UA121208C2 - Лікування нажхп та насг - Google Patents
Лікування нажхп та насг Download PDFInfo
- Publication number
- UA121208C2 UA121208C2 UAA201609927A UAA201609927A UA121208C2 UA 121208 C2 UA121208 C2 UA 121208C2 UA A201609927 A UAA201609927 A UA A201609927A UA A201609927 A UAA201609927 A UA A201609927A UA 121208 C2 UA121208 C2 UA 121208C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- nash
- nafld
- mvh
- treatment
- compound
- Prior art date
Links
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 125
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 9
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- -1 Ma» Chemical class 0.000 description 4
- 101150090235 aroB gene Proteins 0.000 description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 2
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010042135 Stomatitis necrotising Diseases 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 201000008585 noma Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063075 Cryptogenic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000003959 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940124569 cytoprotecting agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000374 effect on fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000002884 effect on inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000438 effect on necrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000003816 familial cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 231100000437 hepatocellular injury Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 102220168203 rs553718554 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Abstract
Лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) шляхом терапії з застосуванням МВХ-8025 або солі МВХ-8025.
Description
Галузь винаходу
Даний винахід стосується лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ).
Рівень техніки
НАЖХП та НАСГ
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є порушенням, яке уражує у США одного з 3-5 дорослих і одного з 10 дітей і є пов'язаним зі станами, при яких відбувається накопичення надлишку жиру в печінці людей, які не вживають або вживають мало алкоголю. Найбільш поширеною формою НАЖХП є неважкий стан, який називається стеатозом печінки (жировим гепатозом), при якому жир накопичується у клітинах печінки: хоча це й не є нормою, проте само по собі, можливо, не пошкоджує печінку. НАЖХП найчастіше виявляється у суб'єктів із сукупністю чинників ризику, яка називається метаболічним синдромом і характеризується підвищеним рівнем глюкози у плазмі натщесерце (ЕРОС), з наявністю або відсутністю непереносимості післяобіднього рівня глюкози, надлишковою вагою або ожирінням, високим рівнем ліпідів у крові, таких, як холестерин та тригліцериди (ТО5) і низьким рівнем холестерину ліпопротеїнів високої густини (НО -С) та високим кров'яним тиском; але не всі пацієнти мають усі прояви метаболічного синдрому. Ожиріння вважається найбільш поширеною причиною
НАЖХП; за оцінками деяких спеціалістів, приблизно дві третини дорослих людей з ожирінням та половина дітей з ожирінням можуть мати жировий гепатоз. Більшість суб'єктів з НАЖХП не мають симптомів і медичний огляд відхилень від норми не виявляє (хоча печінка може бути дещо збільшеною); діти можуть демонструвати такі симптоми, як біль у животі та втому, і у них може виявлятися плямиста темна пігментація шкіри (акантокератодермія). Діагноз НАЖХП зазвичай підозрюють насамперед у людей з надмірною вагою або ожирінням, у який виявляються помірне підвищення печінкової крові під час звичайних аналізів, хоча НАЖХП може бути наявною й при нормальних показниках печінкової крові або може бути випадково виявленою при діагностичній візуалізації, наприклад, при ультразвуковому дослідженні черевної порожнини або комп'ютерній томографії. Вона підтверджується візуалізуючими дослідженнями, як правило, шляхом ультразвукового дослідження або магнітно-резонансної візуалізації (наприклад, МРТ) печінки при виключенні інших причин.
У деяких людей з НАЖХП може розвинутися більш серйозний стан, який називається неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ): приблизно 2 - 595 дорослих американців і до 20 95 людей з ожирінням можуть страждати від НАСГ. При НАСГ накопичення жиру в печінці є пов'язаним із запаленням та різними ступенями рубцювання. НАСГ є потенційно серйозним станом, який несе значний ризик прогресування до термінальної стадії захворювання печінки, цирозу та гепатоцелюлярної карциноми. Деякі пацієнти, у яких розвивається цироз, піддаються ризикові печінкової недостатності і з часом можуть потребувати трансплантації печінки.
НАЖХП відрізняють від НАСГ за показником активності НАЖХП (МА5), сумою гістопатологічних показників біопсії печінки на стеатоз (від 0 до 3), лобулярне запалення (від 0 до 2) та гепатоцелюлярне балонування (від 0 до 2). МА5 «З відповідає НАЖХЛП, 3 - 4 відповідає межовому НАСГ, і 25 відповідає НАСГ. Біопсію також досліджують на фіброз (від 0 до 4).
НАСГ є основною причиною термінальної стадії захворювання печінки; водночас НАЖХП та, ще більшою мірою НАСГ, є тісно пов'язаними зі станами метаболічного синдрому, включаючи резистентність до інсуліну (предіабет) та цукровий діабет 2-го типу (Т2ОМ) і абдомінальне ожиріння. Т2ОМ є найбільш виразним прогностичним чинником несприятливого прогнозу при
НАЖХП, тоді як підвищені ферменти печінки вважаються ненадійними. НАСГ значно частіше розвивається за наявності довготривалого Т2ОМ, і більшість пацієнтів з криптогенним цирозом мають ожиріння та/або діабет. Дослідження продемонстрували, що 60 95 пацієнтів з Т2ОМ та
НАЖХП мають доведений біопсією НАСГ, і запущений фіброз печінки є присутнім у 75 95 суб'єктів з діабетом та гіпертензією порівняно з 7 95 без будь-якого з цих станів. У публікації
Нашкеїапа, "Абпоптаї! дінсо5е юегапсе із а ргєдісіог ої попаЇсопоїїс віваюпПераїййів апа їрговів іп райепіб м/йй поп-аісоНоїїс Ттану Імег дієєазе", Зсапа у). Савігоеєпіего!ї., 40, 1469-1477 (2005), повідомляється, що порушення переносимості глюкози (ІСТ) та Т2ОМ є єдиними незалежними чинниками ризику для важких НАЖХП та НАСГ, що підвищує співвідношення шансів майже у 4 рази. У публікації Моїтайд, "Сіїпіса! апа півіоіодіса! вресітит ої попаїЇсойоїїс Тацу Імег аізєазе азвосіаївй мій попта! АЇТ Іємеїв", НераїйоІоду, 37, 1286-1292 (2003), повідомляється, що дослідження продемонструвало відсутність прогностичного значення щодо підвищеного рівня трансаміназ печінки для діагностування НАСГ у пацієнтів з НАЖХП, і було виявлено, що Т2ОМ є єдиним чинником, незалежно пов'язаним з підвищеним ризиком вираженого фіброзу. Таким чином, НАСГ є недооціненим ускладненням Т20М, яке часто є пов'язаним з фіброзом і у бо приблизно 10 95 пацієнтів призводить до цирозу; водночас ризик гепатоцелюлярної карциноми також є підвищеним у пацієнтів з Т2ОМ та НАСГ. Пацієнти з НАЖХП та НАСГ зазвичай демонструють змішану дисліпідемію та інші описані вище метаболічні розлади, включаючи фенотип атерогенного ліпопротеїну низької густини (ОЇ), який складається переважно з частинок малої густини. | метаболічний синдром, і НАЖХП / НАСГ характеризуються підвищеним серцево-судинним запаленням, яке вимірюють через підвищення високочутливого
С-реактивного білка (Н5СЕР) та інших запальних цитокінів.
У світі спостерігається значне поширення ожиріння, метаболічного синдрому, предіабету та діабету, причому до 2030 року прогнозується поширення діабету в усьому світі має подвоїтися, сягнувши 366 мільйонів. Серед населення США діабет за оцінками охоплював 25,4 мільйона (11,5 Фо) у 2011 р. і охоплюватиме 37,7 мільйона (14,5 95) до 2031 р., причому серед дорослих іспано-американців поширення діабету складатиме 20,2 95. Оскільки приблизно 70 95 осіб з
Т2ОМ мають жировий гепатоз, і перебіг хвороби при діабеті є агресивнішим, з некрозапаленням та фіброзом (тобто, НАСГ,, епідеміологія діабету вказує на значне посилення НАСГ та хронічної хвороби печінки. Застосування для неінвазивної оцінки стеатозу печінки виявило, що поширення НАЖХП, яка визначається як показник ожиріння печінки »5 9о, у США охоплює 34 9о або приблизно 80 мільйонів людей, тобто дві третини суб'єктів з ожирінням. Однак, вважається, що таке поширення при Т20ОМ є значно більшим. У групі з 107 невідібраних пацієнтів з Т2ОМ поширення НАЖХП, згідно з магнітно-резонансною візуалізацією, становило 7695, і цей показник є подібним до результатів нещодавніх досліджень, проведених в Італії та Бразилії.
Нещодавні дослідження показали, що поширення НАЖХП швидко зростає у дітей та підлітків з ожирінням, зокрема, латиноамериканського походження.
Лікування НАЖХП та НАСГ
На даний час не існує ліків, затверджених як засоби профілактики або лікування НАЖХП або
НАСГ. Випробували багато засобів фармакологічного впливу при НАЖХП / НАСГ, але загальна користь була обмеженою. Антиоксиданти можуть стримувати перекисне окиснення ліпідів, а цитопротектори стабілізують фосфоліпідні мембрани, але до засобів, випробування яких були невдалими або зі скромними сприятливими результатами, наразі належать, крім інших, урсодезоксихолева кислота, вітаміни Е (а-токоферол) та С та пентоксифілін. Засоби схуднення, такі, як орлістат, не забезпечували значної переваги порівняно з простим застосуванням дієти та фізичних вправ для досягнення зниження ваги ("лише зниження ваги"). Більшість досліджень зниження ваги при НАЖХП / НАСГ були короткочасними попередніми дослідженнями з обмеженим успіхом, і повідомлялося лише про незначне поліпшення при некрозапаленні або фіброзі. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване 6б-місячне дослідження (Вегогтї, "А ріасеро-сопітоїПеа їпаї! ої ріодійагопе іп 5!ибіесі5 м/ййп попаїсопоїїс 5іваюпераїййів", М. Епді. 9.
Меа., 355, 2297-2307 (2006)) лише зниження ваги, яке здійснювали на піоглітазоні, тіазолідиндіоновому агоністі активованого проліфератором пероксисом рецептора-у (РРАКУ) та сенсибілізаторі інсуліну, не продемонструвало ніякого поліпшення лише для зниження ваги, але лікування піоглітазоном поліпшувало глікемічний контроль, чутливість до інсуліну, показники системного запалення (включаючи П5СКР, фактор-с некрозу пухлин та трансформуючий фактор росту-В)та гістологію печінки у пацієнтів з НАСГ та ІСТ або Т20ОМ. Лікування піоглітазоном також поліпшувало жирову, печінкову та м'язову інсулінорезистентність і було пов'язане з приблизно 50 95 зниженням некрозапалення (р « 0,002) та 37 965 зниженням фіброзу (р-0,08). Про полегшення гепатоцелюлярного пошкодження та фіброзу нещодавно повідомлялося за результатами іншого контрольованого випробування з піоглітазоном, яке тривало 12 місяців. Натомість, якщо перше рандомізоване клінічне дослідження з росиглітазоном, іншим тіазолідиндіоном, затвердженим для лікування діабету, при НАСГ продемонструвало зниження інсулінорезистентності, рівня аланін-амінотрансферази плазми (АЇ Т) та стеатозу, лікування росиглітазоном не мало значного впливу на некроз, запалення або фіброз. Попередній звіт про дворічне відкрите подальше спостереження після цього дослідження також був невтішним, без будь-якої значної користі від лікування росиглітазоном.
Таким чином, фармакологічним засобом з найбільш надійною ефективністю при НАСГ є піоглітазон. На жаль, піоглітазон також є пов'язаним зі значно збільшеним ризиком набирання ваги, набряків, застійної серцевої недостатності та остеопоротичних переломів як у жінок, так і у чоловіків.
СУУ510516, ефективний агоніст активованого проліфератором пероксисом рецептора-б (РРАКб), послаблював викликане дієтою ожиріння та резистентність до інсуліну у нормальних мишей, ефект, який супроводжується збільшенням швидкості обміну речовин та ВД-окисненням жирних кислот. Він також помітно полегшував діабет, про що свідчило суттєве зниження рівня глюкози та інсуліну у ор/06 мишей зі спадковим ожирінням. У двох дослідженнях 1-ї фази на бо здорових суб'єктах було виявлено, що СМУ510516 знижує рівень ТО, холестерину ліпопротеїнів високої густини (01 -С), аполіпопротеїну В (ароВ) та інсуліну і поліпшує чутливість до НОЇ -С та інсуліну, причому в одному з досліджень також було виявлено 20 95 зниження печінкового жиру; при цьому наступне дослідження підтвердило ці ефекти у суб'єктів з дисліпідемією, які мали абдомінальне ожиріння (зниження печінкового жиру на 20 95, 3095 зниження показників ТО натщесерце, 26 95 зниження ароВ, 23 95 зниження І 0І-С, 40 965 зниження неестерифікованих жирних кислот натщесерце та 11 95 зниження інсуліну натщесерце). Однак розробку СУУ510516 було припинено після того, як у дослідженнях на тваринах було помічено його зв'язок зі швидким розвитком раку в кількох органах.
Подвійний агоніст активованого проліфератором пероксисом рецептора-а / активованого проліфератором пероксисом рецептора-б (РРАКа/б) СЕТ505 мав першочергову а (ЕСзо-б НМ) і вторинну б (ЕС5о-47 нМ) агоністичну активність. Ліпідно-модифікована ефективність СЕТ505 була підтверджена у здорових суб'єктів, а також у пацієнтів з Т20ОМ, комбінацією абдомінального ожиріння та змішаної дисліпідемії, комбінацією абдомінального ожиріння та предіабету, атерогенною дисліпідемією та резистентністю до інсуліну. До цих ефектів належать зниження ТО, не-НОЇ-С ж та загального холестерину, 0 -С та ароВ; і підвищення НОЇ -0.
Доклінічні дослідження НАЖХП / НАСГ на моделях гризунів продемонстрували, що лікування з застосуванням СЕТ505 знижує стеатоз печінки, запалення та фіброз і знижує маркери дисфункції печінки; водночас повідомлялося, що при клінічних дослідженнях ЗЕТ505 знижує низку маркерів дисфункції печінки, включаючи АГТ, лужну фосфатазу (АГР) та у- глутамілтрансферазу (ОСТ). В однорічному дослідженні фази 25 на основі біопсії печінки при
НАСГ початково набирали пацієнтів для лікування з введенням 80 мг/день СЕТ505 або плацебо, з проміжним аналізом безпечності через б місяців, який не виявив проблем з безпечністю, що могли б поставити під сумнів поточне дослідження; і у другій фазі набору відбирали пацієнтів для лікування з застосуванням 120 мг/день СЕТ505 або плацебо.
Обетихолеву кислоту (ОСА, ба-етилхенодезоксихолеву кислоту), напівсинтетичний аналог жовчної кислоти, який є високоефективним агоністом фарнезоїдного Х-рецептора, досліджували у дослідженні 2-ї фази при НАСГ, дослідженні ЕГІМТ, спонсорованому
Національним інститутом США з проблем діабету і захворювань травної системи та нирок. Це дослідження було припинено на початку січня 2014 р., після того, як приблизно половина з 283
Зо суб'єктів завершила дослідження, коли плановий проміжний аналіз продемонстрував відповідність первинній кінцевій точці. В результаті лікування (ОСА 25 мг/день протягом 72 тижнів) спостерігалося дуже статистично значуще поліпшення (р-0,0024 на основі готовності до лікування порівняно з плацебо) у первинній гістологічній кінцевій точці, що визначалось як зниження МА5 принаймні на два пункти без погіршення фіброзу.
Незважаючи на початкові переваги, про які повідомлялося у зв'язку з ОЕТ505 та ОСА, досі зберігається незадоволена клінічна потреба в ефективному й добре переносимому медикаменті, який би запобігав НАЖХП та НАСГ або уповільнював їх прогресування.
Мвх-8025
МВХ-8025 є сполукою формули в) Е Е сани су вро о
Г .
МВХ-8025 має хімічну назву (Н)-2-(4-(2-етокси-3-(4--трифторометил)фенокси)пропіл)тіо)- 2-метилфеноксі)оцтова кислота (Назва ІЮПАК, згенерована СНЕМОКАМУМ ОГТКА 12.01. МВХ- 8025 та його синтез, рецептування та застосування розкрито, наприклад, у Патенті США Мо 7301050 (сполука 15 у Таблиці 1, Приклад М, пункт 49), Патенті США Мо 7635718 (сполука 15 у
Таблиці 1, Приклад М) та Патенті США Мо 8106095 (сполука 15 у Таблиці 1, Приклад М, пункт 14). Лізинові (І-лізинові) солі МВХ-8025 та пов'язані з ними сполуки розкриваються у Патенті
США Мо 7709682 (І-лізинова сіль МВХ-8025 в усіх Прикладах, заявлено кристалічні форми).
МВХ-8025 є активним при пероральному введенні ефективним (2 нМ) агоністом РРАКОб. Він є специфічним (600-разовим і »2500-разовим порівняно з РРАКа та РРАКУу рецепторами).
Активація РРАКО стимулює окиснення та використання жирних кислот, поліпшує метаболізм ліпідів та ліпопротеїнів плазми, використання глюкози та мітохондріальне дихання і зберігає гомеостаз стовбурових клітин. Згідно з Патентом США Мо 7301050, агоністи РРАКОб, такі, як
МВХ-8025, пропонуються для лікування РРАКб-опосередкованих станів, включаючи "діабет, серцево-судинні хвороби, Метаболічний Х-синдром, гіперхолестеринемію, гіпо-НОЇ -
холестеринемію, гіпер-І 0 -холестеринемію, дисліпідемію, атеросклероз та ожиріння", причому дисліпідемія включає гіпертригліцеридемію та змішану гіперліпідемію.
Про дослідження 2-ї фази І-лізинової дигідратної солі МВХ-8025 при змішаній дисліпідемії (6 груп, 30 суб'єктів/пгрупу: раз на день плацебо, аторваститин (АТМ) 20 мг, або І-лізинової дигідратної солі МВХ-8025 при 50 або 100 мг (розрахованої як вільна кислота) у капсулах, окремо або у комбінації з 20 мг АТМ протягом 8 тижнів) повідомляється у публікаціях Вауз 6вї аї., "МВХ-8025, А Моме! Регохізоте Ргоїїтегаюг ВНесеріог-б Адопіві: Гіріа апа Оїйег Меїабоїїс ЕНесів іп
Бувіїрідетіс Омегмуеїдні Раїїепів Тгтєаїєд мій апа м/йпоці Аїйогуавіаїййп", у). Сіїп. Епдосгіп. Меїаб., 96(9), 2889-2897 (2011) та Сної єї аї!., "ЕМНесів ої Ше РРАВ-б адопібї МВХ-8025 оп ашШегодепіс дувіїрідетіа", Аїпегозсіеговів, 220, 470-476 (2012). Порівняно з плацебо МВХ-8025, окремо та у комбінації з аторваститином, значною мірою (Р « 0,05) знижує ароВ100 на 20-38 95, І 0 на 18- 43 95, тригліцериди на 26-30 95, не-НОЇ-С на 18-41 95, вільні жирні кислоти на 16-28 95 та високочутливий С-реактивний білок на 43-72 95; він підвищував НОЇ-С на 1-12 95, а також зменшував кількість пацієнтів з метаболічним синдромом та перевагою малих частинок І 01.
Якщо МВХ-8025 при 100 мг/день знижував І 01 -С на 22 95 в усій підданій лікуванню популяції, відсоток зниження І 0 -С збільшувався до 35 95 у терцилі з найвищим початковим рівнем І 0-0 (187-205 мг/дл), і аналіз тенденцій, який здійснювали на даних окремих пацієнтів, підтвердив позитивну кореляцію між відсотковим зниженням І 0 -С та початковим рівнем І 0-0. МВХ-8025 знижував І 01 -5//5 на 40-48 9о порівняно з 25 956 зниженням при застосуванні аторваститину; і
МВХ-8025 збільшував Ї0О1/-Ї на 34-44 95 порівняно з 3095 зниженням при застосуванні аторваститину. МВХ-8025 значною мірою знижував лужну фосфатазу на 32-43 95 порівняно зі зниженням лише на 4 95 у контрольній групі та 6 95 в АТМ-групі; і значною мірою знижував у- глутамілтранспептидазу на 24-28 95 порівняно зі зниженням лише на З 9о у контрольній групі та збільшенням на 2 95 в АТМ-групі. Таким чином, МВХ-8025 виправляє всі три ліпідні відхилення при змішаній дисліпідемії: знижує ТО та І 0 і підвищує НОЇ, вибірково вичерпує частинки І 01. малої густини (9295), зменшує серцево-судинні запалення і поліпшує інші метаболічні параметри: збільшує чутливість до інсуліну (знижує НОМА-ЇІК, рівень глюкози у плазмі натщесерце та інсулін), знижує у-глутамілтранспептидазу та лужну фосфатазу, значною мірою (більш, ніж удвічі) зменшує відсоток суб'єктів, які відповідають критеріям метаболічного
Зо синдрому, і виявляє тенденцію до зменшення окружності талії та збільшення безжирової маси тіла. Від моделі | до моделі А; і від моделі В до моделі І або А, де модель В розміру частинок
ГО є переважним розміром частинок ОЇ, меншим за 25,75 нм, модель | є переважним розміром частинок І Ої. від 25,75 нм до 26,34 нм, і модель А є переважним розміром частинок
ГОГ, більшим за 26,34 нм, причому розмір частинок ОЇ вимірюють з застосуванням градієнтного гель-електрофорезу.
Короткий опис винаходу
Даний винахід стосується лікування НАЖХП та НАСГ, яке включає терапію з застосуванням
МВХ-8025 або солі МВХ-8025.
Оскільки МВХ-8025 ефективно посилює ВД-окиснення жирної кислоти і знижує ароВ, І 0-0,
ТО, неестерифікованих жирних кислот та й5СКР сироватки у клінічних та неклінічних дослідженнях, водночас підвищуючи НОЇ -С у людини, його застосування має бути ефективним для лікування НАЖХП та НАСГ. Крім того, на відміну від фенофібрату, МВХ-8025 значною мірою зменшує печінковий жир (як визначається за допомогою магнітно-резонансної візуалізації), знижує трансамінази, багато запальних цитокінів, маркер гепатоцелюлярного апоптозу СК18, поліпшує фенотип ОЇ і демонструє поліпшення багатьох глікемічних параметрів, включаючи глікований гемоглобін (НЬБА1с), ЕРС, інсулін натщесерце та НОМА-ІВ.
Оскільки наявність вмісту 26 95 печінкового жиру, згідно з магнітно-резонансною візуалізацією, у суб'єктів з ожирінням, які мають резистентність до інсуліну, має високе прогностичне значення стосовно НАЖХП та НАСГ, зменшення печінкового жиру шляхом лікування з застосуванням
МВХ-8025 має бути значущим для лікування НАЖХП та НАСГ.
У різних аспектах предметами даного винаходу є: спосіб лікування НАЖХП або НАСГ шляхом введення МВХ-8025 або солі МВХ-8025;
МВХ-8025 або сіль МВХ-8025 для застосування у лікуванні НАЖХП або НАСГ; застосування МВХ-8025 або солі МВХ-8025 для лікування НАЖХП або НАСГ або у виробництві медикаменту для лікування НАЖХП або НАСГ, фармацевтичні композиції для лікування НАЖХП або НАСГ, які включають МВХ-8025 або сіль МВХ-8025; та комплекти для лікування НАЖХП або НАСГ, які включають композиції, які включають МВХ- 8025 або сіль МВХ-8025. бо Оптимальні варіанти втілення цього винаходу характеризуються технічними вимогами та особливостями пунктів з 1 по 12 формули винаходу цієї поданої заявки.
Детальний опис винаходу
Визначення "НАЖХП" та "НАСГ" та їхнє лікування описуються в абзацах з 00021 по (00121. "Терапевтично ефективна кількість" МВХ-8025 або солі МВХ-8025 означає, що кількість, яка при введенні людині для лікування НАЖХП або НАСГ, є достатньою для здійснення лікування від НАЖХП або НАСГ. "Лікування" НАЖХП або НАСГ у людини включає один або кілька з таких заходів: (1) запобігання або зниження ризику розвитку НАЖХП або НАСГ, тобто, припинення розвитку клінічних симптомів НАЖХП або НАСГ у суб'єкта, який може бути схильним до НАЖХП або НАСГ, але який ще не відчуває і не демонструє симптомів НАЖХП або НАСГ (тобто, профілактику); (2) інгібування НАЖХП або НАСГ, тобто, затримку або зниження розвитку НАЖХП або НАСГ або їх клінічних симптомів; та (3) послаблення НАЖХП або НАСГ, тобто, викликання ремісії, реверсії або полегшення
НАЖХП або НАСГ або зменшення кількості, частоти, тривалості або тяжкості її клінічних симптомів.
Терапевтично ефективна кількість для конкретного суб'єкта може бути різною, залежно від здоров'я та фізичного стану суб'єкта, який піддається лікуванню, ступеня НАЖХП або НАСГ, оцінки медичної ситуації та інших релевантних чинників. Передбачається, що терапевтично ефективна кількість охоплюється відносно широким діапазоном, який може визначатися шляхом звичних випробувань. "МВХ-8025" описується в абзацах з (00141 по (00171.
Солі (наприклад, фармацевтично прийнятні солі) МВХ-8025 охоплюються цим винаходом і застосовуються у композиціях та способах, описаних у цій заявці. Ці солі в оптимальному варіанті утворюють з фармацевтично прийнятними кислотами. Див., наприклад, посібник "Напароок ої Ріаптасешісайу Ассеріаріє Зайв", еїгані апа УУептцій, еєдв5., Мепйад Не/меїїса
СНітіса Асіа, Цюріх, Швейцарія, у якому представлено широке обговорення фармацевтичних солей, їх вибір, приготування та застосування. Якщо контекст не вимагає іншого, посилання на
Зо МВХ-8025 є посиланням як на сполуку, так і на її солі.
Оскільки МВХ-8025 містить карбоксильну групу, віна може утворювати солі, коли присутній кислотний протон реагує з неорганічними або органічними основами. Як правило, МВХ-8025 обробляють надлишковою кількістю лужного реагента, такого, як гідроксид, карбонат або алкоксид, який містить відповідний катіон. Катіони, такі, як Ма», КУ, Са», Ма? та МНе, можуть бути прикладами катіонів, присутніх у фармацевтично прийнятних солях. Таким чином, до придатних неорганічних основ належать гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію та гідроксид натрію. Солі також одержують, застосовуючи органічні основи, наприклад, солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни та циклічні аміни, включаючи ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, трометамін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, М-алкілглюкаміни, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин і т. ін. Як зазначено в абзаці (0017|, МВХ-8025 нині рецептують у формі його І-лізинової дигідратної солі; і МВХ-8025 також досліджували у клінічних випробуваннях як його кальцієву сіль. "Включає" або "містить" та їхні граматичні варіанти є словами, які означають включення, а не обмеження, і вказують на присутність зазначених компонентів, груп, етапів і т. ін., але не на виключення присутності або додавання інших компонентів, груп, етапів і т. ін. Таким чином, "включає" не означає "складається з", "по суті складається з" або "складається лише 3"; і, наприклад, композиція, що "включає" сполуку, повинна містити цю сполуку, але також може містити інші активні інгредієнти та/або допоміжні речовини.
Рецептування та введення
МВХ-8025 може вводитися будь-яким шляхом, придатним для суб'єкта, який піддається лікуванню, та характеру стану суб'єкта. До способів введення належать введення шляхом ін'єкції включаючи внутрішньовенну, внутрішньочеревинну, внутрішньом'язову та підшкірну ін'єкцію, шляхом трансмукозальне або крізьшкірне доставлення, шляхом місцевого нанесення, застосування назального спрею, супозиторіїв та інших подібних засобів, або перорально.
Композиції необов'язково можуть бути ліпосомальними композиціями, емульсіями, композиціями, призначеними для введення медикаменту крізь слизові оболонки, або крізьшкірними композиціями. Придатні композиції для кожного з цих способів введення 60 представлено, наприклад, у публікації Ветіпаїоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпнаптасу", 201п ей., Сеппаго, єд., ГІрріпсой УМ/ПШіат5 4 УМіКіпе, РНйадеї!рніа, Ра., США. Оскільки МВХ-8025 є перорально доступним, типові композиції призначаються для перорального введення, і типовими дозованими формами мають бути таблетки або капсули для перорального введення.
Як згадується в абзаці (0017Ї, МВХ-8025 для клінічних випробувань було рецептовано у капсулах.
Залежно від передбаченого режиму введення, фармацевтичні композиції можуть бути у формі твердих, напівтвердих або рідких дозованих форм, в оптимальному варіанті - у формі дозованої одиниці, придатної для окремого введення точної дози. Крім ефективної кількості
МВХ-8025, композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, включаючи ад'юванти, які сприяють обробці активних сполук у композиції, придатні для фармацевтичного застосування. "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" означає допоміжну речовину або суміш допоміжних речовин, які не впливають на ефективність біологічної дії активної(их) сполук(и) і не є токсичними або з інших міркувань небажаними для суб'єкта, якому їх вводять.
Для твердих композицій традиційними допоміжними речовинами є, наприклад, фармацевтичні сорти маніту, лактози, крохмалю, стеарату магнію, сахарину натрію, тальку, целюлози, глюкози, сахарози, карбонату магнію і т. ін. Рідкі фармацевтично прийнятні композиції приготовляють, наприклад, шляхом розчинення, диспергування та ін. активної сполуки, як описано авторами, та необов'язкових фармацевтичних ад'ювантів у воді або водній допоміжній речовині, такій, як вода, сольовий розчин, водна декстроза і т. ін., для утворення розчину або суспензії. У разі необхідності призначена для введення фармацевтична композиція також може містити незначну кількість нетоксичних додаткових допоміжних речовин, таких, як зволожувачі або емульгатори, рН-буферні засоби і т. ін., наприклад, ацетат натрію, сорбітанмонолаурат, триетаноламін ацетат натрію, триетаноламін олеат і т. ін.
Для перорального введення композиція зазвичай передбачається у формі таблетки або капсули, або може бути у формі водного або неводного розчину, суспензії або сиропу. Таблетки та капсули є оптимальними формами для перорального введення. Таблетки та капсули для перорального застосування зазвичай включають одну або кілька традиційних допоміжних речовин, таких, як лактоза та кукурудзяний крохмаль. Також зазвичай додають лубриканти, такі,
Зо як стеарат магнію. Якщо застосовують рідкі суспензії, активний агент комбінують з емульгаторами та суспендуючими допоміжними речовинами. У разі потреби також додають ароматизатори, барвники та/або підсолоджувачі. Іншими необов'язковими допоміжними речовинами для включення до композиції для перорального введення можуть бути консерванти, суспендуючі агенти, загусники |і т. ін.
Як правило, фармацевтичну композицію МВХ-8025 або комплект, який включає композиції
МВХ-8025, розфасовують у таку з ярликом або інструкцією, або і тим, і іншим, із зазначенням способу застосування фармацевтичної композиції або комплекту в лікуванні НАЖХП та/або
НАСГ.
Прийнятна кількість МВХ-8025 (розрахована як вільна кислота) для перорального дозування становить 20-200 мг/день, в оптимальному варіанті - 50-100 мг/день, для дорослого суб'єкта з
НАЖХП або НАСГ. Тобто, придатна кількість МВХ-8025 для перорального дозування має бути подібною до кількості, яку застосовують у клінічних випробуваннях; втім, терапевтично ефективна кількість може бути й вищою у важких випадках НАЖХП або НАСГ. Відповідне зниження дози у напрямку нижньої межі діапазону здійснюють для дітей, залежно від таких додаткових чинників, як вік та маса тіла.
Спеціаліст у галузі лікування НАЖХП або НАСГ зможе визначити терапевтично ефективну кількість МВХ-8025 або солі МВХ-8025 для конкретної стадії хвороби для досягнення терапевтично ефективної кількості без зайвих експериментів і покладаючись на власні знання та зміст цієї заявки.
Приклад
Суб'єктів з НАЖХП або НАСГ лікують дозами 50 або 100 мг/день МВХ-8025 протягом 6 місяців. Суб'єктам дозволяється застосовувати їхні звичні інші медикаменти (наприклад, антидіабетичні засоби, такі, як метформін або сульфонаміди), але не глітазони, агоністи РРАК,
ОСА або інші подібні медикаменти. Суб'єктів перевіряють перед дослідженням і з інтервалами під час дослідження, наприклад, кожні 4 тижні протягом дослідження та через 4 тижні після останньої дози МВХ-8025, для оцінки безпечності та фармакодинаміки. Магнітно-резонансну візуалізацію печінки суб'єктів здійснюють кожні 4 тижні під час дослідження і через 4 тижні після завершення введення доз МВХ-8025 для визначення печінкового жиру; і біопсію печінки беруть перед дослідженням (для встановлення діагнозу) та через 4 тижні після завершення введення бо доз МВХ-8025. При кожному відвідуванні після 12-годинного голодування беруть зразки крові та сечі; здійснюють стандартний біохімічний аналіз крові, повний аналіз крові та стандартний аналіз сечі.
Кров аналізують на загальний холестерин, НОЇ -С, 101-С, МІ 0І-С, То5, ароВ та трансамінази печінки.
Суб'єкти також ведуть щоденники стану здоров'я, які перевіряються при кожному відвідуванні.
Суб'єкски демонструють залежне від дози полегшення хвороби, яке виявляється, наприклад, за допомогою магнітно-резонансної візуалізації та біопсії печінки.
Claims (8)
1. Застосування сполуки, вибраної з (Н)-2-(4-(2-етокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропіл)тіо)- 2г-метилфеноксі)оцтової кислоти або її солі, у лікуванні захворювання, яке являє собою неалкогольну жирову хворобу печінки або неалкогольний стеатогепатит, шляхом введення суб'єкту, який цього потребує.
2. Застосування за п. 1, де вказана сполука являє собою І -лізинову дигідратну сіль (К)-2-(4-((2- етокси-3-(4--трифторметил)фенокси)пропіл)тіо)-2-метилфеноксі)оцтової кислоти.
3. Застосування за п. 1 або 2, де сполуку вводять перорально.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де денна доза сполуки становить 20-200 мг, коли дозу сполуки розраховують на /(К)-2-(4-((2-етокси-3-(4-"-трифторметил)фенокси)пропіл)тіо)-2- метилфеноксі)оцтову кислоту.
5. Застосування за п. 4, де денна доза сполуки становить 50-100 мг, коли дозу сполуки розраховують як (К)-2-(4-(2-етокси-3-(4-"-трифторметил)фенокси)пропіл)тіо)-2- метилфеноксі)оцтову кислоту.
6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де сполуку вводять один раз на день.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де захворювання являє собою неалкогольну жирову хворобу печінки.
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де захворювання являє собою неалкогольний стеатогепатит.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461978335P | 2014-04-11 | 2014-04-11 | |
| PCT/US2015/025416 WO2015157697A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-04-10 | Treatment of nafld and nash |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121208C2 true UA121208C2 (uk) | 2020-04-27 |
Family
ID=53373532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201609927A UA121208C2 (uk) | 2014-04-11 | 2015-04-10 | Лікування нажхп та насг |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9381181B2 (uk) |
| EP (1) | EP3129018B1 (uk) |
| JP (1) | JP6865038B2 (uk) |
| KR (1) | KR102374499B1 (uk) |
| CN (1) | CN106163508A (uk) |
| AU (1) | AU2015243239B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016023269A8 (uk) |
| CA (1) | CA2944139C (uk) |
| CL (1) | CL2016002517A1 (uk) |
| CY (1) | CY1122602T1 (uk) |
| DK (1) | DK3129018T3 (uk) |
| EA (1) | EA036704B1 (uk) |
| ES (1) | ES2764467T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20192299T1 (uk) |
| IL (1) | IL248193B (uk) |
| LT (1) | LT3129018T (uk) |
| MX (1) | MX369921B (uk) |
| NZ (1) | NZ724740A (uk) |
| PH (1) | PH12016501978A1 (uk) |
| PL (1) | PL3129018T3 (uk) |
| PT (1) | PT3129018T (uk) |
| RS (1) | RS59637B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201608077PA (uk) |
| SI (1) | SI3129018T1 (uk) |
| UA (1) | UA121208C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015157697A1 (uk) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2632967T3 (es) | 2008-09-02 | 2017-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico y ácido nicotínico y métodos de uso de la misma |
| CA2740874C (en) * | 2008-10-17 | 2018-02-27 | Metabolex, Inc. | Use of ppar.gamma.agonists to reduce small dense ldl particles |
| NZ595789A (en) | 2009-04-29 | 2014-05-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| NO2424356T3 (uk) | 2009-04-29 | 2018-01-20 | ||
| RU2519043C2 (ru) | 2009-06-15 | 2014-06-10 | Амарин Фарма, Инк. | Композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию |
| US20110071176A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-24 | Amarin Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same |
| WO2011140441A2 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Children's Hospital Medical Center | Methods and systems for converting precursor cells into intestinal tissues through directed differentiation |
| US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| NZ757815A (en) | 2010-11-29 | 2020-05-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| EP2775837A4 (en) | 2011-11-07 | 2015-10-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA |
| US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| ES2891473T3 (es) | 2012-01-06 | 2022-01-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto |
| SG10201913646PA (en) | 2012-06-29 | 2020-03-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
| WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US9814733B2 (en) * | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
| US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
| US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
| US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
| US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
| US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
| US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
| US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
| US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
| US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US10272058B2 (en) | 2014-03-20 | 2019-04-30 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| BR112016020260A8 (pt) | 2014-03-20 | 2021-06-29 | Cymabay Therapeutics Inc | uso de um composto na fabricação de um medicamento para tratar uma doença colestática intra-hepática |
| BR112016023269A8 (pt) | 2014-04-11 | 2021-06-29 | Cymabay Therapeutics Inc | uso de ácido (r)-2-(4-((2-etóxi-3-(4-(trifluormetil)fenóxi)propil)-tio)-2-metilfenóxi)-acético ou sal do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar doença hepática gordurosa não alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica |
| EP3149156B1 (en) | 2014-05-28 | 2021-02-17 | Children's Hospital Medical Center | Methods and systems for converting precursor cells into gastric tissues through directed differentiation |
| US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
| WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
| CA2963704A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Children's Hospital Medical Center | In vivo model of human small intestine using pluripotent stem cells and methods of making and using same |
| WO2016154258A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | T3D Therapeutics, Inc. | Methods of treating liver disease using indane acetic acid derivatives |
| KR102644400B1 (ko) | 2015-04-28 | 2024-03-06 | 바스프 에이에스 | 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도 |
| US10940125B2 (en) | 2015-09-18 | 2021-03-09 | Duke University | Methods and compositions for the treatment of steatosis-associated disorders |
| WO2017139708A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat nonalcoholic steatohepatitis (nash) |
| US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
| EP3452578B1 (en) | 2016-05-05 | 2022-08-10 | Children's Hospital Medical Center | Methods for the in vitro manufacture of gastric fundus tissue and compositions related to same |
| GB201614455D0 (en) | 2016-08-24 | 2016-10-05 | Univ Oxford Innovation Ltd | Biomarkers |
| CN117229994A (zh) * | 2016-11-04 | 2023-12-15 | 儿童医院医学中心 | 肝类器官疾病模型以及其制备和使用方法 |
| US10493363B2 (en) * | 2016-11-09 | 2019-12-03 | Activision Publishing, Inc. | Reality-based video game elements |
| US11767515B2 (en) | 2016-12-05 | 2023-09-26 | Children's Hospital Medical Center | Colonic organoids and methods of making and using same |
| TWI762634B (zh) | 2017-05-05 | 2022-05-01 | 大陸商上海赫普化醫藥技術有限公司 | 胺基-芳基-苯甲醯胺化合物及其使用方法 |
| WO2018213663A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
| US10512622B2 (en) | 2017-07-14 | 2019-12-24 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| CN111093705A (zh) | 2017-09-13 | 2020-05-01 | 诺华股份有限公司 | 包含fxr激动剂的组合 |
| WO2019083070A1 (ko) * | 2017-10-27 | 2019-05-02 | 주식회사 삼양사 | 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 조성물 |
| IL275002B2 (en) | 2017-12-06 | 2024-04-01 | Basf As | Fatty acid antecedents for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease |
| US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
| MA50490A (fr) | 2018-09-24 | 2020-09-02 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Procédés de réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez un sujet |
| US20200155650A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-21 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Combination treatment of NAFLD and NASH |
| EP3880187A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-09-22 | CymaBay Therapeutics, Inc. | Treatment of obesity and its complications |
| WO2021097034A1 (en) * | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Seladelpar for use in the treatment of intestinal barrier dysfunction and associated diseases |
| US20210145774A1 (en) * | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of alcoholic liver disease |
| JP2023525571A (ja) * | 2020-05-13 | 2023-06-16 | ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肝障害の併用処置 |
| CA3214214A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Genfit | Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
| US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
| US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US6222025B1 (en) | 1995-03-06 | 2001-04-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of 2′-O-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom |
| US6166197A (en) | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
| NZ331217A (en) | 1996-02-14 | 2000-02-28 | Novartis Ag | Sugar-modified gapped oligonucleotides for eliciting RNase H activity for strand cleavage in an opposing strand |
| US5883109A (en) | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
| US7407943B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
| US7511131B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-03-31 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
| UA87467C2 (en) | 2003-09-19 | 2009-07-27 | Янссен Фармацевтика Н.В | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
| KR101494067B1 (ko) | 2004-03-05 | 2015-02-16 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과 연관된 질환 또는 질병의 치료 방법 |
| JO3006B1 (ar) * | 2005-09-14 | 2016-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك |
| US20080176861A1 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Kalypsys, Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
| CA2740874C (en) | 2008-10-17 | 2018-02-27 | Metabolex, Inc. | Use of ppar.gamma.agonists to reduce small dense ldl particles |
| JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
| KR20160079124A (ko) | 2013-11-20 | 2016-07-05 | 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 동질접합성 가족성 과콜레스테롤증의 치료 |
| BR112016020260A8 (pt) | 2014-03-20 | 2021-06-29 | Cymabay Therapeutics Inc | uso de um composto na fabricação de um medicamento para tratar uma doença colestática intra-hepática |
| BR112016023269A8 (pt) * | 2014-04-11 | 2021-06-29 | Cymabay Therapeutics Inc | uso de ácido (r)-2-(4-((2-etóxi-3-(4-(trifluormetil)fenóxi)propil)-tio)-2-metilfenóxi)-acético ou sal do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar doença hepática gordurosa não alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica |
| KR20170020514A (ko) | 2014-06-26 | 2017-02-22 | 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 중증 고중성지방혈증의 치료 |
-
2015
- 2015-04-10 BR BR112016023269A patent/BR112016023269A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-04-10 SG SG11201608077PA patent/SG11201608077PA/en unknown
- 2015-04-10 ES ES15728222T patent/ES2764467T3/es active Active
- 2015-04-10 RS RS20191583A patent/RS59637B1/sr unknown
- 2015-04-10 CN CN201580018550.9A patent/CN106163508A/zh active Pending
- 2015-04-10 NZ NZ72474015A patent/NZ724740A/en unknown
- 2015-04-10 US US14/684,100 patent/US9381181B2/en active Active
- 2015-04-10 KR KR1020167031356A patent/KR102374499B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-10 UA UAA201609927A patent/UA121208C2/uk unknown
- 2015-04-10 CA CA2944139A patent/CA2944139C/en active Active
- 2015-04-10 WO PCT/US2015/025416 patent/WO2015157697A1/en active Application Filing
- 2015-04-10 DK DK15728222.9T patent/DK3129018T3/da active
- 2015-04-10 AU AU2015243239A patent/AU2015243239B2/en active Active
- 2015-04-10 PT PT157282229T patent/PT3129018T/pt unknown
- 2015-04-10 PL PL15728222T patent/PL3129018T3/pl unknown
- 2015-04-10 EP EP15728222.9A patent/EP3129018B1/en active Active
- 2015-04-10 EA EA201692050A patent/EA036704B1/ru unknown
- 2015-04-10 SI SI201531047T patent/SI3129018T1/sl unknown
- 2015-04-10 LT LTEP15728222.9T patent/LT3129018T/lt unknown
- 2015-04-10 JP JP2016561799A patent/JP6865038B2/ja active Active
- 2015-04-10 MX MX2016013375A patent/MX369921B/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-06-02 US US15/171,910 patent/US9616039B2/en active Active
- 2016-10-04 CL CL2016002517A patent/CL2016002517A1/es unknown
- 2016-10-05 PH PH12016501978A patent/PH12016501978A1/en unknown
- 2016-10-05 IL IL248193A patent/IL248193B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-02 US US15/447,895 patent/US9962346B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-03 US US15/943,936 patent/US10188620B2/en active Active
- 2018-12-17 US US16/222,379 patent/US10342770B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-23 US US16/420,465 patent/US10722483B2/en active Active
- 2019-12-20 HR HRP20192299TT patent/HRP20192299T1/hr unknown
- 2019-12-20 CY CY20191101347T patent/CY1122602T1/el unknown
-
2020
- 2020-06-19 US US16/906,296 patent/US11179359B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11179359B2 (en) | Treatment of NAFLD and NASH | |
| JP6568577B2 (ja) | 肝内胆汁うっ滞症の治療 | |
| WO2020102351A1 (en) | Treatment of obesity and its complications | |
| WO2020102337A1 (en) | Combination treatment of nafld and nash |