente; y el derivado de acido graso y niacina empleado en particular. Un medico o veterinario experto habitual en la materia puede determinar y prescribir facilmente la cantidad eficaz del farmaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afeccion.
Las cantidades de dosificacion eficaces de la presente invencion, cuando se usan para los efectos indicados, varlan de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 5.000 mg del derivado de acido graso y niacina al dla. Las composiciones para el uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1.000, 1.250, 2.500, 3.500 o 5.000 mg del derivado de acido graso y niacina. En una realizacion, las composiciones estan en forma de un comprimido que se puede marcar. Los niveles eficaces en plasma del derivado de acido graso y niacina pueden variar de aproximadamente 0,002 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al dla. Las dosis apropiadas de los derivados de acido graso y niacina se pueden determinar como se establece en Goodman, L. S.; Gilman, A. “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 5a ed.; MacMillan: Nueva York, 1975, pag. 201-226.
Los derivados de acido graso y niacina se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dla. Ademas, los derivados de acido graso y niacina se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso topico de vehlculos intranasales adecuados o por vlas transdermicas, usando las formas de parches para la piel transdermicos bien conocidas por los expertos habituales en la materia. Para su administracion en forma de un sistema de administracion transdermico, la administracion de la dosis puede ser continua en lugar de intermitente durante toda la pauta posologica. Otros preparados topicos ilustrativos incluyen cremas, pomadas, lociones, aerosoles y geles, en los que la concentration de los derivados de acido graso y niacina varla del aproximadamente 0,1 % al aproximadamente 15 %, p/p o p/v.
METODOS DE PREPARACION
Metodos de preparation de los derivados de acido graso y niacina
Los ejemplos de vlas de slntesis utiles para la fabrication de derivados de acido graso y niacina de Formula I se indican en los ejemplos que se presentan mas adelante y se generalizan en los Esquemas 1-9.
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La amina protegida con mono-BOC de formula B se puede obtener de fuentes comerciales o prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en Krapcho et al. “Synthetic Communications” 1990, 20, 2559-2564. El compuesto A se puede amidar con la amina B usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u opcionalmente con una base de amina terciaria y/o un catalizador, por ejemplo, DMAP, seguido de la desproteccion del grupo BOC con acidos tales como TFA o HCl en un disolvente tal como CH2O2 o dioxano para producir el compuesto C acoplado. La activacion del compuesto C con un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA seguida de la adicion de un acido graso de formula D proporciona compuestos de la E.
Esquema 2
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La amina acilada de la formula F se puede preparar usando los procedimientos descritos en Andruszkiewicz et al. “Synthetic Communications” 2008, 38, 905-913. El compuesto A se puede amidar con la amina F usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base de amina terciaria y/o un catalizador, por ejemplo, DMAP, seguido de la desproteccion del grupo BOC con acidos tales como TFA o HCl en un disolvente tal como CH2O2 o dioxano para producir el compuesto acoplado G. La activacion del compuesto G con un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA, seguida de la adicion de un acido graso de formula D proporciona los compuestos de formula H.
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El compuesto A se puede amidar con la amina correspondiente I (donde i = 0, 1, 2 o 3), usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base de amina terciaria y/o un catalizador, por ejemplo, DMAP, seguido de la desproteccion del grupo BOC con acidos tales como TFA o HCl en un disolvente tal como CH2O2 o dioxano para producir el compuesto acoplado J. La activacion del compuesto J con un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA, seguida de la adicion de un acido graso de formula D proporciona compuestos de formula K. La hidrolisis del ester en condiciones basicas tales como NaOH o LiOH produce el acido correspondiente, que se puede acoplar con glicidol, proporcionando compuestos de formula L.
Esquema 4
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El amina M se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en Dahan et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296. El compuesto A se puede acoplar con el amina M usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base de amina terciaria y/o un catalizador, por ejemplo, DMAP, seguido de la desproteccion del grupo BOC con acidos tales como TFA o HCl en un disolvente tal como CH2O2 o dioxano para producir el compuesto acoplado N. La activacion del compuesto N con un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA, seguida de la adicion de un acido graso de formula D proporciona los compuestos de formula O.
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5 El compuesto A se puede amidar con la amina P disponible en el mercado usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base de amina terciaria y/o un catalizador, por ejemplo, DMAP,, proporcionando el compuesto Q. El grupo BOC del compuesto Q se puede retirar con acidos tales como TFA o HCl en un disolvente tal como CH2O2 o dioxano, y la amina resultante se puede acoplar con un acido graso de formula D usando un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA, proporcionando 10 compuestos de formula R. Para los expertos en la materia, el grupo de azufre de la formula Q se puede oxidar en el sulfoxido o en la sulfona correspondiente usando un agente oxidante tal como H2O2 u oxona.
Esquema 6
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La amina T puede prepararse a partir de la diamina disponible en el mercado de acuerdo con los procedimientos descritos en Dahan et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296. El compuesto A se puede amidar con la amina T usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base de amina terciaria y/o 20 un catalizador, por ejemplo, DMAP, proporcionando el compuesto U. El grupo BOC del compuesto U se puede retirar con acidos tales como TFA o HCl en un disolvente tal como CH2O2 o dioxano y la amina resultante se puede acoplar con un acido graso de formula D usando HATU en presencia de una amina tal como DIEA, proporcionando los compuestos de formula V. Para los expertos en la materia, el grupo hidroxilo del compuesto U se puede acilar adicionalmente o convertir en un grupo amino mediante qulmica de mesilacion convencional, seguida del
desplazamiento con azida de sodio y la hidrogenacion sobre un catalizador tal como Pd/C. La amina se puede acilar o alquilar adicionalmente, seguido de la eliminacion del grupo BOC. La amina resultante se puede acoplar con un acido graso de formula D, proporcionando los compuestos de formula W.
5 Esquema 7
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en el que r y s son como se han definido anteriormente.
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El compuesto A se puede amidar con la amina X disponible en el mercado usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC, opcionalmente, con una base de amina terciaria y/o un catalizador, por ejemplo, DMAP, proporcionando el compuesto Y. El grupo BOC del compuesto Y se puede retirar con acidos tales como TFA o HCl en un disolvente tal como CH2O2 o dioxano. La amina resultante se puede acoplar con un acido graso de formula D usando un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA, proporcionando los compuestos de formula Z.
Esquema 8
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El compuesto A se puede amidar con el metilester de cistelna disponible en el mercado usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base de amina terciaria y/o un catalizador, por ejemplo, DMAP, proporcionando el compuesto AA. El derivado de maleimida BB disponible en el mercado se puede acoplar con un acido graso de formula D usando un agente de acoplamiento tal como HATU o EDCI, proporcionando los compuestos de formula CC. El compuesto AA se puede acoplar a los compuestos de formula CC en un disolvente tal como acetonitrilo, proporcionando los compuestos de formula DD.
Esquema 9
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Los esteres de aminoacidos EE disponibles en el mercado se pueden acoplar con un acido graso de formula D usando un agente de acoplamiento tal como EDCI o HATU, seguido de la hidrolisis alcalina del metilester, proporcionando los compuestos de formula FF. Los compuestos de formula FF se pueden acoplar con los derivados de aminoacido-BOC GG disponibles en el mercado usando un agente de acoplamiento tal como EDCI o HATU. El grupo BOC se puede retirar mediante el tratamiento con acidos tales como TFA o HCl, proporcionando los compuestos de formula HH que luego se pueden acoplar con el compuesto A, proporcionando los compuestos de formula II.
Ejemplos
La divulgacion se ilustra ademas mediante los siguientes ejemplos. Se ha de entender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que, con ellos, no se pretende ninguna limitacion del alcance de la divulgacion. Los ejemplos que no pertenecen al alcance de las reivindicaciones tienen una finalidad meramente ilustrativa.
Ejemplo 1
Efecto de los derivados de acido graso y niacina sobre la secrecion de ApoB en celulas HepG2
Se ha publicado que la niacina aumenta los niveles en suero del colesterol HDL con respecto al colesterol LDL in vivo. Del mismo modo, se ha publicado que la niacina aumenta la secrecion de ApoA1 (Jin, F-Y. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17 (10), 2020-2028), mientras inhibe la secrecion de ApoB (Jin, F- Y. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 1051-1059) en los sobrenadantes de los medios de los cultivos de HepG2. De manera independiente, el DHA tambien ha demostrado reducir la ApoB (Pan, M. et al. J. Clin. Invest. 2004, 113, 1277-1287) mediante un mecanismo muy diferente. Por lo tanto, la secrecion de ApoB a partir de celulas HepG2 posee utilidad como lectura basada en celulas para los conjugados de niacina-DHA, as! como los derivados de los mismos.
Se siembran celulas HepG2 (ATCC) a 10.000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos. Tras la adhesion durante la noche, se retira el medio de crecimiento (FBS al 10 % en DMEM) y se priva a las celulas de suero durante 24
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horas en DMEM que contiene albumina de suero bovina exenta de acido graso al 0,1 % (BSA, Sigma). Las celulas se tratan despues con un compuesto. Como control positivo, se usa niacina a 5 mM. Todos los tratamientos se realizan por triplicado. De manera simultanea al tratamiento con el compuesto, se estimula la secrecion de ApoB con la adicion de oleato 0,1 complejado con BSA exenta de acido graso en una relacion molar de 5:1. Se realiza la incubacion con un compuesto y oleato durante 24 horas. Se retiran los sobrenadantes de los medios y se miden las concentraciones de ApoB usando kits de ELISA (Mabtech AB). Se determina el porcentaje de inhibicion de la secrecion de ApoB mediante la normalizacion de los datos con respecto a los pocillos tratados con vehlculo. Para un compuesto dado, tambien se puede determinar una CI50 (concentracion a la que se inhibe el 50 % de la secrecion de ApoB) mediante el uso de un modelo de curva de inhibicion de ajuste de 4 parametros (Graph Pad Prism®). En cada experimento, se determina la viabilidad celular usando el kit de 1 etapa ATPlite (Perkin Elmer), de modo que se pueden controlar los efectos del compuesto debidos a la citotoxicidad. Se evaluo el conjugado de acido graso- niacina 1-7 en las celulas HepG2 a 3 concentraciones (50, 100 y 200 pM). Se comparo el nivel de secrecion de ApoB con el de la niacina, evaluado a una concentracion de 5 mM. En comparacion con la niacina, el conjugado de acido graso y niacina 1-7 demostro una inhibicion significativa de la ApoB a una concentracion de farmaco mucho mas baja.
Ejemplo 2
Efecto de los derivados de acido graso y niacina sobre genes diana SREBP-1c
Se sembraron celulas HepG2 (ATCC) a 20.000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos. Tras la adhesion durante una noche, se retiro el medio de crecimiento (FBS al 10 % en DMEM) y se privaron las celulas de suero durante 24 horas en DMEM que contenla albumina de suero bovina exenta de acido graso al 1 % (BSA, Sigma). Entonces, se tratan las celulas con una de las cuatro sustancias a una concentracion final de 50 pM en BSA al 1 % u oleato al 0,1 % complejado con BSA exento de acidos grasos en una relacion molar de 5:1 (las cuatro sustancias fueron compuesto 1-7, compuesto 1-8, una combination de niacina libre y DHA libre, o una combination de niacina libre y EPA libre). Se incubaron las celulas durante 6 horas y despues se lavaron con PBS. Se transcribio a la inversa el ARN usando las celulas en reactivos de ADNc de acuerdo con los protocolos convencionales (descritos en los protocolos de PCR en tiempo real StepOne de Applied Biosystem). Se realizo la PCR en tiempo real de las transcripciones con los ensayos Taqman para los tres genes especlficos FASN (acido graso sintasa), SCD (steroil CoA desaturasa) y ApoA1 (apolipoprotelna A1). En los tres casos, se uso 18S-VIC® como un control de normalizacion. Como se muestra en la Figura 2, se observaron la inhibicion estadlsticamente significativa de la expresion genica de FASN y SCD, y un aumento en la expresion del gen ApoA1 al estimular las celulas HepG2 con oleato en presencia de 50 pM de compuesto 1-7 y compuesto 1-8. Los dos grupos que contienen una combinacion bien de niacina libre y DHA libre o de niacina y EPA libre no produjeron cambios significativos en la expresion de estos tres genes especlficos a una concentracion final de 50 pM.
Compuestos
Los ejemplos de los siguientes compuestos no limitantes sirven para ilustrar realizaciones adicionales de los derivados de acido graso y niacina. Se ha de entender que cualquiera de las realizaciones enumeradas en el apartado de ejemplos son realizaciones de los derivados de acido graso y niacina y que, como tales, son adecuadas para su uso en los metodos y en las composiciones que se han descrito anteriormente.
Ejemplo 3
Preparacion del A/-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)nicotinamida (1-7)
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En una serie tlpica, se recogio acido nicotlnico (2,0 g, 16,2 mmol) en CH2O2 (20 ml) junto con cloruro de oxalilo (1,4 ml, 16,2 mmol). Tras anadir unas cuantas gotas de DMF, se agito la mezcla de reaction a temperatura ambiente hasta que todos los solidos se hubieron disuelto y hubo cesado todo el desprendimiento de gas (1 h). Se anadio gota a gota esta solution recien preparada del cloruro de acido a 0 °C a una solution que contenla de 2- aminoetilcarbamato de ferc-butilo (2,6 g, 16,2 mmol) y Et3N (3,4 ml, 24,2 mmol) en CH2O2 (200 ml). Se calento la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. A continuation, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purification por cromatografla en gel de sllice (CH2O2) proporciono 2-(nicotinamido)etilcarbamato de ferc-butilo (3,1 g, 74 %).
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Se recogio 2-(nicotinamido)etilcarbamato de ferc-butilo (3,1 g, 11,7 mmol) en TFA al 25 % en CH2CI2 (10 ml). Se dejo en reposo la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h. En este momento, se formo una cantidad considerable de precipitado y se retiro la sustancia filtrada transparente. Se secaron los solidos restantes, proporcionando de la sal de TFA de N-(2-aminoetil)nicotinamida (1,6 g).
Se recogio la sal de TFA de N-(2-aminoetil)nicotinamida (5,0 mmol) en CH3CN (20 ml) junto con acido (4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (5,0 mmol), HATU (5,5 mmol) y DIEA (15 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografla en gel de sllice (MeOH al 5 %-CH2Cl2) proporciono N-(2- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)nicotinamida. MS calculado para C30H41N3O2: 475,32; encontrado: [M + H]+ 476.
Ejemplo 4
Preparation del A/-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida (1-8)
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Se recogio la sal de TFA de N-(2-aminoetil)nicotinamida (1,6 g, 5,7 mmol) en CH3CN (15 ml) junto con acido (5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (1,7 g, 5,7 mmol), HATU (2,4 g, 6,3 mmol) y DIEA (3 ml, 17 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografla en gel de sllice (MeOH al 5 %-CH2Cl2) proporciono N-(2-(5Z,8Z,11 Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida (1,6 g, 62 %). MS calculado para C28H39N3O2: 449,3; encontrado: [M + H]+ 450.
Ejemplo 5
Preparacion de N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-
hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida (1 -3)
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Se disolvio diclorhidrato de cistamina (1,0 g, 4,44 mmol) en MeOH (50 ml). Se anadio gota a gota trietilamina (1,85 ml, 3 eq) a temperatura ambiente, seguida de la adicion de Boc2O (0,97 g, 4,44 mmol) en forma de una solucion en MeOH (5 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Despues, se concentro a presion reducida y se recogio el residuo resultante en solucion acuosa de NaH2PO4 1 M (20 ml). Se lavo la capa acuosa con una solucion 1:1 de pentano/EtOAc (10 ml), se basifico a pH 9 con solucion acuosa de NaOH 1 M y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, proporcionando 2-(2-(2-aminoetil)disulfanil)etilcarbamato
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Por otra parte, se recogio el acido nicotlnico (246 mg, 2,0 mmol) en CH3CN (10 ml) junto con 2-(2-(2- aminoetil)disulfanil)etilcarbamato de ferc-butilo (503 mg, 2,0 mmol), EDCI (422 mg, 2,2 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 4 h y despues se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con solucion acuosa diluida de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografla en gel de sllice (CH2O2) proporciono 2-(2-(2- (nicotinamido)etil)disulfanil)etilcarbamato de ferc-butilo (400 mg, 56 %).
Se recogio el 2-(2-(2-(nicotinamido)etil)disulfanil)etilcarbamato de ferc-butilo (200 mg, 0,56 mmol) en TFA al 25 % en solucion de CH2Cl2 (5 ml), y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, proporcionando la sal de TFA de N-(2-(2-(2-aminoetil)disulfanil)etil)nicotinamida. Se recogio este material en CH3CN (10 ml) junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenoico (184 mg, 0,56 mmol), HATU (234 mg, 0,62 mmol) y DIEA (0,30 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografla en gel de sllice (MeOH al 5 %-CH2Cl2) proporciono (N-(2-(2-(2- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida (300 mg, 86 %). Ms calculado para C32H45N3O2S2: 567,3; encontrado: [M + H]+ 568.
Ejemplo 6
Preparacion de N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)nicotinamida (1-1)
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En una serie tlpica, se disolvio hidroxido de sodio (400 mg, 10 mmol) en MeOH (70 ml), y se anadio diclorhidrato de 2-(2-aminoetoxi)etanamina (1,0 g, 5,65 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio gota a gota una solucion que contenla Boc2O (740 mg, 3,40 mmol) en THF (15 ml), a temperatura ambiente, durante un perlodo de 15 min. Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Despues, se concentro bajo presion reducida. Se recogio el residuo resultante en CH2O2 (200 ml) y se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h. Se filtro la mezcla y la sustancia filtrada se concentro a presion reducida, proporcionando 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de ferc-butilo (850 mg, 74 %).
Entonces, se recogio el 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de ferc-butilo (420, 2,06 mmol) en CH3CN (20 ml) junto con acido nicotlnico (253 mg, 2,06 mmol) y EDCI (434 mg, 2,3 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Despues, se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en gel de sllice (CH2Ch/MeOH 9:1), proporcionando 2-(2-(nicotinamido)etoxi)etilcarbamato de ferc-butilo (280 mg, 44 %). MS calculado para C15H23N3O4: 309,17; encontrado: [M+H]+ 310.
Se recogio el 2-(2-(nicotinamido)etoxi)etilcarbamato de ferc-butilo (140 mg, 0,453 mmol) en TFA al 25 % en CH2Cl2 (10 ml). Se dejo reposar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro a presion reducida, proporcionando la sal de TFA de N-(2-(2-aminoetoxi)etil)nicotinamida. Se recogio este material en CH3CN (10 ml) junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (148 mg, 0,453 mmol), HATU (190 mg, 0,498 mmol) y DIEA (0,24 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por
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4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etil)nicotinamida (75 mg, 31 %). MS calculado para C31H46N2O5: 526,34; encontrado: [M + H]+ 527.
Ejemplo 7
Preparacion de N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-
hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida (1-2)
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Se disolvio W1-(2-aminoetil)-W1-metiletan-1,2-diamina (5,0 g, 42,7 mmol) en CH2O2 (100 ml), y se enfrio hasta 0 °C. Despues, se anadio gota a gota una solucion de Boc2O (0,93 g, 4,27 mmol) en CH2O2 (10 ml) a 0 °C durante un perlodo de 15 min. Se agito la mezcla de reaccion resultante a 0 °C durante 30 min y despues se calento a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyo la mezcla de reaccion con CH2O2 (100 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (3 x 25 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida, proporcionando 2-((2-aminoetil)(metil)amino)etilcarbamato de ferc-butilo (1,1 g).
Se recogio el 2-((2-aminoetil)(metil)amino)etilcarbamato de ferc-butilo (400 mg, 1,84 mmol) en CH3CN (10 ml) junto con acido nicotlnico (227 mg, 1,84 mmol) y EDCI (353 mg, 2,02 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h y despues se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con solucion acuosa saturada NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en gel de sllice (MeOH al 5 %-CH2Cl2), proporcionando 2-(metil(2- (nicotinamido)etil)amino)etilcarbamato de ferc-butilo (180 mg, 30 %). MS calculada para C16H26N4O3: 322,2; encontrado: [M + H]+ 323.
Se recogio el 2-(metil(2-(nicotinamido)etil)amino)etilcarbamato de ferc-butilo (90 mg, 0,279 mmol) en una solucion de TFA al 25 % en CH2O2 (5 ml) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, proporcionando la sal de TFA de N-(2-((2-aminoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida. Se recogio este material en CH3CN (10 ml) junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenoico (90 mg, 0,279 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol) y DIEA (0,15 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografla en gel de sllice (MeOH al 5 %-CH2Cl2) proporciono N-(2-((2- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)nicotinamida (30 mg, 20 %). Ms calculado para C33H48N4O2: 532,38; encontrado: [M + H]+ 533.
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Ejemplo 8
Preparacion de 3-((S)-2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)-2-
(nicotinamido)butanoato de (2S,3R)-metilo (1-9)
imagen57
Se recogio clorhidrato de metilester de L-alanina (0,85 g, 6,1 mmol) en CH3CN (20 ml) junto con acido (4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (2,0 g, 60,1 mmol), EDCI (1,3 g, 6,72 mmol) y DIEA (1,3 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se diluyo con EtOAc y se lavo con solucion acuosa diluida de NaHCO3 y salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida, proporcionando 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenamido)propanoato de (S)-metilo (2,0 g, 79 %).
Se recogio el 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoato de (S)-metilo (2,0 g, 4,8 mmol) en THF (8 ml) junto con solucion acuosa de NaOH 5M (5 ml) y se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se concentro a presion reducida. A continuacion, se anadio suficiente HCl 6N como para ajustar el pH a 2. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, proporcionando acido (s)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoico. Se recogio este en CH3CN (15 ml) junto con ester de metilester de W-Boc-L-treonina (1,11 g, 4,78 mmol), HATU (2,0 g, 5,3 mmol) y DIEA (1,2 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 6 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografla en gel de sllice (CH2O2) proporciono 2-(ferc-butoxicarbonil)-3-((S)-2- ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)butanoato de (2S,3R)-metilo (1,0 g).
Se recogio el 2-(ferc-butoxicarbonil)-3-((S)-2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-
hexaenamido)propanoiloxi)butanoato de (2S,3R)-metilo (300 mg, 0,488 mmol) en HCl 4 M en dioxano (2 ml), y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 10 min. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc y se concentro a presion reducida, proporcionando la sal de HCl de 2-amino-3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-
4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)butanoato de (2S,3R)-metilo. Se recogio este material en CH3CN (5 ml) junto con acido nicotlnico (60 mg, 0,488 mmol), HATU (204 mg, 0,54 mmol) y DIEA (0,25 ml, 1,46 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentro a presion reducida. El residuo oleoso resultante se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (CH2Ch/MeOH, 9:1), proporcionando 3-((S)-2- ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)-2-(nicotinamido)butanoato de
(2S,3R)-metilo (120 mg, 40 %). MS calculado para C36H49N3O6: 619,36; encontrado: [M + H]+ 620.
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Ejemplo 9
Preparacion de 3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propanoiloxi)-2-
(nicotinamido)butanoato de (2S,3R)metilo (1-10)
imagen58
Se uso la misma secuencia de slntesis descrita anteriormente para la preparacion de 3-((S)-2- ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)propanoiloxi)-2-(nicotinamido)butanoato de
(2s,3R)-metilo, a excepcion de que se uso acido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (EPA) en lugar de DHA. MS calculado para C34H47N3O6: 593,35; encontrado: [M + H]+ 594.
Ejemplo 10
Preparacion de 6-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato de (S)metilo (1-11)
imagen59
Se recogio clorhidrato de H-Lisina-(BOC)-OMe (500 mg, 1,68 mmol) en CH3CN (10 ml) junto con el acido nicotlnico (207 mg, 1,68 mmol), EDCI (354 mg, 1,85 mmol) y DIEA (0,90 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con solucion acuosa diluida de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografla en gel de sllice (CH2Cl2) proporciono 6-(ferc-butoxicarbonil)-2-(nicotinamido)hexanoato de (S)-metilo (520 mg, 85 %).
Se recogio el 6-(ferc-butoxicarbonil)-2-(nicotinamido)hexanoato de (S)-metilo (260 mg, 0,71 mmol) en HCl 4 M en dioxano (2 ml) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc y se concentro a presion reducida, proporcionando la sal de HCl de 6-amino-2-(nicotinamido)hexanoato de (S)-metilo. Se recogio este material en CH3CN (5 ml) junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenoico (233 mg, 0,71 mmol), HATU (297 mg, 0,78 mmol) y DIEA (0,4 ml). Se agito la mezcla de reaccion
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resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con solucion acuosa diluida de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purification por cromatografla en gel de sllice (CH2Cl2/MeOH, 9:1) proporciono 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,
16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato de (S)-metilo (280 mg, 72 %). MS calculado para C35H49N3O4: 575,37; encontrado: [M + H]+ 576.
Ejemplo 11
Preparacion de acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-
(nicotinamido)hexanoico (1-12)
imagen60
Se recogio 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoato de (S)- metilo (40 mg, 0,0695 mmol) en 2 ml de THF junto con 80 gl de una solucion de NaOH 5 M. Se agito la mezcla de reaction resultante a temperatura ambiente durante 2 h. A continuation, se acidifico a pH 4 con HCl 2 N y despues se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida, proporcionando 31 mg de acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-
(nicotinamido)hexanoico. MS calculado para C34H47N3O4: 561,36; encontrado: [M+H]+ 562.
Ejemplo 12
Preparacion de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-(nicotinamido)hexanoato de (S)- metilo (1-13)
imagen61
Se recogio clorhidrato de H-Lisina-(BOC)-OMe (500 mg, 1,68 mmol) en 25 ml de CH3CN, junto con acido (5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (EPA, 509 mg, 1,68 mmol), HATU (702 mg, 1,85 mmol) y DIEA (880 gl, 5,04 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se diluyo con EtOAc (70 ml) y se lavo con salmuera (20 ml). Se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en gel de sllice (CH2O2, elucion en gradiente de
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CH2CI2 al 90 %, MeOH al 10 %), proporcionando 870 mg de 6-(ferc-butoxicarbonil)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa- 5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoato de (S)-metilo (rendimiento del 95 %). MS calculado para C32H52N2O5: 544,39; encontrado: [M + H]+ 545.
Se recogio 6-(terc-butoxicarbonil)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoato de (S)- metilo (870 mg, 1,60 mmol) en 4 ml de HCl 4 N en dioxano y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 10 min. Se diluyo la mezcla de reaccion con 10 ml de EtOAc y se concentro a presion reducida, proporcionando la sal de HCl de 6-amino-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoato de (S)-metilo. Se recogio este residuo en 5 ml de CH3CN junto con el acido nicotlnico (197 mg, 1,60 mmol), HATU (669 mg, 1,76 mmol) y DIEA (836 ml, 4,8 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con EtOAc (20 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (20 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla (CH2O2 al 95 %, MeOH al 5 %), dando 300 mg de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-(nicotinamido)hexanoato de (S)-metilo. MS calculado para C33H47N3O4: 549,36; encontrado: [M + H]+ 550.
Ejemplo 13
Preparacion de acido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-
(nicotinamido)hexanoico (1-14)
imagen62
Se recogio 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-(nicotinamido)hexanoato de (S)-metilo (140 mg, 0,225 mmol) en 2 ml de THF junto con una solucion acuosa de NaOH (35 mg en 2 ml de H2O). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. A continuacion, se acidifico a pH 4 con HCl 2 N y despues se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas Na2SO4) y se concentraron a presion reducida, proporcionando 31 mg de acido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6- (nicotinamido)hexanoico. MS calculado para C34H47N3O4: 561,36; encontrado: [M + H]+ 562. MS calculado para C32H45N3O4: 535,34; encontrado: [M + H]+ 536.
La presente invencion no esta limitada en su alcance por las realizaciones especlficas desveladas en los ejemplos, que pretenden ser ilustrativas de unos cuantos aspectos de la invencion.
EQUIVALENTES
Los expertos en la materia reconoceran, o seran capaces de determinar, usando tan solo la experimentacion de rutina, numerosos equivalentes a las realizaciones especlficas descritas en concreto en el presente documento.

Claims (22)

  1. 5
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    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I:
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    Formula I
    o una sal, un hidrato, un solvato, un enantiomero o un estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptables; en la que
    Ri, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo Ci-C3)2, -C(O)H, -C(O)alquilo Ci- C3, -C(O)O-alquilo C1-C3, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(C1-C3 alquilo)2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1- C3, -S(O)alquilo C1-C3 y -S(O)2-alquilo C1-C3;
    W1 y W2 son cada uno independientemente -NH, S, NR, o W1 y W2 se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo imidazolidina o piperazina;
    cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR u -O-Z o bencilo, o dos de a, b, c y d se pueden tomar conjuntamente, junto con el unico atomo de carbono al que estan unidos, para formar un cicloalquilo - opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y/o ciano - o un heterociclo;
    cada n, o, p y q es independientemente 0 o 1;
    imagen2
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    30
    imagen3
    cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es, independientemente, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2 o 3;
    cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R6, cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un heterociclo;
    cada R7 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina;
    cada e es independientemente H o una cualquiera de las cadenas laterales de un aminoacido de origen natural; cada Z es independientemente -H o
    imagen4
    con la condicion de que haya al menos un
    o
    imagen5
    en el compuesto;
    cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6;
    R4 y R5 son cada uno independientemente hidrogeno, deuterio, -alquilo C1-C4, -halogeno, -OH, -C(O)alquilo C1- C4, -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)alquilo C1-C4, -alqueno C2-C3, -alquino C2-C3, -C(O)alquilo C1-C4, -NH2,
    -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo C1-C3)2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(O)alquilo C1-C3, -S(O)2-alquilo C1-C3; y cada R es independientemente -H o -alquilo C1-C3.
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    30
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Z es:
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  3. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en el que:
    r es 2 y s es 6; r es 3 y s es 5; o r es 7 y s es 3.
  4. 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que r es 2 y s es 6, y L se selecciona entre:
    -S-S-; -O-;
    y
  5. 6. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que r es 2 y s es 6, y:
    imagen7
    imagen8
    n, o, p y q son cada uno 1; o dos de n, o, p y q son cada uno 1.
  6. 7. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que r es 2 y s es 6, y W1 y W2 son cada uno NH.
  7. 8. El compuesto de la reivindicacion 6, en el que m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, y L se selecciona del grupo que consiste en:
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    35
    40
    -S-S-; -O-;
    y
    imagen9
    -NRa-.
  8. 9. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que r es 2 y s es a, L es:
    e (i) m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son
    imagen10
  9. 10. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que r es 2 y s es a, y m, n y y, opcionalmente, un c es -CH3 y el otro c es -CH3.
  10. 11. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que r es 2 y s es a, L es:
    p y q son cada uno 0. o son cada uno 0, y p y q son cada uno 1
    imagen11
    e (i) m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, o (ii) m es 1, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0.
  11. 12. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que r es 2 y s es a, y m es 1, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno
    0, y L es:
    vVv
    0
  12. 13. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamidoetoxi)etil)nicotinamida; N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etil)nicotinamida; N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamidoetilamino)etil)nicotinamida; a-(4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamido-2-(nicotinamido)hexanoato de 1,3-
    dihidroxipropan-2-ilo;
    4-(4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamido-2-(nicotinamido)butanoato de 1,3-
    dihidroxipropan-2-ilo;
    N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamidoetil)nicotinamida; N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)nicotinamida; N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamido-2-metilpropan-2-il)nicotinamida; acido (S)-a-((4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoico; acido (s)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,1aZ,19Z)-docosa-4,7,10,13,1a,19-hexaenamido)-a-(nicotinamido)hexanoico; acido (s)-a-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-(nicotinamido)hexanoico; acido (s)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-a-(nicotinamido)hexanoico; acido 2-(2-(4z,7Z, 10Z, 13Z, 1 aZ, 19Z)-docosa-4,7,10,13,10,19-hexaenamidoetil)-4-(nicotinamido)butanoico;
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    25
    2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)propanoato de (S)-((R)-1-(nicotinamido)propan-2-ilo); y 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-3-metilbutanoato de (S)-((R)-1-
    (nicotinamido)propan-2-ilo).
  13. 14. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto es W-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17- pentaenamidoetil)nicotinamida de Formula I-8:
    imagen12
  14. 15. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que m es 0.
  15. 16. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que n, o, p y q son cada uno 1.
  16. 17. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dos de n, o, p y q son cada uno 1.
  17. 18. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que r es 3, s es 5 y dos de n, o, p y q son cada uno 1.
  18. 19. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que r es 3, s es 5 y W1 y W2 son cada uno NH.
  19. 20. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que r es 3 y s es 5, y L se selecciona entre:
    -S-S-;
    -O-;
    imagen13
    y
    imagen14
  20. 21. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
    5
  21. 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o la composicion de la reivindicacion 21, para su uso en un metodo de tratamiento.
  22. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o la composicion de la 10 reivindicacion 21, para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad metabolica tal como una
    enfermedad metabolica seleccionada entre hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hlgado graso, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, diabetes de tipo 2, nefropatla diabetica, neuropatla diabetica, retinopatla diabetica, slndrome metabolico y enfermedad cardiovascular.
    15
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