WO2019083070A1 - 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 조성물 - Google Patents

비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 조성물

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WO2019083070A1
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fatty liver
liver disease
weight
food
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PCT/KR2017/012020
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김혜정
박종진
이강표
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주식회사 삼양사
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or ameliorating a non-alcoholic fatty liver disease.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and a food composition for preventing or ameliorating a nonalcoholic fatty liver disease, which comprises as an active ingredient an allrose. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition and a food composition for preventing or alleviating nonalcoholic fatty liver disease Or < / RTI >
  • Fatty liver disease also called fatty liver disease, is a disease caused by accumulation of fat (triglycerides, etc.) in hepatocytes, resulting in hepatic damage. It is known that the initial condition of fatty liver disease is a simple fatty liver that recognizes only fat deposition in hepatocytes, and then the condition progresses to fatty liver (including liver fibrosis), and also cirrhosis or hepatocellular carcinoma. In general, the causes of fat deposition in the liver include alcohol intake, obesity, diabetes mellitus, lipid metabolism disorders, drugs (steroids, tetracyclines, etc.), Gushing syndrome, poisoning .
  • alcoholic fatty liver disease also called alcoholic liver disease
  • NAFLD nonalcoholic fatty liver disease disease
  • Nonalcoholic fatty liver disease is a simple fatty liver without inflammatory reaction in patients who do not consume excessive alcohol.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • hepatic fibrosis hepatic fibrosis
  • cirrhosis hepatocellular inflammatory reaction
  • Nonalcoholic fatty liver disease is a disease that is recognized as harmful to the liver. Despite the absence of a history of alcohol consumption, liver biopsy specimens of fatty liver change (fatty change , steatosis) and lobular hepatitis it is). The pathologic findings of the liver include various non-alcoholic fatty liver disease (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis associated with hepatitis, and liver cirrhosis. Is used to mean all inclusive.
  • An example of the present invention provides a pharmaceutical composition or food composition for preventing or ameliorating a non-alcoholic fatty liver disease comprising an active ingredient.
  • An example of the present invention provides a method for preventing or ameliorating a nonalcoholic fatty liver disease comprising administering to a subject in need thereof.
  • Another embodiment of the present invention is a method for alleviating nonalcoholic fatty liver disease through inhibition of liver fat accumulation comprising an active ingredient.
  • An example of the present invention provides a method for alleviating, preventing, ameliorating or inhibiting nonalcoholic fatty liver disease through inhibition of liver fat accumulation, comprising administering to a subject in need thereof.
  • the present invention relates to a composition for inhibiting liver fat accumulation and preventing or ameliorating nonalcoholic fatty liver disease comprising an active ingredient, for example, a pharmaceutical composition or a food composition.
  • the present invention also relates to a method of preventing or ameliorating nonalcoholic fatty liver disease, comprising administering to a subject in need of the same.
  • the subject can be a mammal, including an animal and a human.
  • the subject may be a patient having a nonalcoholic fatty liver disease.
  • composition containing the active ingredient according to the present invention inhibits the accumulation of liver fat, suppresses the decrease of muscle tissue, and improves the constitutional components of the body.
  • Nonalcoholic steatohepatitis is a simple fatty liver without any inflammatory reaction in patients who do not ingest excessive alcohol, and it develops by it, and is characterized by a nonalcoholic steatohepatitis (ischemia) which is characterized by hepatocellular inflammatory reaction , NASH).
  • ischemia hepatocellular inflammatory reaction
  • NASH hepatocellular inflammatory reaction
  • Nonalcoholic steatohepatitis means fatty changes (fatty change, steatosis) and lobular hepatitis (steatohepat it), which are characteristic features of alcoholic hepatitis in liver tissues, despite the absence of alcohol - is), and so on.
  • the pathologic findings of the liver include various non-alcoholic fatty liver disease (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis associated with hepatitis, liver cirrhosis, Is used to mean all inclusive.
  • the composition comprising the allelose according to the present invention as an active ingredient can be obtained by DXA There was statistically significant difference between the three groups in the amount of change in body fat mass measured at 12 weeks compared to baseline.
  • Lean body weight is a measure of body weight, moisture, muscle protein, and pips, excluding fat, that is caused by changes in other constituents of the body other than fat, or by changes in body fat Able to know.
  • the composition containing Allox as an active ingredient according to the present invention there was no significant difference in the low fat dose group and the high fat dose group at the 12 week analysis compared to the basal period, , Respectively. Since the decrease in body fat amount is statistically significant, it can be confirmed that the cause of the decrease in body weight is due to the change in body fat. Even if the body fat accumulation inhibitory effect is effective, the change of other beneficial body components (moisture, muscle, bone, etc.) It is possible to achieve a healthily very desirable result,
  • the suppression of the decrease in the amount of fat can be that the mean amount of change in the amount of fat measured before / after the administration is within 1, preferably within 1 at 12 weeks from the baseline.
  • Liver HU, Liver - Spleen HU, and Liver / Spleen HU were decreased in control group, and there was statistically significant difference between before and after.
  • serum hepatic enzyme markers reflecting liver function were commonly improved after taking rosacea, and nonalcoholic fatty liver disease is considered another phenotype of obesity-induced metabolic syndrome.
  • the results of the analysis of the human body components showed that Allo Ross inhibited body fat scale and muscle mass loss.
  • Nonalcoholic fatty liver disease is another phenotype of obesity-induced metabolic syndrome.
  • the content of allylose in the composition according to one embodiment of the present invention is And may be, for example, 0.01 to 100 parts by weight based on the total weight of the composition.
  • the subject to which the composition according to the present invention is administered may be a subject in need of inhibiting hepatic fat accumulation and may be an animal including a normal human or a patient. It may also be a normal person with liver fat accumulation inhibition or nonalcoholic fatty liver disease, a risk of having the disease, or a cause of the disease, such as obesity or overweight.
  • administration means the act of introducing a composition of the present invention to a subject in any suitable manner, and the administration route can be administered through various routes of oral or parenteral administration, , Preferably oral administration.
  • the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited, but it may be administered once to four times a day, or divided into two doses. For example, when an allrose is administered 1-4 times a day, it can be divided into equal amounts or divided into different amounts.
  • the daily dose of the allergy may be an amount of 0.05 to 0.75 g, more preferably 0.05 to 0.75 g, per kg body weight of the subject . And may be 3 to 45 g, preferably 3 to 25 g, more preferably 6 to 12 g, with an average body weight of 60 kg.
  • composition of the present invention may be in the form of a powder or syrup containing allose, for example, the whole lotus may be a solution prepared by dissolving 90% Chemical or biological methods can be used to convert the solution to a solution.
  • the aldolose may also be used alone or in combination with additional other saccharides, examples of mixed sugars containing from 1 to 99.9 parts by weight of allyl, based on 100 parts by weight of total solids, And may further include at least one member selected from the group consisting of fructose, glucose, and sugar and sugar.
  • allose-containing mixed sugar examples include 2 to 55 parts by weight of allylose, 30 to 80 parts by weight of fructose, 2 to 60 parts by weight of glucose, and 0 to 15 parts by weight of oligosaccharide, based on 100 parts by weight of total solid content of common sugar And may not include oligosaccharides. remind.
  • Allelose, fructose and glucose are preferably both D-isomer.
  • the above-mentioned allergy can be chemically synthesized, or can be carried out by a biological method using an allelic epimerase, preferably by a biological method.
  • the above-mentioned allelose contains at least one selected from the group consisting of an allelosyl epimerase, a strain of the strain producing the enzyme, a culture of the strain, a lysate of the strain, and an extract of the lysate or the culture
  • the composition for producing a Ross may be one prepared by reacting with a fructose-containing raw material.
  • a method for producing an allelic strain according to a biological method includes a method of culturing a strain producing an allelic epimerase or a recombinant strain into which a gene encoding an allelic epimerase has been introduced, Loss epimerizing enzyme can be produced by reacting with a fructose-containing raw material.
  • the alreul Los epimerase can be carried out in a solid-phase reaction using liquid "banung or immobilized enzyme.
  • a recombinant strain into which a gene encoding an allelic epimerase has been introduced or a gene encoding an allelic epimerase has been introduced and a method for producing a recombinant strain, Extract, and a composition for the production of an allergy comprising at least one member selected from the group consisting of an extract, an extract, and the like.
  • a method for producing a recombinant strain, Extract, and a composition for the production of an allergy comprising at least one member selected from the group consisting of an extract, an extract, and the like.
  • an allrose using the cells of a strain producing an alleles epimerase it can be carried out as a solid phase reaction using liquid phase reaction or immobilized cells.
  • the concentration of fructose used as a substrate is 20 w / v% or more, for example 40 to 98% (w / v) or 40 to 95% w / v), for example from 40 to 75% or from 50 to 95% (w / v).
  • the concentration of fructose can be appropriately selected in consideration of economical efficiency of the process and solubility of fructose.
  • the fructose may be used in the form of a solution dissolved in a buffer solution or water (e.g., distilled water).
  • the food composition of the present invention can be prepared in various forms according to the conventional methods known in the art, and Allo Ross can be used as food, beverage, food additives, Beverage additives, health functional foods, and the like.
  • health food preparations such as beverages such as tea, juice, carbonated drinks, ionic drinks and drinks, powders, tablets and capsules. Gum, sweets, bread, noodles, and the like.
  • the food composition of the present invention may contain sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and the like in addition to the active ingredients thereof.
  • the food composition of the present invention may contain preservatives, emulsifiers, thickeners and the like as necessary.
  • the food of the present invention can be manufactured and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, and circles for the purpose of preventing or improving nonalcoholic fatty liver disease.
  • the term " health functional food &quot refers to a food prepared (or processed) by using a raw material or a component having functionality useful for the human body according to the Act on Health Functional Foods, To maintain a normal function of the body, or to maintain and improve health through activation of the physiological function.
  • the above-mentioned function has a special effect on nutrient function, normal function or biological activity, which is the physiological action of nutrients on the growth and promotion of human body and normal function, A physiologically active function, or a disease incidence reduction function in which ingestion of food is an action to reduce the risk of disease occurrence or health condition.
  • the food is not particularly limited as long as it is a food to which the egg is applicable, for example, a cereal processed product, a processed cereal product.
  • a cereal processed product for example, a cereal processed product, a processed cereal product.
  • baked goods, dumplings processed meat products, egg products, processed foods, processed noodles, other noodles, hot noodles, solid tea, processed foods, processed sugar products, processed marine products, , Liquid tea, coffee, fruit juice, fruit and vegetable beverages, other fermented beverages, ginseng ginseng beverages, beverages, beverage base, seasoning miso, kochujang, Seasonings, seasonings, seasonings, dried peanuts, processed peanuts or nuts, seasoned products, dried seasonings.
  • Extracted foods instant food, steamed rice, mushrooms Fruit bodies Processed food Beverage. Meat products, chocolate, confectionery, pizza, noodles (noodles, noodles, etc.), gums, ice cream, alcoholic beverages, vitamin complexes and health supplement foods.
  • the food according to the present invention may contain conventional food additives and, unless otherwise specified, the suitability of the food additives for food additives is the responsibility of the Food and Drug Administration It shall be judged according to the standard and standard for the relevant item in accordance with the general rules and general test procedures for approved food additives.
  • the substances described in the above-mentioned "food additive process” include chemical compounds such as ketones, glycine, calcium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid, natural colorants such as persimmon extract, licorice extract, A preservative formulation, a tar coloring agent, etc.
  • the composition for preventing or improving non-alcoholic fatty liver disease according to the present invention may be a pharmaceutical composition or a food composition, for example, Can be used.
  • the pharmaceutical composition for preventing or ameliorating non-alcoholic fatty liver disease can be prepared from a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention may, be administered orally or parenterally, it is preferably applied to the oral mode of administration.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Such carriers as are conventionally used at the time of preparation, lactose,: dextrose, sucrose, for the sorbitan, manni, starch, gum acacia.
  • Talc magnesium stearate and mineral oil, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain lubricant wetting agents, sweeteners and flavors other than the above-mentioned components, if necessary.
  • suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995). +
  • the appropriate dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention will depend on the formulation method, the mode of administration, the age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, route of administration, and the like of the patient . Can be variously prescribed by factors such as excretion rate and responsiveness.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in unit dosage form by incorporating into a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient, or by inserting it into a multi-dose container.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and a food composition for preventing or ameliorating a nonalcoholic fatty liver disease, which comprises an allrose as an active ingredient. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition and a food composition for preventing or alleviating fatty liver disease Or < / RTI >
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating a human body testing method according to an embodiment of the present invention.
  • Alloose powders used in the following Examples were prepared according to the methods described in Korean Patent Publication Nos. 2014- 0021974, 2014-0080282 and Korean Patent No. 10- 1318422.
  • Example 1 Effectiveness test
  • a screening test was conducted for those who agreed in writing and agreed to the selection / exclusion criteria after hearing detailed explanation of the purpose and method of the present embodiment.
  • the selected criteria are as follows.
  • the final selected subjects are 99 male and female adults who are overweight or obese. Demographic information of the selected subjects is shown in Table 1 below.
  • Modifiable patients Includes patients who are well-controlled as a drug. 10% of patients have hypertension and 5% have diabetes. The gender of the subjects who participated in the human body test was male
  • the high-dose group had a mean age of 45.06 years (range 25 to 65 years), the low-dose group was 41.52 years (range 26 to 61 years), and the control group was 44.61 years (range 26 to 63 years) , And there was no statistically significant difference in the distribution of subjects in both sexes and ages.
  • the subjects selected by the 99 subjects were divided into 3 groups, and the test subjects were finally decided with the high capacity group (33 persons), the low capacity group (33 persons) and the control group (33 persons).
  • test subjects were divided into 3 groups according to the number of subjects selected as 99 subjects.
  • the subjects were divided into three groups: high dose group (33 subjects), low dose subjects (33 subjects) and control subjects (33 subjects). High-dose test group, low-dose test group, low-dose low-dose product, and control group, placebo product.
  • the efficacy evaluation items such as DXA measurement and the safety : evaluation items were performed on the random assignment date (ODay). Based on the start of ingestion of the product for human application test, the items were evaluated through outpatient visits at 4 weeks, 8 weeks and 12 weeks. During the test period, the Korean version of the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) was used to investigate the amount of physical activity of the subjects. During the test period, the subjects were instructed to maintain the activity level similar to the normal physical activity level. Dietary intake was investigated using the diaries recorded by subjects during each visit. Dietary intake was also similar to that of usual meals, but education was conducted to avoid overeating.
  • Example 2 Evaluation method of effectiveness
  • the body fat mass measured by DXA was measured after 12 weeks
  • the ANOVA or Kruscal-Wallis test was used to test for the normal distribution of the data, and the comparison between the three groups was performed.
  • the mean values of the mean, standard deviation, median, Multiple comparisons were made using the Tukey-Kramer method if there were significant differences.
  • FBS, insulin, and HbAlc test were performed at Visit1, Visit2 and Visit5 using the collected blood samples.
  • liver HU spleen HU
  • liver and spleen HU difference Liver minus Spleen
  • liver and spleen HU Rospleen HU
  • the CT attenuation values were measured three times in the regions of interest (R0I), and the mean values were determined as the respective CT attenuation numbers.
  • the size of each area of interest is set to 120 pictures 2 in the same manner.
  • Liver CT scans were used to describe the mean changes in liver, liver, and spleen HU, liver and spleen HU, liver and spleen HU ratios (Ratio Between Liver and Spleen)
  • Statistical data mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values
  • AN0VA or Kruscal-Wallis test Were compared between the groups, and there was a significant difference between the groups
  • Alkaline phosphatase, AST, ALT, and ⁇ -GTP were tested at Visit1, Visit2 and Visit5.
  • statfeticaffy signifitrarit post hoc rrteth3 ⁇ 4d by tukey me ⁇ fc County vs. Reference
  • the DXA measured body fat mass showed a statistically significant difference between the three groups at 12 weeks relative to baseline.
  • the control group there was statistically significant difference between before and after increase of body fat mass, but there was no statistically significant difference between before and after the increase in low and high dose groups.
  • Lean body mass decreased by -0.61 kg / 1.28 kg after 12 weeks in the control group, but the difference was not statistically significant between before and after the administration of ALROS.
  • the inclusion of overweight in the selection criteria of the subjects indicated that the subjects were mild obesity group (mean body mass index ⁇ 27) and the number of subjects per group was insufficient to observe statistically significant changes in body weight or body mass index. And inhibited the decrease of muscle mass.
  • Alkaline phosphatase and ⁇ -GTP levels were significantly higher in the high-dose and low-dose groups than in the control group at 12 weeks compared to baseline, and statistically significant differences were found between the three groups, Respectively. There was a statistically significant difference between the three groups in the high dose group and the low dose group and in the high dose group.
  • AtTfSSPT (U / L) Mean 22.21 26.88 20.39 0.476 *
  • the mean systolic blood pressure change was 4.15 ⁇ 10.30 mmHg in the high dose group, 2.67 ⁇ 9 in the low dose group and 1.73 ⁇ 9.63 ⁇ 3 ⁇ 4 in the control group at 8 weeks compared to baseline, Statistically significant difference between the three groups There were no statistically significant differences between the three groups in diastolic blood pressure and pulse.

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Abstract

본 발명은 알룰로스를 유효성분을 포함하는 간지방 축적 억제용 조성물과 이를 이용한 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 조성물 【기술분야】
본 발명은 알를로스를 유효성분으로 .포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 알를로스를 투여함으로써 간지방 축적을 억제하여 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선올 유도하는 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
지방간 질환 (fatty liver disease)이란 지방간이라고도 불리며 간세포에 지방 (트리글리세리드 등)이 이상 축적되는 것에 기인하여 간장해를 초래하는 질환이다. 지방간질환의 초기 병태는 간세포에 지방 침착만을 인정하는 단순성 지방간이며, 그 후에 지방간염 (간섬유증을 포함), 또한 간경변이나 간세포암으로 병태가 진행되는 것이 알려져 있다. 일반적으로， 간장에 지방이 침착되는 원인으로서는， 알코올 섭취， 비만, 당뇨병ᅳ 지질대사 이상, 약제 (스테로이드， 테트라사이클린 등)， Gushing 증후군, 중독 (황린 등), 고도의 영양 장해 등을 들 수 있다.
지방간 질환의 원인은 크게 알코올성과 비알코올성으로 나누어지며, 전자를 원인으로 하는 간 질환을 알코올성 지방간 질환 (알코올성 간장해라고도 불린다), 후자를 원인으로 하는 간 질환을 비알코올성 지방간 질환 (nonalcoholic fat y liver disease: NAFLD , 또는 nonalcoholic steatohepatitis)이라고 부른다. 비알코올성 지방간 질환은 과량의 알코올을 섭취하지 않은 환자에서 염증 반응을 동반하지 않는 단순 지방간. 및 이에 의해 진전되며, 간세포의 염증반응 (hepatocellular inf la隱 at ion)을 나타내는 비알코올성 지방간염 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) , 간섬유화 및 간경화를 포함하는 넓은 범위의 질환을 의미하며 예전에 사용되었던 비알코올성 지방간염 (Ludwig J et al., Mayo Clin Proc 1980, 55(7) :434— 438)에 비해 광의의 개념이다.
비알코올성 지방간 질환이란, 간에 유해할 정도로 인정되는 .알코올 섭취 병력이 없음에도 불구하고 간 조직 검사에서 알코올성 간염의 특징적인 소견인 지방성 변화 (fatty change,, steatosis)와 소엽성 간염 (lobular hepatitis, steatohepat it is)등을 나타내는 경우를 말한다. 간의 병리소견은 단순 지방간 (Non-Alcohol ic Fatty Liver, NAFL)으로부터 지방간염 (Non-Alcoholic Steatohepat its, NASH), 지방간염과 동반된 섬유화증， 간경변증 등의 다양한 스펙트럼을 나타내는데, 비알코올성 지방간 질환은 이 모두를 포함하는 의미로 사용된다.
이러한 비알코올성 지방간 질환에 대한 확립된 치료법은 아직까지 없는데 이는 당뇨병， 비만， 관상동맥 질환, 앉아 있는 습관 등의 다양한 요소와 연관되어 나타나기 때문이다. 비만은 비알코을성 지방간 질환의 치료에 있어서 증요한 타겟인데, 체중 감소에 의해 간 손상의 위험 인자인 인슐린 저항성과 연관된 인자, 간으로 유입되는 지방산의 양 및 염증성 또는 섬유화성 아디포카인 (adipokine)의 감소를 유도할 수 있기 때문이다. 식이 조절 및 운동에 의한 체중 감소로 의해 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (alanine aminotransferase, ALT) 수치 및 간의 중성 지방 함량이 감소될 수 있으나, 괴사성 염증이 있거나 간섬유화가 있는 환자의 경우 체중 감소에 의한 개선은 거의 알려져 있지 않다.
이상과 같이 비알코올성 지방간질환에 대해서는 충분한 치료방법이 확립되어 있지 않으며. 비알코올성 지방간질환을 사전에 예방 또는 방지하는 것이 중요하다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 일예는 알를로스를 유효성분을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일예는 알를로스를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일예는 알를로스를 유효성분을 포함하는 간지방 축적 억제를 통한 비알코을성 지방간 질환의 경감. 예방， 개선 또는 억제용 약학 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일예는 알를로스를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는， 간지방 축적 억제를 통한 비알코을성 지방간 질환의 경감， 예방, 개선 또는 억제하는 방법을 제공한다.
【기술적 해결방법】
본 발명에 따른 알를로스를 유효성분을 포함하는 간지방 축적 억제 및 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 조성물， 예를 들면 약학 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
또한， 본 발명은 알를로스를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 비알코을성 지방간 질환의 예방 또는 개선 방법에 관한 것이다. 상기 대상은 동물 및 인간을 포함하는 포유동물일 수 있다. 상기 대상은 비알코올성 지방간 질환을 갖는 환자일 수 있다.
본 발명에 따른 알를로스를 유효성분을 포함하는 조성물은， 간지방 축적 억제하며， 근육 조직의 감소는 억제하여， 체구성 성분 개선 작용을 한다.
비알코올성 지방간 질환은 과량의 알코올을 섭취하지 않은 환자에서 염증 반웅을 동반하지 않는 단순 지방간， 및 이에 의해 진전되며， 간세포의 염증반응 (hepatoceilular infla隱 ation)을 나타내는 비알코올성 지방간염 (nonalcoholic steatohepat it is, NASH) . 간섬유화 및 간경화를 포함하는 넓은 범위의 질환을 의미하며 예전에 사용되었던 비알코올성 지방간염 (Ludwig J et al. , Mayo Clin Proc 1980, 55(7) :434-438)에 비해 광의의 개념이다.
비알코을성 지방간 질환이란， 간에 유해할 정도로 인정되는 알코올 섭취 병력이 없음에도 불구하고 간 조직 사에서 알코올성 간염의 특징적인 소견인 지방성 변화 (fatty change . steatosis)와 소엽성간염 (lobular hepatitis, steatohepat i t is)등을 나타내는 경우를 말한다. 간의 병리소견은 단순 지방간 (Non-Alcohol ic Fatty Liver, NAFL)으로부터 지방간염 (Non— Alcoholic Steatohepatits, NASH) , 지방간염과 동반된 섬유화증， 간경변증 등의 다양한 스펙트럼을 나타내는데， 비알코을성 지방간질환은 이 모두를 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명에 따른 알를로스를 유효성분으로 포함하는 조성물은， DXA로 측정한 체지방량 항목은 기저 시점 대비 12주 시점의 변화량이 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 제지방량 ( lean body weight )은 체중에서 지방량을 제외한 수분, 근육단백질， 삐 등을 측정한 양으로서 체중이 감소한 원인이 지방 이외의 몸의 다른 구성성분의 변화에 의한 것인지 아니면 체지방 변화에 의한 것인지를 알 수 있다. 본 발명에 따른 알를로스를 유효성분으로 포함하는 조성물은 DXA로 측정한 제지방량 항목은 기저시절 대비 12주 분석에서 저용량군, 고용량군에서는 유의한 차이를 보이지 않았으나, 대조군은 기저시점 대비 12주에서 감소하여 유의한 차이를 보였다. 상기 체지방량이 감소한 것은 통계적으로 유의하므로 체중이 감소한 원인이 체지방 변화에 의한 것임을 확인할 수 있으며, 체지방 축적억제에 효능이 있더라도 다른 유익한 체구성 성분 (수분， 근육, 뼈 등)의 변화가 동반되지 않거나 매우 작으므로 건강적으로 매우 바람직한 결과를 달성할 수 있다,
상기 알를로스는 통계적으로 유의하게 제지방량 ( l ean body weight ) 감소를 억제하는 것인 조성물일 수 있다. 상기 제지방량 감소의 억제는 투여 전 /후에 측정된 제지방량의 평균 변화량이 기저 시점 대비 12주 시점에서 1. 이내， 바람직하게는 1. 이내 일수 있다.
간 CT 중 대조군의 Liver HU 평균값， Liver - Spleen HU, Liver /Spleen HU 항목에서 모두 감소하는 경향을 보였으며 전 후 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 본 시험에서는 간 기능을 반영하는 혈중 간 효소 지표들이 공통적으로 알를로스 복용 이후에 호전되는 .결과를 보였으며， 비알코올성 지방간 질환은 비만으로 유발되는 대사증후군의 또 다른 표현형으로 간주된다. 결론적으로 상기 인체 구성 요소를 분석한 결과들은 알를로스가 체지방 축척 및 근육량 감소를 억제하였다.
또한， 실험실적 검사 중 Alkal ine phosphatase , γ -GTP 항목아 기저 시점 대비 12주 시점에서 고용량군 , 저용량군은 감소， 대조군에서 증가하여 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였으며， 고용량군과 저용량군에서는 전 /후 통계적으로 유의한 차이를 보였다. ALT는 고용량군, 저용량군은 감소, 대조군에서 증가하여 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였으며-, 고용량군에서 전 /후 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 비알코올성 지방간염은 비만으로 유발되는 대사증후군의 또 다른 표현형이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 조성물에 포함된 알를로스의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으며， 예를 들면 조성물 총중량을 기준으로 0.01 내지 100 중량 ¾>일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 투여하는 대상 개체는 간지방 축적을 억제가 필요한 대상일 수 있으며 정상 또는 환자인 인간을 포함하는 동물일 수 있다. 또한 간지방 축적 억제 또는 비알코올성 지방간 질환을 갖거나， 상기 질환을 가질 위험이 있거나， 상기 질환이 발생하는 원인, 예컨대 비만 또는 과체중 등을 갖는 정상인일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "투여 "란, 어떠한 적절한 방법으로 대상에게 본 발명의 조성물을 도입하는 행위를 의미하며， 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며， 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 내지 4회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수희 투여할 수 있다. 예를 들면, 알를로스를 1일 1-4회 투여하는 경우， 동일한 양으로 균등 분할하거나 상이한 양으로 분할하여 투여할 수 있다.
상기 알를로스의 1일 투여량은 대상 개체의 단위 체중 kg당 0.05 내지 0.75 g.더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.75 g의 양일 수. 있으며, 사람의 평균 체중을 60kg으로 하여 3 내지 45 g , 바람직하게는 3 내지 25g , 더욱 바람직하게는 6 내지 12g일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 포함되는 알를로스를 포함하는 분말 또는 시럽 형태이거나， 예를 들면 알를로스는 순도 90 중량 % 이상의 알를로스를 분말 또는 이를 이용하여 다양한 농도로 제조한 용액 또는 과당 -함유 용액으로 화학적 또는 생물학적 방법으로 알를로스로 전환한 용액알 수 있다.
또한， 상기 알롤로스는 알를로스 단독으로 사용하거나， 또는 추가의 다른 당류를 포함하는 흔합당일 수 있으며 혼합당의 예는 전체 흔합당의 고형분 100중량부를 기준으로 1 내지 99.9 중량부의 알를로스를 함유할 수 있으며, 추가적으로 과당, 포도당， 및 을리고당으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 알를로스 함유 혼합당의 구체적인 예는 흔합당의 전체 고형분 함량 100중량부를 기준으로， 알를로스 2 내지 55 중량부， 과당 30 내지 80 중량부 및 포도당 2 내지 60 중량부, 및 올리고당 0 내지 15 중량부를 포함하는 것일 수 있으며， 올리고당은 포함하지 않을 수도 있다. 상기. 알를로스, 과당 및 포도당은 바람직하게는 모두 D형 -이성질체인 것이다. 상기 알를로스는 화학적 합성， 또는 알를로스 에피머화 효소를 이용한 생물학적 방법으로 수행할 수 있으며, 바람직하게는 생물학적 방법으로 수행할 수 있다. 이에， 상기 알를로스는 알를로스 에피머화 효소， 상기 효소를 생산하는 균주의 균체, 상기 균주의 배양물 상기 균주의 파쇄물， 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 알를로스 생산용 조성물을, 과당 -함유 원료와 반응하여 제조된 것일 수 있다. 본 발명의 일예에서， 생물학적 방법에 따라 알를로스를 제조하는 방법으로는 알를로스 에피머화 효소를 생산하는 균주 또는 알를로스 에피머화 효소를 암호화하는 유전자가 도입된 재조합 균주를 배양하고， 이로부터 얻어진 알를로스 에피머화 효소를 과당—함유 원료와 반응하여 생산할 수 있다. 상기 알를로스 에피머화 효소는 액상' 반웅 또는 고정화 효소를 이용한 고상 반응으로 수행될 수 있다.
또는， 알를로스 에피머화 효소를 생산하는 균주 또는 알를로스 에피머화 효소를 암호화하는 유전자가 도입된 재조합 균주를 얻고, 균주의 균체， 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물， 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 알를로스 생산용 조성물을， 과당—함유 원료와 반웅하여 제조될 수 있다. 알를로스 에피머화 효소를 생산하는 균주의 균체를 이용하여 알를로스를 제조하는 경우 액상 반응 또는 고정화 균체를 이용한 고상 반응으로 수행될 수 있다. 상기 알를로스 생산 방법에 있어서， 효율적인 알를로스 생산을 위하여， 기질로서 사용되는 과당의 농도는 전체 반응물 기준으로 20 w/v% 이상, 예컨대 40 내지 98%(w/v) 또는 40 내지 95 %(w/v) , 예를 들면 40 내지 75% 또는 50 내지 95%(w/v)일 수 있다. 과당의 농도는 공정의 경제성， 과당의 용해도를 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 상기 과당은 완충용액 또는 물 (예컨대 증류수)에 용해된 용액 상태로 사용될 수 있다.
상기 알를로스 및 이의 제조방법에 관한 자세한 기술내용은 한국공개특허 제 2014-0021974호, 한국공개특허 제 2014-0080282호 및 한국등록특허 제 10-1318422호에 기재되어 있다.
본 발명의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있으며， 알를로스는 식품， 음료， 식품 첨가물， 음료 첨가물, 건강기능식품， 등의 종류로 제조되어 제공될 수 있다. 예를 들면， 차, 쥬스， 탄산음료， 이온음료， 드링크 등의 음료류， 산제， 정제, 캡슐제 등의 건강식품 제제류. 껌， 과자, 빵， 면 등의 식품류 등이 될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 감미제， 향미제, 풍미제 등이 포함될 수 있다. 또한 본 발명의 식품 조성물은 필요에 따라 보존제, 유화제， 점증제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 식품은 비알코을성 지방간 질환을 예방 또는 개선을 목적으로， 정제, 캅셀， 분말, 과립, 액상， 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 "건강기능식품' '이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따라 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 (가공을 포함함)한 식품을 말하며， "기능성' '이란 인체의 정상적인 기능을 유지하거나 생리기능 활성화를 통하여 건강을 유지하고 개선하는 둥과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 말한다. 또한ᅳ 상기 기능성은 인체의' 성장 ·증진 및 정상적인 기능에 대한 영양소의 생리학적 작용인 영양소기능， 인체의 정상기능이나 생물학적 활동에 특별한 효과가 있어 건강상의 기여나 기능향상 또는 건강 유지ᅳ개선 작용인 생리활성 기능， 또는 식품의 섭취가 질병의 발생 또는 건강상태의 위험을 감소하는 작용인 질병발생 위험감소 기능을 의미한다.
상기 식품은 알를로스 적용 가능한 식품이면 특별히 제한되지 않으며， 예를들면, 곡류 가공품, 두류가공품. 서류가공품, 당류가공품, 수산물가공품， 기타가공품， 과자, 캔디류 (예, 하드캔디, 젤리류， 구미류)， 빵류， 만두류, 식육가공품 알가공품， 묵류， 가공유지， 기타면류， 유탕면류， 고형차， 액상차， 커피, 과채 주스， 과채음료， 기타 발효음료， 인삼 흥삼음료， 흔합음료 , 음료베이스, 조미된장， 고추장， 청국장, 소스류 , 복합조미식품， 배추김치, 양념젓갈, 절임류， 당절임, 농산물조림， 축산물조림， 조미건어포류 , 건어포류 , 땅콩 또는 견과류가공품 , 과 채 가공품， 조미김. 추출식품， 즉석섭취식품， 찐쌀, 버섯자실체 가공식품음료류. 육류가공품류, 초코렛, 과자류， 피자， 면류 (라면, 국수 등)， 껌류, 아이스크림류， 알코올 음료류 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
본 발명에 따른 식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며 , 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 둥에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공정' '에 기재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류， 글리신， 구연산칼슘, 니코틴산， 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물， 결정셀를로오스， 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물 ; L一 글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가알칼리제， 보존료제제, 타르색소제제 등의 흔합제제류 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 일예에서 비알코올성 지방간질환의 예방 또는 개선용 약학 조성물은 본 발명에 따른 조성물은 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 ' 수 있으며， 바람직하게는 경구 투여 방식으로 적용된다 .
： 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상기 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서 , 락토스， : 덱스트로스, 수크로스， 솔비를, 만니를， 전분, 아카시아 고무. 인산 칼슘， 알기네이트, 젤라틴， 규산 칼슘, 미세결정성 셀를로스, 폴리비닐피롤리돈， 셀를로스, 물， 시럽, 메틸 셀를로스， 메틸히드록시벤조에이트， 프로필히드록시벤조에이트. 활석， 스테아르산 마그네슴 및 미네랄 오일 등을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다. :본 발명에 따른 약제학적 조성물은 필요에 따라 상기 성분들 이외에 윤활제 습윤제， 감미제， 향미제. 유화제, 현탁제, 보존제 등올 추가로 포함할 수 있다. 참고로, 약제학적으로 허용되는 적합한 담체 및 제제는 Remington ' s Pharmaceut ical Sc iences ( 19th ed . , 1995)에 상세히 기재되어 있다. +
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법， 투여 방식， 환자의 연령， 체중， 성， 병적 상태， 음식， 투여 시간, 투여 경로，. 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 /또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 【발명의 효과】
본 발명은 알를로스를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 알를로스를 투여함으로써 간지방 축적을 억제하여 비알코을성 지방간 질환의 예방 또는 개선을 유도하는 조성물에 관한 것이다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 인체 적용 시험 방법을 나타내는 도식도이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다.. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것알 뿐이며, 본 발명의： 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 제조예 1. 알 #로스의 준비
하기 실시예에 사용된 알를로스 분말은 한국공개특허 제 2014- 0021974호, 한국공개특허 제 2014-0080282호 및 한국등록특허 제 10- 1318422호에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 실시예 1 : 유효성 시험
(1)대상선정
본 실시예의 목적과 연구방법 등에 대한 상세한 설명을 듣고 서면 동의한 자를 대상으로 스크리닝 검사를 실시한 후 선정 /제외 기준에 적합한 자를 선정하였다. 구체적 선정 기준올 아래와 같으며， 최종 선정된 대상은 과체중 혹은 비만인 성인 남녀 99명이며, 선정 대상자의 인구 통계학적 정보는 하기 표 1에 나타냈다.
선정기준
1. 만 19세 이상 65세 이하의 성인 남녀
2. BM 23kg/m2이상 30kg/m2미만의 과체중 성인 남녀
3. 가임기 여성의 경우， 스크리닝 시 임신반응검사에서 음성인 자 성
4. 조절이 가능한 환자 (당뇨 혹은 고혈압 등) : 약물로서 잘 조절되는 환자를포함하며， 대상에서 10%가 고혈압을 가지며 5%가 당뇨를 가진다. 본 인체적용시험에 참여한 대상자들의 성별은 고용량군은 남성이
5명 ( 15. 15%) , 여성이 28명 (84.85%)， 저용량군은 남성이 6명 ( 18. 18%) , 여성이 27명 (81.8 )， 대조군은 남성이 2명 (6.06%) , 여성이 31명 (93.94%)이었다. 고용량군은 평균 연령이 45.06세 (범위: 25세〜 65세)， 저용량군은 41.52세 (범위: 26세〜 61세)， 대조군은 44.61세 (범위: 26세〜 63세)로 나타났으며， 성별과 연령 모두 대상자 분포에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
상기 99명으로 선정된 대상을 3그룹으로 구분하여 고용량군 (33명)， 저용량군 (33명)， 대조군 (33명)으로 시험대상을 최종 결정하였다.
【표 1】
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(15.15) 6； {18.18} 2 (6.06) 0.4184 (S4.85) 27 ,31 (93.94)
p-yal(iei 'Krti.scal- allis tesf
1} Fisher's ^xact test
(2) 시험제품
99명으로 선정된 시험 대상을 3그룹으로 구분하여 고용량군 (33명)， 저용량군 (33명) , 대조군 (33명)으로 하기와 같은 3가지 제품을 각각 제공하여 유효성 시험을 수행하였다. 고용량 시험군에 알를로스 고용량 제품을, 저용량 시험군에 알를로스 저용량 제품을， 대조군에 플라시보 (Pl acebo) 제품을 제공하였다.
상기 제품군은 기밀용기， 실온 ( 1~30°C ) , 건조하고 통풍이 잘되는 곳에 보관에서 보관하였다. 【표 2]
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(3)섭취 방법
시험대상 99명을 고용량군， 저용량군 또는 대조군으로 무작위 배정하여 각 시험군당 33명씩 포함하도록 하였다. 3개 시험군에서 동일하게 1일 2회 물 HX l에 타서 경구 섭취하였다.
시험 대상 1명에 대해 1일 섭취량은 고용량군의 경우 알를로스 12g, 저용량군의 경우 알를로스 6g과 무수 포도당 6g , 대조군의 경우 무수 : 포도당 12g을 1일 2회로 분할하여 제공하였다. 무작위배정일 (0 Day); 다음날부터 섭취하도록 하였으며， 12주 동안 식사와 함께 아침 및 저녁 2회 음용수와 함께 섭취하도록 하였다.
무작위배정일 (ODay)에 DXA 측정 등의 유효성 평가 항목 및 안전성 : 평가 항목들을 실시하였으며. 인체적용시험용 제품 섭취 시작 시점을 기준으로 4주， 8주와 12주에 외래방문을 통하여 해당 방문에 대한 평가 항목들을 실시하였다. 또한 인체적용시험 기간 동안 한국어판 국제 신체활동설문지 ( IPAQ)를 이용하여 대상자들의 평소 신체활동량을 조사하였다ᅳ 본 인체 적용 시험기간 동안 평상시 신체활동량과 비슷하게 활동량을 유지하도록 교육을 실시하였다. 각 방문 시 대상자들이 기록한 일지를 이용하여 식사섭취량을 조사하였다. 식사섭취량은 역시 평소 식사와 비슷하게 섭취하되 과식하지 않도록 교육을 실시하였다. 실시예 2 : 유효성 평가방법
( l)DXA로 측정한 체지방량 (Body fat )과 제지방량 ( lean body mass) 방문 2(Vi si t2)와 종료 방문 (Vi s i t5) 시점에서 미국 Lunar사의 prodigy DXA를 사용하여 체지방를 (Body fat rat io)과 체지방량 (Body fat )을 측정하였다.
DXA로 측정한 체지방량에 대하여 기저 시점 대비 12주 후의 체지방량의 변화량을 산출한 후 기술통계량 (평균， 표준편차， 중앙값， 최소값， 최대값)을 정리하였고, 자료의 정규분포 여부를 검정하여 AN0VA 또는 Kruscal-Wallis test를 이용하여 세 군간 비교 검정하였으며， 군간 유의한 차이가 있는 경우 Tukey-Kramer 방법을 통해 다중비교를 실시하였다. 군내 평균 변화량에 차이가 있는지 알아보고자 Paired t-test 또는 Wilcoxon's signed rank test를 이용하여 분석하였다.
(2)당지표 검사 ' 채취한 혈액을 이용하여 스크리닝 방문 (Visitl), 방문 2(Visit2)와 종료 방문 (Visit5) 시점에서의 FBS, Insulin, HbAlc 검사를 시행하였다.
기저 시점 대비 12주 후의 당지표 (FBS, Insulin. HbAlc)의 평균 변화량을 산출한 후 기술통계량 (평균， 표준편차. 중앙값， 최솟값, 최댓값)을 제시하였고， 자료의 정규분포 여부를 검정하여 AN0VA 또는 Kruscal-Wallis test를 이용하여 세 군간 비교 검정하였으며， 군간 유의한 차이가 있는 경우 Tukey-Kramer 방법을 통해 다중비교를 실시하였다. 군내' 평균 변화량에 차이가 있는지 알아보고자 Paired t-test 또는 Wilcoxon's signed rank test를 이용하여 분석하였다.
(3) 간 CT
방문 2(Visit2)와 방문 5(Visit5) 시점에서 간 내 지방침착 정도를 평가하기 위해 기저시점 대비 12주 후의 간의 HU, 비장의 HU, 간과 비장의 HU 차이 (Liver minus Spleen) , 간과 비장의 HU비 (Ratio Between Liver and Spleen)을 측정하였다. 간과 비장을 모두 포함한 1개의 비조영증강 복부 CT 영상에서 간의 우엽과 비장에서 혈관을 피해 균질적인 곳으로 선택한 관심영.역 (regions of interest , R0I)에서 CT attenuation values(Hounsfielcl units)를 3회 측정하여 그 평균값을 각각의 CT attenuation number로 하였다. 이때 각 관심영역의 크기는 120 画 2으로 동일하게 지정하였다.
간 CT를 통하여 기저시점 대비 12주 후의 간의 HU, 비장의 HU, 간과 비장의 HU 차이 (Liver minus Spleen), 간과 비장의 HU 비율 (Ratio Between Liver and Spleen)에 대하여 기저시점 대비 평균 변화량에 대하여 기술통계량 (평균， 표준편차， 중앙값， 최소값, 최대값)을 제시하였고， 자료의 정규분포 여부를 검정하여 AN0VA 또는 Kruscal-Wallis test를 이용하여 세 군간 비교 검정하였으며， 군간 유의한 차이가 있는 경우
Tukey-Kramer 방법을 통해 다중비교를 실시하였다. 군내 평균 변화량에
^지 ¾:ό ¾_퐈 paired t— test Wi lcoxon' s signed rank test를 이용하여 비교 분석하였다.
(4) 혈액 화학적 검사결과
스크리닝 방문 (Visitl), 방문 2(Visit2) 및 종료 방문 (Visit5) 시 시행된 검사 항목은 Alkaline phosphatase, AST, ALT, γ-GTP이었다.
연속형 자료의 경우 기저 시점 대비 평균 변화량에 대하여 기술통계량 (평균， 표준편차， 중앙값, 최소값, 최대값)을 제시하였고， 자료의 정규분포 여부를 검정하여 AN0VA 또는 Kruscal-Wallis test를 이용하여 세 군간 비교 검정하였으몌 군간 유의한 차이가 있는 경우 Tukey-Kramer 방법을 통해 다중비교를 실시하였다. ..또한 군내 평균 변화량에 차이가 있는지 알아보고자 자료의 정규분포 여부를 검정하여. Paired t—test 또는 Wi lcoxon' signed rank sum test를 통하여 비교 분석하였다. 범주형 자료의 경우 기술통계량 (빈도, 백분율)을 제시하였고, Chi -square test 또는 Fisher' exact test를 이용하여 세 군간 비교 검정하였다. 실시예 3: 유효성 평가 결과
(l)DXA로측정한 체지방량 (Body fat)과 제지방량 (lean body mass)
8ΐπ 분석대상군 99명을 대상으로 기저 시점 대비 12주 시점의 체지방량 (Body fat) 항목의 평균 변화량은 고용량군의 경우 0.25 土 1.34kg 증가하고， 저용량군의 경우 0.16 土 0.91kg 증가하고， 대조군의 경우 0.95 土 1.65kg 증가하였으며, 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (P- value=0.0358). 또한， 대조군의 경우 기저 시점 대비 12주 시점에서의 전후 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (p-value=<0.0001).
Lean 항목의 평균 변화량은 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으며， 대조군의 경우 기저 시점 대비 12주 시점에서의 평균 변화량이 -0.61 ±1.28kg 감소하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (P- value=0.0048). DXA로 측정한 체지방량에 관한 결과를 하기 표 3에 나타냈다. 【표 3】 고용량군 저용 g군 tHS:군: p-value^ ίττ 33 33 33
Fat(kg)
Baseline Mean 26.06 26.64 26.18 Q.8735 sp 4.36 4.74 5,28
12W Mean 26.31 2680 27.13' 0:7920
SD 4,59 4,76 5.41
Difference 0.25 ±- 1 34 0;16 ' ± 0.9Ϊ 0:95 + 1.65 0.0358¾t p-vatueifc> 0.2937 0,3177
Lean(kg)
Baseline Mean 40.46 42.21. 39,74
6.94 9,12^ 6.64
12 Mean 40.24 42.26 39.13 0: ζ07¾
SO 6.75 9.40 6.63
Difference -0.22 ± 1.0S' 0.05 ± 0-89 -0.61 ±■ 1.28
pi'Value*5 • 0.2522 0.7373 0.00482ϊ
ρ-νβΙυ ): ANOVA
p-va kie{fo): Paired t-test
1) rviska!-waliis test
¾ Wikox,on!S' signed rank '' te t .
f p-value <0.05. statfeticaffy signifitrarit post hoc rrteth¾d by tukey 저 § fc군 vs. |조
DXA로 측정한 체지방량 항목은 기저 시점 대비 12주 시점의 변화량이 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 대조군은 체지방량 증가가 전 /후 통계적으로 유의한 차이를 보였으나， 알를로스 저 용량군 및 고 용량군은 약간 증가하였지만 전 / 후 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 제지방량 ( lean body mass)은 대조군에서 12주 후에 -0.61 士 1.28 kg 감소하였으나 알를로스 복용군은 복용 전후로 차이를 보이지 않았다. 본 연구에서는 대상자 선정기준에 과체중을 포함하였기 때문에 전체 대상자들은 경도 비만군 (평균 체질량 지수 27 이하)이었고 그룹 당 대상자 수가 부족하여 통계적 유의한 체중이나 체질량 지수의 변화를 관찰하지 못한 것으로 생각된다. 근육량 감소를 억제하였다.
(2) 당지표
ITT 분석 대상군 99명을 대상으로 당지표 검사결과, Glucose . Insul in , HbAlc 모든 항목에서 기저시점대비 12주 시점의 평균 변화량의 고 용량군， 저 용량군 및 대조군 간의 차이는 유의하지 않았으며， 군내 전후 차이도 통계적으로 유의하지 않아서 정상혈당인 분석 대상군에서의 혈당저하 효과는 없었다. 분석 대상군의 당지표 분석 결과를 하기 표 4， 표 5 및 표 6에 나타냈디- .
【표 4] o 고 ¾군 m 대조군
ιπ 33- as
Glucose(m§dl)
Figure imgf000017_0001
; 1
SD . 9.72 1Μ,
Median .9¾00 9* 0 '$2Μ. ffi .00.. 聊 MOM
Um 遞喊 MSM
12W Mean 9 J8- 97.18 mm
.SD . Mm 13^72
- Median 9權 9 » m.
n moo: 19M 66.00
Max m 1 0¾. 139100
0,1:2 ± 8,35 2M' 1010 03770
δ應 : p-vatue@¾:.|<ruskai -wall is 'test i.) ANQVA:
:2 Paired t-test
【표 5】
ITT- 33 ：3¾
ihsulinmg/d
Baseline Wean 應 7,92 0.4110
5,84
細' & 50
Mln ： ¾' 麵
WS
12 Mean mo
;S¾ §.94
Sedtan 710
Min 2.1G 無.
Wa 31.20 61,30;
Oifference s. Baseline L27 '±； 0.4399 -vafu& ? .纖; 0：(381 ν 6 ¾¾|ί - te test;
-vat¾b):Wifc6 Qn¾'Signedranl
2} Pai¾dit-1¾st
【표 6】 고¾홧군 대조군 p- alu ^ ιπ 33
HbAlc(5¾
Basfefine Me W- 5.57' ...5,52
SO; ： &Μ :¾43
Median 5.6G 5,50 .5,40
Mtn 4.S0
Jvl'a 滅 7;2D
Mean 5.66 556 0.4527
SO ΰ;35 Θ¾9
Median1 5;6Q; S£Q ：稱
Jvlin £00 90 &. m
Max 6S0. 7,20 ：華
D'i ifference； vs..Basel ine ¾D5;± Q.18 0.07'±. &22 ¾:± 0.1:4
σ
0
p-ya{ue(a}:Kfsjska[-walfl|¾¾;
p-value|b): Wilcoxon's signed rank test
1} AIM OVA
2};Paf edMest
(3) 간 CT
ITT 분석 대상군 99명을 대상으로 검사한 간 CT 검사 결과， 모든 항목에서 기저 시점 대비 12주 시점의 평균 변화량은 세 군간 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다. 간 CT 중 대조군의 Liver HU 평균값, Liver - Spleen HU, Liver/Spleen HU 항목에서 모두 감소 경향을 보였으며 전 후 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (p—value=0.0300， 0.0027, 0.0029). 【표 7】
¾ 군 [8조군 p-value® m :33 '33' 33
Ba¾eline Mean 58,2? 5586 5细 '0.9675
SD 1030 14；86 712
12W Mean- 57 57.77 0.6437
SO; 1S36 757
"tj
.diife!Brice -0, '± 5.17 -1,85 ί :4 0:3-310
'p-'vaiue*ᅳ : 0.4.20 2 0.590.3' 0.0300;-
Spleen H«휭균 (HtfJ
Ba'S'Sitrte 'fM' . ¾3 32 § ■ 3
4 SQ 0:2t'69ft
q O
'SD 3Λ0 2,65 3.S1
12W Mean 5.O.36 50.6S '50.7 δ S207S)
SO .3,1 & 3:06 310
.Oiffererse a¾0 ± 2,77 •-0ᅳ 41 'έ 2.34 0.90 d :3.3?' 0;p676
»Ι354¾
Liver ■ Spleen HU»
Baseline Ή 32f 33
Mean 8:4?. 5:30 9.7 & 0.7557
7：§7-
12W Mean- 7:19' 7S 7:ᅳ o 0'S27S'
； D; 10.94 15.15
Eiiffeience -1.2S t 5.36 -0.55 "± 5:4 -2.75 i .as Ό.2277
0.1S023 0.0027s
dver/Spieen
βέΙκψ
Figure imgf000020_0001
12W ■114 1.09 1.14 '0:8544
•SD: 0.23
-0.03- ί 0.11 ■:0.01. + Ml -OGS^ £ Β.Ϊ1 0.1204- α.19033 0.8942 0.0029각
÷ i a{¾£| HU ^-QKliwr mints Splem)
* .lilt a[.g¾ H,U a ^ls Liver 3P,4 Spleen}
:R012C -.Spleen scan- ¾¾¾¾i gOf- l¾
p-v3l:ue(a: Kf usk3l v¾(ls. test
p-y3i'ue(bj: vilkoxm'i signed rsnk test
1} mOVA
2) Paired -tes (4) 혈액 화학적 검사결과
혈액화학적 검사 항목별 기저 시점 대비 12주 시점에서 평균 변화량의 군간 차이를 분석하였으며, 그 중에서 Alkal ine phosphatase(p- value=<0.0001)， ALT (SGPT) (p-value=0.0127) , γ -GTP(p— value=0.0043)에서 세 군간 통계적으로 유의한 차이가 나타났다.
Alkal ine phosphatase , γ -GTP 항목이 기저 시점 대비 12주 시점에서 고용량군， 저용량군은 감소， 대조군에서 증가하여 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였으몌 고 용량군과 저 용량군에서는 전 /후 통계적으로 유의한 차이를 보였다. ALT는 고용량군， 저용량군은 감소， 대조군에서 증가하여 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 고용량군에서 전 /후 통계적으로 유의한 차이를 보였다.
【표 8]
H용 ¾g #량군 대초군 p-value πτ 33 .13'
혈엑 적 ¾Λ
A(kaime: phosphatase ean . 178.9? 175-. 0.91
(y/o SD 56 2 ■4¾.S 41,85
Median 169.00 170.00
Min 104.00 112,00.
Ma ■|28.00, 270.00
STiSG(3lr){U U e ia?6 22,64 19.24
SD 10,52 6.66
Median 18.0 80 1&00 i?.eo
Min iaco 12,00 moo-
Max 53.00 41.00
AtTfSSPT)(U/L) Mean 22.21 26.88 20.39 0.476 *
8
SD 13.90 18.S2 1.3.41
Medi n- moo 19.00 1ZO0;
i n 7.00 w. 8：00 8
ax 61.00 76S0 68,00'
y-GTPCU/t;). Mean 18.18 33.58 2412
SD 12.64 ■ 47.95 1¾56
Median 14.D0 19100 mm
Min 7,00 8.G0 7.00
M x 61.00 ^70.00 81.00
. p-val e;- AH0> A.
1} t ruscai-w.ailis test
■ ^ -vaiue -<005, sf at i s icaii :- si if k ant- '-
Alkal ine phosphatase , γ -GTP 항목이 기저 시점 대비 12주 시점에서 고용량군， 저용량군은 감소, 대조군에서 증가하여 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였으며， 고용량군과 저용량군에서는 전 /후 통계적으로 유의한 차이를 보였다. ALT는 고용량군， 저용량군은 감소， 대조군에서 증가하여 세 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였으며， 고용량군에서 전 /후 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 본 시험에서는 간 기능을 반영하는 혈중 간 효소 지표들이 공통적으로 알를로스 복용 이후에 호전되는 결과를 보였으며， 비알코올성 지방간 질환은 비만으로 유발되는 대사증후군의 또 다른 표현형으로 간주된다. 결론적으로 이상의 체구성 요소를 분석한 결과들은 알를로스가 체지방 축척 및 근육량 감소를 억제하였다. 실시예 4: 안전성 실험
안전성 실험을 위한 이학적 검사에서 저용량군' 및 고용량군은 모든 항목에서 정상 혹은 임상적으로 의미없는 비정상 소견으로 조사되었으며， 세 군간 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다. 이학적 검사 총 12개의 상세 항목 (ITT, Ears/Nose/Throat , Eye, . /Head/Neck, Cardiovascular system, Abdomen , Respiratory system, Breast/Genitalia, Neurological system, Lymph nodes , Skin, Musculoskeletal 등)은 "정상 (Normal), 비정상 (Abnormal : Not Clinically Significant) , 비정상 (Abnormal: Clinically Signi f icant ) "의 3가지 범주로 분류되며, 모든 항목에서 정상 혹은 임상적으로 의미없는 비정상 소견으로 조사되었으며 . 세 군간 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다.
그리고, 활력징후 실험결과에서도 수축기 혈압 평균 변화량은 기저 시점 대비 8주 시점에서 고용량군은 4.15 ±10.30mmHg 감소, 저용량군은 2.67 ±9.기誦 Hg 감소, 대조군에서 1.73 ±9.63隱¾ 증가하였으며， 세 군간 통계적으로 유의한 차이를
Figure imgf000023_0001
그 외 이완기 혈압， 맥박에서는 세 군간 통계적으로 유의한 차이는 나타나자않았다.
또한, 실험실 검사에서 항목별 기저 시점 대비 12주 시점에서 평균 변화량의 군간 차를 분석하였으며， 혈액화학적 검사 항목 중 Alkaline phosphatase(p-value=<0.0001) , ALT ( SGPT ) ( -va 1 ue=0.0127 )， γ -GTP(p- value=0.0043)에서 세 군간 통계적으로 유의한 차이가 나타났다. . 소변 검사의 정상유무를 비교한 결과， 임상적으로 의미있는 비정상 대상자는 존재하지 않았으며, 모든 항목에서 세 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

Claims

【청구의 범위】
[청구항 1】
알를로스를 유효성분으로 포함하는 비알코을성 지방간질환의 예방, 경감 또는 개선용 조성물.
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 알를로스의 1일 투여량은 대상 개체의 단위 체중 kg당 0.05 내지 0.75 g로 투여되는 것인 조성물.
【청구항 3】
게 1항에 있어서, 상기 알롤로스의 1일 투여량은 대상 개체에게 3 내지 4¾ 로 투여되는 것인 조성물.
【청구항 4]
제 3항에 있어서， 상기 알를로스의 1일 투여량은 1-4회로 분할된 투여량으로 투여되는 것인 조성물.
【청구항 5】
제 2항에 있어서， 상기 투여는 경구투여인 것인 조성물.
【청구항 6】
제 1항에 있어서, 상기 알를로스는 간지방 축적을 억제하는 것인 조성물ᅳ
【청구항 7】
제 1항에 있어서, 상기 알롤로스는 제지방량 ( l ean body weight ) 감소를 억제하는 것인 조성물.
【청구항 8】
게 1항에 있어서. 상기 알를로스는 흔합당 시럽 또는 흔합당 시럽으로 부터얻어지는 분말이며, 상기 흔합당의 총고형분 함량 100 중량부 기준으로 알를로스 2 내지 55 중량부, 과당 30 내지 80 중량부， 포도당 2 내지 60 중량부 및 올리고당 0 내지 15 중량부로 포함하는 것인 조성물.
【청구항 9】
제 8 항에 있어서. 상기 흔합당은, 알를로스 에피머화 효소， 상기 효소를 생산하는 균주의 균체， 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물， 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 알를로스 생산용 조성물을, 과당 -함유 원료와 반응하여 제조된 흔합당인， 조성물.
【청구항 10】
제 1항 내지제 9항중 어느 한 항에 있어서， 상기 조성물은 비알코올성 지방간 질환의 예방용 약학 조성물.
【청구항 11】
제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어세 상기 조성물은 비알코을성 지방간 질환의 예방， 경감 또는 개선용 식품 조성물ᅳ
【청구항 12]
제 11항에 있어서， 상기 식품은 건강기능식품인 조성물.
【청구항 13】
알를로스를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 비알코올성 지방간질환을 예방 또는 치료하는 방법 .
【청구항 14】
알를로스를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 제지방량 ( l ean body weight ) 감소 및 간지방 축적을 억제하는 방법.
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