JP2012512827A - コレステリルエステル輸送タンパク質の阻害剤として有用なシクロヘキサンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

コレステリルエステル輸送タンパク質の阻害剤として有用なシクロヘキサンカルボキサミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2012512827A
JP2012512827A JP2011541350A JP2011541350A JP2012512827A JP 2012512827 A JP2012512827 A JP 2012512827A JP 2011541350 A JP2011541350 A JP 2011541350A JP 2011541350 A JP2011541350 A JP 2011541350A JP 2012512827 A JP2012512827 A JP 2012512827A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
cetp
formula
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2011541350A
Other languages
English (en)
Inventor
ホフマン，トルシュテン
キューネ，ホルガー
ニエソル，エリック・ジ
フリジェ，フィリップ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2012512827A publication Critical patent/JP2012512827A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ２およびＱは、明細書および特許請求の範囲に定義された通りである）で示される新規化合物、およびその薬学的に許容しうる塩、これらを調製するためのプロセス、これらを含む医薬及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤として有用な新規化合物、前記新規化合物を含む組成物、およびそれらの使用に関する。
最初の態様では、本発明は、式Ｉ
Figure 2012512827
［式中
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒは、式II
Figure 2012512827
で示される基であるか、または、−ＳＲ１（式中、Ｒ１は、水素またはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルである）であり；そして
Ｑは、式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ
Figure 2012512827
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシルまたはアリールであり；
Ａは、Ｃ−Ｘ１又はＮであり；
Ｄは、Ｃ−Ｘ２又はＮであり；
Ｅは、Ｃ−Ｘ３又はＮであり；
Ｇは、Ｃ−Ｘ４又はＮであり；
Ｊは、Ｃ−Ｘ１又はＮであり；
Ｌは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり；
Ｍは、Ｃ−Ｘ２又はＮであり；
ここで式IIａにおいては、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧのうち少なくとも１つは、Ｎである）
で示される基である］
で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例は、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖および直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、異性体オクチル、異性体ノニル、および異性体デシルを含む。
ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、ハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロにより置換された、上記定義のようなＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル、ペンタフルオロエチル、およびクロロジフルオロメチルを含む。
ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシの例は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが、ハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロにより置換された、式Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルのアルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、およびクロロジフルオロメトキシを含む。
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルのような、３個〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を含む。
ハロ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、１−フルオロシクロブチルを含む。
薬学的に許容しうる塩の例は、以下を含む：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成された酸付加塩；もしくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸とともに形成された酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかにより置換される；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基が配位するときに形成される塩。
１つの態様では、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉで示される化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ２が、２−エチル−ブタ−１−イルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
１つの態様では、本発明は、Ｒが、式IIで示される基（式中、両方の基Ｑは同一である）である、式Ｉで示される化合物を提供する。
１つの態様では、Ｑが、式IIａまたはIIｂで示される基である、式Ｉで示される化合物を提供する。
１つの態様では、本発明は、Ｒが、−ＳＲ１（式中、Ｒ１は、水素またはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルである）である、式Ｉで示される化合物を提供する。
一般的に、本願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を作成するためにBeilstein Instituteによりコンピュータ化されたシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。
実施例１：チオイソ酪酸Ｓ−（３−｛［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イル）エステルの調製：
Figure 2012512827
Ａ）３−アミノ−ナフタレン−２−チオールのピリジン溶液に、室温で２モル当量の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリドを添加する。添加の完了後、反応混合物を２時間６０℃に加熱する。次いで、減圧下でピリジンを除去し、水を添加し、酢酸エチルで混合物を抽出する。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液、希塩酸、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボチオ酸Ｓ−（３−｛［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イル）−エステルを得る。
Ｂ）メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）の混合物に、工程Ａ）で得られた粗生成物を溶解させる。次いで、室温で３．５モル当量の水酸化カリウムを添加し、１時間混合物を撹拌する。次いで、水を添加し、ｎ−ヘキサンで混合物を洗浄する。次いで、KHSO4の添加により水層を酸性化し、そしてクロロホルムで抽出する。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（３−メルカプト−ナフタレン−２−イル）−アミドを得る。
Ｃ）工程Ｂ）で得られた生成物のクロロホルム溶液に、室温で１．０５モル当量の塩化イソブチリル、および２．５モル当量のピリジンを添加する。１時間混合物を撹拌し、濃縮し、そして次いでｎ−ヘキサンを添加する。固体をろ過し、濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残りの残留物を精製して、望ましい表題化合物を得る。
実施例２：１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（２−メルカプト−ナフタレン−１−イル）−アミドの調製：
Figure 2012512827
Ａ）１−アミノ−ナフタレン−２−チオールのピリジン溶液に、室温で２モル当量の１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリドを添加する。添加の完了後、反応混合物を２時間６０℃に加熱する。次いで、減圧下でピリジンを除去し、水を添加し、そして酢酸エチルで混合物を抽出する。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液、希塩酸、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗１−メチル−シクロヘキサンカルボチオ酸Ｓ−｛１−［１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−ナフタレン−２−イル｝−エステルを得る。
Ｂ）メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）の混合物に、工程Ａ）で得られた粗生成物を溶解させる。次いで、室温で３．５モル当量の水酸化カリウムを添加し、１時間混合物を撹拌する。次いで、水を添加し、ｎ−ヘキサンで混合物を洗浄する。次いで、KHSO4の添加により水層を酸性化し、そしてクロロホルムで抽出する。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、望ましい表題化合物を得る。
式Ｉで示される化合物は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤である。
アテローム性動脈硬化およびその関連する冠状動脈性心疾患は、先進工業国の主要な死因である。冠状動脈性心疾患の発生リスクは、ある血漿脂質濃度と強く相関することが示されている。脂質は、リポタンパク質により血液に輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂肪（トリグリセリドおよびコレステロールエステル）のコアおよび極性脂質（リン脂質および非エステル型コレステロール）のエンベロープである。コア脂質含量が異なる、３つの異なるクラスの血漿リポタンパク質が存在する：コレステリルエステル（ＣＥ）を多く含む低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；コレステリルエステル（ＣＥ）を多く含む高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；およびトリグリセリド（ＴＧ）を多く含む超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、それらの異なる浮遊密度または大きさに基づいて分離することができる。
高ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、心血管疾患が発生するリスクと負の相関が認められるが、一方、高ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）およびトリグルセリドは正の相関が認められる。
血漿リポタンパク質代謝は、肝臓と他の組織との間のコレステロールの流れとして説明することができる。ＬＤＬ経路は、ＬＤＬによって組織にコレステロールを送達するための、肝臓からのＶＬＤＬの分泌に相当する。ＬＤＬ異化作用の任意の変化は、血管壁におけるコレステロールの過剰取込みを導き、泡沫細胞およびアテローム性動脈硬化を形成する。反対の経路は、コレステロールを肝臓に送達して最終的に胆汁とともに排泄するための、ＨＤＬによる末梢組織からの遊離コレステロールの動員である。ヒトでは、コレステリルエステル（ＣＥ）のかなりの部分は、ＨＤＬからＶＬＤＬ、ＬＤＬ経路に移される。この移動は、７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質である、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）によって介在される。
ＣＥＴＰ欠損に関連するＣＥＴＰ遺伝子の突然変異は、高ＨＤＬコレステロール（＞６０mg/dL）および心血管系リスクの低下を特徴とする。このような知見は、有効な治療アプローチとしてＣＥＴＰ阻害を強く支持する主張をしている、ウサギにおける薬理学的に介在されたＣＥＴＰの阻害についての研究結果と一致している［Le Goff et al., Pharmacology & Therapeutics 101:17-38 (2004); Okamoto et al., Nature 406:203-207 2000)］。
完全に満足のいくＨＤＬを増加させる治療は存在しない。ナイアシンは、著しくＨＤＬを増加させることができるが、コンプライアンスを低下させる重大な耐容性の問題を有する。フィブラートおよびＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬ−コレステロールをわずかに（−１０−１２％）しか増加させない。その結果、血漿ＨＤＬ濃度を著しく高めることができる耐容性良好な薬剤に対する、重要な医学的必要性が満たされていない。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬ−Ｃの低下およびＬＤＬ−Ｃの増加である。リポタンパク質プロファイルに対するこの効果は、特にその脂質プロファイルが高い冠状動脈性心疾患リスクを構成している被験体において、アテローム発生促進的であると考えられる。したがって、ＣＥＴＰ活性を阻害することによって、リスクを低下させる方向にこの関係を逆行させ、最終的には、冠状動脈性心疾患および関連する死亡を防ぐことができる可能性がある。
したがって、ＣＥＴＰ阻害剤は、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、および糖尿病、肥満または内毒素血症の血管合併症の治療および／または予防のための医薬として有用である。
さらに、ＣＥＴＰ阻害剤は別の化合物と組み合わせて使用してもよく、前記化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸捕捉剤である。
上記のように、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防するための医薬として使用することができる。このような疾患の例は、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、および糖尿病、肥満または内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症を治療および／または予防するための医薬としての使用が好ましい。
したがって、本発明は、また、上に定義したような化合物と、薬学的に許容しうる担体および／または補助剤とを含む医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、治療活性物質として、特にＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防する治療活性物質として使用するための、上に定義したような化合物に関する。このような疾患の例は、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、および糖尿病、肥満または内毒素血症の血管合併症である。
別の態様では、本発明は、ＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防するための方法に関する。このような疾患の例は、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、および糖尿病、肥満または内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症を治療および／または予防するための方法が好ましい。
本発明は、さらに、ＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防するための、上に定義したような式Ｉで示される化合物の使用に関する。このような疾患の例は、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、および糖尿病、肥満または内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症を治療および／または予防するための、上に定義したような式Ｉで示される化合物の使用が好ましい。
さらに、本発明は、ＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防する医薬を調製するための、上に定義したような式Ｉで示される化合物の使用に関する。このような疾患の例は、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、および糖尿病、肥満または内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症を治療および／または予防す医薬を調製するための、上に定義したような式Ｉで示される化合物の使用が好ましい。
さらに、ＣＥＴＰ阻害剤は別の化合物と組み合わせて有用であり、前記化合物は、ＨMG−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸捕捉剤である。
したがって、本発明は、また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸捕捉剤と組み合わせられた、上に定義したような式Ｉで示される化合物に加えて、薬学的に許容しうる担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、さらに、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、高β−リポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、および糖尿病、肥満または内毒素血症の血管合併症などの疾患を治療および／または予防するための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸捕捉剤と組み合わせられた上に定義したような式Ｉで示される化合物の使用に加えて、対応する医薬を調製するためのこのような組み合わせの使用に関する。
式Ｉで示される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤であることが見出されている。
以下の試験は、式Ｉで示される化合物の活性を決定するために行なうことができる。
ＣＥＴＰ阻害剤の活性は、バッファアッセイ系を使用して決定される。部分的に精製されたＣＥＴＰは、ＨＤＬドナー粒子からビオチン標識ＬＤＬアクセプター粒子に放射性標識コレステリルエステルを輸送する。この反応を、ストレプトアビジン結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズの添加によって停止させる。これらのビーズは、ビオチン化されたアクセプター粒子を捕捉し、輸送された放射活性を測定する。アッセイ系は、購入し、製造業者（Amersham Biosciences）の推奨に従って行うことができる。化合物の阻害活性は、ドナーおよびアクセプター粒子と共にＣＥＴＰを含有している陽性対照の活性の百分率として決定することができる。ＩＣ５０値を決定するために、化合物の階段希釈を行う。
次いで、ＣＥＴＰの起源がヒトリポタンパク質を含まない血清（ＬＰＤＳ）であったという点を除いて、上記と同じアッセイを使用して、血漿の存在下で化合物の活性を測定する。化合物の阻害活性は、化合物以外のアッセイ成分をすべて含有している陽性対照の活性の百分率として決定される。ＩＣ５０値を決定するために、化合物の階段希釈を行う。
以下のプロトコールを使用して、式Ｉで示される化合物のインビボ活性をハムスターで決定する：
標準的な固形飼料を与えているオスのゴールデンハムスター（６週齢、１００〜１３０ｇ）に、適切な溶剤を使用して経口強制飼養により午前中に化合物を投与し、イソフルラン麻酔下で眼窩後方採血によって２時間後に血液を採取し、７時間後に屠殺された動物から採取した。低速遠心分離を使用して、血液から血漿を分離し、希釈血漿をＬＰＤＳに置き換えたことを除いて、上記放射活性ＣＥＴＰ活性アッセイを用いて、血漿中のＣＥＴＰ活性を測定する。プラセボ処理した動物の血漿ＣＥＴＰ活性と比較した、処理動物の血漿中に残存するＣＥＴＰ活性として、インビボにおけるＣＥＴＰ阻害を表す。
血漿脂質濃度の調節における化合物の有効性は、化合物を７日間毎日投与した後のハムスターにおいて決定することができる。オスのハムスターを、１日当たり１０ｇの固形飼料および１０ｇの水で作製されたペーストとして食餌を与えることに３〜４日間順化させる。次いで、このペースト内に化合物を混合し、適切な量の化合物を含有している一部を毎朝７日間与える。または、適切な溶剤を使用して、経口強制飼養により化合物を与えてもよい。屠殺された動物から、眼窩後方採血によって、化合物処理前及び処理の最後に血液を採取する。低速遠心分離によって血液から血漿を分離し、選択された器官を摘出する（例えば、肝臓、脂肪、脳など）。血漿脂質濃度に対する化合物の効果は、比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを測定することにより決定される。例えば、ＳＭＡＲＴ（商標）系（Pharmacia）を使用して、重ね合わせた６個のカラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを使用してＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃを定量する。各ピークがガウス分布であると仮定して、非線形最小２乗曲線適合手順を用いて曲線下面積を計算することにより、リポタンパク質分布を計算する。上記ＣＥＴＰ活性を定量するために血漿サンプルも使用される。また、血漿、ならびに肝臓、脂肪、心臓、筋肉および脳から選択される組織における化合物濃度も決定する。
また、血漿脂質濃度の調節における化合物の有効性を、コレステロール／脂肪摂取ハムスターにおいて決定する。１０%(w/w)の飽和脂肪および０．０５%(w/w)のコレステロールを富化した固形飼料を動物に与えることを除いて、プロトコールは上記と同一である。動物は、化合物投与開始前２週間この高脂肪食を摂取し、研究期間全体にわたってこの食餌を継続する。２週間の前処理は、血漿コレステロールおよびトリグルセリド濃度の上昇を誘導するため、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの低下をより正確に評価することができる。
急性的にＨＤＬ−Ｃを増加させる能力についての化合物の有効性は、カニクイザルにおいて評価することができる。動物に、標準的な霊長類用維持食を与える。化合物を適切な溶剤とともに調剤し、経口強制飼養によって動物に投与する。化合物投与前及び投与後のいくつかの時点（通常、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、７時間後、および２４時間後）に血液を採取する。低速遠心分離によって血液から血漿を分離し、ＣＥＴＰ活性および血漿中脂質を定量する。化合物の効力および有効性は、この単回投与後のＨＤＬ−Ｃ増加を測定することにより評価することができる。このような薬物動力学モデルでは、薬理効果の動態とともに程度を評価することができる。
式Ｉで示される化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、例えば、腸内、非経口、または局所性投与のための医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態で、直腸内に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射液もしくは輸液の形態で、または局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤もしくは油の形態で投与することができる。
医薬製剤の産生は、適切で、無毒で、不活性で、治療上適合する固体または液体の担体材料、および望ましい場合、通常の薬学的補助剤とともに、記載された式Ｉで示される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる、をガレヌス製剤（galenical）投与形態にすることにより、当業者によく知られる方法で行うことができる。
無機担体材料だけでなく有機担体材料も適切な担体材料である。したがって、例えばラクトース、トウモロコシデンプン、またはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、担体材料として、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルに使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適切な担体材料は、例えば植物油、ろう、脂肪、ならびに半固形および液体のポリオール（しかし、活性成分の性質によって、軟質ゼラチンカプセルの場合担体を必要としない）である。液剤およびシロップ剤の生成に適切な担体材料は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適切な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば天然または硬化油、ろう、脂肪、および半液体または液体のポリオールである。局所用調製品に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、硬化油、液体ろう、流動パラフィン、液体脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存剤、湿潤および乳化剤、粘稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤は、薬学的補助剤として検討される。
式Ｉで示される化合物の投薬量は、コントロールされる疾患、患者の年齢および個々の状態、ならびに投与方法に依存して広い範囲内で変化してもよく、無論、各特定の場合における個々の要件に適合する。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日投薬量が検討される。投薬量によって、いくつかの投薬量単位で１日投薬量を投与することが便利である。
医薬製剤は、便利なように、式Ｉで示される化合物を約０．１〜５００mg、例えば０．５〜１００mg含有する。
以下の実施例は、本発明をより詳細に例証する役割を有する。しかし、それらは、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例Ａ：フィルムコーティング錠剤
Figure 2012512827
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ：カプセル剤
Figure 2012512827
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ:注射液
Figure 2012512827
実施例Ｄ：軟ゼラチンカプセル剤
Figure 2012512827
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。

Claims (12)

  1. 式Ｉ
    Figure 2012512827
    ［式中
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒは、式II
    Figure 2012512827
    で示される基であるか、または、−ＳＲ１（式中、Ｒ１は、水素またはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルである）であり；そして
    Ｑは、式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ
    Figure 2012512827
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシルまたはアリールであり；
    Ａは、Ｃ−Ｘ１又はＮであり、
    Ｄは、Ｃ−Ｘ２又はＮであり；
    Ｅは、Ｃ−Ｘ３又はＮであり；
    Ｇは、Ｃ−Ｘ４又はＮであり；
    Ｊは、Ｃ−Ｘ１又はＮであり；
    Ｌは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり；
    Ｍは、Ｃ−Ｘ２又はＮであり；
    ここで式IIａにおいて、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧのうち少なくとも１つは、Ｎである）
    で示される基である］
    で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｑが、式IIａまたはIIｂ：
    Figure 2012512827
    で示される基である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくは２−エチル−ブタ−１−イルである、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒが、式IIで示される基であり、そして式中、両方の基Ｑが同一である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒが、−ＳＲ１であり、そして式中、Ｒ１は水素またはＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物に加えて、薬学的に許容しうる担体および／または補助剤を含む医薬組成物。
  7. ＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防するための請求項６記載の医薬組成物。
  8. 治療活性物質として使用するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  9. ＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防するための治療活性物質として使用するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  10. ヒトまたは動物に請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、ＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防するための方法。
  11. ＣＥＴＰによって介在される疾患を治療および／または予防する薬剤を調製するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
  12. 実質的に本明細書に記載の新規化合物、方法、およびそのような化合物の使用。
JP2011541350A 2008-12-19 2009-12-10 コレステリルエステル輸送タンパク質の阻害剤として有用なシクロヘキサンカルボキサミド誘導体 Ceased JP2012512827A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08172381 2008-12-19
EP08172381.9 2008-12-19
PCT/EP2009/066863 WO2010069859A1 (en) 2008-12-19 2009-12-10 Cyclohexanecarboxamide derivatives useful as inhibitors of cholesteryl ester transfer protein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2012512827A true JP2012512827A (ja) 2012-06-07

Family

ID=41814384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011541350A Ceased JP2012512827A (ja) 2008-12-19 2009-12-10 コレステリルエステル輸送タンパク質の阻害剤として有用なシクロヘキサンカルボキサミド誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8178583B2 (ja)
EP (1) EP2379492A1 (ja)
JP (1) JP2012512827A (ja)
CN (1) CN102245568A (ja)
CA (1) CA2745299A1 (ja)
SG (1) SG172277A1 (ja)
WO (1) WO2010069859A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1149743A (ja) * 1997-02-12 1999-02-23 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
GEP20084439B (en) * 2004-01-23 2008-07-25 Amgen Inc Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1149743A (ja) * 1997-02-12 1999-02-23 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013033464; Ｎａｔｕｒｅ Ｖｏｌ．４０６, 2000, ｐ．２０３-２０７ *
JPN6013033465; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４３，　Ｎｏ．１９, 2000, ｐ．３５６６-３５７２ *
JPN6013033467; Ｂｉｏｏｒａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．１４，　Ｎｏ．１０, 2004, ｐ．２５８９-２５９１ *

Also Published As

Publication number Publication date
US20100160441A1 (en) 2010-06-24
CA2745299A1 (en) 2010-06-24
US8178583B2 (en) 2012-05-15
SG172277A1 (en) 2011-07-28
WO2010069859A1 (en) 2010-06-24
CN102245568A (zh) 2011-11-16
EP2379492A1 (en) 2011-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010244136B2 (en) Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
KR102265409B1 (ko) 지질 화합물을 이용한 치료방법
JP2012246303A (ja) ベンズアミドおよびヘテロアレーン誘導体
AU2021204406B2 (en) Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis
EA028378B1 (ru) Дейтерированные производные ивакафтора
JP5006344B2 (ja) ヘテロ二環性アミド誘導体
AU2015389862B2 (en) Use of thia oxo compounds for lowering Apo C3
JP2012512827A (ja) コレステリルエステル輸送タンパク質の阻害剤として有用なシクロヘキサンカルボキサミド誘導体
KR101061764B1 (ko) 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TW201618777A (zh) 脂質異常症治療劑
WO2008015763A1 (fr) Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire
KR20240058807A (ko) 펠루비프로펜 및 트라마돌의 이온결합 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 제조 방법
JP2023523424A (ja) 非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）、肝炎、肝細胞バルーニング、肝線維症及び脂肪症の治療に使用するための（ｓ）－２－アミノ－６－（（３－アミノプロピル）アミノ）ヘキサン酸（ａｐｌ）
US20040152777A1 (en) Therapeutically active compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130704

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130709

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130926

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20131003

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140507

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20140930