MXPA01012491A - Compuestos de eter biarilico sustituido. - Google Patents

Compuestos de eter biarilico sustituido.

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Abstract

La presente descripcion se refiere a compuestos y composiciones novedosos que en particular son utiles para tratar perdida de cabello en mamiferos, incluyendo detener y/o revertir la perdida de cabello y estimular el crecimiento de cabello; los compuestos tienen una estructura de bifenilo, segun se describe en la presente y de preferencia no afectan la actividad cardiaca.

Description

COMPUESTOS DE ÉTER BIARILICO SUSTITUIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN # 5 La presente invención se refiere a métodos para tratar la pérdida de cabello en mamíferos, inclusive para detener y/o revertir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN W 10 La pérdida de cabello es un problema común que ocurre, por ejemplo, a través de procesos naturales o a menudo es de estimulación química a través del uso de determinados fármacos terapéuticos destinados a aliviar condiciones tales como el cáncer. Por lo común, dicha pérdida de 15 cabello va acompañada por la falta de regeneración de cabello, lo cual provoca calvicie parcial o total. • Como ya se sabe bien en la técnica, el crecimiento del cabello ocurre por un ciclo de actividad que se relaciona con periodos alternados de crecimiento y descanso. Este ciclo a menudo se divide en tres etapas 20 principales que se conocen como anágena, catágena y telógena. Anágena es la fase de crecimiento del ciclo y puede caracterizarse por la penetración profunda del folículo capilar en la dermis con proliferación rápida de células que se diferencian para formar cabello. La siguiente fase es catágena, que es una etapa transitoria marcada porque se detiene la división celular, y durante la cual el folículo capilar retrocede a través de la dermis y el crecimiento del cabello se detiene. La siguiente fase, telógena, a menudo se caracteriza como la etapa de descanso durante la cual el folículo que retrocedió contiene un germen con células capilares dérmicas fuertemente empacadas. En la fase telógena, el inicio de una nueva fase se provoca por la rápida proliferación celular en el germen, la expansión de la papila dérmica y la elaboración de los componentes de la membrana base. En donde el cabello deja de crecer, la mayoría de los folículos capilares radica en telógena y la fase anágena no se ve comprometida, provocando así el inicio de la Galvicie parcial o total. Ha habido muchos intentos en el material escrito para provocar la regeneración de cabello, por ejemplo mediante la estimulación o prolongación de la fase anágena. En la actualidad, existen dos fármacos aprobados por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de calvicie de patrón masculino: minoxidil tópico (comercializado como Rogaine® de Pharmacia & Upjohn) y finasteride oral (comercializado como Propecia® de Merck & Co., Inc). No obstante, por varias razones, inclusive cuestiones de seguridad y/o falta de eficacia, la búsqueda de inductores eficaces del crecimiento de cabello continúa. De manera interesante se sabe que la hormona tiroides, conocida como tiroxina ("T4"), se convierte a tironina ("T3") en la piel humana mediante desyodinasa I, una selenoproteína. La deficiencia de selenio provoca una disminución en los niveles de T3 debido a una disminución en la .M^MÜB? actividad de desyodinasa I; esta reducción en los niveles de T3 está asociada estrechamente con la pérdida de cabello. De acuerdo con esta observación, el crecimiento de cabello es un efecto secundario reportado de la administración ^ de T4. Véase, v.q.. Berman, "Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth 5 and Coloration in Cattie", Journal of Endocrinology, Vol. 20, pp. 282-292 (1960); y Gunaratnam. "The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract, Vol. 27, pp. 17-29 (1986). Además T3 y T4 han sido el tema de varias publicaciones de patente que se relacionan con el tratamiento de la pérdida de cabello. Véase, v.q.. Fischer et al., DE 1 ,617,477, publicada # 10 el 8 de enero de 1970, Mortimer. GB 2,138,286, publicada el 24 de octubre de 1984; y Lindenbaum. WO 96/25943, asignada a Life Medical Sciences, Inc., publicada el 29 de agosto de 1996. Sin embargo, por desgracia, la administración de T3 y/o T4 para tratar la pérdida de cabello no es practicable porque también se sabe que 15 estas hormonas de la tiroides inducen cardiotoxicidad significativa. Véase por ejemplo. Walker et al. patente de E.U.A. No. 5,284,971 , asignada a Syntex, expedida el 8 de febrero de 1994 y Emmett et al. patente de E.U.A. No. 5,061 ,798, asignada a Smith Kline & French Laboratories, expedida el 29 de octubre de 1991. De manera sorprendente, los inventores de la presente han 20 descubierto compuestos que inician con fuerza el crecimiento del cabello sin inducir cardiotoxicidad. De acuerdo con este descubrimiento, pero sin pretender limitarse a la teoría, los inventores de esta invención han descubierto de manera sorprendente que los compuestos preferidos de la -á - - . ^ ^ ^^¿g^ presente invención interactúan fuertemente con los receptores de hormona tiroides selectivos de cabello, pero interactúan con menos fuerza, o para nada, con receptores de hormona selectivos de corazón. Estas propiedades únicas # desde luego no se comparten con T3 y/o T4. En consecuencia, estos compuestos y composiciones en la presente son útiles para tratar la pérdida de cabello, inclusive detener y/o revertir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento de cabello.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN • 10 La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que en particular son útiles para tratar pérdida de cabello en mamíferos, inclusive detener y/o revertir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello. 15 Los compuestos de esta invención tienen la estructura: y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos, en donde R-i, R2, R3, R , R5, R7, Re. R9, Río, Y, X, Rn y R?2 se definen en la presente. 5 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que en particular son útiles para tratar la pérdida de cabello en mamíferos, inclusive detener y/o revertir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento # 10 del cabello. Además de descubrir que los compuestos de esta invención son útiles para tratar la pérdida de cabello, los inventores de la presente han descubierto de manera sorprendente que los compuestos preferidos de esta invención no afectan la actividad cardiaca. 15 En toda esta descripción se hace referencia a publicaciones y patentes. Todas las citas en la presente se incorporan a manera de referencia. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones que se emplean en la presente son en peso a menos que se especifique lo contrario. En la descripción de la invención se explican diversas 20 modalidades y/o rasgos individuales. Como resultará evidente para el experto en la técnica, todas las combinaciones de dichas modalidades y rasgos son posibles y pueden dar pie a realizaciones preferidas de la invención.
Conforme se emplea en la presente, en donde cualquier variable, porción, grupo o similar ocurre más de una vez en cualquier variable o estructura, su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición en cualquier otra ocasión que ocurra.
Definición y uso de términos Conforme se emplea en la presente, "sal" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). Muchas de esas sales se conocen en la técnica. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos (como por ejemplo, sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (como por ejemplo magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (como por ejemplo sales de cloro). Dichas sales aceptables, al administrarse, deben ser apropiadas para uso en mamíferos. Según se emplea en la presente, "alquenilo" es un radical de cadena de hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono; de preferencia de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono; con mayor preferencia de 2 a alrededor de 8 átomos de carbono, y con mayor preferencia aún de aproximadamente 2 a alrededor de 6 átomos de carbono. Los alquenilos tienen por lo menos un doble enlace olefínico. Los ejemplos no limitativos de alquenilos incluyen vinilo, alilo y butenilo. ig^jj l Conforme se emplea en la presente, "alcoxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente alquilo, alquenilo o alquinilo, de preferencia un alquilo o alquenilo, y con mayor preferencia un sustituyente alquilo. Los ^m ejemplos de radicales alcoxi incluyen -O-alquilo y -O-alquenilo. Un radical 5 alcoxi puede ser sustituido o no sustituido. Como se emplea en la presente, "ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente arilo. Un radical ariloxi puede ser sustituido o no sustituido. Según se emplea en la presente, "alquilo" es una cadena de # 10 hidrocarburo saturada sustituida o no sustituida que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, de preferencia 1 a alrededor de 10 átomos de carbono; con mayor preferencia de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono, y con mayor preferencia aún de 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilos preferidos incluyen ejemplo metilo, etilo, propilo, /'so-propilo y butilo. 15 Como se emplea en la presente, "alquileno" se refiere a alquilo, alquenilo o alquinilo que es un dirradical. Por ejemplo "metileno" es -CH2-. Los Alquílenos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Como se emplea en la presente, "alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburo sustituido y no sustituido que tiene de 2 a alrededor 20 de 15 átomos de carbono; de preferencia de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono; con mayor preferencia de 2 a alrededor de 8 átomos de carbono, y con mayor preferencia aún de aproximadamente 2 a alrededor de 6 átomos de carbono. Los alquinilos tienen por lo menos un enlace triple. -* -* - *-«"*. ••>. --• Según se emplea en la presente, "arilo" es un radical de anillo aromático que es carbocíclico o heterocíclico. Los grupos arilo preferidos incluyen por ejemplo fenilo, bencilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo, tienilo, furilo, prirrolilo, priridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pririmidinilo, quinolinilo, 5 triazolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, indolilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, isotriazolilo, imidazolilo, piraxolilo, oxadiazolilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo y similares. Los arilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. 10 Según se emplea en la presente, "arilalquenilo" es un radical alquenilo sustituido con un grupo arilo o un radical arilo sustituido con un grupo alquenilo. Los arilalquenilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Según se emplea en la presente, "arilalquilo" es un radial alquilo sustituido con un grupo arilo o un radical arilo sustituido con un grupo alquilo. 15 Los grupos arilalquilo preferidos incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. Los arilalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. # Como se emplea en la presente, "amidas biohidrolizables" son amidas de los compuestos de la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto o que un sujeto mamífero las convierte con facilidad 20 in vivo para producir un compuesto activo. Como se emplea en la presente, "esteres biohidrolizables" son esteres de los compuestos de esta invención que no interfieren con la " WMW ^- » » * " " * "^ -"*— actividad del compuesto o que un sujeto mamífero las convierte con facilidad in vivo para producir un compuesto activo. Como se emplea en la presente, "imidas biohidrolizables" son imidas de los compuestos de la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto o que un sujeto mamífero las convierte con facilidad in vivo para producir un compuesto activo. Según se emplea en la presente "anillo carbocíclico", "carbociclo" o similares es un radical de anillo de hidrocarburos. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o están fusionados, en puente o son anillos policíclicos espiro. A menos que se especifique lo contrario, los anillos monocíclicos contienen de 3 a alrededor de 9 átomos, de preferencia de aproximadamente 4 a alrededor de 7 átomos, y con mayor preferencia 5 ó 6 átomos. Los anillos policíclicos contienen de aproximadamente 7 a alrededor de 17 átomos, de preferencia de aproximadamente 7 a alrededor de 14 átomos, y con mayor preferencia 9 ó 10 átomos. Los anillos carbocíclicos (carbociclos) pueden ser sustituidos o no sustituidos. Según se emplea en la presente, "cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los cicloalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Como se emplea en la presente, "cicloalquenilo" es un radical de anillo carbocíclico o heterocíclico no saturado que tiene al menos un enlace doble. Los cícloalquenilos pueden ser sustituidos o no sustituidos.
Como se emplea en la presente, "halógenos" preferidos (o "halos" o similares) son bromo, cloro, yodo y flúor, con mayor preferencia bromo, cloro y yodo, con mayor preferencia aún bromo y cloro, y con mayor preferencia cloro. 5 Según se emplea en la presente, "heteroalquenilo" es un radical alquenilo conformado por átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroalquenilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. 10 Según se emplea en la presente, "heteroalquilo" es un radical alquilo conformado por átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. * 15 Como se emplea en la presente, "heteroalquinilo" es un radical alquinilo conformado por átomos y uno o más heteroátomos, en donde éstos se seleccionan del grupo que consisten en oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroalquinilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. 20 Como se emplea en la presente, "heteroarilo" es un radical arilo conformado por átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde éstos se seleccionan del grupo que consiste en oxígeno, azufre, nitrógeno y ^yíS^^^^^J^^^^^^^^^^^^^^^^^.^» fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroarilos puede ser sustituidos o no sustituidos. Como se emplea en la presente, "heteroarilalquenilo" es un radical arilalquenilo en donde el grupo arilo y/o el grupo alquenilo consta de 5 átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde éstos se seleccionan del grupo que consisten en oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroalquenilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Según se emplea en la presente, "heteroarilalquilo" es un radical ^ 10 arilalquilo, en donde el grupo arilo y/o el grupo alquilo consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde éstos se seleccionan del grupo que consiste en oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroarilalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. 15 Según se emplea en la presente, "anillo heterocíclico", "heterociclo" o similar es un radical de anillo conformado por átomos de wf carbono y uno o más heteroátomos en el anillo, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heterociclos son 20 monocíclicos o están fusionados, en puente o son anillos policíclicos espiro. A menos que se especifique lo contrario, los monociclos contienen de 3 a 9 átomos, de preferencia de aproximadamente 4 a alrededor de 7 átomos, y con mayor preferencia 5 ó 6 átomos. Los policiclos contienen de aproximadamente -,..„J> t.a»«iM*itt-»... te e-» ., . _, , j watat^t 7 a alrededor de 17 átomos, de preferencia de aproximadamente 7 a alrededor de 14 átomos, y con mayor preferencia aún 9 ó 10 átomos. Los anillos heterocíclicos (heterociclos) pueden ser sustituidos o no sustituidos. Según se emplea en la presente, "heterocicloalquilo" es un cicloalquilo que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Los heterocicloalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Según se emplea en la presente, "heterocicloalquenilo" es un cicloalquenilo que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Los heterocicloalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Según se emplea en la presente, una porción "inferior" (por ejemplo, alquilo "inferior") es un porción que tiene 1 a alrededor de 6, de preferencia 1 a alrededor de 4 átomos de carbono. Según se emplea en la presente, "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para en un humano u otro mamífero. Según se emplea en la presente, "cantidad segura y efectiva de un compuesto" (o composición o similar) significa una cantidad que es efectiva para presentar actividad biológica, de preferencia en donde la actividad biológica está deteniendo y/o revertiendo la pérdida de cabello o estimulando el crecimiento de cabello, en el sitio(s) de actividad en un sujeto mamífero, sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), en proporción con una relación beneficio/riego razonable al utilizarse de la manera de esta invención.
Según se emplea en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término "sustituido" con referencia a un grupo, porción o similar, significa que tiene uno o más grupos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, alquilamino, ciano, halógeno, tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo), imino, hidroxialquilo, ariloxi y arilalquilo, de preferencia hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, nitro amino, alquilamino, halógeno, tiol y ariloxi, con mayor preferencia hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, alquilamino y halógeno, con mayor preferencia aún hidrógeno, alquilo y alcoxi, incluso con mayor preferencia aún alcoxi.
COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención tienen la estructura: -Mt^MÉ^^iMtf y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos, en donde: (a) R-i, R2, R5, R y R-io independientemente se seleccionan del w grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, 5 heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; (b) R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde cuando R2 es • 10 hidrógeno, Y es -CH2CHK?, X se selecciona del grupo que consiste en -NZ- y -NH-, y R-?2 es alquilo de C?-C4, en donde K-i se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-C4 y Z es alquilo de C1-C4, entonces R4 no es arilalquilo; c) Rs y R9 independientemente se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, 15 cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde por lo menos uno de Rß y Rg no es hidrógeno; d) R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, 20 heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; e) Y se selecciona del grupo que consiste en enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; -tfhii^^^^ i f) X se selecciona del grupo que consiste en -NZ-, -NH- y — O-; g) R11 se selecciona del grupo que consiste en enlace y -C(O)-; en donde cuando Y es enlace y X es -O-, entonces R-n es -C(O)-; y en donde cuando Y es alquilo y X es -O-, entonces Rn no es -C(O)-; h) R-I2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; o en donde R-p es enlace, entonces R12 y Z pueden enlazarse opcionalmente para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo; en donde cuando R-I2 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heterolaquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo, entonces un heteroátomo de R12 no está enlazado covalentemente de manera directa a Rn; en donde cuando Y es enlace o etilo sustituido con hidroxi, X es -NH-, y Rp es enlace, entonces R-?2 no es metilo; y en donde cuando Y es enlace, X es -O-, y Rn es -C(O)-, entonces R12 no es arilo; y i) Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; o en donde cuando R?? es enlace, entonces R12 y Z puede enlazarse opcionalmente para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo.
Los compuestos de la presente son de éter bifenílico sustituido. Los sustituyentes se describen con mayor detalle más adelante.
Sustituventes Ri, R?, Rg. R? v Rin Los sustituyentes R-i, R2, R5, R7 y Río se sustituyen en uno de los anillos fenilo de la estructura mostrada en la presente. Ri, R2> R5, R7 y R10 independientemente se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo. R-i, R2. R5. R7 y R10 de preferencia independientemente se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo. R1 t R2, R5, R7 y R10 con mayor preferencia independientemente se seleccionan de hidrógeno, halógeno y alquilo inferior. con mayor preferencia R1, R2, R5, R y R10 son hidrógeno.
Sustituyente R4 El sustituyente R4 se selecciona de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde, R2 es hidrógeno, Y es -CH2CHK-?, X se selecciona del grupo que consiste en -NZ- y -NH-, y R12 es alquilo de C1-C4, en donde K-i se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-C4 y Z es alquilo de C1-C4, entonces R4 no es arilalquilo. j^^min g R4 de preferencia se selecciona de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, 9 heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo. R4 con mayor preferencia se selecciona 5 de halógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo. R4 con mayor preferencia aún se selecciona de halógeno, alquilo, alquenilo y heteroalquilo. R4 incluso con mayor preferencia se selecciona de halógeno y alquilo inferior. Los halógenos más preferidos para R4 son cloro, bromo y yodo, de preferencia cloro y yodo, y con mayor preferencia yodo. Los alquilos inferiores ^W' 10 más preferidos para R4 son metilo, etilo, iso-propilo y ter-butilo, de preferencia metilo, iso-propilo y ter-butilo, con mayor preferencia ¡so-propilo o ter-butilo. con mayor preferencia, R4 es alquilo inferior, en particular iso-propilo o ter- butiio. 15 Sustituventes Rg y Rg Rß y R9 independientemente se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heteroclcloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en 20 donde por lo menos uno de Rß y R9 no es hidrógeno. De preferencia, cada uno de Rß y Rg no son hidrógeno. Rß y Rg de preferencia independientemente se seleccionan de halógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo. R8 y Rg de ""• ' - "" - -a-^^fc"^ preferencia independientemente se seleccionan de halógeno, alquilo, alquenilo y heteroalquilo. R8 y Rg con mayor preferencia independientemente se seleccionan de halógeno y alquilo inferior. Los halógenos más preferidos para Rß y R9 son cloro y bromo, de preferencia cloro. Los alquilos inferiores más preferidos aún para R8 y Rg son metilo, etilo, iso-propilo y ter-butilo, de preferencia metilo, iso-propilo y ter-butilo, con mayor preferencia metilo e isopropilo. Con mayor preferencia aún, R8 y Rg, independientemente se seleccionan de alquilo y halógeno inferior, en particular metilo y cloro, respectivamente.
Sustituyente R3 R3 se sustituye en la porción oxígeno de la estructura de bifenilo, como ya se mostró. R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo. De preferencia, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo. Con mayor preferencia, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo. Con mayor preferencia aún, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo (de preferencia bencilo), heteroalquilo y heteroarilalquilo. Incluso mayor preferencia, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y alquenilo M,. . I.É?? .I.. I, ,?, iLipnnv - m u . ílt h??^g¡^^¡ inferior. Incluso con mayor preferencia aún, R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior. El alquilo inferior más preferido para R3 es metilo.
Sustituvente Y 5 Y se selecciona de enlace, alquilo alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo. En donde Y es enlace, X está directamente enlazado al anillo fenilo que presenta R7, Rß, R9 y Río- Y de preferencia se selecciona de enlace, alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo. Con mayor preferencia aún, Y se selecciona de enlace y ^W 10 alquilo inferior. Incluso con mayor preferencia, Y es enlace.
Sustituvente X X se selecciona de -NZ-, -NH- y -O-. Z se sustituye en el nitrógeno de -NZ- y se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, 15 heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; o en donde cuando Rn es enlace, entonces R12 y Z pueden enlazarse opcionalmente para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. De preferencia, Z se selecciona de alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo ó R12 y Z están enlazados 20 para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Con mayor preferencia, Z es alquilo inferior ó R12 y Z están enlazados para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, 4 A i heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Con mayor preferencia aún, Z es alquilo de C1-C3, en particular metilo o R12 y Z están enlazados para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. De preferencia, X se selecciona de -NH- y -NZ-. Con mayor preferencia, X es -NH-, -N(CH3)- ó -NZ-, en donde R12 y Z están enlazados para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. En donde R?2 está enlazado a Z para formar un ciclo, que se selecciona de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, con mayor preferencia de cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo, con mayor preferencia aún de cicloalquilo y heterocicloalquilo, e incluso con mayor preferencia de cicloalquilo y heterocicloalquilo, y con mayor preferencia aún heterocicloalquilo. Además de los sustituyentes opcionales descritos en la presente con anterioridad, el ciclo también puede presentar como opción uno o más sustituyentes oxo (es decir, oxígeno de doble enlace). Los ejemplos no limitativos de estos ciclos incluyen piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, indolinilo, succinimidilo e hidantoinilo.
Sustituvente Rn R?? se selecciona de enlace y -C(O)-. Sin embargo, en donde cuando Y es enlace y X es -O-, entonces Rn es -C(O)-; y en donde Y es alquilo y X es -O-, entonces Rn no es -C(O)- (sino que es el enlace).
En donde X se selecciona de -NZ- y -NH-, entonces el enlace y -C(O)- son altamente preferidos para Rn, pero con mayor preferencia, Rn es -C(O)-. En donde X es -O-, Rn con mayor preferencia aún es -C(O)-. 9 5 Sustituvente Ri? R12 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; o en donde cuando Rn es enlace, entonces R12 y Z ^pp 10 pueden estar enlazados para formar un ciclo seleccionado del grupo que • consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo; en donde cuando R12 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo, entonces un heteroátomo de R-|2 no 15 tiene un enlace covalente directo a Rn. En consecuencia, los carbamatos y las ureas en la unión -Y-X-R11-R12 no están contemplados dentro de esta 9 invención. Por ejemplo, en donde R12 es heteroalquilo, no es por ejemplo -O- CH2-CH3, pero podría ser por ejemplo -CH2-O-CH3. Además, en donde Y es enlace o etilo sustituido con hidroxi (es 20 decir, -CHOHCH2-), X es -NH- y Rn es enlace, entonces R?2 no es metilo. Con mayor preferencia, en donde Y es enlace o alquilo, X es -NH- y Rn es enlace, entonces R?2 no es metilo. Asimismo, en donde Y es enlace, X es -O-, y R?? es -C(O)-, entonces R12 no es arilo. -"»— "»»*™'- '>- • - * *—. . — . - - .-«?gffi, De preferencia, R12 se selecciona de alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo o está enlazado a Z para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Con mayor preferencia, R12 se selecciona de alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo, o está enlazado a Z para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Con mayor preferencia aún, R-?2 se selecciona de alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo o está enlazado a Z para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Incluso con mayor preferencia aún, R?2 es alquilo inferior o está enlazado a Z para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Los alquilos inferiores más preferidos para R12 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo y n-pentilo, en particular metilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo y ter-butilo. En donde R12 están enlazado a Z para formar un ciclo, el ciclo de preferencia se selecciona de cicloalqullo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, con mayor preferencia de cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo, con mayor preferencia aún de cicloalquilo y heterocicloalquilo, e incluso con mayor preferencia heterocicloalqullo. Además de los sustituyentes opcionales •tuauudcaa. descritos en la presente con anterioridad, el ciclo también puede presentar como opción uno o más sustituyentes oxo (es decir, oxígeno de doble enlace). Los ejemplos no limitativos de estos ciclos incluyen piperidinilo, morfolinilo, ' W piperazinilo, pirrolidinilo, indolinilo, succinimidilo e hidantoinilo. Los compuestos preferidos de la presente invención se explican en los siguientes cuadros: CUADRO 1 . . ,.-.._.... - - • • ??tMMj ^ • 10 MÉTODOS ANALÍTICOS La presente invención se refiere a compuestos y a métodos para tratar la pérdida de cabello. De preferencia, el compuesto utilizado en esta ¡nvención no afecta la actividad cardiaca. Los compuestos (compuestos de 15 prueba) pueden someterse a prueba en cuanto a su habilidad para inducir la fase anágena y su falta de cardiotoxicidad (no afectan la actividad cardiaca) utilizando los siguientes métodos. Como alternativa, pueden emplearse otros métodos ya conocidos en la técnica (pero donde el término "no afectan la actividad cardiaca" se define conforme al método descrito en el presente más 20 adelante).
Prueba de cardiotoxicidad La prueba de cardiotoxicidad mide el potencial de un compuesto de prueba que afecta de manera adversa el sistema cardiovascular. Cuando ^P la hormona tiroides (T3) daña el sistema cardiovascular, el corazón se hace 5 más grande. Véase por ejemplo Gomberg-Maitland et al. "Thyroid hormone and Cardiovascular Disease", American Heart Journal, Vol. 135(2), pp. 187- 196 (1998); Klein and Oiamaa, "Thyroid Hormone and the Cardiovascular System", Current Opinión in Endocrinology and Diabetes, Vol. 4, pp. 341-346 (1997); and Klemperer et al. "Thyroid Hormone Therapy and Cardiovascular ^ 10 Disease", Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. 37(4), pp. 329-336 (1996). Esto aumenta el peso del corazón con relación al peso total del cuerpo. La prueba de cardiotoxicidad en la presente más adelante se utiliza para someter a prueba compuestos en cuanto a efectos cardiacos potencialmente adversos midiendo su efecto en la relación en peso corazón a 15 cuerpo. Se utilizan dos grupos, cada uno de seis ratas macho Sprague Dawley (Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) (cada una con un peso aproximado de 220 gramos a 235 gramos). El primer grupo es de control de vehículo y el segundo grupo es de compuesto de prueba. La duración de la 20 prueba es de 30 días con tratamiento de vehículo o compuesto de prueba en vehículo diario durante 28 de esos días, como se describe más adelante. Antes del inicio de la prueba se deja que cada rata se aclimate a condiciones ambientales normales durante 5 días. Cada rata recibe alimento . - . as tAütí (dieta de comida para ratas estándar) y agua ad libitum 5 días antes del inicio de la prueba, así como de la culminación del estudio. El vehículo es 91 :1 (v:v) propilenglicol: etanol. El compuesto de ^ prueba se prepara en una concentración de 500 µg/ml en el vehículo. 5 Cada rata es pesada en el día 1 de la prueba. Entonces se llevan acabo los cálculos de dosificación: a cada rata se le administrará todos los días una solución de dosis de vehículo o compuesto de prueba en vehículo (dependiendo si la rata está en el grupo de control de vehículo o en el grupo de compuesto de prueba, respectivamente) a 500 µl de solución de dosis por 10 kg de la rata. Para ratas en el grupo de compuesto de prueba, esto corresponde a una dosis de 250 µg de compuesto de prueba por kg de la rata. El día 2 es el primer día de tratamiento con solución de dosis para ambos grupos. Se toman los pesos corporales para cada rata en los días 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26 y 29 antes de dosificar para ese día; para 15 cada rata, las soluciones de dosis vuelven a calcularse y se administran conforme al cambio en peso corporal. l El tratamiento ocurre una vez al día en la mañana del día 2 al 29, inclusive, para cada rata en cada grupo. Para cada tratamiento, la solución de dosis se administra vía subcutánea entre los hombros de la rata, de manera 20 que la aplicación en los sitios de inyección es rotatoria en esta área. En el día 30 por la mañana se practica la eutanasia en las ratas de cada grupo con CO2 que se obtiene de hielo seco. Cada rata es pesada de inmediato para obtener el peso corporal total.
Entonces se extirpan los corazones de cada rata de la manera siguiente. Se hace una incisión para exponer la cavidad abdominal. La caja torácica se corta con cuidado en el esternón con unas tijeras pequeñas, de 9 manera que estén expuestos el corazón y los pulmones. Con tijeras pequeñas 5 y fórceps se cortan los vasos conectados al corazón. Estos vasos incluyen la vena cava caudal, vena cava craneal izquierda (tronco pulmonar), vena cava craneal derecha, aorta torácica, arteria subclavicular derecha, arteria y vena torácicas internas y cualesquiera otras uniones diminutas. Entonces el corazón se saca intacto de inmediato, incluyendo los aurículos izquierdo y # 10 derecho y los ventrículos izquierdo y derecho. Justo después se recorta cualquier exceso de tejido, el corazón se seca ligeramente en una toalla de papel hasta que ya no hay sangre visible detrás de la toalla de papel, y se toma el peso del corazón. El peso del corazón se divide entre el peso corporal después de 15 la eutanasia para cada rata con el fin de obtener la relación corazón/cuerpo. Las relaciones corazón/cuerpo para cada rata en el grupo de control de ™ vehículo se suman y dividen entre 6 (es decir, el número total de ratas en el grupo) para dar RV (relación para grupo de control de vehículo). De manera similar, las relaciones corazón/cuerpo para cada rata en el grupo de 20 compuesto de prueba se suman y se dividen entre 6 para dar RT (relación para el grupo de prueba). Entonces se calcula el índice C dividiendo RT entre RV. Según se define en la presente, donde C es menor a 1.3, el compuesto de prueba no afecta la actividad cardiaca. De preferencia, C es menor a 1.2, con mayor preferencia menor a 1.15, y con mayor preferencia aún menor a 1 .1. De conformidad con este método, T3 y T4 no afectan la actividad cardiaca. ^m 5 Prueba de conversión telóqena La prueba de conversión telógena mide el potencial de un compuesto de prueba para convertir ratas en la etapa de descanso del ciclo de crecimiento de cabello ("telógena") a la etapa de crecimiento del ciclo de crecimiento de cabello ("anágena"). ^P 10 Sin pretender limitarse a la teoría, hay tres fases principales del ciclo de crecimiento de cabello: anágena, catágena y telógena. Se cree que hay un periodo telógena más prolongado en ratas C3H (Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) de aproximadamente 40 días de edad a alrededor de 75 días de edad, cuando se sincroniza el crecimiento de cabello. 15 Se cree que después de 75 días de edad, el crecimiento de cabello ya no se sincroniza. En donde ratas de aproximadamente 40 días de edad con pelaje oscuro (café o negro) se utilizan en experimentos de crecimiento de cabello, la melanogénesis ocurre junto con el crecimiento de cabello (pelaje), en donde se evalúa la aplicación tópica de inductores de crecimiento de cabello. La 20 prueba de conversión telógena en la presente más adelante se emplea para seleccionar compuestos para crecimiento potencial de cabello midiendo la melanogénesis.
MCÍ^ at-<«Wh«,,.¿tfLÍlBattfJ... c. J «. -I .. i. i... , . ,- _, , , ,~ . u. . ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^j j^^^^ Se emplean tres grupos de ratas C3H de 44 días de edad: un grupo de control de vehículo y un grupo de compuesto de prueba, en donde al grupo de compuesto de prueba se le administra un compuesto de conformidad ^P con la presente invención. La duración de la prueba es por lo menos 19 días 5 con 15 días de tratamiento (en donde los días de tratamiento ocurren de lunes a viernes). El día 1 es el primer día de tratamiento. La mayoría de los estudios concluirá el día 19, pero algunos pueden llevarse acabo el día 24, si la respuesta de la melanogénesis parece positiva, pero ocurre lentamente. Un diseño de estudio típico aparece en el cuadro 2, más adelante. Las « 10 concentraciones de dosificación típicas se explican en el cuadro 2, sin embargo el experto en la técnica comprenderá con facilidad que dichas concentraciones pueden modificarse.
CUADRO 2 15 20 *?I vehículo es 60% etanol, 20% propilenglicol y 20% dimetil isosorbide (disponible en el mercado de Sigma Chemical Co. St. Louis, MO). Las ratas son tratadas vía tópica de lunes a viernes en la espalda baja (base de la cola a la costilla inferior). Se utiliza una pipeta y punta para suministrar 400µl a la espalda de cada rata. La aplicación de 400 µl se aplica lentamente mientras se mueve el pelo del ratón para permitir que la aplicación llegue a la piel. Si bien cada tratamiento se aplica al ratón por vía tópica, se dará un grado visual de 0 a 4 al color de la piel en el área de aplicación de cada animal. Cuando un ratón pasa de telógena a anágena, el color de su piel llega a ser más negro azulado. Según se indica en el cuadro 3, los grados 0 a 4 representan las siguientes observaciones visuales, cuando la piel progresa de blanco a negro azulado.
CUADRO 3 MÉTODOS DE ELABORACIÓN Los compuestos de la presente invención se preparan de conformidad con los métodos que ya se conocen entre los expertos en la técnica. Los materiales de partida utilizados en la preparación de los „ - - * * compuestos de la ¡nvención son conocidos, elaborados mediante métodos conocidos o están disponibles en el mercado como un material de partida. Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede realizar con facilidad la manipulación normal de compuestos orgánicos 5 sin mayores instrucciones. Los ejemplos de dichas manipulaciones se explican en textos normales, tales como J. March, Advanced Orqanic Chemistrv. John Wiley & Sons, 1992. El experto en la técnica apreciará con facilidad que determinadas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otras funcionalidades se ocultan o ^P 10 protegen en el compuesto, incrementando así el rendimiento de la reacción y/o evitando cualquier reacción secundaria no deseada. A menudo, el experto en la técnica recurre a grupos de protección para lograr dicho aumento en rendimientos o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en el material escrito y también están dentro del alcance del 15 experto en la técnica. Pueden hallarse ejemplos de muchas de esas manipulaciones por ejemplo en T. Greeene, Protectinq Groups in Orqanic • Svnthesis. John Wilev & Sons, 1981. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, puede prepararse selectivamente un 20 isómero óptico, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, sobre otro, por ejemplo mediante materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o pueden prepararse estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros de una sola vez (una mezcla racémica). Dado mi» i 1 1 m^Mh ^S^^^g ^|g£ 3 que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros pueden separarse utilizando métodos conocidos, tales w como a través del uso de, por ejemplo, sales quirales y cromatografía quiral. 5 Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo un diastereómero y enantiómero, o un estereoisómero, puede tener propiedades favorables sobre el otro. En consecuencia, al describir o reclamar la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla con claridad que también se describen y reclaman ambos isómeros ópticos, incluyendo 10 diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros sustancialmente libres de otro. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando una variedad de procedimientos conocidos entre los expertos en la técnica. Las preparaciones generales no limitativas incluyen lo siguiente. 15 Los compuestos de la invención pueden prepararse, después de la eliminación temporal de los grupos de protección (véase por ejemplo. R. Greene, Protecting Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1981), mediante condensación (por ejemplo, acilación o alquilación) de un compuesto de la estructura: en donde, R^ R2, R3) R4, R5, Re, R7, Re, Rg, R10, Y y X se definen en la presente con anterioridad y están en una forma protegida de manera apropiada, si es necesario, con un derivado reactivo de la estructura: JR 12 HO' (MI) .R 12 Q' (IV) en donde R-j2 se define en la presente con anterioridad en una forma protegida de manera apropiada, si es necesario, y Q es halógeno, de preferencia bromo o yodo, y con mayor preferencia yodo. Los derivados reactivos de estructura II incluyen esteres activados, por ejemplo, esteres de 1 -hidroxibenzotriazol, anhídridos mixtos con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido clorhídrico y ácidos sulfónicos, y anhídridos simétricos de los ácidos de estructura II. Los derivados activados de estructura lll incluyen esteres trifluorometansulfonílicos y otros derivados activados conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de estructura IV en general son reactivos de manera apropiada sin mayor modificación; sin embargo, puede ser necesario convertir un halógeno menos reactivo a un halógeno más reactivo, tal como bromo o yodo, como ya saben los expertos en la técnica. •— d,iü Muchos derivados activados de manera adecuada de estructuras II, lll o IV están disponibles en el mercado y otros pueden prepararse a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos no limitativos de condensaciones de este tipo se proporcionan en los ejemplos 2, 5 3, 4, 8, 9, 10, 12. 13, 14, 16, 18, 19 en la presente, y en el ejemplo 17 se proporciona un ejemplo de la eliminación de un grupo de protección temporal. Además, los compuestos protegidos de manera apropiada que resultan de la condensación de un compuesto de estructura I con un compuesto de estructura II, lll o IV también puede modificarse para producir # 10 compuestos adicionales de la invención después de la eliminación de grupos de protección temporales. Estas modificaciones incluyen, pero no se limitan a reducción de una amida a una amina, como se describe en los ejemplos 7b y 15 para producir una amina secundaria o terciaria, alquilación de una amida, según se describe en el ejemplo 7a, y alquilación de los anillos aromáticos 15 utilizando condiciones de Friedel-Crafts similares a las descritas en el ejemplo 10b. • Los compuestos de estructura I pueden prepararse a partir de un intermediario de éter biarílico de estructura V, en donde P es una funcionalidad aceptora de electrones, por ejemplo, un grupo nitro, ciano o 20 acilo.
* •¿ •'•-""'Sa Los compuestos de estructura V puede prepararse por conversión de un anisol de estructura VI a una sal simétrica de bis-aril yodonio, como en el ejemplo 1b en la presente seguido por condensación en una reacción catalizada de cobre con un fenol de estructura VI. Los anisóles 5 sustituidos de manera apropiada de estructura VI están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de sus fenoles correspondientes, como se describe por ejemplo en el ejemplo 1a de la presente, o pueden sintetizarse utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los fenoles sustituidos de manera apropiada de estructura Vil están disponibles en el 10 mercado o pueden prepararse utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de estructura V pueden prepararse por condensación de un 4-halonitrobenceno de estructura IX con un fenol sustituido de manera apropiada de estructura VIII en una reacción mA s?SDßA?l tbk.- ^j. catalizada de base, como se describe en los ejemplos 2a, 10a y 11 en la presente.
Los compuestos de estructura V también pueden modificarse, en donde R2 y/o R4 es hidrógeno por acilación bajo condiciones de Friedel-Crafts, como se describe en el ejemplo 10c. Los compuestos de la estructura V pueden convertirse a compuestos de la estructura I mediante mayor transformación. Por ejemplo, en donde P es nitro, el compuesto resultante de estructura V puede convertirse en un compuesto de estructura I por reducción a la amina utilizando reacciones químicas normales, recurriendo, por ejemplo, a paladio sobre carbón o cloruro de estaño. En donde P es acilo, esos compuestos pueden convertirse a compuestos de estructura I utilizando, por ejemplo, ácido paracético para convertir la acetofenona a un éster acetílico. Como alternativa, los compuestos de estructura I pueden prepararse por alquilación reductora de la cetona utilizando una amina primaria o secundaria y un reactivo reductor de borohidruro. En donde P es ciano, esos compuestos pueden convertirse a un compuesto de estructura I por reducción a un compuesto alquilamino 9 utilizando condiciones conocidas para los expertos en la técnica. Para mayor asesoramiento, los siguientes ejemplos no limitativos ilustran de manera más específica los métodos para elaborar diversos componentes de la presente invención. Según se emplea en la presente se utilizan las siguientes abreviaturas: • 10 15 EJEMPLO 1 1c 1d 1a. 2-iso-propilanisol Se agrega hidróxido de potasio (5.6 g) a 13.4 ml de acetona seguido de 2-iso-propilfenol (13.6 g). Después que el hidróxido de potasio se disuelve, se añade yoduro de metilo (14.2 g). La reacción se pasa bajo reflujo 5 durante la noche. Se añaden 150 ml de agua. Esta reacción se extrae 3 veces con 100 ml de éter dietílico. La capa orgánica se extrae dos veces con 100 ml de hidróxido de sodio al 10% en agua, una vez con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de cloruro de amonio saturado. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la solución orgánica se seca sobre MgS?4, se filtra y concentra » 10 bajo presión reducida. El material se destila por fracciones bajo presión reducida para producir el compuesto 1a. 1b. Tetrafluoroborato de bis(3-iso-propil-4-metoxifen¡l)vodonio Se enfría anhídrido acético, 7 ml, a -15°C en un baño de 15 acetona con hielo seco. Se agrega nítrico fumante (5.4 ml) gota a gota. Se añade yoduro (2.5 g) en una pieza seguido de adición gota a gota de TFA (4.7 ml). Después de 20 minutos, la reacción se retira del baño y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de haber disuelto el yoduro, la reacción se salpica para retirar los óxidos de nitrógeno y luego se 20 concentra bajo vacío. Luego el material se lleva en 15 ml de anhídrido acético y se enfría a -10°C. A esta solución fría se añade gota a gota una solución de 2-iso-propil-anisol (1a; 7.43 g) en 35 ml de anhídrido acético y 5 ml de TFA. La reacción se deja permanecer en el refrigerador durante la noche. Después de dejar que la reacción regrese a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentra al alto vacío. El residuo se lleva en 25 ml de metanol, 25 ml de bisulfito de sodio al 10% y 188 ml de tetrafluoroborato de sodio 2M. La mezcla se agita con fuerza durante 30 minutos y el sobrenadante se decanta. Al residuo se añaden 200 ml de hexano y se agita durante 30 minutos más. En ese momento se recoge el sólido, se lava con hexano y se seca bajo vacío para producir el compuesto 1b. 1c. Éter 2'.6'-dimetil-3-iso-propil-4-metoxi-4'-nitrodifenílico Se pesa tetrafluoroborato de bis(3-iso-propil-4-metoxifenil)yodonio (1 b, 3g), se lleva en 7.7 ml de diclorometano y se añaden 0.5 g de bronce cobre. La mezcla se enfría en un baño de agua helada. Se agrega gota a gota una solución de 2,6-dimetil-4-nitrofenol (0.65 g) y trietilamina (0.44 g) en 5.2 ml de diclorometano. La reacción entonces se coloca en la oscuridad y se agita durante 5 días. En ese momento, la reacción se filtra a través de celite y se concentra bajo presión reducida. La purificación del producto por cromatografía sobre gel de sílice seguida de cristalización a partir de hexano: acetato de etilo produce 1c. 1d. Éter 2'.6'-dimet¡l-3-iso-propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico Éter 2',6'-dimetil-3-iso-propil-4-metoxi-4'-nitrodifenílico (1c, 5.25 g) se disuelve en 50 ml de etanol y 7.5 ml de acetato de etilo y se añaden 0.75 mg de paladio al 10% sobre carbón. La reacción se hidrogena durante 3 JJ?j?^ horas, luego se filtra a través de celite y se concentra bajo presión reducida para proveer la amina deseada 1d.
EJEMPLO 2 2a. Éter 2'.6'-d¡cloro-3-ter-butil-4-metoxi-4'-nitrodifenílico Se suspende carbonato de potasio (67.5 g) en 1 litro de metilsulfóxido. Se añade 1 ,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (99 g) seguido de 2-ter-butil-4-hidroxianisol (80 g). La reacción se calienta mediante un manto de calentamiento ajustado a 80°C y se agita con un agitador mecánico durante 20 horas. La reacción se deja enfriar a 40°C y se añaden 2 litros de agua helada mientras se agita. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de una frita de porosidad media y la torta de filtrado se deja secar por aire durante 17 horas después de secar por bomba de vacío durante 4 horas para producir el compuesto 2a. 2b. 3,5-dicloro-4-(4'-metoxi-3'-ter-but¡lfenox¡)bencilam¡na Éter 2',6'-dicloro-3-ter-butil-4-metoxi-4'nitrodifenílico (2a, 0.35 g) se disuelve en 5 ml de49:1 etanol: acetato de etilo calentando en un baño de agua (40°C) y a esta solución se agrega dihidrato de cloruro de estaño (1.1 g). La reacción se calienta a 70°C y se agita durante 1.5 horas. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, luego se vierte en hielo. El pH se hace ligeramente básico (pH aproximado de 7-8) mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso al 5% (50- ml) y luego se extrae con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (50 ml), se trata con carbón vegetal y se seca sobre MgSO4 y se filtra. El filtrado se evapora para provee 2b. 2c. N-f3,5-dicloro-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenoxi)feninbutiramida 3,5-dicloro-4-(4'-metox¡-3'-ter-butilfenoxi)bencilamina (2b, 0.24 g) se suspende en piridina (0.12 ml) y se añade anhídrido butírico (0.23 ml). La reacción se deja proseguir durante dos horas y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se presorbe en gel de sílice utilizando acetona y se purifica por cromatografía en gel de sílice. El producto se cristaliza a partir de hexanos para producir el compuesto 2c.
EJEMPLO 3 3a 3b 3a. Eter 2'-cloro-4'nitro-6'metil-3-iso-propil-4-metoxidifeníl¡co tetrafluoroborato de bis (3-iso-propil-4-metoxifenil)yodionio (1 b, 15 1.5 g) se lleva en 5 ml de diclorometano. Se añade bronce cobre (0.26 g). La mezcla se enfría en un baño de agua helada. Se agrega gota a gota una * solución de 2-cloro-4-nitro-6 metilfenol (0.37 g) y trietilamina (0.43 g) en 5 ml de diclorometano. La reacción se coloca en la oscuridad y se agita durante 5 días. En ese momento, la reacción se filtra a través de celite y se concentra 20 bajo presión reducida. La purificación del producto por cromatografía en gel de sílice produce 3a. .üakM^ H iAfciÉ 3b. N-í3-cloro-5-metil-4-(4'-metox¡-3'-iso-propilfenoxi)fenin butiramida Éter 2'-cloro-4'-nitro-6'-metil-3-iso-propil-4-metoxidifeníl¡co (3a, II 200 mg) se disuelve en 15 ml de etanol y se añaden 30 mg de 10% paladio en carbón. La reacción se hidrogena durante 3 horas, luego se filtra a través de Celite y se concentra bajo presión reducida. Se añade anhídrido butírico (4 ml) al residuo y la reacción se agita durante la noche. En ese momento se agregan 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo y la mezcla de reacción se extrae con NaOH 1 N hasta que el pH de la capa acuosa está por encima de II 10 10. Después de extraer una vez con salmuera, secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la capa orgánica se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 3b.
EJEMPLO 4 1d -: -? ^i ^M^c-^.-. ; J- 4. N-í3,5-d¡metil-4-(4'-metoxi-3'-¡so-propilfenoxi)feninbutiramida Se añade piridina (4.3 ml) y ahí se suspende éter 2',6,-dimetil-3- iso-propil-4-metoxi-4'-amidodifenílico (1d, 4.3 g). A esta solución se añade JRP anhídrido butírico (2.5 ml) y la reacción se agita durante la noche. La muestra 5 se concentra bajo presión reducida y se disuelve en acetato de etilo. Esto se extrae con 120 ml de hidróxido de sodio 0.15N dos veces, se lava con agua, se extrae dos veces con 150 ml de ácido clorhídrico 0.35N, una vez con agua y una vez con salmuera. La muestra se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de acetato ^w 10 de etilo: hexanos para producir amida 4.
EJEMPLO 5 20 5. N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-iso-propilfenoxi)fenillbutiramida N-[3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-iso-propilfenoxi)fenil]butiramida) (ejemplo 4, 0.5 g) se disuelve en 5 ml de diclorometano y se enfría en un baño de hielo seco/iso-propanol. A esta solución se añade gota a gota tribomuro de boro 1 M (4.6 ml) en diclorometano. Después de 30 minutos, la reacción se vierte sobre hielo (10 g) y se agita 30 minutos más. En ese momento se añaden 20 ml de salmuera y se agita 20 minutos. La fase orgánica se separa ^WP y se lava con salmuera. La fase acuosa se extrae una vez con acetato de etilo (10 ml), luego la capa de acetato de etilo se extrae con salmuera. Las fases orgánicas se combinan y secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 5.
^P 10 EJEMPLO 6 6. N-[3,5-dimetil-4-(4'-bencilox¡-3'-iso-propilfenox¡)feninbutiramida N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-iso-propilfenoxi)fenil]butiramida) (ejemplo 5, 173 mg) se disuelve en 5 ml de acetona. A esta solución se 20 añaden 96 mg de carbonato de potasio y 51 microlitros de bromuro de bencilo. La reacción se pasa bajo reflujo durante la noche. En ese momento se filtra a través de celite y se concentra bajo presión reducida. El producto se cristaliza a partir de hexanos para producir el compuesto 6. . .. . i i ?i * ** EJEMPLO 7 7a. N-metil-N-r3,5-d¡metil-4-(4'-metoxi-3'-iso-prop¡lfenoxi)fenill butiramida En un matraz seco bajo nitrógeno se suspenden 0.34 g de hidruro de sodio en 5 ml de THF y se agita 10 minutos. A esta solución se añade gota a gota N-[3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-iso-propilfenoxi)fenil]butiramida) (ejemplo 4, 1 g) en 5 ml de THF. La reacción se agita durante 15 minutos y se añade gota a gota yoduro de metilo 0.3 ml. La capa orgánica se lava una vez con agua, una vez con salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 7a. 7b. N-metil-N-r3.5-dimetil-4-(4'-metox¡-3'-iso-propilfenoxi)fenill butilamina En un matraz seco bajo nitrógeno se coloca hidruro de litio aluminio (1.1 g). A este sólido se añaden 30 ml de THF gota a gota. Después . ... . > ^..zrr.yjíáífj de agitar 10 minutos se añade gota a gota una solución de N-metil-N-[3,5- d¡metil-4-(4'-metoxi-3'-iso-propilfenoxi)fenil]buriamida (7b, 1.37 g) en 6 ml de THF, y la reacción se pasa bajo reflujo durante la noche. En ese momento, la ^ reacción se enfría en un baño helado y se añaden gota a gota 12 ml de agua seguido de adición gota a gota de 12 ml de hidróxido de sodio al 15%, luego 60 ml de agua. La reacción se agita durante 90 minutos. En ese momento se filtra a través de celite y se lava con THF y acetato de etilo. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 7b. 10 EJEMPLO 8 8. N-r3.5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-iso-propilfenoxi)feninpirrolidina 20 Éter 2',6'-dimetil-3-iso-propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (1d, 1.5 g) se disuelve en 2 ml de etanol y se añaden 0.75 ml de 1 ,4-diyodobutano. La muestra se pasa bajo reflujo durante la noche. En ese momento se concentra bajo presión reducida. La muestra se lleva en acetato de etilo y se extrae con hidróxido de sodio 0.1 N, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida, la amina terciaria se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 8. 9. N-í3.5-dimetil-4-(4'-metox¡-3'-iso-propilfenoxi)fenil1benzamida Se añade piridina (1 ml) y éter 2',6'-dimetil-3-iso-propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (ejemplo 1d, 0.23 g) se suspende en la misma. A esta solución se añaden 0.24 ml de cloruro de benzoilo y la reacción se agita durante aproximadamente 1 hora. La muestra se concentra bajo presión reducida y se disuelve en acetato de etilo. Esto se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recristaliza el compuesto 9.
^ * " EJEMPLO 10 10a. 4-bromo-3,5-dimetil-nitrobenceno Se añade 2'-6'-dimetil-4-nitrofenol (3 g) a 50 ml de diclorometano, seguido de adición de 3.6 ml de piridina. La solución se enfría a 0°C y se añaden gota a gota 3.6 ml de anhídrido trifluorometansuifónico durante 20 minutos. La reacción se mezcla durante aproximadamente 3 horas a 0°C. Se añade agua (25 ml) para extinguir la reacción. La capa orgánica se extrae dos veces con ácido clorhídrico 1 N (25 ml), dos veces con agua (25 ml), dos veces con hidróxido de sodio 1 N (25 ml), dos veces con agua (25 ml), se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo restante se disuelve en 40 ml de DMF, seguido de la adición de bromuro de litio (4.7 g). La mezcla se pasa bajo reflujo durante 17 horas a 150°C. La mezcla se concentra al alto vacío. A este residuo se añaden 60 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo y se agita. Esta mezcla se filtra, la capa orgánica se separa y se seca con sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentra al alto vacío y el residuo restante es presorbido a gel de sílice # utilizando diclorometano. El residuo presorbido entonces se purifica por 5 cromatografía en gel de sílice y se cristaliza subsecuentemente a partir de hexanos para producir el compuesto 10a. 10b. 3,5-dimetil-4-(4'-metoxifenoxi)-nitrobenceno 4-bromo-3,5-dimetil-nitrobenceno (10a, 175 mg) y 4-metoxifenol w 10 (94 mg) se disuelven en 7.5 ml de dimetiisulfóxido. A esta solución se añade carbonato de potasio anhidro (153 mg) y la reacción se mezcla durante 23 horas a alrededor de 130°C. Después de 23 horas, la reacción se precipita mediante la adición de 50 ml de agua helada. Entonces, la mezcla se extrae con 75 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se extrae una vez con 50 ml 15 de solución de salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra al alto vacío para producir el compuesto 10b. 10c. r5-(2.6-dimetil-4-n¡trofenoxi)-2-metoxifenill(4-fluorofenip metanona 20 Se disuelve cloruro de 4-fluorobenzoilo (137 mg) en 2.5 ml de diclorometano, seguido de la adición de 77 microlitros de ácido trifluorometansuifónico. Después de mezclar 5 minutos, se añade 3,5-dimetil- 4-(4'-metoxifenoxí)-nitrobenceno (10b, 182 mg) y se mezcla durante 15 horas. '" « — • - . . - -> - . « ^^ávi La reacción se concentra al alto vacío y el residuo restante se presorbe a gel de sílice utilizando diclorometano. El residuo presorbido luego se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 10c. 10d. 4-r3-(4-fluorobencil)-4-metoxifenox¡1-3,5-dimetilnitrobenceno [5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-2-metoxifenil](4-fluorofenil)metanona (10c, 138 mg) se disuelve en 380 microlitros de diclorometano, seguido de la adición de 230 microlitros de TFA y 192 microlitros de trietilsilano. La reacción se mezcla durante 15 horas seguido por una extracción con 20 ml de éter dietílico y 10 ml de agua. La capa orgánica se extrae una vez con 20 ml de carbonato de sodio al 5%, una vez con 20 ml de agua, se seca con sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto 10d. 10e. 4-r3-(4-fluorobencil)-4-metoxifenoxi1-3,5-dimetil-but¡rilamido benceno 4-[3-(4-fluorobencil)-4-metoxifenoxi]-3,5-dimetilnitrobenceno (10d, 138 mg) se disuelve en 5 ml de etanol. A esta mezcla se añaden 18.4 mg de paladio al 10% sobre carbón. La reacción se hidrogena durante 3 horas, luego se filtra a través de celite y se concentra bajo presión reducida. Se agregan piridina (91 microlitros) y anhídrido butírico (184 microlitros) al residuo y la reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al alto vacío y se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 10e.
EJEMPLO 11 11a 11b 11c 11a. 4-cloro-3,5-dimetil-nitrobenceno Se añade 2',6'-dimetil-4-nitrofenol (10 g) a 100 ml de diclorometano, seguido de la adición de 5.8 ml de piridina. La solución se enfría a -2°C y se añaden gota a gota 12.1 ml de anhídrido trifluorometansuifónico durante 1 hora. La reacción se agita durante aproximadamente 3.5 horas a -2°C. En ese momento se agregan 50 ml de agua helada. La capa orgánica se extrae dos veces con 50 ml de ácido clorhídrico 1 N, dos veces con 50 ml de agua, dos veces con 50 ml de hidróxido de sodio 1 N, dos veces con 50 ml de agua, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 160 ml de 1-metil-2-pirrolidona seguido de la adición de cloruro de litio (3.6 g). La mezcla se pasa bajo reflujo durante 17 horas a 120°C. La mezcla se concentra bajo presión reducida. A este residuo se añaden 100 ml i... .» *.? i ..iEÉaMMi de agua y 100 ml de acetato de etilo y se agita. La mezcla se filtra, la capa orgánica se separa y se seca con sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentra al alto vacío para producir el compuesto 11a. 11 b. 3.5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenox¡)-nitrobenceno 4-Cloro-3,5-dimetil-nitrobenceno (11a, 1.83 g) y 2-ter-butil-4-hidroxianisol (1.8 g) se disuelven en 15 ml de dimetiisulfóxido. A esta solución se añade carbonato de potasio anhidro (1.51 g) y la reacción se agita durante 17 horas a 120°C. La reacción se enfría entonces a 40°C y se vierte en acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica luego se lava con agua helada (50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se presorbe a gel de sílice utilizando acetona. El residuo presorbido se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 11b. 11c. 3.5-d¡metil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenoxi)aminobenceno 3,5-Dimetil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenoxi)-nitrobenceno (11 b), 1.13 g, se disuelve en 25 ml de etanol y se agregan 130 mg de paladio al 10% sobre carbón. La reacción se hidrogena durante 1 hora, luego se filtra a través de un tapón de gel de sílice y se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto 11 c.
EJEMPLO 12 10 12, N-r3.5-d¡metil-4-(4'-metox¡-3'-iso-propilfenoxi)fen¡n-2- metilpropionamida Se añade anhídrido isobutírico (4 ml) a éter 2',6'-dimetil-3-iso- propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (1d, 0.21 g) y la reacción se agita durante la noche. En ese momento se añaden 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo 15 y la mezcla de reacción se extrae con NaOH 1 N hasta que la capa acuosa tiene un pH por encima de 10. Después de extraer una vez con salmuera, de secar sobre sulfato de magnesio y de filtrar, la capa orgánica se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 12.
EJEMPLO 13 13. N-r3.5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenoxi)feninbutiramida 10 3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenoxi)amino benceno (1 1c, 1.1 g) se suspende en piridina (0.6 ml) y se agrega anhídrido butírico (1.2 ml) y la reacción se agita durante 30 minutos bajo nitrógeno. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se lleva en acetato de etilo (30 ml). Este material entonces se lava dos veces con HCl 0.1 N (30 ml), agua (30ml), dos 15 veces con NaOH 0.1 N (30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El material se cristaliza a partir de hexanos para producir el compuesto 13. 20 _MM^? EJEMPLO 14 14. N-f3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'ter-butilfenoxi)fen¡ntrimetil acetamida 3,5-Dimetii-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenoxi)amino benceno (11c, 1.12 g) se suspende en piridina (0.6 ml). A esta solución se añade cloruro de trimetilacetilo (0.9 ml) y la reacción se agita durante la noche. La muestra se concentra bajo presión reducida y se disuelve en acetato de etilo (100 ml). Esto se lava con 100 ml de hidróxido de sodio 0.1 N dos veces, agua (100 ml), 100 ml de ácido clorhídrico 0.1 N, agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se presorbe a gel de sílice utilizando acetona y se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 14.
. - • *******-* EJEMPLO 15 15. N-r3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenoxi)feninbutilam¡na 10 N-[3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenoxi)fenil]butiramida (13, 0.43 g) se disuelve en THF (10 ml) y se añade gota a gota a una solución de hidruro de litio aluminio (0.3 g) en THF (30 ml) bajo nitrógeno y se deja reaccionar durante dos horas. La reacción se enfría en un baño helado y se añade agua (10 ml) gota a gota. El precipitado que se forma se filtra y el 15 filtrado se concentra bajo presión reducida. El filtrado se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 15.
EJEMPLO 16 * * * ' *" 16. (N-f3.5-dimet¡l-4-(4'-metoxi-3'-iso-propilfenoxi)fenill)-N-BOC-glicinamida Éter 2',6'-dimetil-3-iso-propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (1 d, 0.44g) y N-BOC-glicina (0.27 g) se suspenden en 3 ml de diclorometano. A esto se añaden 0.4 ml de i-Pr2EtN. Después de mezclar se añade hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetramet¡luronio (0.58 g) y la reacción se agita durante la noche. La reacción se diluye con 75 ml de éter dietílico y la capa orgánica se lava con bisulfato de potasio 2M (25 ml x 3), una vez con agua, hidróxido de sodio 1N (50 ml x 2) y una vez con 50 ml de salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida- y se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 16.
EJEMPLO 17 16 17. (N-[3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-iso-propilfenoxi)fenin) qlicinamida (N-[3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-iso-propilfenoxi)fenil])glic¡namida 41 (16, 0.175 g) se disuelve en 1 ml de diclorometano y 0.31 ml de TFA. La reacción se agita durante 1 hora. En ese momento, la muestra se diluye con 25 ml de éter dietílico y se lava dos veces con 10 ml de hidróxido de sodio 1 N y una vez con 25 ml de salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto 17. ^ 10 EJEMPLO 18 18. N-í3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-¡so-propilfenoxi)feninpiperid¡na 20 Éter 2',6'-dimetil-3-iso-propil-4-metoxi-4'-aminod¡fenílico (1 d, 0.275 g) se disuelve en 1 ml de etanol y se añaden 0.142 ml de 1,5- diyodopentano. La muestra se pasa bajo reflujo durante 4 horas. En ese momento se concentra bajo presión reducida. La muestra se lleva en acetato de etilo y se extrae con hidróxido de sodio 0.1 N, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar el filtrado bajo presión reducida, se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 18.
EJEJPLO 19 19. N-í3,5-d¡metil-4-(4'-metoxi-3'-iso-propilfenox¡)fenillmorfolina Éter 2',6'-dimetil-3-iso-propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (1 d, 0.25 g) se disuelve en 2 ml de etanol y se añaden 0.150 g de éter di(2-yodoetílico). La muestra se pasa bajo reflujo durante la noche. En ese momento se concentra bajo presión reducida. La muestra se lleva en acetato de etilo y se extrae con hidróxido de sodio 0.1 N, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar el filtrado bajo presión reducida, se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto 19.
USO DE LOS PRESENTES COMPUESTOS De conformidad con los métodos de la presente invención se • administra un compuesto que tiene una estructura como se describe aquí, con 5 mayor preferencia con un vehículo farmacéuticamente aceptable o cosméticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse para el tratamiento de dichas condiciones tales como tratar la pérdida de cabello en mamíferos, incluyendo detener y/o revertir la pérdida de cabello y ^ßr 10 estimular el crecimiento de cabello. Dichas condiciones pueden manifestarse, por ejemplo, en alopecia, incluyendo calvicie de patrón masculino y calvicie de patrón femenino. Además, los compuestos de esta invención pueden ser útiles para el control de peso, incluyendo el tratamiento y/o prevención de obesidad. 15 Otros usos para los compuestos de esta ¡nvención incluyen estimulación del crecimiento de uñas, tratamiento de condiciones de la piel, prevención de decoloración capilar, obesidad, descenso de colesterol, tratamiento de trastornos de la tiroides y tratamiento de osteoporosis. De preferencia, los compuestos de la presente invención, según 20 se definen aquí, no afectan la actividad cardiaca. De preferencia, los compuestos se formulan en composiciones farmacéuticas o cosméticas para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de condiciones como las anteriores. Se recurre a técnicas de formulación farmacéutica estándar, como las descritas en Reminqto?'s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990). Casi siempre, de aproximadamente 5 mg a alrededor de 3000 * mg, con mayor preferencia de aproximadamente 5 mg a alrededor de 1000 5 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 10 mg a alrededor de 100 mg, de un compuesto que tiene una estructura como se describe en la presente se administra por día para administración sistémica. Se entiende que estas escalas de dosificación son a manera de ejemplo únicamente, y que la administración diaria puede ajustarse dependiendo de diversos factores. La 10 dosificación específica del compuesto que se administrará, así como la duración de tratamiento y si el tratamiento es tópico o sistémico son independientes. El régimen de dosificación y tratamiento también dependerá de esos factores como el compuesto específico utilizado, la indicación de tratamiento, la eficacia del compuesto, los atributos personales del sujeto 15 (como por ejemplo, peso, edad, sexo y condición médica del sujeto), cumplimiento con el régimen de tratamiento y la presencia y gravedad de cualquier efecto secundario del tratamiento. De conformidad con la presente invención, los compuestos en cuestión se co-administran con un vehículo farmacéuticamente aceptable o 20 cosméticamente aceptable (descritos en conjunto en la presente como "vehículo"). El término "vehículo", según se emplea aquí, significa uno o más diluyentes de llenador o sustancias de encapsulación sólidos o líquidos compatibles que son adecuados para la administración a un mamífero. El «?? 11~ ni mi*, i i l^MMMÍMIiMiaM término "compatible", según se emplea en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de intermezclarse con un compuesto de esta invención, y entre sí, de manera tal que no hay ninguna • interacción que reduzca sustancialmente la eficacia de la composición bajo 5 situaciones de uso ordinarias. Desde luego, los vehículos deben ser de pureza suficientemente elevada y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al mamífero, de preferencia el mamífero (con mayor preferencia aún un humano) que se tratará. El vehículo puede por sí mismo ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos y/o cosméticos ^ 10 por sí solo. Las composiciones de esta invención pueden presentar cualquier variedad de formas, ser adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. Entre éstas se prefieren en especial la administración tópica y/u oral, donde se prefiere aún más la administración 15 tópica. Dependiendo de la vía particular de administración deseada, puede emplearse una variedad de vehículos ya conocidos en la técnica. Estos • incluyen llenadores, diluyentes, hidrótropos, agentes activos en la superficie y sustancias de encapsulación sólidos o líquidos. Pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos o cosméticamente activos opcionales que no 20 interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de esta invención. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para elaborar las .-yá. ....^^afe^, ,„„ . . ,_ . . .. . ... J^_^^tm? formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics. capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al, Pharmaceutical Dosaqe Forms: 9 Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms. 2a 5 edición, (1976). Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos o componentes de las mismas son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, 10 etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y 15 polietilenglico; ácido algínico; emulsionadores, tales como TWEENS; agentes de humectación, tales como lauril sulfato de sodio; agentes de coloración; # agentes saborizantes; agentes tableteadores, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua sin pirógenos; solución salina isotónica y soluciones de regulador de pH de fosfato. 20 La elección de un vehículo que se utilizará junto con el compuesto en cuestión casi siempre se determina por la manera en que se administra el compuesto. ^ » ^ -to.
En particular, los vehículos para administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, 9 soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsionadores, solución salina 5 isotónica y agua sin pirógenos. Los vehículos preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. De preferencia, el vehículo, en composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos alrededor de 90% en peso de la composición total. « 10 Pueden emplearse diversas formas de dosificación oral, incluyendo dichas formas sólidas como tabletas, cápsulas, granulos y polvos volumétricos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, por lo común al menos alrededor de 5%, y de preferencia de aproximadamente 25% a alrededor de 50%, de un compuesto utilizado en la 15 presente invención. Las tabletas pueden ser comprimidos, triturados de tabletas, con revestimiento entérico, revestimiento de azúcar, revestimiento de 9 película, o multicomprimidos que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de inducción y agentes de fusión adecuados. Las formas de 20 dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y /o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes que contienen solventes, conservadores, agentes emulsionadores, agentes suspendedores, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes de coloración y agentes saborizantes adecuados. Los vehículos adecuados para lá preparación de formas de dosificación unitaria para administración oral ya se conocen en la técnica. Casi 5 siempre, las tabletas comprenden adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinadores, tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes, tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes, tales como 10 estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Pueden emplearse deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Pueden añadirse agentes colorantes, tales como los colorantes FD&C por razones de apariencia. Los edulcorantes y agentes saborizantes, tales como aspartame, sacarina, mentol, hierbabuena y sabores 15 frutales, son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Casi siempre, las cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación de tiempo y de liberación sostenida) comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos con anterioridad. La selección de componentes de vehículos depende de consideraciones secundarias como sabor, precio y estabilidad de anaquel, 20 que no son decisivos para los propósitos de la presente invención, y el experto en la técnica puede elaborarlos con facilidad. Las composiciones de administración oral también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, granulos, elíxires, tinturas, jarabes y similares. Los vehículos adecuados para la preparación de dichas composiciones se conocen bien en la técnica. Los componentes típicos de vehículos de jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes suspensores típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591 , alginato de tragacanto y sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes, tales como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes descritos con anterioridad. Dichas composiciones también pueden recubrirse través de métodos convencionales, casi siempre con revestimientos que dependen del pH o del tiempo, de manera que el compuesto de la presente se libera en el tracto gastrointestinal en la zona cercada de la aplicación tópica deseada, o en diversos momentos para extender la acción deseada. Dichas formas de dosificación casi siempre incluyen, pero no se limitan a uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, revestimientos Eudragit, ceras y shelac. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los compuestos en cuestión incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones casi siempre comprenden uno o más de las sustancias de llenadores solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinadores, tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes • saborizantes descritos con anterioridad. 5 Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse de manera tópica. El vehículo de la composición tópica de preferencia ayuda a la penetración de los compuestos de la presente en la piel para alcanzar el ambiente del folículo capilar. Las composiciones tópicas de esta ¡nvención pueden encontrarse en cualquier forma incluyendo, por 10 ejemplo, soluciones, aceites cremas, ungüentos, geles, lociones, champúes, acondicionadores para el cabello que se enjuagan o no, leches, limpiadores, humectantes, aerosoles, parches para la piel y similares. Las composiciones tópicas que contienen el compuesto activo pueden mezclarse con una variedad de materiales de vehículos ya conocidos 15 en la técnica, como por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, miristil propionato de PPG-2 y similares. Otros materiales adecuados para uso en vehículos tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes, humectantes, espesadores y 20 polvos. Los ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales que se utilizan solos o como mezclas de uno o más materiales, son de la manera siguiente: Emolientes, tales como alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propan-1 ,2-diol, butano-1 ,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isostearato de iso-propilo, ácido esteárico, palmitato de iso-butilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de iso-propilo, palmitato de iso-propilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilada, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isosteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, y miristato de miristilo; vehículo, tal como propano, butano, iso-butano, éter dimetílico, dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes, tales como alcohol etílico, cloruro de metileno, iso-propanol, aceite de ricino, éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, metilsulfóxido, dimetil formamida, tetrahidrofurano; humectantes, tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina; y polvos, tales como tiza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetra alquil amonio, esmectitas de trialquil aril amonio, silicato de aluminio magnesio químicamente modificado, arcilla montmorilonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumado, polímero de carboxivinilo, carboximetil celulosa de sodio y monoestearato de etilenglicol.
Los compuestos utilizados en la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Una formulación preferida para suministro tópico de los compuestos de la presente utiliza liposomas, como se describe en Dowton et aj, "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404-407 (1993); Wallach and Philippot. "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Liposome Technoloav. Vol. 1, pp. 141-156 (1993); Wallach. patente de E.U.A. No. 4,911,928, asignada a Micro-Pak, Inc., expedida el 27 de marzo de 1990; y Weiner et al. patente de E.U.A. No. 5,834,014, asignada a la Universidad de Michigan y Micro-Pak, Inc., expedida el 10 de noviembre de 1998 (con respecto a Weiner et al. con un compuesto como se describe en la presente administrado en lugar de, o en adición a, minoxidil). Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por iontoforesis. Véase por ejemplo sitio de internet www.unipr.it/afa/dipfarm/erasm14.html; Banoa et al. "Hydrogel-based lontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res., Vol. 10 (5), pp. 697-702 (1993); Ferrv. "Theoretical Model of lontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical ^^ _ ^^ ¡j¡|j Acta Helvetiae, Vol. 70, pp. 279-287 (1995); Ganoarosa et al, "Modem lontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm, Vol 123, pp. 159-171 (1995); Green et al. "lontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across • the Skin in vitro", Pharm. Res., Vol. 8, pp. 1121-1127 (1991); Jadoul et al. 5 "Quantification and Localizaron of Fentanil and TRH Delivered by lontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm., Vol. 120, pp. 221-8 (1995); O'Brien et al, "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, pp. 233-309 (1989); Parrv et al. "Acyclovir Biovailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol. Vol. 98 (6), pp. ^^ 10 856-63 (1992); Santi et al. "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmón Calcitonin in Transdermal lontophoresis", Pharm. Res., Vol. 14 (1), pp. 63-66 (1997); Santi et al, "Reverse lontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flo2: I. pH and lonic Strength", J. Control. Reléase, Vol. 38, pp. 159-165 (1996); Santi et al. "Reverse lontophoresis - Parameters Determining 15 Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Reléase, Vol. 42, pp. 29-36 (1996); Rao et al.. "Reverse lontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res, Vol. 12 (12), pp. 1869- 1873 (1995); Thvsman et al.. "Human Calcitonin Delivery in Rats by lontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Vol. 46 pp. 725-730 (1994); v Volpato et 20 a}, "lontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res. Vol. 12 (11), pp. 1623-1627 (1995).
Las composiciones utilizadas en la presente invención también pueden comprender como opción un mejorador de actividad. El mejorador de actividad puede elegirse de una amplia variedad de moléculas que pueden • funcionar en diferentes maneras para mejorar los efectos del crecimiento de 5 cabello de un compuesto de la presente ¡nvención. Las clases particulares de mejoradores actividad incluyen otros estimulantes del crecimiento de cabello y mejoradores de penetración. Los ejemplos no limitativos de otros estimulantes del crecimiento del cabello que pueden utilizarse en las composiciones en la presente, que ^p 10 incluyen las composiciones sistémicas y tópicas, abarcan por ejemplo cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio, fenol, estradiol, clorhidrato de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, derivados de clorofilina, colesterol, ácido salicílico, cisteína, metionina, tintura de pimienta roja, nicotinato de bencilo, D,L-mentol, aceite de menta, pantotenato de calcio, pantenol, aceite 15 de ricino, hinoquitiol, prednisolona, resorcinol, monosacáridos y monosacáridos esterificados, activadores químicos de enzimas de proteínas cinasa C, inhibidores de captación celular de cadena de glicosaminoglican, inhibidores de actividad de glicosidasa, inhibidores de glicosaminoglicanasa, esteres de ácido piroglutámico, ácidos hexosacáridos o ácidos hexosacáridos 20 acilados, etilenos sustituidos con arilo, aminoácidos N-acilados, y desde luego, minoxidilo o finastérido. Los mejoradores de actividad más preferidos son minoxidilo y finastérido, con mayor preferencia minoxidilo.
Los ejemplos no limitativos de mejoradores de penetración que pueden utilizarse en las composiciones de la presente incluyen por ejemplo 2- metil propan-2-ol, propan-2-ol, etil-2-hidroxipropanoato, hexan-2,5-diol, éter etílico POE(2), éter di(2-hidroxipropílico), pentan-2,4-diol, acetona, éter 5 metílico POE(2), ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan- 1-ol, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, butan-1 ,4-diol, dipelargonato de propilenglicol, éter estearílico de polioxipropileno 15, alcohol octílico, éster POE de alcohol oleílico, alcohol oleílico, alcohol laurílico, adipato de dioctilo, adipato de dicaprilo, adipato de di-isopropilo, sebacato de di-isopropilo, : 10 sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dimetilo, sebacato de dioctilo, suberato de dibutilo, azelato de dioctilo, sebacato de dibencilo, ftalato de dibutilo, azelato de dibutilo, miristato de etilo, azelato de dimetilo, miristato de butilo, succinato de dibutilo, ftalato de didecilo, oleato de decilo, caproato de etilo, salicilato de etilo, palmitato de iso-propilo, laurato de etilo, 15 pelargonato de 2-etil-hexilo, isostearato de iso-propilo, laurato de butilo, benzoato de bencilo, benzoato de butilo, laurato de hexilo, caprato de etilo, caprilato de etilo, estearato de butilo, salicilato de bencilo, ácido 2- hidroxipropanóico, ácido 2-hidroxioctanóico, metilsulfóxido, N, N-dimetil acetamida, N, N-dimetil formamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil- 20 2-pirrolidona, 1 ,5-dimetil-2-pirrolidona, 1 -etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, esteres de azúcares, alcohol tetrahidrofurfurálico, urea, dietil-m-toluamida y 1- dodecilazaciloheptan-2-ona. . .i. , y y aA^ ,^¿ Desde luego, en todo lo anterior, los compuestos utilizados en estos métodos pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones también pueden incluir fármacos o excipientes adicionales, • según sea apropiado para las indicaciones. 5 La presente invención también se refiere a equipos que comprenden un compuesto y/o composición de esta invención e información y/o instrucciones mediante palabras, gráficos y/o similares, que el uso del equipo proveerá tratamiento para ia pérdida de cabello en mamíferos (en particular, humanos) incluyendo, por ejemplo, detener y/o revertir la pérdida ^P 10 de cabello y/o estimular el crecimiento de cabello. Además o como alternativa, el equipo puede comprender un compuesto y/o composición de la presente invención e información y/o instrucciones referentes a métodos de aplicación del compuesto y/o composición, de preferencia con el beneficio de tratar pérdida de cabello en mamíferos. 15 EJEMPLOS DE ADMINISTRACIÓN DE LAS COMPOSICIONES Los siguientes ejemplos no limitan la invención, sino que proveen una guía para que el experto en la técnica lleve a cabo los métodos de esta 20 invención. En cada ejemplo, un compuesto distinto de uno mencionado puede sustituirse en el ejemplo por otro que tiene una estructura como se describe en la presente con resultados similares.
EJEMPLO A Se elabora una composición para administración tópica que # consta de: Un individuo masculino humano que padece calvicie de patrón masculino es tratado a través del método de esta invención. De manera <* 10 específica, durante 6 semanas, la composición anterior se administra todos los días vía tópica al sujeto.
EJEMPLO B 15 Se elabora una composición para administración tópica de conformidad con el método de Dowton et al, "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences. Vol. 3, pp. 404- 407 (1993), utilizando el compuesto del ejemplo 2 en lugar de ciclosporin A y 20 utilizando Novasome 1 para la formulación de liposomas no iónica. Un individuo masculino humano que padece calvicie de patrón masculino es tratado todos los días con la composición anterior. De manera específica, durante 6 semanas, la composición anterior se administra vía tópica al sujeto.
EJEMPLO C Se elabora un champú que consta de: • 10 15 Un individuo humano que padece calvicie de patrón masculino es tratado a través de un método de esta invención. De manera específica, 20 durante 12 semanas, el individuo utiliza el champú anterior todos los días.
.. ^ MmtmJS

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto caracterizado por la estructura: y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos, en donde: R-i, R2, Rs, R7 y Río independientemente se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; siempre y cuando R2 es hidrógeno, Y es -CH2CHK1, X se selecciona del grupo que consiste en -NZ- y -NH-, y R12 es alquilo de C?.C4, en donde Ki se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-C4 y Z es alquilo de C1-C4, entonces R4 no es arilalquilo; Rß y R9 independientemente se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, F halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, 5 heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; siempre y cuando por lo menos uno de Rß y R9 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, * 10 heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; Y se selecciona del grupo que consiste en enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; X se selecciona del grupo que consiste en -NZ-, -NH- y -O-; R11 se selecciona del grupo que consiste en enlace y -C(O)-; siempre y cuando Y es enlace y X es -O-, entonces Rn es -C(O)-; y en donde cuando Y 15 es alquilo y X es -O-, entonces Rn no es -C(O)-; R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, ^ i heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; siempre y cuando Rn es enlace, entonces R12 y Z están 20 enlazados opcionalmente para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo; cuando R12 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heterolaquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo, entonces un heteroátomo de R12 no está enlazado covalentemente de manera directa a Rn; cuando Y es enlace o etilo sustituido con hidroxi, X es -NH-, y Rn es enlace, entonces R12 no es metilo; • y cuando Y es enlace, X es -O-, y Rn es -C(O)-, entonces R12 no es arilo; y Z 5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; siempre y cuando Rn es enlace, entonces R12 y Z están enlazados opcionalmente para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. <t 10
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en -NZ- y -NH-; siempre y cuando cada uno de Rß y 9 no sea hidrógeno.
3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Y es enlace. 15
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4, Rß y R9, cada uno, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo y heteroalquilo; y en donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y alquenilo inferior. 20
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; siempre y cuando Rn sea enlace, entonces R12 y Z están enlazados opcionalmente para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. •
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las 5 reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Ri, R2, R5, R7 y R10 son, cada uno, hidrógeno.
7.- Una composición caracterizada por un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo.
8.- Un método para tratar pérdida de cabello caracterizado % 10 porque comprende administrar a un mamífero una composición como se * reclama en la reivindicación 7.
9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la administración es tópica.
10.- El método de conformidad con cualquiera de las 15 reivindicaciones 8 y 9, caracterizado además porque la composición también comprende minoxidil.
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