CN110996931B - 用于治疗纤维化疾病的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
R为任选地被一个或多个选自S、O、N、SO、SO2的杂原子或杂原子基团中断的C10‑24不饱和烃基团,所述烃基团包含至少4个非共轭双键;L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团,其中,L在所述连接基团的主链中包含至少一个杂原子;且X是吸电子基团;或其盐,用于治疗或预防纤维化疾病。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗纤维化疾病或纤维化病症的组合物。特别地,本发明涉及某些多不饱和长链酮在治疗、预防或减轻纤维化症状或相关病况中的用途。本发明还涉及使用本文定义的多不饱和长链酮化合物治疗、预防或减轻与纤维化疾病或纤维化病症有关的症状的方法。
背景技术
纤维化是许多慢性炎性疾病的特征,并且是全世界发病率和死亡率的重要原因。纤维化的特征在于过量的细胞外基质成分(例如胶原蛋白、纤连蛋白)的积累,这些成分在发炎或受损的组织内以及其周围形成纤维结缔组织。纤维化可能会导致例如过度生长、变硬和/或形成疤痕,从而破坏基础(underlying)器官或组织的结构。虽然受控的组织重塑和瘢痕形成是正常伤口愈合过程的一部分,但由于严重或重复性损伤或失调性伤口愈合而导致的过度和持续性瘢痕形成最终可能导致永久性瘢痕形成、器官功能障碍和衰竭,甚至死亡。
纤维化和相关变化可发生在血管疾病中,例如周围血管疾病、心脏病、脑疾病并且发生在所有主要组织和器官系统(例如,肺、肝脏、肾脏、心脏、皮肤)。纤维化病症包括广泛的临床表现,包括多系统性病症,例如全身性硬化症、多灶性纤维硬化症和器官特异性病症,例如肺纤维化、肝脏纤维化和肾脏纤维化。尽管各个纤维化病症的病因及发病机制会不同(例如,缺血事件;暴露于化学物质、放射物质或传染病原),并且尚未被完全了解,但几乎所有纤维化病症都具有受影响的组织中的细胞外基质的异常且过度沉积的共同特征。
本发明人寻求用于治疗纤维化疾病的新方法,因为没有明显有效的用于治疗、预防或减轻纤维化疾病的症状的疗法。因此,需要治疗、预防或减轻与这些病症有关的症状的有效方法。本发明人惊奇地发现某些多不饱和长链酮可用于治疗、预防或减轻纤维化疾病的症状。
该多不饱和长链酮本身并不是新的。制备多不饱和酮化合物的方法已在J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,2000,2271-2276中公开。但是,以前没有建议这些化合物用于治疗、预防或减轻纤维化病症的症状。
发明内容
因此,从一方面来看,本发明提供了式(I)的化合物或其盐用于在治疗或预防纤维化疾病中使用,
R-L-CO-X(I)
R为任选地被一个或多个选自S、O、N、SO、SO2的杂原子或杂原子基团中断的C10-24不饱和烃基团,所述烃基团包含至少4个非共轭双键;
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团,其中,L在所述连接基团的主链中包含至少一个杂原子;并且
X是吸电子基团。
从另一方面来看,本发明提供了式(I)的化合物或其盐用于在治疗或预防纤维化中使用,
R-L-CO-X(I)
其中,R为任选地被一个或多个选自S、O、N、SO、SO2的杂原子或杂原子基团中断的C10-24不饱和烃基团,所述烃基团包含至少4个非共轭双键;
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团,其中,L在所述连接基团的主链中包含至少一个杂原子;并且
X是吸电子基团。
从另一方面来看,本发明提供了式(I)的化合物或其盐用于在治疗或预防纤维化病症中使用,
R-L-CO-X(I)
其中,R为任选地被一个或多个选自S、O、N、SO、SO2的杂原子或杂原子基团中断的C10-24不饱和烃基团,所述烃基团包含至少4个非共轭双键;
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团,其中,L在所述连接基团的主链中包含至少一个杂原子;并且
X是吸电子基团。
从另一方面来看,本发明提供了用于治疗、预防或减轻与纤维化疾病有关的症状的方法,所述方法包括向有此需要的动物,优选哺乳动物,例如人,施用有效量的如前所述的式(I)的化合物或其盐。
从另一方面来看,本发明提供了如前所述的式(I)的化合物或其盐在制备用于治疗、预防或减轻纤维化病症的症状的药物中的用途。
从另一方面来看,本发明提供了用于降低器官中的羟脯氨酸含量或1型胶原mRNA表达中的一种或多种的方法,其中所述方法包括向有此需要的动物,优选哺乳动物,例如人,施用有效量的如前所述的式(I)的化合物或其盐的步骤。在该方法的一个实施方案中,所述器官选自肾脏、肺或肝脏。
从另一方面来看,本发明提供了如前所述的式(I)的化合物或其盐在制备用于降低器官例如肾脏、肺或肝脏中的羟脯氨酸含量或I型胶原mRNA表达中的一种或多种的药物中的用途。
附图说明
图1显示了由肾脏切片的Sirius红染色揭示的UUO诱导的肾脏纤维化的代表性显微照片。与假手术(Sham)对照组相比,UUO诱导明显的肾纤维化(溶媒组)。在用化合物B治疗的UUO动物中,肾纤维化显著降低(x200:应用的放大倍数)。
图2显示了由PAS染色的肾脏切片揭示的UUO诱导的肾脏炎症的代表性显微照片。与假手术对照组相比,UUO诱导明显的肾脏炎症(溶媒组)。用化合物B治疗的UUO动物的肾脏炎症减轻,尤其是在高剂量组。(x100,x400:同一样品的不同放大倍数)。
图3显示针对cPLA2α的选择性抑制剂降低了TGF-β1处理的细胞中纤维化标志物的mRNA表达。
图4显示化合物B降低了来自TGF-β1处理的大鼠肾成纤维细胞的上清液中促炎性类二十烷酸PGE2的水平。
图5显示了由肾脏切片的Sirius红染色揭示的UUO诱导的肾脏纤维化的代表性显微照片。与假手术对照组相比,UUO诱导明显的肾纤维化(溶媒组)。在用化合物B处理的UUO动物中,肾纤维化明显降低。x200:应用的放大倍数,ID:对应于样品数。
图6显示了由PAS染色的肾脏切片揭示的UUO诱导的肾脏炎症的代表性显微照片。与假手术对照组相比,UUO诱导明显的肾脏炎症(溶媒组)。用化合物B治疗的UUO动物的肾脏炎症减轻,尤其是在高剂量组(15mg/kg)下。x100,x400:同一样品的不同放大倍数。ID:对应于样品编号。
具体实施方式
本公开提供了预防、改善、治疗或甚至减轻纤维化病症或纤维化疾病的症状的方法。如本文所用,术语“治疗或预防”可以被理解为涉及治疗或预防疾病本身或治疗或预防与疾病相关的症状,包括疾病和/或症状减轻和/或疾病和/或症状的进展减慢。术语纤维化将纤维结缔组织的发展描述为对伤害或损伤的修复反应。受损组织的修复是基本的生物学过程,该过程允许在炎症反应期间对死亡或受伤的细胞进行有序的替换,这种机制对于生存至关重要。修复过程通常涉及两个不同的阶段:再生阶段,其中受损的细胞被相同类型的细胞替代,并且没有持久的损伤迹象。称为纤维素增生或纤维化的阶段,其中结缔组织取代了正常的实质组织。在大多数情况下,需要两个阶段来减缓或逆转由伤害性物质引起的损伤。然而,尽管最初是有益的,但如果持续不受控制(unchecked),愈合过程可能会引起疾病,导致大量的组织重塑和永久性疤痕组织的形成。纤维化瘢痕形成通常被定义为已经消失的伤口愈合反应。
伤害是指损伤组织并启动伤口愈合过程的事件。损伤后,机械信号(即由细胞外基质ECM的破坏引起的细胞外应激)和化学信号(例如,炎性调节因子如TGFβ)二者激活成纤维细胞以增加细胞外基质(ECM)成分的产生,这开始成纤维细胞分化为成肌成纤维细胞的过程(Tomasek等人,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3:349,2002;Werner等人,Physiol.Rev.83:835,2003)。根据正在被重塑的组织类型,分化的成纤维细胞可能来自不同的来源,包括局部存在的成纤维细胞、周皮细胞、平滑肌细胞、来自骨髓的纤维细胞以及来自上皮-间质转化(EMT)的纤维细胞(Hinz等人,Am.J.Pathol.170:1807,2007)。当新形成的交联的ECM接管机械负荷时,伤口愈合被视为完成,这是肌成纤维细胞经历凋亡的信号(Tomasek等人,2002;Carlson等人,J.Surg.Res.110:304,2003)。
如果伤害是严重的或重复性的,或者如果伤口愈合过程失调,则纤维化会变成致病的,导致组织永久性瘢痕或硬化,器官功能障碍或衰竭并最终导致死亡。例如,特发性肺纤维化(IPF)尚不完全清楚,但被认为是一种进行性致死肺部疾病,除肺移植外几乎没有其它有效的治疗方法(Mason等人,Ann.Thorac.Surg.84:1121-8,2007)。诊断后五年的中位生存率小于20%。多数形式的间质性肺病和其它形式的肺纤维化的特征是纤维化病变,发生肺泡结构的进行性变形并被具有过量ECM沉积的纤维化或瘢痕组织替代(AmericanThoracic Society,Am.J.Respir.Crit.Care Med.161:646,2000;Noble等人,Clin.ChestMed.25:749,2004;Selman等人,Ann.Intern,Med.134:136,2001)。这可能导致进行性呼吸困难和肺功能丧失。标志性形态学病变是空间和时间异质性的,使正常肺的区域与完全建立的纤维化、微观蜂窝以及包含产生胶原的成纤维细胞/肌成纤维细胞的演变性纤维化区域直接相邻,通常称为“纤维化病灶”。
术语“纤维化病症”或“纤维化疾病”(在本文中可互换使用的)是指以进行性和/或不可逆性纤维化为特征的医学状况,其中细胞外基质的过量沉积在发炎或受损的组织中以及在发炎或受损的组织周围发生。在某些实施方案中,纤维化病症或疾病与纤维化病灶或病变中的和纤维化病灶或病变周围的肌成纤维细胞的持续存在有关。过度持续纤维化会逐渐重塑并破坏正常组织,这可能导致受影响器官的功能障碍和衰竭,并最终导致死亡。纤维化病症可能会影响身体的任何组织,且通常是由损伤和成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化引起的。
如本文所用,“损伤”是指伤害组织并引发纤维化的事件。损伤可能是由外部因素例如机械损害(例如切割、手术);暴露于辐射、化学物质(例如化学疗法、毒素、刺激性物质、烟雾)或传染原(例如细菌、病毒或寄生虫)造成的。损伤可由例如慢性自身免疫炎症、变态反应、HLA错配(例如移植受体)或局部缺血(即“缺血事件”或“缺血”指限制血液供应给组织的损伤,导致组织损害或功能障碍,可能是由于血管、动脉粥样硬化,血栓症或栓塞的问题引起的,并且可能影响多种组织和器官;缺血事件可能包括例如心肌梗死、中风、器官或组织移植或肾动脉狭窄)引起。在某些实施方案中,导致纤维化病症的损伤可能是病因学未知的(即,特发性的)。
纤维化病症或纤维化疾病的非限制性例子包括肾(肾脏)纤维化;肺纤维化,例如特发性肺纤维化;囊性纤维化;肝脏纤维化(例如肝硬化);心脏纤维化;心肌心内膜纤维化;血管纤维化(例如动脉粥样硬化、狭窄、再狭窄);心房纤维化;纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化,进行性大块纤维化(例如,肺);肾源性全身纤维化;克罗恩氏病;肥大性瘢痕;瘢痕瘤;硬皮病;系统性硬化(例如,皮肤、肺);关节纤维化(例如,膝盖、肩膀、其它关节);佩罗尼氏病;杜普特伦挛缩症;粘连性关节囊炎;器官移植相关的纤维化;缺血相关的纤维化等。
在一个实施方案中,本发明涉及治疗、预防或减轻与肾(肾脏)纤维化有关的症状。提及“肾纤维化”或“肾脏纤维化”(这两个术语在本文可互换使用)是指各种疾病的进行性纤维化表现,其可能导致严重的疾病甚至死亡。例如,慢性肾脏疾病(CKD)可能会出现在某些患有潜在威胁生命的纤维化表型的患者中。这种病况(伴有纤维化的CKD)可能是由多种其它严重征兆例如糖尿病肾病、高血压、血管球性肾炎(GN)和多囊肿病引起的。不希望受理论的束缚,据信用于治疗这些疾病的现有疗法通常不足以阻止纤维化的发展或进程,从而在某些情况下导致严重的疾病和死亡。本发明例如通过提供聚焦于患有、怀疑患有或有风险发展CKD、糖尿病性神经病变、高血压、血管球性肾炎(GN)和/或多囊肿病的患者中纤维化的发展和/或进展的方法解决该问题。
在另一个实施方案中,本发明涉及肺纤维化病症的治疗。参考“肺纤维化病症”指以肺组织的纤维化肥大或纤维化为特征的疾病或病症。示例性的肺纤维化病症包括肺纤维化、特发性肺纤维化、间质性肺病、间质性肺纤维化、慢性间质性肺炎、哈曼-里奇综合症、常见间质肺炎(UIP)、纤维性肺泡炎、肺结节病、进行性大块纤维化(例如,肺)、系统性硬化症(例如,肺部)、与肺移植相关的纤维化等。
本发明涉及式(I)的化合物或其盐在治疗或预防纤维化病症中的用途。在式(I)的化合物中
R-L-CO-X(I)
R为任选地被一个或多个选自S、O、N、SO、SO2的杂原子或杂原子基团中断的C10-24不饱和烃基团,所述烃基团包含至少4个非共轭双键;
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团,其中,L在所述连接基团的主链中包含至少一个杂原子;并且
X是吸电子基团。
R基团优选地包含5至9个双键,优选地5或8个双键,例如5至7个双键,诸如5或6个双键。这些键应该是非共轭的。还优选的是如果这些双键不与羰基官能团共轭。
存在于R基团中的双键可以是顺式或反式构型,但是,优选的是如果存在的大多数双键(即至少50%)是顺式构型。在其它有利的实施方案中,R基团中的所有双键均为顺式构型或除了最接近羰基基团的双键可为反式构型之外所有双键均为顺式构型。
R基团可具有10至24个碳原子,优选12至20个碳原子,尤其17至19个碳原子。
尽管R基团可以被至少一个杂原子或杂原子基团中断,但这不是优选的,并且R基团主链优选仅含有碳原子。
R基团可以带有至多三个取代基,例如选自卤素、C1-6烷基例如甲基、或C1-6烷氧基。如果存在的话,取代基优选是非极性的,并且是小的,例如甲基基团。然而,优选的是,如果R基团保持未被取代。
R基团优选为亚烷基(alkylene)基团。
R基团优选是直链的。它优选衍生自天然来源,例如长链脂肪酸或酯。特别地,R基团可以衍生自AA、EPA或DHA。
因此,从另一方面来看,本发明提供了式(I')的化合物或其盐,
R-L-CO-X(I')
其中R为C10-24未取代的不饱和亚烷基基团,所述基团包含至少4个非共轭双键;
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团,其中,L在所述连接基团的主链中包含至少一个杂原子;并且
X是吸电子基团。
理想情况下,R是直链的。因此,R优选是不饱和的C10-24聚亚烷基链。
所述连接基团L提供R基团和羰基之间的1至5个主链原子,优选2至4个主链原子例如2个原子的桥接基团。连接基团的主链中的原子可以是碳和/或可以是杂原子,例如N、O、S、SO、SO2。原子不应该形成环的一部分,并且连接基团的主链原子可以取代有侧链,例如取代有诸如C1-6烷基、含氧基团、烷氧基或卤素的基团。
所述连接基团的优选组分是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)-、-NH-、-S-、-O-、-CH=CH-、-CO-、-SO-、-SO2-,它们可以以任何(化学上有意义的)顺序彼此结合形成连接基团。因此,通过使用两个亚甲基和-S-基团,形成连接基-SCH2CH2-。应当理解,连接基团的至少一个组分提供主链中的杂原子。
所述连接基团L在主链中含有至少一个杂原子。还优选的是如果与R基团连接的连接基团的第一个主链原子是杂原子或杂原子基团。
高度优选的是如果连接基团L在主链中包含至少一个-CH2-连接基团。理想地,与羰基相邻的连接基团的原子是-CH2-。
优选的是所述基团R或基团L(取决于L基团的大小)提供位于羰基的α、β、γ或δ,优选位于羰基的β或γ的杂原子或杂原子基团。优选地,杂原子是O、N或S或硫衍生物,例如SO。
因此,高度优选的连接基团L是-NH2CH2、-NH(Me)CH2-、-SCH2、-SOCH2-、或-COCH2-。
所述连接基团不应包含环。
高度优选的连接基团L是SCH2、NHCH2和N(Me)CH2。
从另一个方面来看,本发明利用式(II)的化合物或其盐,
R-L-CO-X(II)
其中R为直链C10-24未取代的不饱和亚烷基基团,所述基团包含至少4个非共轭双键;
L为-SCH2-、-OCH2、-SOCH2或-SO2CH2-;并且
X是吸电子基团。
基团X是吸电子基团。在这方面,合适的基团包括O-C1-6烷基、CN、OCO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2,其中Hal代表卤素,例如氟、氯、溴或碘,优选氟。
在一个优选的实施方案中,所述吸电子基团是CHal3,尤其是CF3。
因此,优选的式(I)的化合物是式(III)的化合物,
R-Y1-Y2-CO-X(III)
其中R为C10-24未取代的不饱和亚烷基基团,所述基团包含至少4个非共轭双键;
X如上文所定义;
Y1选自O、S、NH、N(C1-6-烷基)、SO或SO2,并且
Y2是(CH2)n或CH(C1-6烷基);或
其中n是1至3,优选1。
此外,优选的式(I)的化合物是式(IV)的化合物,
R-Y1-CH2-CO-X(IV)
其中R为直链C10-24未取代的不饱和亚烷基基团,所述基团包含至少4个非共轭双键;
X如上文所定义(例如CF3);并且
Y1选自O、S、SO或SO2。
下面描述了用于在本发明中使用的高度优选的化合物。
其中X如上文所定义,例如CF3。
高度优选的是以下化合物用于在本发明中使用:
特别优选的是,化合物A或B在治疗或预防肺或肾脏纤维化中的用途。
在可能的情况下,本发明的化合物可以以盐、水合物或溶剂化物形式,尤其盐形式施用。
通常,药学上可接受的盐可以通过使用所需酸容易地制备。所述盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集,或者可以通过蒸发溶剂回收。例如,可将酸如盐酸的水溶液添加到式(I)的化合物的含水悬浮液中,并将所得混合物蒸发至干(冻干)以获得固体形式的酸加成盐。或者,可将式(I)的化合物溶解在合适的溶剂中,并将酸添加到相同溶剂中或另一合适溶剂中。然后可以将所得的酸加成盐直接沉淀,或通过添加极性较小的溶剂如二异丙醚或己烷进行沉淀,并通过过滤进行分离。
合适的加成盐由形成无毒盐的无机或有机酸形成,实例为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。代表性实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐,例如双或三三氟乙酸盐和单或二甲酸盐,特别是三或双三氟双乙酸盐和单甲酸盐。
式(I)的化合物可以使用已知的化学合成路线来制备。从市售化合物花生四烯酸(AA)、EPA(全顺式-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酸)或DHA(全顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-己烯酸)开始合成是方便的。这些化合物的酸官能团向例如-COCF3基团的转化可以容易地实现,例如,通过将羧酸转化成其相应的酰基氯并使它与三氟乙酸酐在吡啶存在下反应。
将杂原子引入碳链也是容易实现的。方便地,例如,将起始酸还原为醇并且,如果需要,将其转化为相应的硫醇。然后可以使亲核硫醇与诸如BrCH2COCF3的基团反应,从而引入羰基和吸电子物种。完整的合成方案可以在J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,2000,2271-2276或J.Immunol.,1998,161,3421中找到。
所述组合物中本发明化合物的量通常将由药师根据所需剂量来确定。
提出本发明的组合物主要用于在治疗或预防纤维化病症中使用。
处理或治疗是指以下至少一种:
(i)抑制疾病,即阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发或其至少一种临床或亚临床症状,或
(ii)缓解或减弱疾病的一种或多种临床或亚临床症状。
预防是指(i)预防或延迟在哺乳动物中发展的疾病的临床症状的出现。
对待治疗的受试者的益处在统计学上是显著的,或者至少对于患者或医师是可察觉的。一般而言,技术人员可以在“治疗”发生时意识到。特别优选的是,如果本发明的组合物用于治疗,即用于治疗已表现出的病况,而非用于预防。在治疗上使用本发明的组合物可能比在预防上使用更有效。
本发明的组合物可用于任何动物受试者,特别是哺乳动物,并且更特别地用于人或作为疾病模型的动物(例如,小鼠、猴子等)。
为了治疗疾病,需要向患者施用有效量的活性组合物。“治疗有效量”指的是当施用于动物以治疗状态、病症或病状时足以实现该治疗的组合物的量。所述“治疗有效量”根据组合物、疾病及其严重程度以及要治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和反应能力而变化,最终将由主治医生决定。
为了治疗根据本发明的纤维化,可以以一定间隔重新施用本发明的组合物。合适的剂量方案可以由医师规定。
本发明的组合物通常包含与根据预期施用途径和标准药学实践选择的至少一种药学上可接受的载体混合的活性成分。
术语“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂、赋形剂和/或溶媒。本发明的药物组合物可以包含多于一种载体的组合。这样的药物载体是本领域众所周知的。药物组合物还可包含任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、涂层剂和/或增溶剂等。该组合物还可以包含其它活性成分,例如,用于治疗癌症的其它药物。
应当理解,用于根据本发明使用的药物组合物可以是口服、肠胃外、透皮、舌下、局部、植入物、经鼻或肠内施用(或其它经粘膜施用)的混悬剂、胶囊剂或片剂的形式,可以使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以常规方式进行配制。本发明的组合物也可以配制成纳米颗粒制剂。
然而,为了治疗纤维化,本发明的组合物可以通过多种途径例如口服或肠胃外(例如,皮下、肌内或静脉内)施用。对于许多发明实施方案,皮下施用将是优选的。因此,在口服施用本发明的组合物的实施方案中,可以以片剂或注射用溶液剂的形式提供该组合物。
本发明的药物组合物可包含0.01至99重量%-每体积的活性物质。治疗剂量通常为约10至2000mg/天,并且优选约30至1500mg/天。可以使用其它范围,包括例如50-500mg/天,50-300mg/天,100-200mg/天。
施用可以是一天一次,一天两次或更频繁,并且可以在疾病或病症的维护阶段期间减少,例如每二天或三天一次,代替每天一次或每天两次。剂量和施用频率取决于临床症状,确认本领域技术人员已知的缓解期的维持以及急性阶段的至少一种或多种,优选多于一种的临床症状的减轻或不存在。
根据本发明的治疗可以与所讨论的纤维化疾病的其它已知治疗结合进行。例如,患有肺纤维的患者可以被施用氧气。在其它实施方案中,根据本发明的治疗可以与相同或不同药物组合物中的其它已知治疗结合进行。示例性的“组合剂”可以包括以下等:免疫抑制药物,包括但不限于环孢霉素、硫唑嘌呤、环磷酰胺或麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil);抗炎药,包括但不限于皮质类固醇(如泼尼松);细胞因子,包括但不限于干扰素-α、干扰素γ、白介素12、TNF-抑制剂、CCR2-抑制剂、CCR5-抑制剂或VAP1-抑制剂;沙利度胺;抗高血压药,包括但不限于ACE抑制剂、ARB、肾素抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂(例如甲巯丙脯酸、雷米普利、赖诺普利、氯沙坦、替米沙坦、阿利吉仑、螺内酯、芬尼酮(finerenone)、CS-3150、MT-3995、依普利酮等);靶向于CTGF、TGF-β、MCP-1、IL-4和IL-13等的单克隆抗体或其它试剂;多受体酪氨酸激酶抑制剂,包括但不限于尼达尼布和JNK(激酶)抑制剂tanzisertib(CC-930)或鲁索利替尼(JakaviTM);抗氧化剂,例如但不限于,N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、维生素E、S-腺苷甲硫氨酸、吡啶啉、GKT137831或青霉胺;酶抑制剂,包括但不限于,赖氨酰氧化酶2(LOXL2酶);整联蛋白抑制剂,例如但不限于αvβ6;脂质受体调节剂或降血脂药,包括但不限于溶血磷脂酸受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂、PPAR抑制剂和噻唑啉二酮(thiazolindione)或胆固醇吸收抑制剂;影响脉管系统或血管生成的抑制剂,包括但不限于ETA抑制剂,例如阿曲生坦;SGLT2抑制剂,例如卡格列净;泊马度胺;凋亡抑制剂,例如IDN-6556或GS-4997;PDE抑制剂,例如CTP-499;血栓调节蛋白抑制剂或基于干细胞(SC)的疗法,例如脐带SC、自体SC和骨髓SC;
下面参考以下非限制性实施例和附图进一步描述本发明。
实施例1
单侧输尿管梗阻(UUO)是一种经过充分验证的啮齿动物肾脏损伤模型,被用于研究肾间质纤维化的病理生理。该模型基于在麻醉下对单个(左侧或右侧)输尿管进行手术结扎,这会触发由梗阻导致的流体静压增加,从而导致由于凋亡和坏死引起的进行性肾小管细胞死亡、间质炎性浸润、毛细血管稀疏和具有肾实质减少的进行性纤维化,肌成纤维细胞活化和细胞外基质沉积(Dendooven A等人,Int.J.Exp.Path.(2011),92,202–210中综述的)。由于UUO诱导的肾纤维化可以在输尿管结扎后7或14天内发展,因此该模型非常适合评估在合理短时间内向啮齿动物施用的化合物的抗纤维化作用(Eddy A等人,PediatrNephrol.2012Aug;27(8):1233-47)。
测试制品&制剂
化合物B被配制成用于在包含2mg/ml化合物B、2mg/ml MCT油(类脂)、2mg/ml聚山梨酯80(Fluka)和柠檬酸钠缓冲液10mM(pH7)的纳米乳剂中皮下施用。最终溶液通过过滤灭菌,并用氩气5.0AGA饱和,然后分装在10毫升的试管中,在-20℃储存直至进一步使用。不含化合物B和MCT油的单独的基于聚山梨酯80和柠檬酸钠缓冲液的溶媒溶液也被制备、灭菌、分装并储存,用作UUO动物研究中使用的皮下溶媒对照。
动物
七周龄的雌性C57BL/6J小鼠从Japan SLC公司(日本)获得。动物被饲养在12小时的光暗循环(从8:00至20:00光照)下的温度为23±2℃、湿度为45±10%的动物房中。在实验室内保持20±4Pa的高压以防止污染。将动物圈养在TPX笼子(CLEA Japan)中,并喂饲以任意采食的方式提供的无菌普通饮食(CE-2;CLEA Japan,Japan),饮食被置于笼子顶部的金属盖中。纯净水从装有胶塞和吸管的水瓶中以任意采用的方式提供。
实验设计
将29只雌性C57BL/6J小鼠分成几组并根据下表1的设计进行治疗(第0天至第13天)。
表1.组和治疗
UUO诱导
对麻醉下的小鼠(美托咪定、咪达唑仑、布托啡诺)的左侧腹部进行剃毛。用手术刀在皮肤上作垂直切口并使皮肤缩回。穿过腹膜作第二个切口,也使皮肤缩回以露出肾脏。用镊子将肾脏拉到表面,并且用4-0尼龙手术丝在两个点结扎左输尿管的中部。将结扎的肾脏放回其正确的解剖位置,并添加无菌盐水以补充体液的流失。缝合切口,将小鼠单独关在笼中以进行进一步的实验。
组治疗
上面的表1总结了该研究的治疗方案。在UUO(第2-4组)之后,每天皮下(SC)施用化合物B(以6mg/kg或12mg/kg的剂量)或溶媒,持续13天。在作为正常/假手术(无疾病)组的第1组动物中未进行UUO。在第14天处死动物。
组评估
每天监测生存能力、临床体征和行为。每天在治疗前测量个体体重。每次施用后约60分钟,观察小鼠的毒性、濒死(moribundity)和死亡率的显著临床症状。在第14天,根据标准的伦理程序,通过在异氟烷麻醉下通过直接心脏穿刺放血而处死动物。
样品收集、测定和测量
血浆生化的测量
对于血浆生化,非禁食的血液被收集在带有抗凝剂的聚丙烯试管中(Novo-肝素,莫奇达制药有限公司,日本),并在4℃以1000xg离心15分钟。收集上清液并将其储存在-80℃直至使用。用FUJI DRI-CHEM 7000(Fujifilm,日本)测量血浆尿素氮(BUN)。
肾脏生化的测量
为了定量肾脏羟脯氨酸含量,通过如下的碱性酸水解方法处理冷冻的左肾样品。肾脏样品在65℃下溶于2N NaOH中,并在121℃下高压灭菌20分钟。将裂解的样品(400μL)用400μL的6N HCl在121℃酸水解20分钟,并用400μL的含10mg/mL活性炭的4N NaOH中和。向样品中添加AC缓冲液(2.2M乙酸/0.48M柠檬酸,400μL),然后离心收集上清液。用从16μg/mL开始的反式-4-羟基-L-脯氨酸(Sigma-Aldrich,USA)的系列稀释液构建羟脯氨酸的标准曲线。将制备的样品和标准品(每个400μL)与400μL氯胺T溶液(Wako Pure ChemicalIndustries,日本)混合,并在室温下孵育25分钟。然后将样品与Ehrlich溶液(400μL)混合,并在65℃加热20分钟以显色。样品在冰上被冷却并离心去除沉淀后,在560nm处测量每个上清液的光密度。从羟脯氨酸标准曲线计算羟脯氨酸的浓度。肾脏样品的蛋白质浓度使用BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific,USA)进行测定,并用于对计算出羟脯氨酸值进行标准化。肾脏羟脯氨酸含量以微克每毫克蛋白质表示。
组织病理学分析
对于PAS染色,从石蜡块上切下切片,并根据制造商的说明用Schiff试剂(WakoPure Chemical Industries)染色。为了观察肾小管损伤,使用数码相机(DFC295;LeicaMicrosystems,德国)以100倍和400倍的放大倍数捕获了皮质髓质区的亮视野图像。
将肾脏固定在10%中性福尔马林缓冲液(Wako Pure Chemical Industries)中,并被包埋在石蜡中。为了观察胶原蛋白的沉积,使用picro-Sirius红溶液(Waldeck,德国)对肾切片进行染色。为了量化间质纤维化区域,使用数码相机(DFC295)以200倍的放大倍数捕获皮质髓质区的亮视野图像,并使用ImageJ软件(National Institute of Health,USA)测量了5个视野/切片中的阳性区域。
1型胶原mRNA的定量RT-PCR
根据制造商的说明书,使用RNAiso(Takara Bio,日本)从肾脏样品中提取总RNA。使用含有4.4mM MgCl2(F.Hoffmann-La Roche,瑞士)、40U RNase抑制剂(Toyobo,日本)、0.5mM dNTP(Promega,USA)、6.28μM随机六聚体(Promega)、5x第一链缓冲液(Promega)、10mM二硫苏糖醇(Invitrogen,USA)和200U MMLV-RT(Invitrogen)的反应混合物在20μL最终体积中反转录1μg RNA。反应在37℃进行1小时,然后在99℃进行5分钟。
使用实时PCR DICE和SYBR premix Taq(Takara Bio)进行实时PCR。为了计算I型胶原基因的相对mRNA表达水平,将其表达相对于参考基因GAPDH的表达进行标准化。使用以下PCR引物组:
GAPDH:
正向:5'-TGTGTCCGTCGTGGATCTGA-3'(SEQ ID NO:1)
反向:5'-TTGCTGTTGAAGTCGCAGGAG-3'(SEQ ID NO:2)
1型胶原
正向:5'-CCAACAAGCATGTCTGGTTAGGAG-3'(SEQ ID NO:3)
反向:5'-GCAATGCTGTTCTTGCAGTGGTA-3'(SEQ ID NO:4)
统计检验
采用GraphPad Prism 6(GraphPad Software,USA)的Bonferroni多重比较检验进行统计分析。P值<0.05被认为具有统计学显著性。当单尾t检验返回的P值<0.1时,假定有趋向或趋势。结果表示为平均值±SD。
结果
生化分析
在来自不同组的血浆样品中测得的血浆尿素氮(BUN)中未观察到显著差异(未示出)。关于羟脯氨酸,与假手术对照组相比,溶媒组显示肾脏羟脯氨酸含量显著增加(p<0.0001)。化合物B以剂量依赖性方式减少肾脏羟脯氨酸(表2)。
表2.肾脏羟脯氨酸结果
组织学分析
Sirius红染色
Sirius红染色的肾脏切片的代表性显微照片如图1所示。间质性纤维化区域的定量(表3)显示,与假手术对照组相比,溶媒组的纤维化面积(Sirius红阳性区域)显著增加(p<0.0001)。与溶媒组相比,化合物B高剂量组显示出纤维化面积显著减少(p<0.05)。与溶媒组相比,化合物B低剂量组也倾向于减少纤维化面积(表3)。
表3.纤维化面积(Sirius红染色)
PAS染色
PAS染色(过碘酸-希夫染色)的肾脏切片的代表性显微照片如图2所示。溶媒组的肾脏切片在皮质和髓质区域均表现出炎性细胞浸润、严重的肾小管扩张、萎缩和PAS阳性铸型(cast)形成。化合物B治疗后,尤其在高剂量治疗组,炎症细胞浸润降低。在溶媒组与化合物B治疗组之间肾小管损伤没有发现明显差异。
体重、化合物的毒性和死亡率
在治疗期间未观察到显著的体重变化。该研究中没有动物死亡,并且所有动物都没有表现出一般情况的恶化。这些结果表明化合物B治疗没有毒性。
1型胶原mRNA表达
与假手术对照组相比,溶媒组显示了1型胶原mRNA表达水平的显著上调(p<0.0001)。与溶媒组相比,高剂量的化合物B显示出1型胶原mRNA表达水平的显著下调(p<0.0001)。与溶媒组相比,化合物B的低剂量组还趋于下调1型胶原mRNA表达水平(表4)。
表4.1型胶原mRNA表达(qRT-PCR)
从该实施例可以看出,在C57B小鼠中在UUO后14天UUO诱导显著肾脏纤维化。用化合物B治疗显示纤维化面积以剂量依赖性方式显著减少。化合物B还降低了肾脏羟脯氨酸含量和1型胶原mRNA表达。PAS染色显示,与溶媒组相比,化合物B治疗组的炎症细胞浸润降低。这些结果表明化合物B在UUO模型中具有抗纤维化和抗炎作用。
实施例2:化合物B抑制TGF-β1诱导的纤维化标志物和PGE2的表达。
纤维化被认为是组织损伤和慢性炎症的结果。据报道,TGF-β1是纤维化中结缔组织和瘢痕组织沉积的重要调节剂,最终损害或破坏器官(如肾脏、肺或肝脏)的功能。除其它外,以下数据显示,在几种纤维化的细胞模型中,cPLA2α抑制剂有效且剂量依赖性地降低关键纤维化因子的转录水平,并降低了促炎性类二十烷酸PGE2的产生。
用TGF-β1处理三种不同的细胞系,以诱导纤维化标志物。通过关键纤维化标志物的mRNA表达测量化合物B的抗纤维化作用。在一种细胞系中还显示了化合物B对代谢物PGE2水平的影响。
根据需要使用以下材料和方法。
细胞培养
NRK-49F(正常大鼠肾成纤维细胞,CRL-1570TM)被供养在具有4500mg/L葡萄糖、5%FBS、L-谷氨酰胺和庆大霉素的DMEM中。为了实验,将3×10^5细胞/孔接种在6孔板中。三天后,融合后的(post-confluent)细胞进行血清饥饿24小时。然后将其与抑制剂预孵育90分钟,然后用10ng/ml TGF-β1对其进行处理24小时(mRNA表达)或72小时(PGE2)。
MRC-5(人肺成纤维细胞,CCL-171TM)被供养在具有10%FBS、L-谷氨酰胺和庆大霉素的MEM中。为了实验,将1×10^5细胞/孔接种在6孔板中。两天后,融合前的(pre-confluent)细胞进行血清饥饿24小时。然后将它们与抑制剂预孵育90分钟,然后用2ng/mlTGF-β1对其进行处理24小时。
RMC(大鼠系膜细胞,CRL-2573TM)被供养在具有4500mg/L葡萄糖(Sigma)、15%FBS、L-谷氨酰胺和0.4mg/ml G418的DMEM中。为了实验,将3×10^5细胞/孔接种在6孔板中。五天后,融合后的细胞进行血清饥饿24小时。然后将它们与抑制剂预孵育90分钟,然后用5ng/ml TGF-β1对其进行处理24小时。
qRT-PCR
使用RNeasy Mini Kit(Qiagen)分离总RNA。在20μl QuantiTect逆转录试剂盒(Qiagen)反应中,用1μg总RNA进行cDNA合成。合成后,用不含RNase的水按1∶6稀释cDNA。用LightCycler 480SYBR Green I Master(Roche)进行qRT-PCR,并使用Lightcycler96system(Roche)进行qRT-PCR分析。引物序列在表5中列出。
表5:引物序列
酶联免疫法检测PGE2
根据试剂盒方案,通过酶联免疫吸附测定(EIA)分析细胞上清液样品的PGE2(Cayman#514010)。细胞上清液在未经稀释下被测定。将上清液与过夜培养物杂交,在OD420nm处读取底物的酶促转化。使用4-参数逻辑拟合模型处理数据。
据报道,转化生长因子β1(TGF-β1)是纤维化的主要驱动力,并诱导成纤维细胞分化为成肌成纤维细胞。据称,向肌成纤维细胞的分化以α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的从头合成为特征。如图3a-c所示,TGF-β1在所测试的成纤维细胞系和系膜细胞系两者中都是α-SMAmRNA的强力诱导剂。cPLA2α抑制剂化合物B(5μM)抑制了TGF-β1诱导的NRK-49F细胞中α-SMAmRNA表达的50%(图3a)。在MRC-5中,化合物B是最有效的,可将α-SMA mRNA表达降低76%(图3b)。同样在系膜细胞系RMC中,化合物B可使α-SMA mRNA表达降低约35%,但并不显著(图3c)。
据称,活化的肌成纤维细胞和系膜细胞均导致ECM产生的显著增加。胶原是ECM中最丰富的成分,TGF-β1诱导NRK-49F和MRC-5中的几种胶原。化合物B的治疗剂量依赖性地降低了胶原的水平。在NRK-49F细胞中,10μM的化合物B使Col1a2的水平降低34%(图3d),而使Col3a1的水平降低46%(图3f)。在MRC-5细胞中,5μM的化合物B使Col4a1的水平降低50%(图3e),而使Col3a1的水平降低38%(图3g)。
纤连蛋白被认为在基质组装中起“主要组织者”的作用,因为它在ECM中形成细胞表面受体与诸如胶原和蛋白聚糖等化合物之间的桥梁[Halper和Kjaer,2014]。在NRK-49F细胞中,观察到响应于化合物B的纤连蛋白水平呈剂量依赖性降低。用10μM化合物B处理导致纤连蛋白水平降低30%(图3h)。此外,我们表明,用TGF-β1处理MRC-5细胞诱导了基质细胞蛋白质结缔组织生长因子(CTGF)的mRNA表达,该因子调节ECM的产生并可导致纤维化[Rayego-Mateos,2018]。用5μM化合物B处理使CTGF mRNA水平显著降低42%(图3i)。
据认为cPLA2α是调节花生四烯酸(AA)释放用于类二十烷酸生物合成的关键因素[Hao,2007]。环氧合酶(COX)酶促途径将AA转换为具有生物活性的促炎性类二十烷酸前列腺素E2(PGE2)。TGF-β1诱导所有三个细胞系中Ptgs2(编码COX2蛋白)的mRNA表达。5μM化合物B在NRK-49F细胞中使TGF-β1诱导的Ptgs2表达降低44%(图3j)。在MRC-5细胞中,5μM化合物B分别使Ptgs2表达降低44%和58%(图3k)。同样在RMC中,5μM化合物B似乎降低了Ptgs2mRNA的水平(图3l)。与观察到的Ptgs2表达降低一致,我们显示了在化合物B存在下,TGF-β1诱导的PGE2产生呈剂量依赖性降低(图4)。2μM化合物B使PGE2水平降低26%,5μM的化合物B使PGE2水平降低58%。
在图3中,第1个柱显示了用抑制剂预处理90分钟然后用TGF-β1(10ng/ml,24h)处理的融合后NRK-49F细胞。显示的结果是三次生物学独立实验的平均值。
第2个柱显示用抑制剂预处理90分钟然后用TGF-β1(2ng/ml,24h)处理的融合前MRC-5细胞。显示的结果是三次生物学独立实验的平均值。
第3个柱显示用抑制剂预处理90分钟然后用TGF-β1(5ng/ml,8h(α-SMA)或24h(Ptgs2))处理的融合后的RMC细胞。显示了一次实验的结果。
在图4中,融合后的NRK-49F细胞用抑制剂预处理90分钟,然后用10ng/ml TGF-β1处理72小时。显示的结果是两次生物学独立实验的平均值。
在图中使用以下缩写:
TGF-β1,转化生长因子β1;
α-SMA,α-平滑肌肌动蛋白;
Ptgs2,前列腺素内过氧化物合成酶2/环加氧酶2;
Col1a2,胶原1a2;
Col3a1,胶原3a1;
Col4a1,胶原4a1;
CTGF,结缔组织生长因子。
实施例3:使用较高剂量的化合物B重复的UUO模型显示肾脏纤维化降低
重复实施例1中描述的UUO模型实验,不同之处如下。下文未描述的材料和方法可以在本说明书的其它地方找到。
在该UUO实验中,按照实施例1的方法获得了相似的抗纤维化和抗炎的结果,不同之处在于使用了12mg/kg和15mg/kg的化合物B。简而言之,将29只雌性C57BL/6J小鼠分为几组进行根据表1的设计的治疗,唯一不同的是化合物B的剂量分别为12mg/kg和15mg/kg,剂量体积分别为6ml/kg和7.5ml/kg(先前实验:6mg/kg和12mg/kg的化合物B,剂量体积分别为3ml/kg和6ml/kg)。该实验的结果示于下表6和表7中。
表6.肾脏羟脯氨酸结果
表7.纤维化面积(Sirius红染色)
Sirius红染色肾脏切片的代表性显微照片如图5所示,而PAS染色(过碘酸-希夫染色)的肾脏切片的代表性显微照片如图6所示。总体而言,实验结果显示至少以下内容:
对于羟脯氨酸(表6),与假手术对照组相比,溶媒组显示肾脏羟脯氨酸含量显著增加(p<0.0001)。化合物B似乎减少了肾脏羟脯氨酸,特别是在低剂量组(12mg/kg)。
将溶媒组与假手术对照组进行比较,观察到纤维化面积(Sirius红阳性区域)显著增加(p<0.0001)。与溶媒组相比,剂量为15mg/kg的化合物B显示出纤维化面积显著减少(p<0.01)。与溶媒组相比,剂量为12mg/kg的化合物B也以显著方式减少了纤维化面积(p<0.05)。
溶媒组的肾脏切片在皮质和髓质区域均表现出炎性细胞浸润、严重的肾小管扩张、萎缩和PAS阳性铸型形成。以15mg/kg的化合物B处理后,炎性细胞浸润降低。在溶媒组和化合物B12mg/kg组之间,肾小管损伤中没有发现明显差异。
最后,以与实施例1中描述的UUO实验类似的方式,在治疗期间未观察到显著的体重变化。该研究中没有动物死亡,并且所有动物都没有表现出一般情况的恶化。这些结果证实了化合物B治疗没有毒性。
在C57B小鼠中在UUO后14天UUO诱导显著肾脏纤维化。用化合物B治疗显示出纤维化面积显著减少。PAS染色显示,与溶媒组相比,高剂量化合物B治疗组的炎症细胞浸润降低。这些结果表明化合物B在UUO模型中具有抗纤维化和抗炎作用。
实施例4:化合物B显示在特发性肺纤维化的博来霉素模型中的抗纤维化活性。
特发性纤维化(IPF)的博来霉素模型是充分表征且目前广泛使用的间质性肺病(ILD)的动物模型,原因是:i)能够重现疾病的许多方面的能力;ii)良好的可重复性;以及iii)易于诱导。总的来说,使用博来霉素模型的研究已经确定了许多现在被认为在IPF发病机理中重要的细胞和分子机制,以及针用于ILD的新疗法。该模型基于在小鼠中气管内施用博来霉素,这在21天之内导致肺泡上皮损伤、肺泡炎症和纤维化。因此,该模型允许相当短时间内的新型药物的治疗性测试(Liu T等人,Methods Mol Biol.2017;1627:27-42)。
测试制品&制剂
化合物B(Synthetica A/S,挪威)被配制成用于在包含2mg/ml化合物B、2mg/mlMCT油(类脂)、2mg/ml聚山梨酯80(Fluka)和柠檬酸钠缓冲液10mM(pH7)的纳米乳剂中皮下施用。最终溶液通过过滤灭菌,并用氩气5.0AGA饱和,然后分装在10毫升的试管中,在-20℃储存直至进一步使用。不含化合物B和MCT油的单独的基于聚山梨酯80和柠檬酸钠缓冲液的溶媒溶液也被制备、灭菌、分装并储存,用作UUO动物研究中使用的皮下溶媒对照。尼达尼布(Nintedanib)(经批准并商业化的用于IPF,商标名为Ofev/Vargatef)用作阳性对照。该化合物购自Chemexpress Co.,Ltd.(中国),并悬浮于1%的甲基纤维素中。
动物
六周龄的雌性C57BL/6J小鼠从日本SLC公司(日本)获得。动物被饲养在12小时的光暗循环(从8:00至20:00光照)下的温度为23±2℃、湿度为45±10%的动物房中。在实验室内保持20±4Pa的高压以防止污染。将动物圈养在TPX笼子(CLEA Japan;每笼最多6只小鼠)中,并喂饲以任意采食的方式提供的无菌的普通饮食(CE-2;CLEA Japan,日本),饮食被置于笼子顶部的金属盖中。灭菌Paper-Clean(Japan SLC)用于垫草,每周更换一次。纯净水从装有胶塞和吸管的水瓶中以任意采用的方式提供。
博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化模型的诱导
在第0天,将48只小鼠用戊巴比妥钠麻醉(Kyoritsu Seiyaku,日本),并使用(Penn-Century,USA),以3mg/kg剂量,每只动物的体积为50μL,气管内施用盐水中的BLM(Lot#761820,Nippon Kayaku,日本)。小鼠被转移到干净的笼子(休息笼)中,并被保持直到从麻醉中恢复。BLM施用在独立的两天进行,每天分配相同数量的小鼠。基于在第7天开始治疗前一天的体重变化,将小鼠随机分为4组,每组6只。对照小鼠被气管内施用盐水代替BLM,并作为对照组。
实验设计
如上所述,该设计涉及60只雌性C57BL/6J小鼠,12只接受盐水的小鼠而48只接受BLM的小鼠。动物被分为几组并根据下表8的设计被处理。在第7天至第20天(第2-4组)皮下(SC)施用化合物B(7或14mg/kg的剂量)或溶媒。口服(per os)给予每日剂量为100mg/kg的尼达尼布(第5组)。在第21天处死动物。
表8.组和治疗
组评估
每天监测生存能力、临床体征和行为。在开始BLM施用那天(第0天)后每天记录体重。在戊巴比妥钠麻醉下并根据标准的伦理程序,通过腹主动脉放血处死动物。
样品收集、测定和测量
肺羟脯氨酸含量的测定
为了定量肺羟脯氨酸含量,通过如下酸水解方法处理冷冻的整个左肺样品。将肺样品用300μL 6N HCl在121℃酸水解20分钟,并用300μL的含10mg/mL活性炭的4N NaOH中和。向样品中添加AC缓冲液(2.2M乙酸/0.48M柠檬酸,300μL),然后离心收集上清液。用从16μg/mL开始的反式-4-羟基-L-脯氨酸(Sigma-Aldrich Co.LLC.,USA)的系列稀释液构建羟脯氨酸的标准曲线。将制备的样品和标准品(每个400μL)与400μL氯胺T溶液(Wako PureChemical Industries,Ltd.)混合,并在室温下孵育25分钟。然后将样品与Ehrlich溶液(400μL)混合,并在65℃加热20分钟以显色。样品在冰上被冷却并离心去除沉淀后,在560nm处测量每个上清液的光密度。从羟脯氨酸标准曲线计算羟脯氨酸的浓度。肺羟脯氨酸水平表示为微克每左肺。
组织病理学分析
将在10%中性缓冲福尔马林中预固定的右肺组织包埋在石蜡中,并以4μm切片。对于Masson三色染色,根据制造商的说明书,用Masson三色染色试剂盒(Sigma,USA)对这些切片进行染色。使用Ashcroft评分(Ashcroft,T.等人,J Clin Pathol,1988;41:467-70)评估肺纤维化程度,用于定量组织学分析。
样品收集
对于冷冻的肺样品,收集后腔叶,在液氮中被速冻并被储存在-80℃。石蜡包埋的肺组织块被保存在室温下。
统计检验
使用Prism Software 6(GraphPad Software,USA)进行统计分析。为了生存分析,进行Kaplan-Meier分析与Log-rank检验。对于其它数据,使用Bonferroni多重比较检验进行统计分析。P值<0.05被认为具有统计学显著性。当单尾t检验返回的P值<0.1时,假定有趋向或趋势。所有结果均表示为平均值±SD。
体重变化和一般病况
体重表示为从基线(第0天)起的体重变化百分比。从第6天至第11天,溶媒组的平均体重变化显著低于对照组的平均体重变化。在第14天,化合物B 7mg/kg组的平均体重变化明显低于溶媒组的平均体重变化。在研究期间,在溶媒组与其它治疗组之间,在任意天数平均体重变化无显著差异(数据未示出)。
与对照组相比,溶媒组在处死时的平均体重变化趋于降低。在溶媒组与治疗组之间,在处死时,平均体重变化无显著差异(表1)。
在治疗期间,在到达第21天之前发现死亡的小鼠如下:发现在溶媒组和尼达尼布组各自的12只小鼠中各有3只死亡。发现在两个化合物B组中各自的12只小鼠中各有4只死亡。在该实验中所有组中观察到的死亡率是标准模型特征,并且观察到的死亡在BLM模型小鼠的历史范围内。
表9.处死时体重变化
存活率分析
对照组和溶媒组之间的生存率没有显著差异。溶媒组和治疗组之间的存活率没有显著差异(数据未示出)。
肺羟脯氨酸含量(表10)
与对照组相比,溶媒组显示出肺羟脯氨酸含量显著增加(P<0.05)。与溶媒组相比,7mg/kg和14mg/kg的化合物B组和尼达尼布组中肺羟脯氨酸含量趋于降低(P<0.1)。
表10.肺羟脯氨酸含量
组织学分析
Masson三色染色和Ashcroft评分
表11显示了基于Masson三色染色组织确定的Ashcroft评分。在这些测定中,与对照组相比,溶媒组显示出Ashcroft评分显著增加(P<0.05)。与溶媒组相比,尼达尼布组中的Ashcroft评分趋于降低(P<0.1)。溶媒组与两个化合物B治疗组之间的Ashcroft评分没有显著差异,尽管在化合物B治疗的动物的两组中得分均降低。
表11.组织病理学分析
该实施例至少显示以下内容:如通过肺羟脯氨酸含量和Ashcroft评分证明的,本研究中的溶媒组中肺纤维化被建立。与溶媒组相比,用化合物B治疗显示肺羟脯氨酸含量的下降趋势(P<0.1)。在Ashcroft评分中也观察到普遍降低。与溶媒组相比,用尼达尼布的治疗显示出肺羟脯氨酸含量和Ashcroft评分的下降趋势(P<0.1)。考虑到尼达尼布是临床批准的用于该适应症的药物,这些结果表明化合物B在BLM模型中具有抗纤维化活性。
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Claims (7)
1.化合物A或化合物B或其盐在制备用于治疗或预防纤维化疾病的药物中的用途,其中所述纤维化疾病是肺纤维化病症
2.如权利要求1所述的用途,其中,所述纤维化疾病是由于损伤所致或是特发性的。
3.如权利要求2所述的用途,其中,所述损伤是缺血事件或由于暴露于辐射、化学物质或传染原所致。
4.如权利要求1所述的用途,其中,在受试者中已发展了纤维化病变后施用所述化合物。
5.如权利要求1所述的用途,其中,所述化合物与药学上可接受的赋形剂一起配制。
6.如权利要求1所述的用途,其中,所述化合物与一种或多种辅助治疗剂组合施用。
7.如权利要求1所述的用途,其中,所述肺纤维化病症是特发性肺纤维化、间质性肺病、间质性肺纤维化、慢性间质性肺炎、哈曼-里奇综合症、常见间质肺炎UIP、纤维性肺泡炎、肺结节病、肺进行性大块纤维化、肺系统性硬化症或与肺移植相关的纤维化中的一种。
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