JP2021035956A - 硫黄を含有する構造的に強化された脂肪酸の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療のための使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
式(I)中、R2及びR3は、R2及びR3が同時に水素にはならないという条件で、独立して水素原子、並びに直鎖、分岐及び/又は環状C1〜C6アルキル基の群から選択され、Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、又はリン脂質である化合物の使用に関する。
【選択図】なし
Description
R1は、3〜6個の二重結合を有するC10〜C22アルケニルから選択され;
R2及びR3は、同一であるか又は異なっており、R2及びR3が同時に水素原子になることができないという条件で、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基からなる置換基の群から選択されてもよく;又は、R2及びR3は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサンのようなシクロアルカンを形成するために結合することができ;
Yは、硫黄、スルホキシド、及びスルホンから選択され;
Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、カルボキサミド、又はリン脂質である)
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物の薬学的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療する方法に関する。
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物の薬学的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療する方法に関する。
R2及びR3は、同一であるか又は異なっており、R2及びR3が同時に水素原子になることができないという条件で、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基からなる置換基の群から選択されてもよく;又は、R2及びR3は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサンのようなシクロアルカンを形成するために結合することができ;
Yは、硫黄、スルホキシド、及びスルホンから選択され;
Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、カルボキサミド、又はリン脂質である)
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物の薬学的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療する方法に関する。
R2及びR3は、同一であるか又は異なっており、R2及びR3が同時に水素原子になることができないという条件で、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基からなる置換基の群から選択されてもよく;又は、R2及びR3は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサンのようなシクロアルカンを形成するために結合することができ;
Yは、硫黄、スルホキシド、及びスルホンから選択され;
Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、カルボキサミド、又はリン脂質である)
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物の薬学的有効量の使用に関する。
R2及びR3は、同一であるか又は異なっており、R2及びR3が同時に水素原子になることができないという条件で、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基からなる置換基の群から選択されてもよく;又は、R2及びR3は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン若しくはシクロヘキサンのようなシクロアルカンを形成するために結合することができ;
Yは、硫黄、スルホキシド、及びスルホンから選択され;
Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、カルボキサミド、又はリン脂質である)
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物に関する。
R2及びR3は、R2及びR3が同時に水素にはならないという条件で、独立して水素原子、並びに直鎖、分岐、及び/又は環状C1〜C6アルキル基の群から選択され;Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、又はリン脂質である)
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物の薬学的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療する方法に関する。
R2及びR3は、R2及びR3が同時に水素にはならないという条件で、独立して水素原子、並びに直鎖、分岐、及び/又は環状C1〜C6アルキル基の群から選択され;Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、又はリン脂質である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物の薬学的有効量の使用に関する。
R2及びR3は、R2及びR3が同時に水素にはならないという条件で、独立して水素原子、並びに直鎖、分岐、及び/又は環状C1〜C6アルキル基の群から選択され;Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、又はリン脂質である)
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物に関する。
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物の薬学的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療する方法に関する。
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物の薬学的有効量の使用に関する。
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物に関する。
R2及びR3が異なる場合、式(I)の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。当然ながら、本発明は、式(I)の化合物の全ての光学異性体、及びそれらの混合物を包含する。
式(I):
[実施例1]
S-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルエタンチオアートの調製
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-チオールの調製
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルメタンスルホン酸塩の調製
(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタノイル)-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン、及び(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタノイル)-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンの調製
[実施例5]
エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)プロパノアートの調製
エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタノアートの調製
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタン酸の調製
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタン酸の調製
(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタン酸の調製
エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)-2-メチルプロパノアートの調製
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)-2-メチルプロパン酸の調製
エチル1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)シクロブタンカルボキシラートの調製
2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタン酸(化合物N)の調製
食餌誘発NAFLD/NASHマウスモデル(APOE*3Leiden.CETPダブルトランスジェニックマウス)における化合物Nの評価
APOE*3Leiden.CETPダブルトランスジェニックマウスは、ヒトアポリポタンパク質C1(APOC1)及びCETPに加え、ヒトアポリポタンパク質E3(APOE3)の変異体であるAPOE*3Leidenを発現している。APOE*3Leiden.CETPダブルトランスジェニックマウスは、主にVLDL/LDLサイズのリポタンパク分画に限定される血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルの上昇を示す。このモデルでは、食餌のコレステロール含有量を増加させることにより、ヒトNASHの特徴が全て発症する。
肝臓コレステロール含有量に対する化合物Nの効果
ApoE*3L-CETPマウス(0.25%コレステロール食餌w/w)に投与した化合物Nは、肝臓コレステロールエステルの有意な減少を誘発した(p<0.001)。参照Aでは、コレステロールエステルの軽度の減少も観察された(p<0.05)。総肝臓コレステロールは43%減少した(統計は実施せず)。肝臓コレステロールに対する化合物Nの効果を表1及び図1に示す。
肝臓の炎症に対する化合物Nの効果
ApoE*3L-CETPマウスに投与した化合物Nは、およそ85%という炎症性の病巣の数の有意な減少(p<0.001)を誘発し、総炎症スコアの有意な低下をもたらした。参照Aは、炎症性の病巣の軽度の減少(p<0.01)を誘発した。化合物Nは、参照A(p<0.01)よりも肝臓の炎症に対して有意に良好な効果を有する。肝臓の炎症に対する化合物Nの効果を表2及び図2に示す。
大滴性脂肪変性に対する化合物Nの効果
ApoE*3L-CETPマウスに投与した化合物Nは、大滴性脂肪変性を消失させた(対照に対してp<0.001)。参照A又はロシグリタゾンでは、大滴性脂肪変性に対する有意な効果は認められなかった。化合物Nは、参照A及びロシグリタゾン(いずれも<0.001)とは、有意に異なっていた。大滴性脂肪変性に対する化合物Nの効果を表3及び図3に示す。
糞便中胆汁酸含有量に対する化合物Nの効果
ApoE*3L-CETPダブルトランスジェニックマウスに投与した化合物Nは、糞便中胆汁酸排泄の有意な50%の減少(対照に対してp=0.006)を示した。参照Aは、より軽度ではあるが有意な減少(対照に対してp<0.05)を誘発した。糞便中胆汁酸含有量に対する化合物Nの効果を表4及び図4に示す。
肝線維症(コラーゲン含有量)に対する化合物Nの効果
ApoE*3L-CETPダブルトランスジェニックマウスに投与した化合物Nは、対照動物と比較して、肝臓のコラーゲン含有量の有意な30%の減少(p<0.005)を示した。肝線維症に対する化合物Nの効果を表5及び図5に示す。
総血漿コレステロールに対する化合物Nの効果
ApoE*3L-CETPダブルトランスジェニックマウスに投与した化合物Nは、4週間後に対照(p<0.001)と比較して、総血漿コレステロールの52%の減少を示した。血漿HDLコレステロール値は倍増(p<0.001、データは示さず)し、血漿コレステロールの減少は、アテローム生成促進性apoB粒子関連コレステロール画分に特異的であるという事実の根拠となった。総血漿コレステロールに対する化合物Nの効果を表6及び図6に示す。
(実施形態1)
非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療するための式(I)
Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、又はリン脂質である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物。
(実施形態2)
R 2 及びR 3 が、独立して水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、及びイソプロピル基から選択される、実施形態1に記載の使用のための実施形態1に記載の化合物。
(実施形態3)
R 2 及びR 3 が、独立してC 1 〜C 6 アルキル基から選択される、実施形態1に記載の使用のための実施形態1に記載の化合物。
(実施形態4)
R 2 及びR 3 がエチル基である、実施形態1に記載の使用のための実施形態1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態5)
Xがカルボン酸である、実施形態1に記載の使用のための実施形態1に記載の化合物。
(実施形態6)
XがC 1 〜C 6 アルキルエステルである、実施形態1に記載の使用のための実施形態1に記載の化合物。
(実施形態7)
Xが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、及びtert-ブチルエステルの群から選択される、実施形態1に記載の使用のための実施形態1又は6に記載の化合物。
(実施形態8)
Xが、メチルエステル及びエチルエステルから選択される、実施形態1に記載の使用のための実施形態1、6又は7に記載の化合物。
(実施形態9)
Xが、トリグリセリド、1,2-ジグリセリド、1,3-ジグリセリド、1-モノグリセリド、及び2-モノグリセリドから選択されるグリセリドである、実施形態1に記載の使用のための実施形態1に記載の化合物。
(実施形態10)
前記化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態で存在する、実施形態1に記載の使用のための実施形態1から9のいずれか一項に記載の化合物。(実施形態11)
前記化合物が、そのR形態、そのS形態、又はラセミ形態で存在する、実施形態1に記載の使用のための実施形態10に記載の化合物。
(実施形態12)
R 2 及びR 3 がエチル基であり、Xがカルボン酸である、実施形態1に記載の使用のための実施形態1に記載の化合物。
(実施形態13)
前記化合物が、用量当たり約5mg〜約2gの間の用量で投与される、実施形態1に記載の使用のための実施形態1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態14)
前記化合物が、用量当たり約200mg〜約800mgの間の用量で投与される、実施形態1に記載の使用のための実施形態2から13のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態15)
前記化合物が、1日1回投与される、実施形態1に記載の使用のための実施形態1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態16)
前記化合物が、経口投与のための医薬組成物として製剤化される、実施形態1に記載の使用のための実施形態1から15のいずれか一項に記載の化合物。
(実施形態17)
前記医薬組成物が、ゼラチンカプセル又は錠剤の形態である、実施形態1に記載の使用のための実施形態16に記載の化合物。
(実施形態18)
前記医薬組成物が、少なくとも1種の結合材、賦形剤、希釈剤、又はそれらの任意の組合せを更に含む、実施形態1に記載の使用のための実施形態16に記載の化合物。
(実施形態19)
前記医薬組成物が、抗酸化剤を更に含む、実施形態16に記載の使用のための実施形態16に記載の化合物。
(実施形態20)
前記抗酸化剤が、トコフェロール、BHA、及びBHT、又はそれらの混合物から選択される、実施形態1に記載の使用のための実施形態19に記載の化合物。
(実施形態21)
非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療するための2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタン酸
(実施形態22)
用量当たり約200mg〜約800mgの間の用量で投与される、実施形態21に記載の使用のための実施形態21に記載の化合物。
(実施形態23)
それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療する方法であって、式(I)
Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、又はリン脂質である)
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物の薬学的有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
(実施形態24)
R 2 及びR 3 がエチル基であり、Xがカルボン酸である、実施形態23に記載の方法。
Claims (24)
- 非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療するための式(I)
Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、又はリン脂質である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物。 - R2及びR3が、独立して水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、及びイソプロピル基から選択される、請求項1に記載の使用のための請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3が、独立してC1〜C6アルキル基から選択される、請求項1に記載の使用のための請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3がエチル基である、請求項1に記載の使用のための請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがカルボン酸である、請求項1に記載の使用のための請求項1に記載の化合物。
- XがC1〜C6アルキルエステルである、請求項1に記載の使用のための請求項1に記載の化合物。
- Xが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、及びtert-ブチルエステルの群から選択される、請求項1に記載の使用のための請求項1又は6に記載の化合物。
- Xが、メチルエステル及びエチルエステルから選択される、請求項1に記載の使用のための請求項1、6又は7に記載の化合物。
- Xが、トリグリセリド、1,2-ジグリセリド、1,3-ジグリセリド、1-モノグリセリド、及び2-モノグリセリドから選択されるグリセリドである、請求項1に記載の使用のための請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態で存在する、請求項1に記載の使用のための請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、そのR形態、そのS形態、又はラセミ形態で存在する、請求項1に記載の使用のための請求項10に記載の化合物。
- R2及びR3がエチル基であり、Xがカルボン酸である、請求項1に記載の使用のための請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、用量当たり約5mg〜約2gの間の用量で投与される、請求項1に記載の使用のための請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、用量当たり約200mg〜約800mgの間の用量で投与される、請求項1に記載の使用のための請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、1日1回投与される、請求項1に記載の使用のための請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、経口投与のための医薬組成物として製剤化される、請求項1に記載の使用のための請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記医薬組成物が、ゼラチンカプセル又は錠剤の形態である、請求項1に記載の使用のための請求項16に記載の化合物。
- 前記医薬組成物が、少なくとも1種の結合材、賦形剤、希釈剤、又はそれらの任意の組合せを更に含む、請求項1に記載の使用のための請求項16に記載の化合物。
- 前記医薬組成物が、抗酸化剤を更に含む、請求項16に記載の使用のための請求項16に記載の化合物。
- 前記抗酸化剤が、トコフェロール、BHA、及びBHT、又はそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の使用のための請求項19に記載の化合物。
- 非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療するための2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルチオ)ブタン酸
- 用量当たり約200mg〜約800mgの間の用量で投与される、請求項21に記載の使用のための請求項21に記載の化合物。
- それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療する方法であって、式(I)
Xは、カルボン酸又はその誘導体であって、該誘導体は、カルボン酸エステル、グリセリド、又はリン脂質である)
の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはそのような塩の溶媒和物の薬学的有効量を前記対象に投与することを含む、方法。 - R2及びR3がエチル基であり、Xがカルボン酸である、請求項23に記載の方法。
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