CN115025079A - 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 - Google Patents
结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115025079A CN115025079A CN202210561490.7A CN202210561490A CN115025079A CN 115025079 A CN115025079 A CN 115025079A CN 202210561490 A CN202210561490 A CN 202210561490A CN 115025079 A CN115025079 A CN 115025079A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- use according
- ester
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims abstract description 83
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 74
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 39
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 title description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 162
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 14
- JFNAMHYHCCNOIS-NEUKSRIFSA-N 2-ethyl-2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCSC(CC)(CC)C(O)=O JFNAMHYHCCNOIS-NEUKSRIFSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 80
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 11
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 10
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 10
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 7
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 7
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 7
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 7
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 6
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ICTZGFCNEHVFNZ-JLNKQSITSA-N (5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaene-1-thiol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCS ICTZGFCNEHVFNZ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 5
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 5
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- OIWMHTPCAVHJOO-CESBDKBESA-N (4s,5r)-3-[(2r)-2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl]sulfanylbutanoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@@H](CC)SCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)[C@@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 OIWMHTPCAVHJOO-CESBDKBESA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OIWMHTPCAVHJOO-FBBAKELXSA-N (4s,5r)-3-[(2s)-2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl]sulfanylbutanoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@H](CC)SCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)[C@@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 OIWMHTPCAVHJOO-FBBAKELXSA-N 0.000 description 2
- LUDPTMYCBZDPEZ-JLNKQSITSA-N (5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCO LUDPTMYCBZDPEZ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMWSBWJJFFAPQA-AAQCHOMXSA-N 2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCSC(CC)C(O)=O VMWSBWJJFFAPQA-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000928628 Homo sapiens Apolipoprotein C-I Proteins 0.000 description 2
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIFUPFMUUSPFTM-JEBPEJKESA-N [(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl] methanesulfonate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCOS(C)(=O)=O CIFUPFMUUSPFTM-JEBPEJKESA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N cholest-5-en-3-one Chemical compound C1C=C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHWMRZHBHFQMNL-NEUKSRIFSA-N ethyl 2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl]sulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)SCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC DHWMRZHBHFQMNL-NEUKSRIFSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 2
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- VMWSBWJJFFAPQA-FRSSMCBVSA-N (2r)-2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCS[C@H](CC)C(O)=O VMWSBWJJFFAPQA-FRSSMCBVSA-N 0.000 description 1
- VMWSBWJJFFAPQA-DQINFVRLSA-N (2s)-2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCS[C@@H](CC)C(O)=O VMWSBWJJFFAPQA-DQINFVRLSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-CBAPKCEASA-N (4s,5r)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- VOGXDRFFBBLZBT-AAQCHOMXSA-N 2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoxy]butanoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCOC(CC)C(O)=O VOGXDRFFBBLZBT-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 1
- FOVUVFJCIMQFJK-AAQCHOMXSA-N 2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyl]sulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCSC(C)(C)C(O)=O FOVUVFJCIMQFJK-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 1
- RHWVWTFNVRDIOU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCC(S)(CC)C(O)=O RHWVWTFNVRDIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036451 Apolipoprotein C-I Human genes 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000013234 NASH mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- ALHOFXQMBUWICK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Br)CC ALHOFXQMBUWICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYFOAIDPCMXGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC1Br NVYFOAIDPCMXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000437 hepatocellular injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000055379 human APOC1 Human genes 0.000 description 1
- 102000053020 human ApoE Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开内容涉及一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法,其包括向所述对象施用药学有效量的式(II)化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:其中R1、R2、R3、X和Y如说明书中所定义。更特别地,本发明公开内容涉及一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法,其包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:其中R2、R3和X如说明书所定义。此外,本发明涉及一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的式(I)化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物,其中R2、R3和X如说明书中所定义。
Description
本申请是申请号为201680024704.X、申请日为2016年4月21日、发明名称为“结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途”的专利申请的分案申请。
发明领域
本发明公开内容涉及一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法,其包括向所述对象施用药学有效量的式(II)化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:
其中,
R1选自具有3-6个双键的C10-C22链烯基;
R2和R3相同或不同,并可以选自由如下组成的取代基组:氢原子、羟基、烷基、卤原子、烷氧基、酰氧基、酰基、链烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基,条件是R2和R3不能均为氢原子;或者R2和R3可连接以形成环烷烃如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷;
Y选自硫、亚砜和砜;
X表示羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯、羧酰胺或磷脂。
本发明公开内容涉及一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法,其包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:
其中R2和R3独立地选自氢原子以及线性、支化和/或环状C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X表示羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯、羧酰胺或磷脂。
此外,本发明公开了用于治疗和/或预防性治疗非酒精性脂肪性肝炎的式(I)和(II)化合物。
发明背景
食物的多不饱和脂肪酸(PUFA)(包括ω-3脂肪酸)对影响正常健康和慢性疾病的不同生理过程具有影响,例如调节血脂水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。
ω-3脂肪酸,例如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)和(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)调节血脂水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用和神经元发育以及视觉功能。已显示ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症(HTG))的危险因素具有有益作用。
在现有技术中已经提出使用ω-3化合物如EPA和DHA来治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。例如,Mochida的WO 2014/057522涉及用于治疗或缓解NASH症状的包含二十五碳酸乙酯(ethyl icosapentate)的组合物。
Dignity Science LTD(WO 2014/118097)已经提出使用改性的ω-3化合物如15-羟基二十碳五烯酸(15-hydroxy eiscosapentaenoic acid)(15-OHEPA)来治疗脂肪性肝疾病,例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。KrisaniBiosciences(WO2014/045293)也已经提出使用改性的ω-3化合物来治疗包括非酒精性脂肪性肝炎的不同疾病。
尽管NAFLD包括更宽范围的包括简单肝硬化(在组织学上肝细胞>5%)在内的肝疾病的这一事实,但是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)通常可互换使用。当不伴有炎症性反应和细胞损伤时,肝硬化很可能是相对良性的疾病。然而,一个亚组(subgroup)的NAFLD病患除肝硬化外还有肝细胞损伤和炎症,一种称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病症(condition)。NASH在组织学上与酒精性脂肪性肝炎(ASH)几乎无法区分。尽管在NAFLD中发现的简单脂肪变性与短期发病率或死亡率增加无关,但NASH显著增加了肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险。NASH引起的肝硬化是肝移植越来越频繁的原因。尽管在具有NASH的病患中由肝脏引起的发病率和死亡率大大增加,但这与心血管疾病的发病率和死亡率甚至更为相关。
诊断和分期NASH的统一标准仍然有争议(见后面部分的详述)。NASH的关键组织学组分是脂肪变性、肝细胞气球样变性和小叶炎症;纤维化不是NASH的组织学定义的一部分。然而,肝活检(阶段)的纤维化程度可预测预后(prognosis),而肝活检(等级)的炎症和坏死的程度不能。
对于各种组织学组分,已经显示用ω-3脂肪酸的治疗有效降低了NAFLD病患的肝硬化(Scorletti E等,Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexanoicacids in non-alcohol alcohol liver disease:Results from the*WELCOME study,Hepatology.2014年7月4日),如果在疾病早期确立治疗,可以想象会会使发展为稍后更严重的疾病阶段变慢。然而,ω-3脂肪酸是否足以有效治疗和/或逆转已经形成明显的组织学/炎症变化的NASH存在疑问(Sanyal AJ等,EPE-A Study Group,Gastroenterology.2014年8月;147(2):377-84.e1.doi:10.1053/j.gastro.2014.04.046.Epub 2014年5月9日)。
ω-3脂肪酸在NASH治疗中的温和疗效可能从属于其对基于NASH发病机制基础的其他途径的轻度作用。NASH的人类和动物模型的研究令人信服地证明,与孤立的肝硬化相反,脂肪肝的形成涉及多个因素。这些包括抗胰岛素性、氧化应激、炎症、肠源性内毒素和过量的肝脏胆固醇和胆汁酸。已经显示所有这些因素在遗传易感个体中起重要作用,而针对这些途径的药物正在开发以用于治疗NASH。
合成法尼酯衍生物(farnesoid)X受体(FXR)激动剂(如奥贝胆酸(obeticholicacid))在治疗形成的NASH中的功效表明涉及胆固醇/胆汁酸生成和清除的途径在疾病的发病机制中起关键作用。然而,由于FXR激动剂抑制肝脏排泄过量胆固醇(转化为胆汁酸和胆汁排泄物)的主要途径,因此观察到对血浆胆固醇的负面影响。
增加的肝细胞胆固醇浓度也可能导致胆固醇晶体积累和细胞死亡,从而形成泡沫细胞。增加的氧化胆固醇(血浆衍生或原位形成)也可引起肝脏炎症反应和NASH的发展。
旨在降低肝脏胆固醇水平的治疗是通过限制用于晶体形成和氧化的底物,以及通过降低用于肝脏胆汁酸合成的底物可用性来预防和治疗NASH的有吸引力的目标。这种上游方法的优点是除了处理与NASH相关的关键炎症诱导组分之外,还应发现通常伴随肝脏疾病的致动脉粥样化血脂的有益效果。
WO 2010/008299公开了结构上增强的脂肪酸(包括2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸及其衍生物)有利地影响脂质分析,例如通过降低血浆甘油三酯、血浆胆固醇、血浆胰岛素等。这些结果表明,2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸及其衍生物可用于预防或治疗各种病症。
令人惊讶地发现,2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸及其衍生物可用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎。
发明简述
本发明公开内容涉及一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法,其包括向所述对象施用药学有效量的式(II)化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:
其中R1选自具有3-6个双键的C10-C22链烯基;
R2和R3相同或不同,并可以选自由如下组成的取代基组:氢原子、羟基、烷基、卤原子、烷氧基、酰氧基、酰基、链烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基,条件是R2和R3不能均为氢原子;或者R2和R3可连接以形成环烷烃如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷;
Y选自硫、亚砜和砜;
X是羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯、羧酰胺或磷脂。
本发明公开内容的相同方面涉及药学有效量的式(II)化合物或者在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物在制备用于在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途:
其中R1选自具有3-6个双键的C10-C22链烯基;
R2和R3相同或不同,并可以选自由如下组成的取代基组:氢原子、羟基、烷基、卤原子、烷氧基、酰氧基、酰基、链烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基,条件是R2和R3不能均为氢原子;或者R2和R3可连接以形成环烷烃如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷;
Y选自硫、亚砜和砜;
X是羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯、羧酰胺或磷脂。
本发明公开内容的相同方面涉及一种用于治疗和/或预防性治疗非酒精性脂肪性肝炎的式(II)化合物或者在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:
其中R1选自具有3-6个双键的C10-C22链烯基;
R2和R3相同或不同,并可以选自由如下组成的取代基组:氢原子、羟基、烷基、卤原子、烷氧基、酰氧基、酰基、链烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基,条件是R2和R3不能均为氢原子;或者R2和R3可连接以形成环烷烃如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷;
Y选自硫、亚砜和砜;
X表示羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯、羧酰胺或磷脂。
在至少一个实施方案中,R2和R3相同或不同,并且可以选自由如下组成的取代基组:氢原子、烷基、烷氧基、链烯基;或者R2和R3可连接以形成环烷烃如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷;Y选自硫;X表示羧酸或其衍生物,其中所述衍生物为羧酸酯、甘油酯或磷脂;或者在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物。
更具体地,在一个方面,本发明公开内容涉及一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法,其包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物或者在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:
其中R2和R3和X如式(II)所定义,优选其中
R2和R3独立地选自氢原子以及线性、支化和/或环状C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X是羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂。
同样地,在另一方面,本发明公开内容涉及药学有效量的式(I)化合物或者其在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物在制备用于在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途:
其中R2和R3和X如式(II)所定义,优选其中R2和R3独立地选自氢原子以及线性、支化和/或环状C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X是羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂。
同样,在另一方面,本发明公开内容涉及一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的式(I)化合物或者在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:
其中R2和R3和X如式(II)所定义,优选其中R2和R3独立地选自氢原子和线性、支化和/或环状C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X是羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂。
对于式(I),当X是甘油酯时,其可以选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯。
本发明公开内容还包括在有需要的对象中治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝炎的方法,所述方法包括向对象施用药学有效量的2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸或者其在药学上可接受的盐或酯:
同样地,本发明公开内容还包括药学有效量的2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸(化合物N)或其药学上可接受的盐或酯在制备用于在有需要的对象中治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
本发明公开内容还涉及用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸(化合物N)或其在药学上可接受的盐或其酯。
附图简述
图1显示了化合物N对肝脏胆固醇的影响。
图2显示了化合物N对肝脏炎症的影响。
图3显示了化合物N对大囊泡脂肪变性的影响。
图4显示了化合物N对排泄物胆汁酸含量的影响。
图5显示了化合物N对肝纤维化(胶原蛋白含量)的影响。
图6显示了化合物N对总血浆胆固醇的影响。
详述
应当注意,就本发明公开内容的一个方面而言所描述的实施方案和特征也适用于本发明的其他方面。特别地,适用于根据本发明公开内容的预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法的实施方案也适用于在制备用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中药学有效量的化合物的用途,同样适用于所有根据本发明公开内容用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的化合物的方面。
下面更详细地描述本发明公开内容的特定方面。在本申请中使用并在本文中阐明的术语和定义旨在表示本发明公开内容的含义。
单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式,除非上下文另有指出。
术语“大约”和“约”意指与所提及的数字或数值近似相同。本文所用术语“大约”和“约”应通常理解为包括指定量、频率或数值的±5%。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”包括可对人或非人哺乳动物有益的任何治疗性应用。人和兽医治疗都在本发明公开内容的范围内。治疗可能响应于现有病症,或者其可以是预防的,即预防剂。
本文所用术语“施用(administer、administration和administering)”是指(1)由健康从业者或其授权代理人或根据其指导将根据本发明公开内容的化合物或组合物提供、给予、施用和/或开处方,以及(2)由人类病患或个人本人或非人类哺乳动物摄入、服用或摄食根据本发明公开内容的化合物或组合物。术语“预防和/或治疗”和“治疗和/或预防性治疗”可以互换使用。通常,式(I)化合物将用于NASH的治疗,即治疗性处理。然而,也可以预见,在某些情况下,式(I)化合物将用于预防或预防性治疗NASH,例如在病患具有发展NASH的家族史的情况下。
术语“药学有效量”是指足以实现所需药理学和/或治疗效果的量,即所公开的化合物对其预期目的有效的量。尽管个体对象/病患的需求可能变化,但是所公开化合物的有效量的最佳范围的确定在本领域的技术范围内。通常,用本文公开的化合物治疗疾病和/或病症的剂量方案可以根据多种因素如对象/病患的类型、年龄、体重、性别、饮食和/或医学病症来确定。
术语“药物组合物”是指任何适于医学用途的形式的根据本发明公开内容的化合物。
式(I)和(II)化合物可以以各种立体异构形式(包括对映体、非对映体或其混合物)存在。应当理解,本发明包括式(I)和(II)化合物的所有光学异构体以及它们的混合物。因此,作为非对映体、外消旋体和/或对映体存在的式(I)和(II)化合物在本发明公开内容的范围内。
本发明公开内容涉及在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法,其包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物或者其在药学上可接受的盐、溶剂合物、该盐的溶剂合物:
其中R2和R3独立地选自氢原子和线性、支化和/或环状C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X表示羧酸或羧酸酯。
在至少一个方面,本发明公开内容涉及药学有效量的式(I)化合物或者其在药学上可接受的盐、溶剂合物、该盐的溶剂合物在预防和/或治疗有需要的对象的非酒精性脂肪性肝炎中的用途:
其中R2和R3独立地选自氢原子和线性、支化和/或环状C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X表示羧酸或羧酸酯。
在至少一个方面,本发明公开内容涉及一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的式(I)化合物或者在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:
其中R2和R3独立地选自氢原子和线性、支化和/或环状C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X是羧酸或羧酸酯。
对于式(I)化合物、其用途和用于施用其的方法,包括公开内容的以下物项:
在这些情况下,R2和R3不同,式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解,本发明包括式(I)化合物的所有光学异构体及其混合物。
在至少一个实施方案中,R2和R3独立地选自氢原子、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在至少一个实施方案中,R2和R3选自氢原子、甲基和乙基。
在至少一个实施方案中,R2和R3中的一个是氢原子,R2和R3中的另一个选自C1-C3烷基。在一个实施方案中,R2和R3中的一个是氢原子,R2和R3中的另一个选自甲基或乙基。
在至少一个实施方案中,R2和R3独立地为C1-C6烷基。在一个实施方案中,R2和R3均为C1-C3烷基。在一个实施方案中,R2和R3相同或不同,并且各自独立地选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方案中,R2和R3相同并选自一对甲基、一对乙基、一对正丙基和一对异丙基。在至少一个优选的实施方案中,R2和R3是乙基。在一个实施方案中,R2和R3中的一个是甲基,另一个是乙基。在一个实施方案中,R2和R3中的一个是乙基,另一个是正丙基。
在至少一个实施方案中,X是羧酸。在一个实施方案中,其中X是羧酸酯,其为C1-C6烷基酯。这可以选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。优选地,酯选自甲酯和乙酯。
在至少一个实施方案中,化合物可以以其各种立体异构(例如对映体(R或S)、非对映体或其混合物)形式存在。
在至少一个实施方案中,化合物以外消旋形式存在。在一个实施方案中,化合物以其R形式存在。在另一个实施方案中,化合物以其S形式存在。
在式(I)化合物是具有至少一个立体中心(stereogenic center)的抗衡离子的盐或具有至少一个立体中心的醇的酯的情况下,化合物可以具有多个立构中心(stereocenter)。在这些情况下,本发明公开内容的化合物可以以非对映体存在。因此,在至少一个实施方案中,本发明公开内容的化合物作为至少一种非对映体存在。
在至少一个实施方案中,本发明公开内容的化合物是2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸:
鉴于对动物研究和人体组织样本NASH的肝脏胆固醇的确定的不利影响,所述实例清楚地表明,式(I)化合物如化合物N可能对预防和/或治疗NASH具有有益作用。
之前已经显示,化合物N和根据WO 2010/128401的实施例2制备的参照物A(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸)可显著降低APOE*3Leiden.CETP双转基因小鼠中的血浆胆固醇。由两种化合物实现的绝对降低是可比的,并且所提出的实现这些降低的机制似乎相似(SREPB-2活化和增加的肝LDL-R表达)。因此,令人惊讶的是发现在实施例中描述的NASH的许多关键组分中的化合物之间观察到的明显差异。这些差异可能与肝脏胆固醇生物合成的不同作用有关,因为肝脏胆固醇酯水平的差异不能通过增加肝脏胆固醇摄取(两种化合物的摄取率相同,数据未显示)来解释。
尽管在该模型中仅测量排泄物的胆汁酸含量,但胆汁酸排泄随着肝脏胆固醇酯含量的降低而减少表明,较少的细胞胆固醇可用于胆汁酸合成。FXR激动剂的有益作用(尽管存在这些化合物起作用的另外机制)证明,胆汁酸合成的减少在人类NASH中应具有抗炎和抗纤维化作用。肝脏胆固醇的可用性降低也应降低胆固醇晶体形成和氧化胆固醇含量,它们是潜在重要的人类NASH的介质。在早期研究中证明的显著降低的胆固醇的血浆停留时间(数据未显示)也可以降低氧化胆固醇摄取。
尽管降低肝脏胆固醇在NASH的动物模型中具有抗炎作用,但肝脏胆固醇的差异是否可以解释化合物N与参照物A对肝脏炎症(如实施例所示)的优越作用是不确定的。化合物N而不是参照物A减少大囊泡脂肪变性的机制也不确定,但似乎不是通过增加脂肪酸的β-氧化来介导(数据未显示)。
如前所述,多个独立和相互依赖的代谢、炎症和最终纤维化组分集中于人类NASH的发展。可能任何成功的治疗都需要处理NASH的所有方面,优选通过上游代谢/炎症目标。所包含的实例中描述的独特、宽泛的代谢、炎症和组织学作用提供了测试化合物N在具有NASH的人类对象中的功效的正当理由。
式(I)化合物可以例如如在2009年7月13日提交的PCT申请WO 2010/008299中所述,并根据以下实施例制备。
实施例1-13是示例性的,本领域技术人员将理解如何应用这些一般方法来获得在式(I)的范围内的其他化合物。本发明公开内容的化合物可以是药学上可接受的盐或酯的形式。例如,式(I)化合物可以是酯的形式,例如磷脂、甘油酯或C1-C6烷基酯。在至少一个实施方案中,酯选自甘油酯或C1-C6烷基酯。在至少一个实施方案中,酯选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯、2-甘油单酯、甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。在至少一个实施方案中,式(I)化合物作为甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯或叔丁酯存在,例如作为甲酯或乙酯存在。通常,由式(I)表示的酯(例如乙酯)将在胃肠道中水解。
适用于本发明公开内容的盐包括但不限于NH4 +盐;金属离子如Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+;质子化伯胺如叔丁基铵、(3S,5S,7S)-金刚烷-1-铵、1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-铵、质子化氨基吡啶(例如吡啶-2-铵);质子化仲胺如二乙基铵、2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己烷-1-铵、N-乙基萘-1-铵,质子叔胺如4-甲基吗啉-4-,质子化季胺如2-羟基-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵,和质子化胍如氨基((4-氨基-4-羧丁基)氨基)甲铵(methaniminium)或质子化杂环化合物如1H-咪唑-3-。合适的盐的其他实例包括双质子化二胺的盐如乙烷-1,2-二铵或哌嗪-1,4-二。根据本发明公开内容的其他盐可以包含质子化的壳聚糖。
在至少一个实施方案中,所述盐选自钠盐、钙盐和胆碱盐。在一个实施方案中,盐是钠盐或钙盐。
本发明公开内容提供了在有需要的对象中预防或治疗NASH的方法,其包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物。对象可以是人类或非人哺乳动物。本文公开的化合物可以作为药物,例如在药物组合物中施用。因此,本发明的另一方面是包含用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的式(I)化合物的组合物,例如药物组合物。
本文公开的组合物可以包含至少一种式(I)化合物和任选至少一种非活性药物成分,即赋形剂。非活性成分可溶解、悬浮、增稠、稀释、乳化、稳定、保存、保护、着色、调味和/或成形活性成分以适用并有效的制剂中,从而其可以是安全的、便利的和/或其他方面适用。赋形剂的实例包括但不限于溶剂、载体、稀释剂、粘合剂、填料、甜味剂、香料、pH调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂、补充剂、保湿剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂、着色剂、分散剂和防腐剂。赋形剂可能具有多个作用或功能,或者可分为超过一个组;分类只是描述性的,并不意欲限制。在一些实施方案中,例如至少一种赋形剂可以选自玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素和脂肪物质(如硬脂肪)或其合适的混合物。在一些实施方案中,本文公开的组合物包含至少一种式(I)化合物和至少一种在药学上可接受的抗氧化剂,例如生育酚如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚或其混合物,BHA如2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚或其混合物,以及BHT(3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯)或其混合物。
本文中所公开的组合物可以配制成例如口服施用形式(如片剂或者明胶软或硬胶囊)。剂型可以具有适用于口服施用的任何形状,例如球形、卵形、椭圆形、立方体形、规则和/或不规则形状。本领域已知的常规配制技术可以用于配制根据本发明公开内容的化合物。在一些实施方案中,组合物可以是明胶胶囊或片剂的形式。
式(I)化合物的合适的每日剂量的范围可以为约5mg至约2g。例如,在一些实施方案中,每日剂量的范围为约10mg至约1.5g,约50mg至约1g,约100mg至约1g,约150mg至约900mg,约50mg至约800mg,约100mg至约800mg,约100mg至约600mg,约150mg至约550mg,或约200mg至约500mg。在至少一个实施方案中,每日剂量的范围为约200mg至约600mg。在至少一个实施方案中,每日剂量为约50mg,约100mg,约200mg,约300mg,约400mg,约500mg,约600mg,约700mg,约800mg或约900mg。化合物可以例如每日施用一次、两次或者三次。在至少一个实施方案中,式(I)化合物以每计量约200mg至约800mg的量施用。在至少一个实施方案中,式(I)化合物每日施用一次。
本发明人发现式(I)化合物如2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸具有非常好的药物活性。令人惊奇地,本文所公开的式(I)化合物与天然存在的ω-3脂肪酸如EPA和DHA相比,对于预防和/或治疗NASH显示出改进的生物活性。
下面列出了本发明的一些具体实施方案:
一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法,包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物或者在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物:
其中R2和R3独立地选自氢原子和线性、支化和/或环状的C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X是羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂。更具体地,R2和R3独立地选自氢原子、甲基、乙基、正丙基和异丙基。更具体地,R2和R3独立地为C1-C6烷基,例如R2和R3相同或不同,并且各自独立地选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。优选R2和R3均为乙基。在一个实施方案中,X是羧酸。在另一个实施方案中,X是羧酸酯,例如C1-C6烷基酯,例如选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯,例如选自甲酯和乙酯。上述方法,其中甘油酯选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯。在一个实施方案中,化合物以对映体、非对映体或其混合物的形式存在。上述方法,其中化合物以其R形式存在。在一个实施方案中,化合物以其S形式存在。在另一个实施方案中,化合物以外消旋形式存在。在一个优选实施方案中,本发明提供如上的方法,其中R2和R3为乙基,X为羧酸。药学有效量的式(I)化合物的范围为每剂量约5mg至约2g,例如每剂量约200mg至约800mg,例如每剂量约600mg。在该方法的一个实施方案中,对象是人。该化合物优选每日施用,例如每日一次。所公开的方法,其中将化合物配制为用于口服施用的药物组合物,例如以明胶胶囊或片剂的形式。药物组合物还可包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或其任何组合。药物组合物还包含抗氧化剂,例如选自生育酚、BHA和BHT或其混合物。一种在有需要的对象中治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝炎的方法,所述方法包括向对象施用药学有效量的2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸或者其在药学上可接受的盐或酯:
药学有效量的式(I)化合物或者在药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物在制备用于在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途
其中R2和R3独立地选自氢原子和线性、支化和/或环状的C1-C6烷基,条件是R2和R3不均为氢;X是羧酸或其衍生物,其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂。药学有效量的2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸或者其在药学上可接受的盐或酯在制备用于在有需要的对象中治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途:
上述用途,其中药学有效量为每剂量约200mg至约800mg。上述用途,其中2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸每天施用一次。
实施例
本发明公开内容可以通过以下非限制性实施例进一步描述,其中在适当的情况下可以使用熟练的化学工作者已知的标准技术和类似于在这些实施例中描述的那些的技术。应当理解,本领域技术人员将会构造与本文提供的公开内容一致的其他实施例。
除非另有说明,反应在室温(通常在18-25℃的范围内)下在无水条件下用HPLC级溶剂进行。通过真空旋转蒸发进行蒸发。通过在硅胶40-63μm(Merck)上的快速程序或通过使用预先填充的硅胶柱“MiniVarioFlash”、“SuperVarioFlash”、“SuperVarioPrep”或“EasyVarioPrep”(Merck))的Armen Spotflash进行柱层析。在Bruker Avance DPX 200或300仪器上记录核磁共振(NMR)位移值,其中峰的多重性如下所述:s,单峰;d,双峰;dd,双双重峰;t,三重峰;q,四重峰;p,五重峰;m,多重峰;br,宽度。用LC/MS光谱仪记录质谱。在具有梯度洗脱的Eclipse XDB-C18 2.1x150 mm柱上使用Agilent 1100系列模块进行分离。作为洗脱剂,使用在包含0.01%三氟乙酸或0.005%甲酸钠的缓冲液中5-95%乙腈的梯度。用Gl956A质谱仪(电喷雾,3000V)切换正离子和负离子模式来记录质谱。所记录的产率是示例性的,并不一定代表可获得的最大产率。
中间体的制备:
实施例1:S-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基乙硫羟酸酯(ethanethioate)
在0℃下在惰性气氛下将三苯基膦(21.0g,80mmol)溶于干燥THF(170mL)中,并滴加DIAD(15.8mL,80mmol)。在0℃下40分钟后,在15分钟内将白色悬浮液滴加于(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(11.5g,40mmol)和乙硫羟酸(5.7mL,80mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液。将所得混浊混合物在0℃下搅拌30分钟,随后在环境温度下搅拌1.5小时。加入庚烷(200mL),将混合物搅拌10分钟,并通过过滤除去沉淀的白色固体,并用庚烷(150mL)冲洗。将残留物浓缩以除去大部分THF,并在环境下搅拌18小时。将混合物过滤,浓缩并加入庚烷(200mL)。将所得混合物搅拌2小时,过滤并蒸发。残留物通过在硅胶上的快速层析纯化,使用EtOAc:庚烷(2:98),随后EtOAc:庚烷(4:96),最后EtOAc:庚烷(5:95)。浓缩适当的级分,得到11.0g(产率为79%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H,J=7.5Hz),1.40(m,2H),1.58(m,2H),2.06(m,4H),2.29(s,3H),2.77-2.87(m,10H),5.25-5.42(m,10H);MS(CI(CH4)):387[M+C3H5]+,375[M+C2H5]+,347[M+H]+,333[M-CH2]+,305[R-SH]+。
实施例2:(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-硫醇的制备
将S-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基乙硫羟酸酯(7.00g,20.2mmol)通过搅拌10分钟直到油滴溶解而溶解在MeOH(100mL)中,然后一次加入无水碳酸钾K2CO3(2.79g,20.2mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时20分钟,并通过加入1M HCl(50mL)和水(150mL)而淬灭。将白色混浊混合物加入Et2O(250mL),并分离各相。水相用Et2O萃取(2×250mL)。将合并的有机相用盐水(250mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发,得到油状物形式的标题化合物(5.99g,产率为97%),其不经进一步纯化而使用。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(t,3H,J=7.5Hz),1.31(t,1H,J=7.8Hz),1.44(m,2H),1.61(m,2H),2.06(m,4H),2.51(m,2H),2.77-2.85(m,8H),5.28-5.41(m,10H);MS(CI(CH4)):345[M+C3H5]+,333[M+C2H5]+,305[M+H]+,271[M-SH]+。
实施例3:(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基甲磺酸酯的制备
将Et3N(1.50mL,10.8mmol)和甲磺酰氯(402μL,5.20mmol)加入在氮气下保持在0℃下的(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(1.15g,4.0mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时,并倒入冰水(100g)中,水相用Et2O(50mL)萃取。将合并的有机萃取物加入0.5M H2SO4(35mL)中,有机相用NaHCO3(饱和水溶液)(25mL)洗涤,然后干燥(Mg2SO4,10g)。过滤并真空浓缩,得到1.24g粗油状物。使用梯度洗脱(起始庚烷:EtOAc(100:0),并在10分钟内增加至10%EtOAc,然后5分钟增加至20%EtOAc(保持10分钟),然后在5分钟内升至40%EtOAc(保持0分钟))进行在用30克15-40μm Merck二氧化硅填充的Armen,SVP D26柱上的纯化(流速20mL/分钟,UV 210nm,并收集15mL级分)。级分6-14得到1.16g(产率为79%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.97(t,3H),1.50(m,2H),1.75(m,2H),2.03-2.15(m,4H),2.76-2.86(m,8H),2.99(s,3H),4.22(t,2H),5.27-5.40(m,10H);MS(电喷雾):389.2[M+Na]+。
实施例4:(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮和(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮的制备
将在氮气下保持在0℃下的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸(3.0g,7.9mmol)在干燥二氯甲烷(40mL)中的混合物加入DMAP(1.0g,9.5mmol)和1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.8g,8.7mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟,加入(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮(1.7g,9.5mmol),并将得到的混浊混合物在环境温度下搅拌24小时。将混合物过滤并减压浓缩,得到两种非对映体的混合物形式的包含所需产物的粗产物。残留物通过使用2%庚烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂硅胶上的ArmenSpotflash仪器的快速层析纯化。分离两种非对映体,并将合适的级分浓缩。(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮首先洗脱,并以0.95g(产率为47%)以油状物形式获得。得到1.47g(产率为67%)油状物形式的(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮。(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮(E1):1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93-1.06(m,9H),1.45-1.60(m,4H),1.75-1.85(m,1H),2.05-2.15(m,5H),2.55-2.70(m,2H),2.87(m,8H),4.69(t,1H),4.79(p,1H),5.30-5.45(m,10H),5.72(d,1H),7.32(m,2H),7.43(m,3H)。(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93(d,3H),0.99(t,3H),1.05(t,3H),1.40-1.56(m,4H),1.50-1.75(m,1H),2.00-2.15(m,5H),2.47-2.65(m,2H),2.83(m,8H),4.62(t,1H),4.85(p,1H),5.25-5.45(m,10H),5.70(d,1H),7.32(m,2H),7.43(m,3H)。
目标分子的制备:
实施例5:2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丙酸乙酯的制备
将(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-硫醇(305mg,1.00mmol)加入在惰性气氛下保持在0℃下的NaH(60%,在矿物油中,44mg,1.10mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中。10分钟后,加入溴丙酸乙酯(136μL,1.05mmol),并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)和庚烷(50mL)。分离各相,水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并蒸发,得到376mg粗油状物形式的标题化合物。通过使用梯度洗脱(起始纯庚烷并逐步增加至庚烷:EtOAc 95:5)的硅胶上的快速层析纯化,得到318mg(产率为79%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.25(t,3H),1.41(d,3H),1.44(m,2H),1.58(m,2H),2.06(m,4H),2.60(m,2H),2.71-2.85(m,8H),3.36(d,1H),4.17(m,2H),5.25-5.40(m,10H);MS(CI(CH4)):445[M+C3H5]+,433[M+C2H5]+,405[M+H]+,359[M-OEt]+,331[M-CO2Et]+,303[R-S]·+。
实施例6:2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸乙酯的制备
在0℃下在惰性气氛中向(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-硫醇(305mg,1.00mmol)在干燥DMF(10mL)溶液中加入NaH(60%,在矿物油中,44mg,1.1mmol)。15分钟后,加入溴代丁酸乙酯(154μL,1.05mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)、水(20mL)和庚烷(50mL)。分离各相,水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机物用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并蒸发,得到379mg粗油状物形式的标题化合物。通过使用梯度洗脱(从纯庚烷开始并逐步增加至庚烷:EtOAc95:5)的硅胶上的快速层析纯化,得到345mg(产率为82%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93-1.00(m,6H),1.25(t,3H),1.44(m,2H),1.59(m,2H),1,68(m,1H),1.87(m,1H),2.07(m,4H),2.57(m,2H),2.73-2.88(m,8H),3.12(m,1H),4.17(m,2H),5.27-5.46(m,10H);MS(CI(CH4)):459[M+C3H5]+,447[M+C2H5]+,419[M+H]+,373[M-OEt]+,345[M-CO2Et]+,303[R-S]·+。实施例7:2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸的制备
将2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸乙酯(209mg,0.50mmol)溶于乙醇(2.5mL)中,并加入LiOH×H2O(168mg,4.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液。将所得混浊溶液在惰性气氛下在70℃下搅拌2小时,冷却并加入水(10mL)和1M HCl(5mL)至pH=1-2。混合物用庚烷(2×20mL)和乙醚(20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4),过滤并减压浓缩,得到154mg粗油状物形式的标题化合物。通过使用梯度洗脱(从纯庚烷开始并逐步增加至庚烷:EtOAc(用5%HOAc)80:20)的硅胶快速层析纯化,得到151mg(产率为77%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.02(t,3H),1.46(m,2H),1.52-1.78(m,3H),1.90(m,1H),2.05(m,4H),2.63(m,2H),2.75-2.90(m,8H),3.14(t,1H)(m,1H),4.17(m,2H),5.27-5.46(m,10H)。
实施例8:(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸的制备
将过氧化氢(30%,在水中,0.71mL,6.91mmol)和氢氧化锂一水合物(0.15g,3.46mmol)加入在氮气下保持在0℃下的(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮(0.95g,1.73mmol)在四氢呋喃(12mL)和水(4mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入10%Na2SO3(水溶液)(30mL),用5M HCl将pH调节至~2,混合物用庚烷(30mL)萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。将残留物使用庚烷和乙酸乙酯渐增的极性混合物(98:8→1:1)作为洗脱剂在硅胶上进行快速层析。浓缩适当的级分,得到0.15g(产率为17%)油状物形式的标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.00(t,3H),1.07(t,3H),1.46(m,2H),1.60-1.75(m,3H),1.85(m,1H),2.10(m,4H),2.66(m,2H),2.80-2.90(m,8H),3.21(t,1H),5.35-5.45(m,10H);MS(电喷雾):389.3[M-H]-;[]D-49°(c=0.12,乙醇)。
实施例9:(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸的制备
将过氧化氢(30%,在水中,1.04mL,10.2mmol)和氢氧化锂一水合物(0.21g,5.09mmol)加入在氮气下保持在0℃下的(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮(1.40g,2.55mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟。加入10%Na2SO3(水溶液)(35mL),用5M HCl将pH调节至~2,混合物用庚烷(35mL)萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。将残留物使用庚烷和乙酸乙酯渐增的极性混合物(98:8→1:1)作为洗脱剂在硅胶上进行快速层析。浓缩适当的级分,得到0.17g(产率为22%)油状物形式的标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.00(t,3H),1.07(t,3H),1.46(m,2H),1.60-1.75(m,3H),1.85(m,1H),2.10(m,4H),2.66(m,2H),2.80-2.90(m,8H),3.21(t,1H),5.35-5.45(m,10H);MS(电喷雾):389.3[M-H]-;[]D+50°(c=0.14,乙醇)。
实施例10:2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
在0℃下在惰性气氛中向(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-硫醇(305mg,1.00mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(60%,在矿物油中,44mg,1.1mmol)。15分钟后,加入2-溴-2-甲基丁酸乙酯(154μL,1.05mmol),将混合物在0℃下搅拌1.5小时。反应混合物通过加入饱和NH4Cl(20mL)水溶液而淬灭。加入水(20mL)和庚烷(50mL),分离各相。水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机物用水(25mL)和盐水(2×25mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并蒸发,得到377mg粗油状物形式的标题化合物。通过使用等度洗脱(庚烷:EtOAc 98:2)的硅胶快速层析纯化,得到307mg(产率为77%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.28(t,3H),1.42(m,2H),1.48(s,6H),1.54(m,2H)4H),2.58(m,2H),2.71-2.85(m,8H),4.15(m,2H),5.22-5.48(m,10H);MS(CI(CH4)):459[M+C3H5]+,447[M+C2H5]+,419[M+H]+,373[M-OEt]+,345[M-CO2Et]+,303[R-S]·+。
实施例11:2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)-2-甲基丙酸的制备
将2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(209mg,0.50mmol)溶于乙醇(2.5mL)中,并加入LiOH×H2O(168mg,4.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液中。将所得混浊溶液在惰性气氛下在70℃下搅拌2小时,冷却并加入水(10mL)和1MHCl(5mL)至pH=1-2。将混合物用庚烷(3×20mL)萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4),过滤并减压浓缩,得到101mg粗油状物形式的标题化合物。通过使用梯度洗脱(从纯庚烷开始并逐步增加至庚烷:EtOAc(含有5%HOAc)80:20)的硅胶快速层析纯化,得到78mg(40%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.35-1.66(m,4H),1.50(s,6H),2.07(m,4H),2.63(t,3H),2.70-2.92(m,8H),5.13-5.50(m,10H)。
实施例12:1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)环丁烷甲酸乙酯的制备
在0℃下在惰性气氛中向(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-硫醇(305mg,1.00mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(60%,在矿物油中,44mg,1.1mmol)。15分钟后,加入2-溴-环丁烷甲酸乙酯(170μL,1.05mmol),将混合物在0℃下搅拌1.5小时。反应通过加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。加入庚烷(50mL),分离各相。水相用庚烷(2×25mL)萃取。将合并的有机物用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并蒸发,得到409mg粗油状物形式的标题化合物。使用等度洗脱(庚烷:丙酮98:2),通过在硅胶上的快速层析纯化,得到243mg(产率为56%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.27(t,3H),1.42(d,3H),1.54(m,2H),1.84(m,1H),1.96-2.23(m,7H),2.51(m,2H),2.60(m,2H),2.73-2.90(m,8H),4.18(m,2H),5.23-5.43(m,10H);MS(CI(CH4)):471[M+C3H5]+,459[M+C2H5]+,431[M+H]+,385[M-OEt]+,357[M-CO2Et]+,303[R-S]·+。
实施例13:2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸(化合物N)的制备
将NaOEt(21重量%,在EtOH中,0.37mL,0.98mmol)滴加于在惰性气氛下保持在0℃下的2-巯基-2-乙基丁酸(0.08g,0.49mmol)在干燥EtOH(7mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟,然后滴加在干燥EtOH(3mL)中的(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基甲磺酸酯(0.15g,0.41mmol)。将所得混浊混合物在环境温度下搅拌24小时,倒入NH4Cl(饱和)(水溶液)(15mL)中,加入3M HCl至pH~2,然后用EtOAc(2×20mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空蒸发。残留物通过使用10-25%在庚烷中的乙酸乙酯梯度作为洗脱剂的硅胶快速层析纯化。浓缩适当的级分,得到0.12g(产率为70%)油状物形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88-1.02(m,9H),1.45-1.58(2xm,4H),1.72(m,2H),1.82(m,2H),2.09(m,4H),2.53(t,2H),2.76-2.86(m,8H),5.29-5.39(m,10H)。MS(电喷雾):417.3[MH]-。
生物实施例
在饮食诱发的NAFLD/NASH小鼠模型(APOE*3Leiden.CETP双转基因小鼠)中化合物N的评价
APOE*3Leiden.CETP双转基因小鼠除人类载脂蛋白C1(APOC1)和CETP外,还表达人类载脂蛋白E3(APOE3)的变体,APOE*3Leiden。APOE*3Leiden.CETP双转基因小鼠显示升高的血浆胆固醇和甘油三酯水平,主要限制于VLDL/LDL大小的脂蛋白级分。通过增加该模型中饮食的胆固醇含量,来形成人类NASH的所有特征。
在置于具有不同胆固醇含量(0.25-1%胆固醇w/w)的高脂肪饮食(24%脂肪w/w)上的APOE*3Leiden.CETP小鼠中进行研究。在一项研究中(使用1%胆固醇w/w),在3周的导入期后,将17只(20%)低反应小鼠从研究中移除,剩下的65只小鼠再分为各组12只小鼠(对照组+5只),匹配血浆胆固醇、甘油三酯、血糖、体重和年龄(t=0),开始治疗。用化合物N、参照物A或对照(玉米油)使小鼠每天接受07hr00至10hr00之间的填喂。在4、8、12、16和20周的治疗后,在禁食5小时后(以及化合物或载体施用后5小时)取血样。测量血浆胆固醇和甘油三酯。治疗14周后,处死来自对照组的5只代表性小鼠,以评估NASH发展并确定研究的终止。治疗20周后,通过CO2窒息处死小鼠,采集肝素心脏血液,收集组织。分析肝脏脂肪变性、炎症和胶原蛋白含量。
在APOE*3Leiden.CETP小鼠中进行进一步的研究,其中对在置于高脂肪饮食(24%脂肪和0.25%胆固醇饮食,w/w)上的小鼠中进行4周积极治疗准备,收集额外的代谢数据。
生物实施例1.化合物N对肝脏胆固醇含量的影响
施用于ApoE*3L-CETP小鼠(0.25%胆固醇饮食w/w)的化合物N引起肝脏胆固醇酯显著降低(p<0.001)。用参照物A也观察到胆固醇酯的轻度降低(p<0.05)。总肝脏胆固醇降低43%(未进行统计)。化合物N对肝脏胆固醇的影响在表1和图1中显示。
表1肝脂质(μg脂质/mg肝蛋白),AVG±SD
生物实施例2.化合物N对肝脏炎症的影响
施用于ApoE*3L-CETP小鼠的化合物N引起炎性病灶数量显著(p<0.001)降低约85%,导致总炎症评分显著降低。参照物A引起炎性病灶的更轻度降低(p<0.01)。化合物N对肝脏炎症的作用明显优于参照物A(p<0.01)。化合物N对肝脏炎症的影响在表2和图2中显示。
表2.炎症(病灶数和炎症评分),平均值±SD。
化合物 | 病灶数 | 评分(0-3) |
对照 | 4.9±2.9 | 2.7±0.9 |
参照物A | 1.9±1.3 | 1.9±1.2 |
化合物N | 0.6±0.6 | 0.6±0.8 |
罗格列酮 | 1.6±1.6 | 1.7±1.2 |
生物实施例3.化合物N对大囊泡脂肪变性的影响
施用于ApoE*3L-CETP小鼠的化合物N消除了大囊泡脂肪变性(p<0.001,相对于对照)。对于参照物A或罗格列酮,观察到对大囊泡脂肪变性无显著影响。化合物N与参照物A和罗格列酮显著不同(均<0.001)。化合物N对大囊泡脂肪变性的影响在表3和图3中显示。
表3以肝脏%计的脂肪变性(大囊泡和微囊泡脂肪变性),平均值±SD。
生物实施例4.化合物N对排泄物胆汁酸含量的影响
施用于ApoE*3L-CETP双转基因小鼠的化合物N显示排泄物胆汁酸排泄显著(p=0.006,相对于对照)降低50%。参照物A引起更轻度但显著降低(p<0.05,相对于对照)。化合物N对排泄物胆汁酸含量的影响在表4和图4中显示。
表4总胆汁酸(μmol/100g小鼠/天),AVG±SD。
化合物 | 总胆汁酸(μmol/100g小鼠/天) |
对照 | 6.5±1.9 |
参照物A | 4.0±1.2 |
化合物N | 3.2±0.6 |
生物实施例5.化合物N对肝纤维化(胶原蛋白含量)的影响
施用于ApoE*3L-CETP双转基因小鼠的化合物N与对照组动物相比显示出肝胶原蛋白含量显著(p<0.005)降低30%。化合物N对肝纤维化的影响在表5和图5中显示。
表5纤维化(羟基脯氨酸/脯氨酸),平均值±SD。
化合物 | 羟基脯氨酸/脯氨酸 |
对照 | 0.039±0.010 |
化合物N | 0.027±0.007 |
罗格列酮 | 0.036±0.007 |
生物实施例6.化合物N对总血浆胆固醇的影响
施用于ApoE*3L-CETP双转基因小鼠的化合物N在4周后相对于对照(p<0.001)显示总血浆胆固醇降低52%。血浆HDL胆固醇值加倍(p<0.001,数据未显示),其基于以下事实:血浆胆固醇的降低对于致动脉粥样化的apoB颗粒相关的胆固醇分数是特异性的。化合物N对总血浆胆固醇的影响在表6和图6中显示。
表6.总血浆胆固醇(mM)作为时间的函数,以周为单位,AVG±SD。
Claims (24)
2.根据权利要求1使用的根据权利要求1的化合物,其中R2和R3独立地选自氢原子、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
3.根据权利要求1使用的根据权利要求1的化合物,其中R2和R3独立地选自C1-C6烷基。
4.根据权利要求1使用的根据权利要求1-3中任一项的化合物,其中R2和R3是乙基。
5.根据权利要求1使用的根据权利要求1的化合物,其中X是羧酸。
6.根据权利要求1使用的根据权利要求1的化合物,其中X是C1-C6烷基酯。
7.根据权利要求1使用的根据权利要求1或6的化合物,其中X选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
8.根据权利要求1使用的根据权利要求1、6或7的化合物,其中X选自甲酯和乙酯。
9.根据权利要求1使用的根据权利要求1的化合物,其中X是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
10.根据权利要求1使用的根据权利要求1-9中任一项的化合物,其中所述化合物以对映体、非对映体或其混合物的形式存在。
11.根据权利要求1使用的根据权利要求10的化合物,其中所述化合物以其R形式、以其S形式或以外消旋形式存在。
12.根据权利要求1使用的根据权利要求1的化合物,其中R2和R3是乙基,X是羧酸。
13.根据权利要求1使用的根据权利要求1-12中任一项的化合物,其中所述化合物以每剂量约5mg至约2g的剂量施用。
14.根据权利要求1使用的根据权利要求2-13中任一项的化合物,其中所述化合物以每剂量约200mg至约800mg的剂量施用。
15.根据权利要求1使用的根据权利要求1-14中任一项的化合物,其中所述化合物每天施用一次。
16.根据权利要求1使用的根据权利要求1-15中任一项的化合物,其中将所述化合物配制成用于口服施用的药物组合物。
17.根据权利要求1使用的根据权利要求16的化合物,其中所述药物组合物呈明胶胶囊或片剂的形式。
18.根据权利要求1使用的根据权利要求16的化合物,其中所述药物组合物还包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或其任何组合。
19.根据权利要求16使用的根据权利要求16的化合物,其中所述药物组合物还包含抗氧化剂。
20.根据权利要求1使用的根据权利要求19的化合物,其中抗氧化剂选自生育酚、BHA和BHT或其混合物。
22.根据权利要求21使用的根据权利要求21的化合物,其中所述化合物以每剂量约200mg至约800mg的剂量施用。
24.根据权利要求23的方法,其中R2和R3是乙基,X是羧酸。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20150514 | 2015-04-28 | ||
NO20150514 | 2015-04-28 | ||
PCT/EP2016/058909 WO2016173923A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-04-21 | Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis |
CN201680024704.XA CN107530306A (zh) | 2015-04-28 | 2016-04-21 | 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680024704.XA Division CN107530306A (zh) | 2015-04-28 | 2016-04-21 | 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115025079A true CN115025079A (zh) | 2022-09-09 |
Family
ID=55806346
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680024704.XA Pending CN107530306A (zh) | 2015-04-28 | 2016-04-21 | 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 |
CN202210561490.7A Pending CN115025079A (zh) | 2015-04-28 | 2016-04-21 | 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680024704.XA Pending CN107530306A (zh) | 2015-04-28 | 2016-04-21 | 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20180104201A1 (zh) |
EP (1) | EP3288550B1 (zh) |
JP (3) | JP6784696B2 (zh) |
KR (2) | KR20240033300A (zh) |
CN (2) | CN107530306A (zh) |
AU (2) | AU2016256552B2 (zh) |
BR (1) | BR112017023164A2 (zh) |
CA (1) | CA2983377C (zh) |
WO (1) | WO2016173923A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20240033300A (ko) * | 2015-04-28 | 2024-03-12 | 바스프 에이에스 | 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도 |
CN110996931B (zh) * | 2017-06-16 | 2023-12-15 | 埃维克辛公司 | 用于治疗纤维化疾病的组合物和方法 |
WO2019111048A1 (en) * | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
KR20210015883A (ko) * | 2018-05-23 | 2021-02-10 | 노스씨 테라퓨틱스 비.브이. | 당뇨 제어 및 염증성장질환 치료의 향상을 위한 구조적으로 변형된 지방산 |
KR102186416B1 (ko) | 2019-01-16 | 2020-12-07 | 서울대학교산학협력단 | 12-lox 발현 촉진제를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
CN116829139A (zh) | 2020-12-22 | 2023-09-29 | 北海医疗私人有限公司 | 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的包含含氧的结构增强的脂肪酸的联合治疗剂 |
Family Cites Families (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2909554A (en) | 1956-07-23 | 1959-10-20 | Monsanto Chemicals | Process for the manufacture of (alkylmercapto) alkyl sulfates |
GB1038723A (zh) | 1962-03-26 | |||
JPS4839001B1 (zh) | 1970-11-09 | 1973-11-21 | ||
US4040781A (en) | 1974-06-06 | 1977-08-09 | Lever Brothers Company | Novel 2-(alkylsulfinyl)ethyl sulfates and compositions employing same |
US4032564A (en) | 1974-09-09 | 1977-06-28 | Zoecon Corporation | Esters of cyclopropylalkanols |
GB1523276A (en) | 1974-09-20 | 1978-08-31 | Lafon Labor | Sulphur-containing amino compounds |
US4009211A (en) | 1975-07-29 | 1977-02-22 | Gulf Research & Development Company | Beta,beta-dialkylethylmercaptoethoxylate as new compounds |
US4209410A (en) | 1976-04-28 | 1980-06-24 | Phillips Petroleum Company | Lubricants |
DE2861974D1 (en) | 1977-11-11 | 1982-09-16 | Ciba Geigy Ag | Pyridine dicarboxylic acid derivatives, their mixtures with metallic stabilisers and their use in stabilising chlorine-containing thermoplasts |
JPS5570841A (en) | 1978-11-24 | 1980-05-28 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Forming method of dye image |
US4368190A (en) | 1980-04-17 | 1983-01-11 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation |
DE3164332D1 (en) | 1980-10-21 | 1984-07-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipids that contain sulphur, process for their preparation and medicines containing these compounds |
US4411808A (en) | 1982-08-04 | 1983-10-25 | Exxon Research & Engineering Co. | Multifunctional additive for power transmission shift fluids |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4775223A (en) | 1984-09-20 | 1988-10-04 | Canon Kabushiki Kaisha | Lactic acid derivative, liquid crystal composition containing same and liquid crystal device |
CA2010000A1 (en) | 1989-04-07 | 1990-10-07 | Paul B. Merkel | Photographic recording material containing a cyan dye-forming coupler |
JPH0451149A (ja) | 1990-06-19 | 1992-02-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
FR2663928B1 (fr) | 1990-06-27 | 1994-04-08 | Norsolor | Nouveaux composes acryliques soufres, un procede pour leur preparation et leur application a la synthese de nouveaux polymeres. |
EP0487809A1 (en) | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Monsanto Europe S.A./N.V. | Rubber compositions having improved processability and improved rubber-vulcanisate properties |
CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
JPH0543529A (ja) | 1991-08-10 | 1993-02-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アルカンアミドアンモニウム化合物 |
JP2793458B2 (ja) | 1992-03-19 | 1998-09-03 | 三井化学株式会社 | コネクター用ポリアミド系樹脂組成物およびコネクター |
JP2755279B2 (ja) | 1992-03-19 | 1998-05-20 | 三井化学株式会社 | 熱可塑性樹脂組成物およびその成形体 |
DE69431596D1 (de) | 1993-06-10 | 2002-11-28 | Wake Forest University Winston | (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion |
JP3110918B2 (ja) | 1993-06-18 | 2000-11-20 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5523430A (en) | 1994-04-14 | 1996-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Protein farnesyl transferase inhibitors |
DK70295A (da) | 1994-07-01 | 1996-01-02 | Ciba Geigy Ag | Titan- og zirkonium-komplekser af carboxylsyrer som korrosionsinhibitorer |
KR100463709B1 (ko) | 1994-10-13 | 2005-08-04 | 위민스 앤드 칠드런스 호스피털 애드레이드 | 변형된불포화지방산 |
US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
FR2741619B1 (fr) | 1995-11-28 | 1998-02-13 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB2328155B (en) | 1996-04-12 | 2000-08-02 | Peptide Technology Pty Limited | Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids |
US6060515A (en) | 1997-01-24 | 2000-05-09 | The Regents Of The University Of California | Treatment of skin conditions by use of PPARα activators |
CN1248916A (zh) | 1997-01-24 | 2000-03-29 | 加利福尼亚大学董事会 | FXR、PPARα和LXRα激活剂恢复屏障功能、促进表皮分化和抑制增生的用途 |
WO1999016801A1 (en) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | The Procter & Gamble Company | Glyoxylic compound comprising one or more active ingredient |
JPH11180929A (ja) | 1997-12-19 | 1999-07-06 | Asahi Glass Co Ltd | エステル誘導体 |
AU7240398A (en) | 1998-05-08 | 1999-11-29 | Rolf Berge | Use of non-beta-oxidizable fatty acid analogues for treatment of syndrome-x conditions |
FR2786187B1 (fr) | 1998-11-19 | 2001-11-09 | Univ Paris Curie | Composes du type 2-acylamino-2-deoxy-glucono-1,5-lactone, procede d'obtention, compositions les comportant et utilisations |
FR2792312B1 (fr) | 1999-04-15 | 2001-06-08 | Oreal | Composes (poly)thia-alcynoiques et leurs derives, compositions les comprenant et leur utilisation |
MXPA01012491A (es) | 1999-06-01 | 2002-07-02 | Univ Texas Southwestern Med Ct | Compuestos de eter biarilico sustituido. |
US6723717B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-04-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors |
NO328803B1 (no) | 2000-03-03 | 2010-05-18 | Thia Medica | Nye fettsyreanaloger |
UA75083C2 (uk) | 2000-06-22 | 2006-03-15 | Тераванс, Інк. | Похідні глікопептидфосфонатів |
FR2828487B1 (fr) | 2001-08-09 | 2005-05-27 | Genfit S A | Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations |
US20030147814A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-07 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes |
GB2383355A (en) | 2001-12-22 | 2003-06-25 | Schlumberger Holdings | An aqueous viscoelastic fluid containing hydrophobically modified polymer and viscoelastic surfactant |
GB0202002D0 (en) | 2002-01-29 | 2002-03-13 | Leiv Eiriksson Nyotek A S | Use |
AU2003206762C1 (en) | 2002-01-31 | 2009-01-15 | Tfl Ledertechnik Gmbh | Compositions and its use for imparting water repellency to leather or furskins, textiles and other fibrous materials |
CA2493690C (en) | 2002-06-13 | 2011-11-08 | New York University | Synthetic c-glycolipid and its use for treating cancer, infectious diseases and autoimmune diseases |
FR2845991B1 (fr) | 2002-10-16 | 2005-02-04 | Pf Medicament | Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine |
US8372430B2 (en) | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
JPWO2004076404A1 (ja) | 2003-02-28 | 2006-06-01 | 株式会社カネカ | 2位に置換基を有する光学活性化合物の製造法 |
DE10326303A1 (de) | 2003-06-11 | 2004-12-30 | Celares Gmbh | Reagenzien zur Modifikation von Biopharmazeutika, deren Herstellung und Anwendung |
US20090215895A1 (en) | 2004-01-30 | 2009-08-27 | Peplin Biolipids Pty Ltd | Therapeutic and carrier molecules |
JP4563114B2 (ja) | 2004-08-30 | 2010-10-13 | 出光興産株式会社 | 潤滑剤用添加剤 |
US20060252670A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-11-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient |
US20090123507A1 (en) | 2005-03-08 | 2009-05-14 | Reinhold Ohrlein | Metal Oxide Nanoparticles Coated With Specific N-Acylaminomethylene Phosphonates |
JP5337479B2 (ja) | 2005-05-04 | 2013-11-06 | プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス | 新規化合物 |
CN101213281B (zh) | 2005-05-04 | 2013-03-13 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 新的dha衍生物及其作为药物的用途 |
JP4315134B2 (ja) | 2005-07-06 | 2009-08-19 | セイコーエプソン株式会社 | 電子機器 |
US20070167529A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-19 | Walton Rebecca A | Antimicrobial compositions for treating fabrics and surfaces |
WO2007116027A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Unilever Plc | Oral composition comprising a polyunsaturated fatty acid and salicylic acid for obtaining an antiinflammatory effect in skin |
EP1849449A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-10-31 | 3M Innovative Properties Company | Filler containing composition and process for production and use thereof |
US7763607B2 (en) | 2006-04-27 | 2010-07-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators |
WO2007133653A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating blood disorders |
CN101535238A (zh) | 2006-11-01 | 2009-09-16 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 作为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的活化剂或调节剂的α-取代的ω-3脂质 |
JP5552314B2 (ja) | 2006-11-01 | 2014-07-16 | プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アーエス | 新規脂質化合物 |
WO2008053340A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pronova Biopharma Norge As | A combination product comprising at least one lipid substituted in the alpha position and at least one hypoglycemic agent |
CN101225064A (zh) | 2007-01-19 | 2008-07-23 | 上海汇瑞生物科技有限公司 | 一种制备β-硫杂-α-烷基脂肪酸的新方法 |
DE102007017179A1 (de) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Clariant International Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Alkylpolyglykolcarbonsäuren und Polyglykoldicarbonsäuren mittels Direktoxidation |
KR20100100818A (ko) | 2007-10-31 | 2010-09-15 | 프로노바 바이오파마 노르지 에이에스 | 새로운 dha 유도체 및 약물로서 그들의 사용 |
US8741966B2 (en) | 2007-11-09 | 2014-06-03 | Pronova Biopharma Norge As | Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament |
PE20100156A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
WO2009149496A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Central Northern Adelaide Health Service | Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders |
FR2933006B1 (fr) | 2008-06-27 | 2010-08-20 | Inst Francais Du Petrole | Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation soufre a groupement carboxyle et methode pour limiter la degradation d'une solution absorbante |
EP2315740B1 (en) | 2008-07-08 | 2017-10-25 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid acetylated salicylates and their uses |
EP2147910A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-27 | Pronova BioPharma Norge AS | Novel lipid compounds |
EP2427415B1 (en) * | 2009-05-08 | 2019-03-20 | Basf As | Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas |
EP2248798A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-10 | Pronova BioPharma Norge AS | Novel lipid compounds |
IN2012DN02661A (zh) | 2009-09-01 | 2015-09-11 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | |
WO2011089529A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-07-28 | Pronova Biopharma Norge As | Salicylate fatty acid derivatives |
UA111475C2 (uk) | 2010-11-05 | 2016-05-10 | Пронова Байофарма Нордж Ас | Способи лікування із застосуванням ліпідних сполук |
WO2012115695A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-fatty acid conjugates and their uses |
WO2014045293A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Krisani Bioscience (P) Ltd. | Fatty acid amides with a cysteamine or an acetylated cysteamine group and uses thereof |
WO2013016531A2 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Purdue Research Foundation | Compounds and methods for use in treating neoplasia and cancer |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
TW201347754A (zh) | 2012-05-07 | 2013-12-01 | Omthera Pharmaceuticals Inc | 史他汀及ω-3脂肪酸之組合物 |
WO2014057522A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
GB201301626D0 (en) | 2013-01-30 | 2013-03-13 | Dignity Sciences Ltd | Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same |
MX2015011074A (es) | 2013-02-28 | 2016-03-09 | Pronova Biopharma Norge As | Composicion que comprende un compuesto lipido, un triglicerido y un tensioactivo, y metodos de uso de la misma. |
PL3129018T3 (pl) | 2014-04-11 | 2020-05-18 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Leczenie NAFLD i NASH |
AU2015389862B2 (en) | 2015-04-01 | 2021-04-15 | Pronova Biopharma Norge As | Use of thia oxo compounds for lowering Apo C3 |
KR20240033300A (ko) | 2015-04-28 | 2024-03-12 | 바스프 에이에스 | 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도 |
WO2019111048A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
-
2016
- 2016-04-21 KR KR1020247007031A patent/KR20240033300A/ko active Application Filing
- 2016-04-21 EP EP16717933.2A patent/EP3288550B1/en active Active
- 2016-04-21 US US15/567,334 patent/US20180104201A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-21 JP JP2017556170A patent/JP6784696B2/ja active Active
- 2016-04-21 AU AU2016256552A patent/AU2016256552B2/en active Active
- 2016-04-21 CN CN201680024704.XA patent/CN107530306A/zh active Pending
- 2016-04-21 WO PCT/EP2016/058909 patent/WO2016173923A1/en active Application Filing
- 2016-04-21 KR KR1020177034294A patent/KR102644400B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-21 BR BR112017023164A patent/BR112017023164A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-21 CN CN202210561490.7A patent/CN115025079A/zh active Pending
- 2016-04-21 CA CA2983377A patent/CA2983377C/en active Active
-
2018
- 2018-10-31 US US16/177,108 patent/US10722481B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-06 US US16/532,633 patent/US11234948B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-23 JP JP2020177683A patent/JP2021035956A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-28 AU AU2021204406A patent/AU2021204406B2/en active Active
- 2021-12-15 US US17/551,673 patent/US11911354B2/en active Active
-
2023
- 2023-06-05 JP JP2023092036A patent/JP7524411B2/ja active Active
-
2024
- 2024-01-17 US US18/414,988 patent/US20240156760A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023116579A (ja) | 2023-08-22 |
KR20240033300A (ko) | 2024-03-12 |
WO2016173923A1 (en) | 2016-11-03 |
US20220280459A1 (en) | 2022-09-08 |
US10722481B2 (en) | 2020-07-28 |
CN107530306A (zh) | 2018-01-02 |
KR102644400B1 (ko) | 2024-03-06 |
CA2983377C (en) | 2023-08-29 |
US20200085772A1 (en) | 2020-03-19 |
JP2021035956A (ja) | 2021-03-04 |
CA2983377A1 (en) | 2016-11-03 |
AU2021204406A1 (en) | 2021-07-22 |
US20180104201A1 (en) | 2018-04-19 |
JP7524411B2 (ja) | 2024-07-29 |
BR112017023164A2 (pt) | 2018-07-24 |
EP3288550C0 (en) | 2024-06-05 |
KR20170140376A (ko) | 2017-12-20 |
AU2021204406B2 (en) | 2023-08-10 |
JP6784696B2 (ja) | 2020-11-11 |
EP3288550B1 (en) | 2024-06-05 |
US20190314304A1 (en) | 2019-10-17 |
US20240156760A1 (en) | 2024-05-16 |
JP2018515463A (ja) | 2018-06-14 |
AU2016256552B2 (en) | 2021-04-01 |
US11911354B2 (en) | 2024-02-27 |
US11234948B2 (en) | 2022-02-01 |
AU2016256552A1 (en) | 2017-11-16 |
EP3288550A1 (en) | 2018-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7524411B2 (ja) | 硫黄を含有する構造的に強化された脂肪酸の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療のための使用 | |
AU2010244136B2 (en) | Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas | |
KR102265409B1 (ko) | 지질 화합물을 이용한 치료방법 | |
WO2010008299A1 (en) | Novel sulphur containing lipids for use as food supplement or as medicament | |
EP2248798A1 (en) | Novel lipid compounds | |
AU2015389862B2 (en) | Use of thia oxo compounds for lowering Apo C3 | |
CA2886957C (en) | Use of thia oxo compounds for lowering apo c3 | |
JP2020079278A (ja) | アポc3を低下させるためのチアオキソ化合物の使用 | |
BR102015007435A2 (pt) | uso de compostos tia oxo para diminuir apo c3 | |
AU2013205154A1 (en) | Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |