KR20240033300A - 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도 - Google Patents
비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 약학적 유효량의 화학식 (II) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다:
[식 중, R1, R2, R3, X 및 Y 는 명세서에서 정의된 바와 같음]
더욱 특히, 본 개시는 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다:
[식 중, R2, R3, 및 X 는 명세서에서 정의된 바와 같음].
추가로, 본 발명은 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, R2, R3 및 X 는 명세서에서 정의된 바와 같음); 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물에 관한 것이다.
[식 중, R1, R2, R3, X 및 Y 는 명세서에서 정의된 바와 같음]
더욱 특히, 본 개시는 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다:
[식 중, R2, R3, 및 X 는 명세서에서 정의된 바와 같음].
추가로, 본 발명은 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, R2, R3 및 X 는 명세서에서 정의된 바와 같음); 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약학적 유효량의 하기 화학식 (II) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 비알코올성 지방간염 (steatohepatitis) 의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다:
[식 중,
R1 는 3-6 개의 이중 결합을 가진 C10-C22 알케닐로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시기, 알킬기, 할로겐 원자, 알콕시기, 아실옥시기, 아실기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아미노기, 및 알킬아미노기로 이루어진 치환기의 군으로부터 선택될 수 있고, 단 R2 과 R3 은 양자 모두 수소 원자일 수 없거나; 또는 시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성하도록 R2 과 R3 은 연결될 수 있고;
Y 는 황, 술폭시드, 및 술폰으로부터 선택되고;
X 는 카르복실산 또는 그의 유도체를 나타내고, 이때 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드, 카르복사미드 또는 인지질임].
본 개시는 약학적 유효량의 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다:
[식 중, R2 및 R3 은 독립적으로, 수소 원자 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되나, 단 R2 과 R3 이 둘 다 수소이지는 않고; X 는 카르복실산 또는 그 유도체 (이때 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드, 카르복사미드 또는 인지질임) 임].
추가로, 본 발명은 비알코올성 지방간염의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물을 개시한다.
오메가-3 지방산을 포함하는 음식의 다가불포화 지방산 (PUFA) 은 혈장 지질 수준, 심혈관 및 면역 기능, 인슐린 작용, 신경세포 발달 및 시각적 기능의 조절과 같은 정상적인 건강 및 만성적인 질환에 영향을 미치는 다양한 생리학적 과정에 영향을 미친다.
오메가-3 지방산, 예컨대 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 (EPA) 및 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산 (DHA) 은 혈장 지질 수준, 심혈관 및 면역 기능, 인슐린 작용, 및 신경세포 발달 및 시각적 기능을 조절한다. 오메가-3 지방산은 예를 들어 고혈압 및 고중성지질혈증 (HTG) 과 같은 심혈관 질환의 위험 인자에 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
비알코올성 지방간염 (NASH) 을 치료하기 위한 오메가-3 화합물, 예컨대 EPA 및 DHA 의 사용은, 종래 기술에서 제시된 바 있다. 예로서, Mochida 의 WO 2014/057522 는, NASH 증상의 치료 또는 완화에서 사용하기 위한 에틸 이코사펜테이트를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Dignity Science LTD (WO2014/118097) 는, 개질된 오메가-3 화합물, 예컨대 15-히드록시 에이코사펜타엔산 (15-OHEPA) 의 지방간 질환, 예컨대 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 및 비알코올성 지방간염 (NASH) 를 치료하기 위한 용도를 제시했었다. Krisani Biosciences (WO2014/045293) 에는 또한 비알코올성 지방간염을 포함하는 상이한 질환 치료를 위한 개질된 오메가-3 화합물의 용도가 제시되어 있다.
비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 및 비알코올성 지방간염 (NASH) 은, NAFLD 가 단순 지방간증 (hepatosteatosis) (조직학적으로 간세포의 5% 초과) 을 비롯한 훨씬 더 넓은 범위의 간 질환을 포함하고 있음에도 불구하고 종종 혼용되어 사용된다. 지방간증은 염증성 반응 및 세포 손상을 동반하지 않을 때 비교적 양성인 (benign) 장애일 가능성이 가장 높다. 그러나, NAFLD 환자의 서브그룹은 비알코올성 지방간염 (NASH) 으로 공지되어 있는 병태인 지방간증에 더해, 간 세포 손상 및 염증이 있다. NASH 는 알코올성 지방간염 (ASH) 과 조직학적으로 실질적으로는 분간이 어렵다. NAFLD 로 보이는 단순한 지방증 (steatosis) 은 단기 이환율 또는 사망률 증가와 관련이 없지만, NASH 는 경화증, 간 기능 부진, 및 간세포 암종 (HCC) 의 위험을 급격하게 증가시킨다. NASH 로 인한 경화증은 간 이식을 위한 점점 더 빈번한 이유이다. NASH 환자에게서 간 원인으로 인한 이환율 및 사망률이 크게 증가되었지만, 이들은 보다 더 강력하게는 심혈관 질환의 이환율 및 사망률과 관련된다.
NASH 진단 및 준비를 위한 통일된 기준이 여전히 논의되고 있다 (자세한 내용은 이후의 섹션을 참조한다). NASH 의 주요 조직학적 요소는 지방증, 간세포 팽창 및 소엽 염증이고; 섬유증은 NASH 의 조직학적 정의의 일부가 아니다. 그러나, 간 생검에 대한 섬유증의 정도 (단계) 는 예후를 예측하는 반면, 간 생검에 대한 염증 및 괴사의 정도 (등급) 는 그렇지 않다.
다양한 조직학적 요소와 관련하여, 오메가-3 지방산으로 치료하면 효과적으로 NAFLD 환자에게서 지방간증을 감소시키는 것으로 드러났고 (Scorletti E, et al., Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexanoic acids in non-alcoholic fatty liver disease: Results from the *WELCOME study, Hepatology. 2014 Jul 4 1), 그리고 치료가 질병 초기 단계에서 확립되면, 후자의 더 심각한 질병 단계로의 진행이 늦추어질 수 있다. 그러나, 오메가-3 지방산이 현저한 조직학적/염증 변화가 발생하는 NASH 를 치료 및/또는 바꿔놓을 만큼 충분히 강력한지 여부에 대해서는 의심스럽다 (Sanyal AJ, et al; EPE-A Study Group, Gastroenterology. 2014 Aug; 147(2):377-84.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2014.04.046. Epub 2014 May 9).
NASH 의 치료에서 오메가-3 지방산의 중간 정도 효능은 NASH 의 발생기전의 기저를 이루는 다른 경로들에 대한 그들의 온화한 효과에 부차적일 수 있다. NASH 의 인간 및 동물 모델 양자 모두에서의 연구는, 고립 지방간증과 대조적으로 지방간염의 발생과 관련된 인자가 여럿 존재함을 설득력있게 입증하였다. 이들에는 인슐린 저항, 산화 스트레스, 염증, 창자-유래 내독소 및 과도한 간 콜레스테롤 및 담즙산이 포함된다. 이러한 모든 요인은 유전적으로 취약한 개체에서 중대한 기여 인자 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 이들 경로를 표적으로 하는 약물이 NASH 치료를 위해 개발되고 있다.
확립된 NASH 의 치료에서, 오베티콜산과 같은 합성 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 아고니스트의 효능은, 질병의 발병에서 중추적인 역할의 콜레스테롤/담즙산 생성 및 청소 역할을 포함하는 경로를 제시한다. 그러나, FXR 아고니스트는, 간에서 과량의 콜레스테롤을 배출하는 주요 경로를 저해하므로 (담즙산 및 담즙 분비물로의 전환), 혈장 콜레스테롤에 대한 부작용이 관찰된다.
간세포 콜레스테롤 농도가 증가하면 또한 콜레스테롤 결정 축적 및 세포사멸이 생겨난 발포 세포 형성과 함께 초래될 수 있다 증가된 산화 콜레스테롤 (혈장 유래 또는 제자리에서 형성됨) 은 또한 간 염증 반응 및 NASH 의 발달을 조장할 수 있다.
간 콜레스테롤 수치를 감소시키려는 치료는 결정 형성과 산화 모두에 대한 기질을 제한함으로써, 또한 간 담즙산 합성을 위한 기질 이용성을 감소시킴으로써 NASH 의 예방 및 치료에 있어서 매력적인 표적이다. 이러한 상류 접근법의 이점은 NASH 와 연관된 주요 염증 유발 성분을 다루는 것 외에도, 간 질환에 자주 동반되는 죽상 경화성 혈장 지질에도 유익한 효과가 보인다.
WO2010/008299 에는, 혈장 트리글리세리드, 혈장 콜레스테롤, 혈장 인슐린 등을 저하시킴으로써, 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산 및 그 유도체를 포함하는 구조적으로 강화된 지방산이 지질 프로필, 감염된 영역에 영향을 유익하게 미친다는 점을 개시하였다. 이들 결과는 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산 및 그 유도체가 다양한 병태의 예방 또는 치료에 유용함을 입증한다.
놀랍게도, 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산 및 그 유도체가 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 점이 발견되었다.
본 발의 간단한 개요
본 개시는 화학식 (II) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물의 약학적 유효량을 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다:
[식 중, R1 는 3-6 개의 이중 결합을 갖는 C10-C22 알케닐로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시기, 알킬기, 할로겐 원자, 알콕시기, 아실옥시기, 아실기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아미노기, 및 알킬아미노기로 이루어진 치환기의 군으로부터 선택될 수 있거나 (단, R2 및 R3 은 모두 수소 원자일 수 없음); 또는 R2 및 R3 은 시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성하기 위해 연결될 수 있고;
Y 는 황, 술폭시드, 및 술폰으로부터 선택되고;
X 는 카르복실산 또는 그의 유도체이고, 이때 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드, 카르복사미드 또는 인지질임].
본 개시물의 동등한 양태는 약학적 유효량의 화학식 (II) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물의, 필요로 하는 대상체에서의 비알코올성 지방간염 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다:
[식 중, R1 는 3 내지 6 개의 이중 결합을 가진 C10-C22 알케닐로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시기, 알킬기, 할로겐 원자, 알콕시기, 아실옥시기, 아실기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아미노기, 및 알킬아미노기로 이루어진 치환기의 군으로부터 선택될 수 있거나 (단, R2 및 R3 이 모두 수소 원자일 수는 없음); 또는 R2 및 R3 이 연결되어 시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성할 수 있고;
Y 는 황, 술폭시드, 및 술폰으로부터 선택되고;
X 는 카르복실산 또는 그 유도체임 (이때, 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드, 카르복사미드, 또는 인지질임)].
개시물의 동등한 양태는 비알코올성 지방간염의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 화학식 (II) 의 화합물; 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물에 관한 것이다:
[식 중, R1 는 3-6 개의 이중 결합을 가진 C10-C22 알케닐로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시기, 알킬기, 할로겐 원자, 알콕시기, 아실옥시기, 아실기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아미노기, 및 알킬아미노기로 이루어진 치환기의 군으로부터 선택될 수 있거나 (단, R2 및 R3 이 양자 모두 수소 원자일 수 없음); 또는 R2 및 R3 이 연결되어 시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성할 수 있고;
Y 는 황, 술폭시드, 및 술폰으로부터 선택되고;
X 는 카르복실산 또는 그 유도체 (여기서, 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드, 카르복사미드, 또는 인지질임) 임].
적어도 하나의 구현예에서, R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알케닐기로 이루어진 치환기의 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는 R2 및 R3 이 연결되어, 시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성할 수 있고; Y 는 황으로부터 선택되고; X 는 카르복실산 또는 그 유도체를 나타내고, 이때 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드 또는 인지질인 화합물; 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물이다.
더욱 특히, 하나의 양태에서, 본 개시는 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을, 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다:
[식 중, R2 및 R3 및 X 는 화학식 (II) 에 대해서와 같이 정의되고, 바람직하게는,
R2 및 R3 은 독립적으로, 수소 원자, 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되고, 단 R2 과 R3 양자 모두가 수소인 것은 아니며; X 는 카르복실산 또는 그 유도체이고, 여기서 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드, 또는 인지질임].
마찬가지로, 또다른 양태에서, 본 개시는 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염 예방 및/또는 치료용 의약 제조에 있어서의, 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다:
[식 중, R2 및 R3 및 X 는 화학식 (II) 에 대해서와 같이 정의되고, 바람직하게, R2 및 R3 는 독립적으로 수소 원자, 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되고, 단 R2 및 R3 이 양자 모두 수소인 것은 아니며; X 는 카르복실산 또는 그 유도체이고, 여기서 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드 또는 인지질임].
마찬가지로, 또 다른 양태에서, 본 개시는 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물에 관한 것이다:
[식 중, R2 및 R3 및 X 는 화학식 (II) 에 대해서와 같이 정의되고, 바람직하게, R2 및 R3 는 독립적으로 수소 원자, 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되고, 단 R2 및 R3 이 양자 모두 수소인 것은 아니며; X 는 카르복실산 또는 그 유도체이고, 여기서 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드 또는 인지질임].
화학식 (I) 에 있어서, X 가 글리세리드인 경우, 이는 트리글리세리드, 1,2-디글리세리드, 1,3-디글리세리드, 1-모노글리세리드 및 2-모노글리세리드의 군으로부터 선택될 수 있다.
본 개시는 또한 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법을 포함하며, 이 방법은 대상체에 약학적 유효량의
2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다.
마찬가지로, 본 개시는 또한 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서 약학적 유효량의 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산 (화합물 N) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 용도를 포함한다.
본 개시는 또한 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한, 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산 (화합물 N) 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 에스테르에 관한 것이다.
도 1 은 화합물 N 의 간 콜레스테롤에 대한 영향을 개시한다.
도 2 는 화합물 N 의 간 염증에 대한 영향을 개시한다.
도 3 은 화합물 N 의 거대공포성 지방증 (macrovesicular steatosis) 에 대한 영향을 개시한다.
도 4 는 화합물 N 의 대변 (fecal)의 담즙산 함량에 대한 영향을 개시한다.
도 5 는 화합물 N 의 간 섬유증 (콜라겐 함량) 에 대한 영향을 개시한다.
도 6 은 화합물 N 의 총 혈장 콜레스테롤의 영향을 개시한다.
도 2 는 화합물 N 의 간 염증에 대한 영향을 개시한다.
도 3 은 화합물 N 의 거대공포성 지방증 (macrovesicular steatosis) 에 대한 영향을 개시한다.
도 4 는 화합물 N 의 대변 (fecal)의 담즙산 함량에 대한 영향을 개시한다.
도 5 는 화합물 N 의 간 섬유증 (콜라겐 함량) 에 대한 영향을 개시한다.
도 6 은 화합물 N 의 총 혈장 콜레스테롤의 영향을 개시한다.
간단한 설명
본 개시물의 한 양태의 문맥에서 설명된 구현예들 및 특징들이 또한 본 발명의 다른 측면들에 적용된다는 것에 주목해야 한다. 특히, 본 개시물에 따른 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법에 적용되는 구현예는 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에서의 약학적 유효량의 화합물의 용도에도 적용되고, 마찬가지로 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물의 양태에도 적용되고, 모두 본 개시에 따른다.
본 개시의 특정 양태는 하기에서 보다 상세히 설명된다. 본 출원에서 및 본 명세서에서 분명하게 사용된 용어 및 정의는 본 개시 내 의미를 나타내는 것으로 의도된다.
단수 형태는 문맥상 다르게 지시되지 않는 한 복수 인용을 포함한다.
용어 "대략" 및 "약"은 참조된 숫자 또는 값과 거의 동일함을 의미한다. 본원에서 이용되는 바, 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로 특정 양, 빈도 또는 값의 ± 5% 를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 인간 또는 비인간 포유동물에게 유익할 수 있는 임의의 치료적 적용을 포함한다. 인간 치료와 수의과적 치료 양자 모두는 본 개시의 범위 내에 있다. 치료는 기존의 상태에 반응적일 수 있거나, 또는 예방적, 즉 예방 치료일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "투여하다", "투여" 및 "투여하는"은 (1) 건강 실무자 또는 그의 위임된 대리인에 의해 또는 그의 판단 하에 본 개시에 따른 화합물 또는 조성물을 공급, 제공, 투약 및/또는 처방하는 것, 및 (2) 인간 환자 또는 인간 자신 또는 비인간 포유동물에 의해 본 개시에 따른 화합물 또는 조성물을 넣거나 복용하거나 또는 섭취하는 것을 지칭한다. 용어 "예방 및/또는 치료" 및, "~ 의 치료적 및/또는 예방적 치료"는 상효교환하여 사용할 수 있다. 전형적으로 화학식 (I) 의 화합물은 NASH 의 치료, 즉 치료학적 치료에 사용될 것이다. 그러나, 어떤 경우에는 화학식 (I) 의 화합물이 NASH 의 예방 또는 예방적 치료에 사용될 것으로, 예를 들어 NASH 가 발병한 가족력이 있는 환자의 경우에 사용될 것으로 예상된다.
용어 "약학적 유효량"은 목적하는 약리학적 및/또는 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 양, 즉 의도된 목적에 유효한 개시된 화합물의 양을 의미한다. 개별 대상체/환자의 요구는 가변적일 수 있는 반면, 개시된 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업 기술 내에 있다. 일반적으로, 본 개시의 화합물로 질병 및/또는 병태 치료를 위한 투여 요법은 대상체/환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및/또는 의학적 상태와 같은 다양한 인자에 따라 결정될 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 의료용으로 적합한 임의 형태의 본 개시에 따른 화합물을 의미한다.
화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그 혼합물을 포함한 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물의 모든 광학 이성질체뿐 아니라 그 혼합물도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 부분입체이성질체, 라세미체 및/또는 거울상 이성질체로서 존재하는 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 본 개시의 범위 내에 존재한다.
본 개시는 필요로 하는 대상체에 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 약학적 유효량의 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그 염의 용매화물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다:
[식 중, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되고, 단 R2 및 R3 이 양자 모두 수소이지는 않고; X 는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르를 나타냄].
적어도 하나의 양태에서, 본 개시는 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그 염의 용매화물의 필요로 하는 대상체에서의 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 용도에 관한 것이다:
[식 중, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되고, 단, R2 및 R3 은 양자 모두 수소인 것은 아니고; X 는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르를 나타냄].
적어도 하나의 양태에서, 본 개시는 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물에 관한 것이다:
[식 중, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되고, 단 R2 및 R3 은 양자 모두 수소이지는 않고; X 는 카르복실산 또는 카르복실 에스테르임].
화학식 (I) 의 화합물, 이들의 용도 및 이들의 투여 방법에 대해서, 하기의 개시 항목들이 포함된다:
R2 및 R3 이 상이한 경우, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 모든 광학적 이성질체 및 그 혼합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
적어도 하나의 구현예에서, R2 및 R3 은 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 및 이소프로필기로부터 선택된다.
적어도 하나의 구현예에서, R2 및 R3 은 수소 원자, 메틸기, 및 에틸기로부터 선택된다.
적어도 하나의 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 수소 원자이고, R2 및 R3 중 나머지 하나는 C1-C3 알킬기로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 수소 원자이고, R2 및 R3 중 나머지 하나는 메틸기 또는 에틸기로부터 선택된다.
적어도 하나의 구현예에서, R2 및 R3 은 독립적으로 C1-C6 알킬기이다. 한 구현예에서, R2 및 R3 양자 모두는 C1-C3 알킬기이다. 한 구현예에서, R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 이소프로필기로부터 선택된다. 한 구현예에서, R2 및 R3 은 상동이고, 메틸기 쌍, 에틸기 쌍, n-프로필기 쌍 및 이소프로필기 쌍으로부터 선택된다. 적어도 하나의 바람직한 구현예에서, R2 및 R3 은 에틸기이다. 하나의 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 메틸기이고, 나머지 하나는 에틸기이다. 하나의 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 에틸기이고, 나머지 하나는 n-프로필기이다.
적어도 하나의 구현예에서, X 는 카르복실산이다. X 가 카르복실 에스테르인 하나의 구현예에서, 이것은 C1-C6 알킬 에스테르이다. 이것은 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르 및 tert-부틸 에스테르로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 에스테르는 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르로부터 선택된다.
적어도 하나의 구현예에서, 화합물은 그의 다양한 입체이성질체의 형태, 예컨대 거울상 이성질체 (R 또는 S), 부분입체이성질체, 또는 그 혼합물로 존재할 수 있다.
적어도 하나의 구현예에서, 화합물은 라세미체 형태로 존재한다. 한 구현예에서, 화합물은 그의 R 형태로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 그의 S 형태로 존재한다.
화학식 (I) 에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 갖는 반대 이온의 염, 또는 적어도 하나의 입체 중심을 갖는 알코올의 에스테르인 경우, 화합물은 다수의 입체중심을 가질 수 있다. 이 상황에서, 본 개시의 화합물은 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 적어도 하나의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 적어도 하나의 부분입체이성질체로서 존재한다.
적어도 하나의 구현예에서, 본 개시의 화합물은 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산이다:
동물 연구 및 인간 조직 샘플 양자 모두로부터의 NASH 에 대한 간 콜레스테롤에 대한 확립된 부작용을 고려할 때, 설명된 실시예는 화합물 N 과 같은 화학식 (I) 의 화합물이 NASH 의 예방 및/또는 치료에 있어서 유익한 효과를 가질 수 있음을 분명하게 제시한다.
화합물 N 및 참조 A (WO2010/128401 의 실시예 2 에 따라 제조된 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산) 양자 모두는 APOE*3Leiden.CETP 이중 트랜스제닉 (transgenic) 마우스에서 혈장 콜레스테롤을 현저하게 저하시킬 수 있다는 점을 앞서 보여주었다. 양 화합물에 의해 달성된 절대적인 감소는 비슷하고, 이러한 감소가 달성되는 제안된 메커니즘(들) 은 유사한 것처럼 보인다 (SREPB-2 활성화 및 증가된 간 LDL-R 발현). 따라서, NASH 의 다수의 주요 요소에서 화합물들 간 관찰되는 명확한 차이점을 실시예에서 기술한 대로 발견한 것은 놀랍다. 이들 차이는, 간 콜레스테롤 에스테르 수준에서의 차이가 증가된 간 콜레스테롤 흡수 (양 화합물에 대한 동일한 섭취율, 데이타는 표시되지 않음) 에 의해 설명될 수 없기 때문에, 간 콜레스테롤 생합성에 대한 다양한 영향과 관련 있을 수 있다.
대변 담즙산 함량만을 모델에서 측정하였지만, 간 콜레스테롤 에스테르 감소와 함께 담즙산 배설량 감소는, 담즙산 합성에서 더 적은 세포 콜레스테롤이 이용될 수 있음을 시사한다. FXR 아고니스트의 유익한 효과에 의해 입증된 바와 같이 (이들 화합물이 작용하는 추가적인 메카니즘이 존재하지만), 담즙산 합성에서의 감소는 인간 NASH 의 항-염증성 및 항-섬유화 효과 양자 모두를 가져야 한다. 간 콜레스테롤의 감소된 이용성은 또한 콜레스테를 결정 형성 및 산화된 콜레스테롤 함량을 감소시키고, 이 둘 모두는 잠정적으로 인간에게서 NASH 의 중요한 매개체이다. 초기 연구에서 입증된 (데이타에는 표시되지 않음) 콜레스테롤의 현저히 감소된 혈장 체류 시간은 또한 산화된 콜레스테롤 흡수를 감소시킬 수 있다.
NASH 의 동물 모델에서 간 콜레스테롤을 감소시키면 항 염증 효과를 보이지만, 간 콜레스테롤의 차이가 참조 A 에 대한 화합물 N 의 간 염증에 대한 우월한 효과를 설명할 수 있는지 여부 (실시예에서 나타낸 바와 같음) 는 불확실하다.
화합물 N, (참조 A 는 아님) 이 거대공포성 지방증을 줄이는 메카니즘도 또한 불확실하지만, 지방산의 증가된 베타-산화에 의해 매개되는 것으로 보이지 않는다 (데이타는 표시되지 않음).
앞에서 설명한 바와 같이, 다수의 독립적 및 상호의존적 대사성, 염증성 및 궁극적으로 섬유성 성분이 인간 NASH 의 발달에서 수렴한다. 임의의 성공적인 치료가 NASH 의 모든 측면을, 바람직하게는 상류 대사/염증성 표적을 통해 다루어야 할 필요가 있을 확률이 크다. 동봉 실시예에서 설명된 바와 같이 독특하고, 광범위한 범위의 대사, 염증성 및 조직학적 효과는 NASH 를 앓는 인간 대상체에서 화합물 N 의 효능을 시험하기 위한 정당성을 제공한다.
화학식 (I) 의 화합물은 예를 들어 2009 년 7 월 13 일에 제출된 PCT 출원 WO 2010/008299 에서 기재된 바와 같이, 그리고 하기 실시예에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1-13 은 예시적이며, 당업자는 화학식 (I) 의 범위 내에서 다른 화합물에 도달하기 위해 이들의 일반적인 방법들을 적용하는 방법을 이해할 것이다. 본 개시의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 형태일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물은 인지질, 글리세리드 또는 C1-C6-알킬 에스테르와 같은 에스테르 형태일 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 에스테르는 글리세리드 또는 C1-C6-알킬 에스테르로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, 에스테르는 트리글리세리드, 1,2-디글리세리드, 1,3-디글리세리드, 1-모노글리세리드, 2-모노글리세리드, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르 및 tert-부틸 에스테르로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르로서 존재한다. 전형적으로, 화학식 (I) 로 나타낸 에스테르 (예, 에틸 에스테르) 는 위장관에서 가수분해될 것이다.
본 개시에 적합한 염은, 이에 제한되는 것은 아니나, 금속 이온, 예컨대 Li+, Na+, K+, Mg2+, 또는 Ca2+; 양성자화 1차 아민, 예컨대 tert-부틸 암모늄, (3S,5S,7S)-아다만탄-1-암모늄, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-암모늄, 양성자화 아미노피리딘 (예, 피리딘-2-암모늄); 양성자화 2차 아민, 예컨대 디에틸암모늄, 2,3,4,5,6-펜타히드록시-N-메틸헥산-1-암모늄, N-에틸나프탈렌-1-암모늄, 양성자화 3차 아민, 예컨대 4-메틸모르폴린-4-늄, 양성자화 4차 아민, 예컨대 2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄-1-아민 및 양성자화 구아니딘, 예컨대 아미노((4-아미노-4-카르복시부틸)아미노)메탄이미늄 또는 양성자화 헤테로사이클, 예컨대 1H-이미다졸-3-륨; NH4+ 의 염이 포함된다. 적합한 염의 추가적인 예는 에탄-1,2-디암모늄 또는 피페라진-1,4-디윰과 같은 이양성자화 디아민의 염이 포함된다. 본 개시에 따른 기타 염은 양성자화 키토산을 포함할 수 있다:
적어도 구현예에서, 염은 나트륨 염, 칼슘 염 및 콜린 염으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 염은 나트륨 염 또는 칼슘 염이다.
본 개시는 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서 NASH 의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 대상체는 인간 또는 비인간 포유동물일 수 있다. 본 개시의 화합물은 의약, 예컨대 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태는 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 조성물, 예컨대 약학적 조성물이다.
본 개시의 조성물은 적어도 하나의 화학식 (I) 의 화합물, 및 임의로는 적어도 하나의 비활성 약학적 성분, 즉 부형제를 포함할 수 있다. 비활성 성분은 활성 성분을 적용가능하고 효과적인 제제로 용해, 현탁, 농축, 희석, 유화, 안정화, 보존, 보호, 착색, 풍미를 더하고, 및/또는 마련할 수 있어, 이것이 안전하고, 편리하며/하거나 그렇지 않으면 사용하기에 적합할 수 있다. 부형제의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 용매, 담체, 희석제, 결합제, 충전제, 감미제, 방향, pH 개질제, 점도 개질제, 항산화제, 증량제, 보습제, 붕괴제, 용액-지연제, 흡수 촉진제, 습윤제, 흡습제, 윤활제, 착색제, 분산제 및 방부제를 포함한다. 부형제는 하나 초과의 역할 또는 기능을 가질 수 있거나, 또는 하나 초과의 그룹으로 분류될 수 있다; 분류는 단지 설명적인 것이며, 제한하려는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 예를 들어 적어도 하나의 부형제는 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 에탄올, 글리세롤, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스 및 지방 물질, 예컨대 경질 지방 또는 이들의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 조성물은 적어도 하나의 화학식 (I) 의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 항산화제, 예를 들어 토코페롤, 예컨대 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤 및 델타-토코페롤 또는 그 혼합물, BHA, 예컨대 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 및 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 또는 그 혼합물, 및 BHT (3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔), 또는 그 혼합물을 포함한다.
본 개시의 조성물은 경구 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 젤라틴 연질 또는 경질 캡슐로 제형화될 수 있다. 투여 형태는 구형, 타원형, 정육면체, 큐브형상, 정형 (regular) 및/또는 비정형 (irregular) 와 같이 경구 투여에 적합한 임의의 형상일 수 있다. 당업계에 공지된 통상적인 제형화 기술은 본 개시에 따라 화합물을 제형화는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태일 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 적합한 일일 투여량은 약 5 mg 내지 약 2 g 범위일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 일일 투여량 범위는 약 10 mg 내지 약 1.5 g, 약 50 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 1 g, 약 150 mg 내지 약 900 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 150 내지 약 550 mg, 또는 약 200 내지 약 500 mg 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 일일 투약량은 약 200 mg 내지 약 600 mg 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 일일 투약량은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 또는 약 900 mg 이다. 화합물(들)은 예를 들어 1 일 1 회, 2 회, 또는 3 회 투여될 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 약 200 mg 내지 약 800 mg/ 투약량 범위의 양으로 투여된다. 적어도 하나의 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 1 일 1 회 투여된다.
본 발명자들은 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산과 같은 화학식 (I) 의 화합물이 현저하게 양호한 약학적 활성을 갖는다는 점을 발견했다. 놀랍게도, 본 개시의 화학식 (I) 의 화합물은 NASH 의 예방 및/또는 치료를 위한 EPA 및 DHA 와 같은 천연 발생 오메가-3 지방산에 비해 개선된 생물학적 활성을 나타낸다.
본 발명의 일부 특정한 구현예를 하기에 열거한다:
약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서의 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 방법:
[식 중, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되고, 단, R2 및 R3 은 양자 모두 수소인 것은 아니며; X 는 카르복실산 또는 그 유도체이고, 이때 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드, 또는 인지질임]. 더욱 특히, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 및 이소프로필기로부터 선택된다. 더욱 특히, R2 및 R3 은 독립적으로 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 R2 및 R3 은 상동 또는 상이하고, 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 이소프로필기로부터 선택된다. 바람직하게, R2 및 R3 은 양자 모두 에틸기이다. 하나의 구현예에서, X 는 카르복실산이다. 또 다른 구현예에서, X 는 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 및 tert-부틸 에스테르로부터 선택된, 예컨대 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르로부터 선택된, C1-C6 알킬 에스테르와 같은 카르복실 에스테르이다. 상기 방법에서, 글리세리드는 트리글리세리드, 1,2-디글리세리드, 1,3-디글리세리드, 1-모노글리세리드, 및 2-모노글리세리드로부터 선택된다. 한 구현예에서, 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그 혼합물 형태로 존재한다. 상기 방법에서, 화합물은 그의 R 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 그의 S 형태로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 라세미체 형태로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기와 같은 방법을 제공하는데, 여기서 R2 및 R3 은 에틸기이고, X 는 카르복실산이다. 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물은 투약량 당 약 5 mg 내지 약 2 g, 예컨대 약 200 mg 내지 약 800 mg / 투약량, 예컨대 약 600 mg 범위이다. 본 방법의 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 화합물은 바람직하게 매일, 예컨대 1 일 1 회 투여된다. 개시된 바와 같은 방법에서, 화합물은 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태와 같이 경구 투여를 위한 약학적 조성물로서 제형화된다. 약학적 조성물은 추가로 적어도 하나의 결합제, 부형제, 희석제, 또는 그들의 임의 조합물을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 토코페롤, BHA 및 BHT, 또는 그 혼합물로부터 선택되는 바와 같은 항산화제를 추가로 포함한다.
필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 약학적 유효량의 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 대상체에 투여하는 것을 포함한다:
약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그 염의 용매화물의 필요로 하는 대상체에서의 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료 의약 제조에 있어서의 용도:
[식 중, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 및 선형, 분지형 및/또는 시클릭 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되고, 단 R2 및 R3 은 양자 모두 수소인 것은 아니며; X 는 카르복실산 또는 그 유도체이고, 여기서 유도체는 카르복실 에스테르, 글리세리드 또는 인지질임]. 약학적 유효량의 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 필요로 하는 대상체에서의 비알코올성 지방간염의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에서의 용도:
상기 용도에서, 약학적 유효량 범위는 투약량 당 약 200 mg 내지 약 800 mg 범위이다. 상기 용도에서, 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산은 일일 1 회 투여된다.
실시예
본 개시는 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술될 수 있으며, 여기서 숙련된 화학자에게 공지된 표준 기술 및 이들 실시예에 기술된 것과 유사한 기술이 적절한 경우에 사용될 수 있다. 당업자는 본원에서 제공된 개시 내용과 부합하는 추가적인 구현예를 구상할 것이라는 것은 자명하다.
달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온에서, 전형적으로 18-25℃ 범위에서, 무수 조건 하 HPLC 등급의 용매로 실시되었다. 증발은 진공에서 회전 증발에 의해 실시되었다. 컬럼 크로마토그래피는 사전에 패킹된 실리카 겔 컬럼 “MiniVarioFlash”, “SuperVarioFlash”, “SuperVarioPrep” 또는 “EasyVarioPrep” (Merck) 을 이용해 Armen Spotflash 에 의한 또는 실리카 겔 40-63 μm (Merck) 상 플래시 절차에 의해 수행되었다. 핵 자기 공명 (NMR) 시프트 값은 하기와 같이 기재된 피크 다중도로 Bruker Avance DPX 200 또는 300 장치 상에서 기록되었다: s, 일중선 (singlet); d, 이중선 (doublet); dd, 이중 이중선 (double doublet); t, 삼중선 (triplet); q, 사중선 (quartet); p, 오중선 (pentet); m, 다중선 (multiplett); br, 브로드 (broad). 질량 스펙트럼은 LC/MS 분광계로 기록하였다. 분리는, Eclipse XDB-C18 2.1 x 150 mm 컬럼에서 구배 용리로 Agilent 100 시리즈 모듈을 사용하여 수행하였다. 용리액은 0.01% 트리플루오로아세트산 또는 0.005% 나트륨 포르메이트를 함유하는 버퍼에서 5-95% 아세토니트릴의 구배로 사용하였다. 질량 스펙트럼은 Gl956A 질량 분광기 (전기 분무, 3000 V) 로 양성 및 음성 이온화 모드로 바꾸면서 기록하였다. 기록된 수율은 예시적인 것으로, 반드시 달성할 수 있는 최대 수율을 나타내는 것은 아니다.
중간체의 제조:
실시예 1: S-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐 에탄에티오에이트의 제조
트리페닐포스핀 (21.0 g, 80 mmol) 을, 불활성 분위기 하, 0℃ 에서 건성 (dry) THF (170 mL) 중 용해하고, DIAD (15.8 mL, 80 mmol) 를 적가하였다. 0℃ 에서 40 분 후, 백색의 현탁물을 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (11.5 g, 40 mmol) 및 티오아세트산 (5.7 mL, 80 mmol) 의 건성 THF (50 mL) 중 용액에 15 분 동안 적가했다. 생성된 탁한 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반한 다음, 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 헵탄을 첨가하고 (200 mL), 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 침전된 백색의 고체를 여과로써 제거하고 헵탄 (150 mL) 로 헹구었다. 잔류물을 농축하여, 대부분의 THF 를 제거하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 헵탄 (200 mL) 을 첨가했다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc: 헵탄 (2:98),다음 EtOAc: 헵탄 (4:96) 및 최종적으로 EtOAc: 헵탄 (5:95) 을 이용하여, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로써 정제했다. 적절한 분획물을 농축시켜, 11.0 g (79% 수율) 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.40 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.77 - 2.87 (m, 10H), 5.25 - 5.42 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 387 [M+C3H5]+, 375 [M+C2H5]+, 347 [M+H]+, 333 [M-CH2]+, 305 [R-SH]+.
실시예 2: (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-티올의 제조
S-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐 에탄에티오에이트 (7.00 g, 20.2 mmol) 를, 오일 방울이 용해될 때까지 10 분 동안 교반함으로써 무수 탄산칼륨 K2CO3 (2.79 g, 20.2 mmol) 를 1 분량으로 첨가하기 전에 MeOH (100 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 20 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 1 M HCl (50 mL) 및 물 (150 mL) 을 첨가함으로써 켄칭 (quench) 하였다. 백색의 혼탁한 혼합물에 Et2O (250 mL) 를 첨가하고, 상들을 분리했다. 수성 상을 Et2O (2x250 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수 (250 mL) 로 세정하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과 및 증발로, 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (5.99 g, 97% 수율), 이를 추가 정제 없이 이용했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.31 (t, 1H, J=7.8 Hz), 1.44 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 8H), 5.28-5.41 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 345 [M+C3H5]+, 333 [M+C2H5]+, 305 [M+H]+, 271 [M-SH]+.
실시예 3: (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐 메탄술포네이트의 제조
Et3N (1.50 mL, 10.8 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (402 ㎕, 5.20 mmol) 를, 질소 하 0℃ 에서 유지된 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (1.15 g, 4.0 mmol) 의 CH2Cl2 (40 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하고, 얼음물 (100 g) 에 붓고, 수성 상을 Et2O (50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물에 0.5 M H2SO4 (35 mL) 를 첨가하고, 유기 상을 NaHCO3 (sat. aq.) (25 mL) 로 세정한 후, 건조시켰다 (Mg2SO4, 10 gram). 진공 하 여과 및 농축하여, 1.24 g 의 미정제 (crude) 오일을 수득했다. 30 g 의 15-40 ㎛ Merck 실리카, 유동 20 mL/분, UV 210 nm 로 채우고 15 mL 분획을 모으는 Armen, SVP D26 컬럼 상 정제를 하기 구배 용리를 이용하여 수행하였다: (헵탄: EtOAc (100:0) 로 출발하여, 10 분 동안 10% EtOAc 로 증가시킨 후, 5 min. 동안, 20% EtOAc 로 증가 (10 분 유지), 그 다음 5 분 이내 40% EtOAc 로 증가 (0 분 유지)). 분획 6-14 로 1.16 g (79% 수율) 의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 5.27-5.40 (m, 10H); MS (전기 분무): 389.2 [M+Na]+.
실시예 4: (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 및
(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온의 제조
질소 하 0℃ 에서 유지된 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산 (3.0 g, 7.9 mmol) 의 건성 디클로로메탄 (40 mL) 중 혼합물에 DMAP (1.0 g, 9.5 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (1.8 g, 8.7 mmol) 를 첨가했다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반하고, (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (1.7 g, 9.5 mmol) 을 첨가하고, 생성된 탁한 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 여과 및 농축하여, 2 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 원하는 생성물을 함유하는 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄 중 2% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 상에서 Armen Spotflash 장치 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하였다. 2 개의 부분입체이성질체를 분리하고, 적절한 분획을 농축시켰다. 처음 (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온이 용리되고, 0.95 g (47% 수율) 로 오일로서 수득했다. 1.47 g (67% 수율) 의 (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온을 오일로서 수득했다. (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (E1):1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93-1.06 (m, 9H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 5H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.87 (m, 8H), 4.69 (t, 1H), 4.79 (p, 1H), 5.30-5.45 (m, 10H), 5.72 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m, 3H). (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (d, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.40-1.56 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 5H), 2.47-2.65 (m, 2H), 2.83 (m, 8H), 4.62 (t, 1H), 4.85 (p, 1H), 5.25-5.45 (m, 10H), 5.70 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m, 3H).
표적 분자의 제조:
실시예 5: 에틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)프로파노에이트의 제조
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-티올 (305 mg, 1.00 mmol) 을, 불활성 분위기 하 0℃ 에서 유지된 건성 DMF (10 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 44 mg, 1.10 mmol) 의 용액에 첨가했다. 10 분 후, 에틸 브로모프로피오네이트 (136 μL, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 및 헵탄 (50 mL) 을 첨가했다. 상들을 분리하고, 수성 상을 헵탄 (2x 25 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기물을 염수 (25 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 376 mg 의 표제 화합물을 미정제 오일로서 수득했다. 구배 용리 (순수 헵탄으로 출발하여, 단계적으로 헵탄:EtOAc 95:5 로 증가) 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 318 mg (79% 수율) 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.71 - 2.85 (m, 8H), 3.36 (d, 1H), 4.17 (m, 2H), 5.25 - 5.40 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 445 [M+C3H5]+, 433 [M+C2H5]+, 405 [M+H]+, 359 [M-OEt]+, 331 [M-CO2Et]+, 303 [R-S]·+.
실시예 6: 에틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노에이트의 제조
불활성 분위기 하, 0℃ 에서 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-티올 (305 mg, 1.00 mmol) 의 건성 DMF (10 mL) 중 용액에, NaH (미네랄 오일 중 60%, 44 mg, 1.1 mmol) 을 첨가했다. 15 분 후, 에틸 브로모부티레이트 (154 μL, 1.05 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL), 물 (20 mL) 및 헵탄 (50 mL) 을 첨가했다. 상들을 분리하고, 수성 상을 헵탄 (2x 25 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기물을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜, 379 mg 의 표제 화합물을 미정제 오일로서 수득했다. 구배 용리 (순수 헵탄으로 출발하여, 단계적으로 헵탄:EtOAc 95:5 로 증가시킴) 를 이용하여 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 345 mg (82% 수율) 의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 - 1.00 (m, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.57 (m, 2H), 2.73 - 2.88 (m, 8H), 3.12 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 5.27 - 5.46 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 459 [M+C3H5]+, 447 [M+C2H5]+, 419 [M+H]+, 373 [M-OEt]+, 345 [M-CO2Et]+, 303 [R-S]·+ .
실시예 7: 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산의 제조
에틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노에이트 (209 mg, 0.50 mmol) 를, 에탄올 (2.5 mL) 중 용해하고, LiOH x H2O (168 mg, 4.0 mmol) 의 물 (2.5 mL) 중 용액에 첨가했다. 생성된 탁한 용액을, 불활성 분위기 하에서 2 시간 동안 70℃ 에서 교반하고, 냉각시키고, 물 (10 mL) 및 1 M HCl (5 mL) 을 pH = 1-2 로 하기 위해 첨가했다. 혼합물을 헵탄 (2 x 20 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 여과 및 농축하여, 154 mg 의 표제 화합물을 미정제 오일로서 수득했다. 실리카 겔 상 구배 용리 (순수 헵탄으로 출발하고, 헵탄:EtOAc (+ 5% HOAc) 80:20 까지 단계적으로 증가시킴) 를 이용하여 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 151 mg (77% 수율) 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.02 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.52 - 1.78 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.75 - 2.90 (m, 8H), 3.14 (t, 1H) (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 5.27 - 5.46 (m, 10H).
실시예 8: (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산의 제조
과산화수소 (수중 30 %, 0.71 mL, 6.91 mmol) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.15 g, 3.46 mmol) 를, 질소 하 0℃ 에서 유지된 (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (0.95 g, 1.73 mmol) 의 테트라히드로푸란 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반하였다. 10% Na2SO3 (aq) (30 mL) 을 첨가하고, pH 를 5M HCl 로 ~ 2 로 조절하고, 혼합물을 2 회 헵탄 (30 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (98:8 → 1:1) 의 점점 더 극성인 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 적용했다. 적절한 분획을 농축하여, 0.15 g (17% 수율) 의 표제 생성물을 오일로서 수득했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.21 (t, 1H), 5.35-5.45 (m, 10H); MS (전기 분무): 389.3 [M-H]-; []D -49o (c=0.12, 에탄올).
실시예 9: (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산의 제조
과산화수소 (수 중 30 %, 1.04 mL, 10.2 mmol) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.21 g, 5.09 mmol) 를, 질소 하 0℃ 에서 유지된 (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (1.40 g, 2.55 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (5 mL) 의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 10% Na2SO3 (aq) (35 mL) 를 첨가하고, pH 를 5M HCl 로 ~ 2 로 조절하고, 혼합물을 헵탄 (35 mL) 으로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 점진적 극성 혼합물 (98:8 → 1:1) 을 이용하여 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 적용했다. 적절한 분획의 농축으로, 0.17 g (22 % 수율) 의 표제 생성물을 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.21 (t, 1H), 5.35-5.45 (m, 10H); MS (전기 분무): 389.3 [M-H]-; [ ]D +50o (c=0.14, 에탄올).
실시예
10: 에틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)-2-메틸프로파노에이트의 제조
0℃ 에서 불활성 분위기 하에서 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-티올 (305 mg, 1.00 mmol) 의 건성 DMF (10 mL) 중 용액에, NaH (미네랄 오일 중 60%, 44 mg, 1.1 mmol) 를 첨가했다. 15 분 후, 에틸 2-브로모-2-메틸브티레이트 (154 μL, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 의 첨가로써 켄칭했다. 물 (20 mL) 및 헵탄 (50 mL) 을 첨가하고, 상들을 분리했다. 수성 상을 헵탄 (2x 25 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기물을 물 (25 mL) 및 염수 (2 x 25 mL) 로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 377 mg 의 표제 화합물을 미정제 오일로서 수득했다. 등용매 용리 (헵탄:EtOAc 98:2) 를 이용하여 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 307 mg (77% 수율) 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.54 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.71 - 2.85 (m, 8H), 4.15 (m, 2H), 5.22 - 5.48 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 459 [M+C3H5]+, 447 [M+C2H5]+, 419 [M+H]+, 373 [M-OEt]+, 345 [M-CO2Et]+, 303 [R-S]·+.
실시예 11: 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)-2-메틸프로판산의 제조
에틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)-2-메틸프로파노에이트 (209 mg, 0.50 mmol) 를 에탄올 (2.5 mL) 중 용해하고, LiOH x H2O (168 mg, 4.0 mmol) 의 물 (2.5 mL) 중 용액에 첨가했다. 생성된 탁한 용액을, 불활성 분위기 하에서 2 시간 동안 70℃ 에서 교반하고, 냉각하고, 물 (10 mL) 및 1 M HCl (5 mL) 을 첨가해 pH = 1-2 로 만들었다. 혼합물을 헵탄 (3 x 20 mL) 으로 3 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 농축하여 101 mg 의 표제 화합물을 미정제 오일로서 수득하였다. 구배 용리 (순수 헵탄으로 출발하여 헵탄:EtOAc (+ 5% HOAc) 80 : 20 으로 단계적으로 증가시킴) 를 이용하여 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 78 mg (40%) 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.35-1.66 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 2.07 (m, 4H), 2.63 (t, 3H), 2.70-2.92 (m, 8H), 5.13- 5.50 (m, 10H).
실시예 12: 에틸 1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)시클로부탄카르복실레이트의 제조
불활성 분위기 하 0℃ 에서 건성 DMF (10 mL) 중 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-티올 (305 mg, 1.00 mmol) 의 용액에, NaH (미네랄 오일 중 60%, 44 mg, 1.1 mmol) 를 첨가했다. 15 분 후, 에틸 2-브로모-시클로부탄 카르복실레이트 (170 μL, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 의 첨가로써 켄칭하였다. 헵탄 (50 mL) 을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 헵탄 (2x 25 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기물을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL) 로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜, 409 mg 의 표제 화합물을 미정제 오일로서 수득했다. 등용매 용리 (헵탄:아세톤 98:2) 을 이용하여, 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 243 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.96-2.23 (m, 7H), 2.51 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.73-2.90 (m, 8H), 4.18 (m, 2H), 5.23-5.43 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 471 [M+C3H5]+, 459 [M+C2H5]+, 431 [M+H]+, 385 [M-OEt]+, 357 [M-CO2Et]+, 303 [R-S]·+.
실시예 13: 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐티오)부탄산 (화합물 N) 의 제조
NaOEt (EtOH 중 21 wt.%, 0.37 mL, 0.98 mmol) 을, 불활성 분위기 하, 0℃ 에서 유지된 건성 EtOH (7 mL) 중 2-메르캅토-2-에틸 부티르산 (0.08 g, 0.49 mmol) 의 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반한 후, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐 메탄술포네이트 (0.15 g, 0.41 mmol) 의 건성 EtOH (3 mL) 중 용액을 적가했다. 생성된 탁한 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, NH4Cl (포화)(수성) (15 mL) 에 붓고, EtOAc (2x20 mL) 로 2 회 추출하기 전에 pH ~ 2 까지 3M HCl 를 첨가했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과 및 진공 하 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄 중 10-25% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로써 정제했다. 적절한 분획을 농축하여, 0.12 g (70% 수율) 의 표제 화합물을 오일로서 수득했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88-1.02 (m, 9H), 1.45-1.58 (2xm, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.82 (m, 2H) 2.09 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.76-2.86 (m, 8H), 5.29-5.39 (m, 10H. MS (전기 분무): 417.3 [M-H]-.
생물학적 실시예
식이 유도
NAFLD/NASH 마우스 모델 (APOE*3Leiden.CETP 이중 트랜스제닉 마우스) 에서 화합물 N 의 평가
APOE*3Leiden.CETP 이중 트랜스제닉 마우스는 인간 아포지질단백질 C1 (APOC1) 및 CETP 에 부가적으로 인간 아포지질단백질 E3 (APOE3) 의 변이체 APOE*3Leiden 를 발현한다. APOE*3Leiden.CETP 이중 트랜스제닉 마우스는 주로 VLDL/LDL 크기의 지질단백질 분획으로 제한되는 상승된 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 나타낸다. 상기 모델에서 식이의 콜레스테롤 함량을 증가시킴으로써 인간 NASH 의 모든 특성은 발전한다.
연구를, 다양한 콜레스테롤 함량 (0.25-1% 콜레스테롤 w/w) 을 갖는 고 지방 식이 요법 중인 (24% 지방 w/w) APOE*3Leiden.CETP 마우스에서 행하였다. 한 연구에서 (1% 콜레스테롤 w/w 이용), 3 주의 치료전 기간 (run-in period) 후, 17 마리 (20%) 의 저-반응 마우스를 연구에서 제거하고, 남은 65 마리의 마우스를 혈장 콜레스테롤, 트리글리세리드 혈당 (blood glucose), 체중 및 연령 (t=0) 과 일치되는 각 12 마리의 그룹 (대조군에서 +5) 으로 세분하여, 치료를 시작하였다. 마우스에 화합물 N, 참조 A 또는 대조군 (옥수수 오일) 중 하나로 07hr00 과 10hr00 사이에 매일 위관 영양을 제공했다. 치료 후 4, 8, 12, 16 및 20 주 후, 혈액 샘플을 5 시간의 단식 기간 (또한, 화합물 또는 비히클 투여 후 5 시간) 후에 채취하였다. 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하였다. 14 주의 치료 후, NASH 발달을 평가하고, 연구 종료를 결정하기 위해 대조군 그룹에서 5 마리의 대표 마우스를 희생시켰다. 20 주의 치료 후, 마우스를 CO2 질식으로 희생시키고, 헤파린 심장 혈액을 채취하고, 조직을 수집했다. 간 지방증, 염증 및 콜로겐 함량을 분석했다.
추가의 연구를, 고 지방 식이 (24% 지방 및 0.25% 콜레스테롤 식이, 모두 w/w) 에 놓인 마우스에서 4-주 활성 치료 군 (arm) 을 가진 APOE*3Leiden.CETP 마우스에서 수행하여, 추가적인 대사 데이타를 수집했다.
생물학적 실시예 1. 간 콜레스테롤 함량에 대한 화합물 N 의 효과
ApoE*3L-CETP 마우스 (0.25% 콜레스테롤 식이 w/w) 에 투여된 화합물 N 은 간 콜레스테롤 에스테르에서 유의미한 감소를 유도했다 (p<0.001). 콜레스테롤 에스테르의 경미한 감소가 또한, 참조 A 로도 관찰되었다 (p<0.05). 총 간 콜레스테롤의 43% 감소 (통계는 수행하지 않음). 화합물 N 의 간 콜레스테롤에 대한 효과를 표 1 및 도 1 에 나타낸다.
표 1. 간 지질 (㎍ 지질/mg 간 단백질), AVG ± SD
생물학적 실시예 2. 간 염증에 대한 화합물 N 의 효과
ApoE*3L-CETP 마우스에 투여된 화합물 N 은 염증성 병터 (foci) 개수에서 대략 85% 의 유의미한 (p<0.001) 감소를 유도하여, 총 염증 점수를 유의미하게 감소시켰다. 참조 A 는 염증성 병터에서 보다 경미한 감소를 유도했다 (p<0.01). 화합물 N 은 참조 A 보다 간 염증에 대해 유의미하게 더 나은 효과가 있다 (p<0.01). 간 염증에 대한 화합물 N 의 효과를 표 2 및 도 2 에 나타낸다.
표 2. 염증 (병터의 개수 및 염증 점수), 평균 ± SD.
생물학적 실시예 3. 화합물 N 의 거대공포성 지방증의 효과
ApoE*3L-CETP 마우스에 투여된 화합물 N 은 거대공포성 지방증을 제거하였다 (p<0.001 vs. 대조군). 거대공포성 지방증에 대한 유의미한 효과는 참조 A 또는 로시글리타존에서는 관찰되지 않았다. 화합물 N 은 참조 A 및 로시글리타존과 유의미하게 상이하였다 (둘 모두 <0.001). 화합물 N 의 거대공포성 지방증에 대한 효과를 표 3 및 도 3 에 나타낸다.
표 3. 간의 % 로서의 지방증 (거대공포성 및 미세수포성 (microvesicular) 지방증), 평균 ± SD.
생물학적 실시예 4. 화합물 N 의 대변 담즙산 함량에 대한 효과
ApoE*3L-CETP 이중 트랜스제닉 마우스에 투여된 화합물 N 은 대변 담즙산 배설물에서 유의미한 (p=0.006 vs. 대조군) 50% 감소를 입증하였다. 참조 A 는 보다 경미하지만 유의미한 감소를 유도했다 (p<0.05 vs. 대조군). 대변 담즙산 함량에 대한 화합물 N 의 효과를 표 4 및 도 4 에 나타낸다.
표 4 총 담즙산 (μmol/100 gr 마우스/일) AVG ± SD.
생물학적 실시예 5. 간 섬유증 (콜레간 함량) 에 대한 화합물 N 의 효과
ApoE*3L-CETP 이중 트랜스제닉 마우스에 투여된 화합물 N 은 대조군 동물에 비해 간 콜라겐 함량에 있어서 유의미한 (p<0.005) 30% 감소를 보였다. 화합물 N 의 간 섬유증에 대한 효과를 표 5 및 도 5 에 나타낸다.
표 5. 섬유증 (히드록시프롤린/프롤린), 평균 ± SD
생물학적 실시예 6. 총 혈장 콜레스테롤에 대한 화합물 N 의 효과
ApoE*3L-CETP 이중 트랜스제닉 마우스에 투여된 화합물 N 은 대조군에 대해 4 주 후 총 혈장 콜레스테롤에 있어서 52% 감소를 나타내는 것으로 입증되었다 (p<0.001). 혈장 HDL 콜레스테롤 값은 배가가되었고 (p<0.001, 데이타에 표시하지 않음), 이는 혈장 콜레스테롤에 있어서 감소가 죽상경화 apoB 입자 관련 콜레스테롤 분획에 특이적이라는 사실을 기저로 하고 있다. 화합물 N 의 총 혈장 콜레스테롤에 대한 효과를 표 6 및 도 6 에 나타낸다.
표 6. 몇 주 동안 시간의 함수로서 총 혈장 콜레스테롤 (mM), AVG ± SD.
Claims (12)
- 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는, 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 추가로 대상체의 대변 담즙 함량을 감소시키기 위해 사용되는, 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 추가로 대상체 내 간 콜레스테롤을 감소시키기 위해 사용되는, 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1 일 1 회 대상체에게 투여되는, 약학적 조성물.
- 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체 내에서 간 지방증을 감소시키기 위한 약학적 조성물로서,
상기 대상체는 비알코올성 지방간염을 갖는, 약학적 조성물. - 제 5 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 추가로 대상체의 대변 담즙 함량을 감소시키기 위해 사용되는, 약학적 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 추가로 대상체 내 간 콜레스테롤을 감소시키기 위해 사용되는, 약학적 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1 일 1 회 대상체에게 투여되는, 약학적 조성물.
- 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산 화합물
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체 내에서 간 염증을 감소시키기 위한 약학적 조성물로서,
상기 대상체는 비알코올성 지방간염을 갖는, 약학적 조성물. - 제 9 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 추가로 대상체의 대변 담즙 함량을 감소시키기 위해 사용되는, 약학적 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 추가로 대상체 내 간 콜레스테롤을 감소시키기 위해 사용되는, 약학적 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1 일 1 회 대상체에게 투여되는, 약학적 조성물.
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