EA036704B1 - Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита - Google Patents
Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита Download PDFInfo
- Publication number
- EA036704B1 EA036704B1 EA201692050A EA201692050A EA036704B1 EA 036704 B1 EA036704 B1 EA 036704B1 EA 201692050 A EA201692050 A EA 201692050A EA 201692050 A EA201692050 A EA 201692050A EA 036704 B1 EA036704 B1 EA 036704B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- nash
- nafld
- mbx
- liver
- compound
- Prior art date
Links
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims abstract description 133
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 2-ethoxy-3- (4- (trifluoromethyl) phenoxy) propyl Chemical group 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 3
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract description 51
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 13
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 13
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 7
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 description 7
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 6
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- SBZKOWAPPRXYGA-XRIGFGBMSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O SBZKOWAPPRXYGA-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 3
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 3
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 2
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063075 Cryptogenic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010068961 Hypo HDL cholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013231 NASH rodent model Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- SFEWMGIPBBLNJX-KTKRTIGZSA-N amino (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)ON SFEWMGIPBBLNJX-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000003816 familial cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108091008012 small dense LDL Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Способ лечения НАЖБП или НАСГ с помощью (R)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил) фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусной кислоты (МВХ 8025) или ее соли.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к лечению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Уровень техники
Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой заболевание, затрагивающее 1 из 3-5 взрослых и 1 из 10 детей в США и относящееся к состояниям, при которых наблюдается накопление избыточного количества жира в печени людей, мало употребляющих или не употребляющих алкоголь. Наиболее частой формой НАЖБП является несерьезное состояние, называемое стеатозом печени (жировым гепатозом), при котором накопление жира в клетках печени, хотя и не является нормальным, но само по себе, вероятно, не вызывает поражения печени. НАЖБП чаше всего встречается у индивидов, обладающих комплексом факторов риска, называемым метаболическим синдромом, характеризующимся повышенным уровнем глюкозы натощак с переносимостью или с непереносимостью постпрандиальной глюкозы, избыточным весом или ожирением, высоким уровнем липидов в крови, таких как холестерин и триглицериды, низким уровнем липопротеинов низкой плотности с холестерином и высоким артериальным давлением; но не у всех пациентов наблюдаются все проявления метаболического синдрома. Ожирение считается наиболее распространенной причиной НАЖБП, и по оценкам некоторых экспертов примерно у двух третей взрослых с ожирением и у половины детей с ожирением может наблюдаться жировой гепатоз. Большинство индивидов с НАЖБП не имеют симптомов и при проведении физикального осмотра считаются нормальными (хотя печень может быть немного увеличена); у детей могут проявляться такие симптомы как боль в животе и слабость, а также могут иметь папиллярно-пигментную дистрофию кожи (акантокератодермию).
Диагноз НАЖБП обычно сначала предполагают у людей с избыточным весом или с ожирением, у которых при проведении стандартных лабораторных анализов крови, при которых наблюдается умеренное повышение печеночных показателей, хотя при НАЖБП печеночные показатели могут быть в норме, или случайно ставят при проведении визуализирующих исследований, таких как ультразвуковое исследование или компьютерная томография органов брюшной полости. Диагноз подтверждают с помощью визуализирующих исследований, чаще всего с помощью ультразвукового исследования или магнитнорезонансной томографии (МРТ), и исключения других причин.
У некоторых людей с НАЖБП может развиться серьезное состояние, называемое неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ): около 2-5% взрослых американцев и до 20% страдающих ожирением людей могут иметь НАСГ. При НАСГ накопление жира в печени ассоциировано с воспалением и с рубцеванием разной степени тяжести. НАСГ представляет собой потенциально серьезное состояние со значительным риском прогрессии до последней стадии болезни печени, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Некоторые пациенты, у которых развился цирроз, имеют риск развития печеночной недостаточности и со временем могут нуждаться в пересадке печени.
НАЖБП можно дифференцировать от НАСГ с помощью шкалы активности НАЖБП, суммы гистопатологических оценок биопсии печени на предмет стеатоза (от 0 до 3 баллов), лобулярного воспаления (от 0 до 2 баллов) и гепатоцеллюлярной баллонной дистрофии (от 0 до 2 баллов). Значение по шкале активности НАЖБП <3 соответствует НАЖБП, значение 3-4 соответствует пограничному определению НАСГ, а >5 соответствует НАСГ. Также проводят оценку биоптата на предмет фиброза (от 0 до 4 баллов).
НАСГ является основной причиной последней стадии болезни печени, в то время как НАЖБП и даже более тяжелая форма НАСГ тесно связаны с состояниями при метаболическом синдроме, включая резистентность к инсулину (предиабет), сахарный диабет 2 типа и абдоминальное ожирение. Сахарный диабет 2 типа является наиболее известным показателем плохого прогноза НАЖБП, в то время как повышенный уровень ферментов печени считается ненадежным показателем. НАСГ чаще развивается при длительном сахарном диабете 2 типа, и у большинства пациентов с криптогенным циррозом печени есть ожирение и/или диабет. Исследования показали, что подтвержденный биопсией НАСГ имели 60% пациентов с сахарным диабетом 2 типа и НАЖБП, а распространенный фиброз печени имели 75% пациентов с диабетом и гипертензией по сравнению лишь с 7% пациентов без данных состояний. В Haukeland Abnormal glucose tolerance is a predictor of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease, Scand J. Gastroenterol., 40, 1469 1477 (2005) сообщали о том, что нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет 2 типа были единственными независимыми факторами риска развития тяжелой формы НАЖБП и НАСГ, повышая относительный риск почти в 4 раза. В Mofrad Clinical and histological spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT levels, Hepatology, 37, 1286 1292 (2003) сообщали об исследовании, продемонстрировавшем отсутствие прогностического значения повышенного уровня трансаминаз печени при диагностике НАСГ у пациентов с НАЖБП и показавшего, что сахарный диабет 2 типа является единственным фактором, независимо ассоциированным с повышенным риском развития распространенного фиброза. Таким образом, НАСГ является упускаемым из вида осложнением сахарного диабета 2 типа, часто ассоциированным с фиброзом и приблизительно у 10% пациентов приводящим к циррозу, в то время как у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и НАСГ также повышен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Пациенты с НАЖБП и
- 1 036704
НАСГ обычно имеют смешанную дислипидемию и другие метаболические нарушения, описанные выше, включая атерогенный фенотип с пониженным уровнем липопротеинов низкой плотности, состоящих в основном из мелких плотных частиц. Как метаболический синдром, так и НАЖБП/НАСГ характеризуются повышенным сердечно-сосудистым воспалением, по данным высокочувствительного измерения повышения С-реактивного белка и других воспалительных цитокинов.
Частота развития ожирения, метаболического синдрома, предиабета и диабета является высокой во всем мире, при этом, как предсказывают, к 2030 г распространение диабета во всем мире удвоится и достигнет 366 миллионов. Страдающее диабетом население США насчитывает 25,4 млн человек (распространенность составляет 11,5%) в 2011 г. и 37,7 млн (14,5%) к 2031 г., при этом диабет встречается у 20,2% испаноговорящих взрослых. Поскольку приблизительно 70% людей с сахарным диабетом 2 типа страдают жировым гепатозом и заболевание протекает более агрессивно при некротическом воспалении и фиброзе (т.е. НАСГ) при диабете, эпидемиология диабета предполагает значительное увеличение частоты НАСГ и хронической болезни печени. Применяя МРТ для неинвазивной оценки стеатоза печени, оценивали частоту НАЖБП, определенную как содержание жира в печени >5%, которая составляла 34% в США или приблизительно 80 млн человек, и вплоть до двух из трех субъектов с ожирением. Однако считается, что эта частота при сахарном диабете 2 типа значительно выше. В серии из 107 случайно выбранных пациентов с сахарным диабетом 2 типа частота НАЖБП, по данным МРТ, составляла 76%, что похоже на недавние исследования, проведенные в Италии и в Бразилии. Недавние исследования показали, что частота НАЖБП резко возрастает у детей и подростков с ожирением, особенно у имеющих латиноамериканское происхождение.
Лечение НАЖБП и НАСГ
В настоящее время нет лекарственных средств, одобренных для предотвращения или лечения НАЖБП или НАСГ. Было предпринято несколько попыток применения фармакологических воздействий на НАЖБП/НАСГ, но положительный эффект был в целом ограниченным. Хотя антиоксидантные агенты могут остановить перекисное окисление липидов, а цитопротекторные агенты стабилизируют фосфолипидные мембраны, применение агентов, включающих среди прочих урсодезоксихолевую кислоту, витамины Е (α-токоферол) и С и пентоксифиллин, было безуспешным или малоэффективным. Агенты для снижения веса, такие как орлистат, не обладали значительной эффективностью по сравнению с использованием лишь диеты и физических упражнений для снижения веса (только снижение веса). Большинство исследований по снижению веса при НАЖБП/НАСГ являются пилотными исследованиями с короткой продолжительностью и ограниченной успешностью и сообщают лишь о небольшом улучшении некротического воспаления или фиброза. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое 6месячное исследование (Belfort, A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis, N. Engl. J. Med., 355, 2297 2307 (2006)) пиоглитазона, тиазолидиндионового агониста активируемого пролифератором пероксисом рецептора γ (PPARy, peroxisome proliferator-activated receptor γ) и сенсибилизатора инсулина, в отношении только снижения веса не продемонстрировали никакого улучшения, но обработка пиоглитазоном улучшила контроль за уровнем глюкозы в крови, чувствительность к инсулину, показатели системного воспаления (включая определенный высокочувствительным способом С-реактивный белок, фактор некроза опухоли α и трансформирующий фактор роста β) и гистологию печени у пациентов с НАСГ и нарушенной толерантностью к глюкозе или сахарным диабетом 2 типа. Лечение пиоглитазоном также уменьшило адипозную, печеночную и мышечную инсулинорезистентность и было связано с приблизительно 50% уменьшением некротического воспаления (р<0,002) и с 37% уменьшением фиброза (р=0,08). Уменьшение гепатоцеллюлярного повреждения и фиброза недавно было показано в рамках другого контролируемого исследования пиоглитазона продолжительностью 12 месяцев. В то же время в отличие от первого рандомизированного клинического исследования росиглитазона, другого тиазолидиндиона, одобренного для лечения диабета, при НАСГ, которое продемонстрировало снижение инсулинорезистентности, уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) в плазме крови и стеатоза, лечение росиглитазоном не оказывало существенного влияния на некроз, воспаление или фиброз.
Предварительный отчет 2-годичного открытого последующего наблюдения в рамках данного исследования также не соответствовал ожиданиям: лечение росиглитазоном не имело выраженного эффекта. Таким образом, фармакологическим агентом с наиболее выраженной эффективностью при НАСГ является пиоглитазон. К сожалению, пиоглитазон также связан с повышенным риском набора веса, развития отека, застойной сердечной недостаточности и остеопоротического перелома как у женщин, так и у мужчин.
GW510516, сильный агонист активируемого пролифератором пероксисом рецептора δ (PPARδ, peroxisome proliferator-activated receptor δ), уменьшал вызванное диетой ожирение и инсулинорезистентность у нормальных мышей, эффект сопровождался повышенной интенсивностью метаболизма и повышенным β-окислением жирных кислот. Он также существенно улучшал состояние при диабете, о чем свидетельствует значительное снижение как уровня глюкозы, так и уровня инсулина у мышей ob/ob с генетически обусловленным ожирением. В рамках двух исследований I фазы, проведенных на здоровых субъектах, было показано, что GW510516 снижает уровень триглицеридов, холестерина липопротеинов
- 2 036704 низкой плотности, аполипопротеина В и инсулина и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и чувствительность к инсулину, а в одном из исследований было также показано 20% снижение содержания жира в печени, в то время как более позднее исследование подтвердило существование этих эффектов у субъектов с дислипидемией с абдоминальным ожирением (снижение содержания жира в печени на 20%, 30% снижение уровня триглицеридов натощак, 26% снижение уровня аполипопротеина В, 23% снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, 40% снижение уровня неэстерифицированных жирных кислот натощак и 11% снижение уровня инсулина натощак). Однако разработка GW510516 была остановлена после обнаружения связи с резким развитием рака некоторых органов в исследованиях, проводимых на животных.
Двойной агонист активируемого пролифератором пероксисом рецептора а/ активируемого пролифератором пероксисом рецептора δ (PPARa/δ, peroxisome proliferator-activated receptor α/peroxisome proliferator-activated receptor δ) GFT505 обладает преимущественно агонистической активностью в отношении а (ЕС50=6 нМ; ЕС50, effective concentration 50, полумаксимальная эффективная концентрация) и вторичной агонистической активностью в отношении δ (ЕС50=47 нМ). Модифицирующая липиды эффективность GFT505 была подтверждена как на здоровых субъектах, так и на пациентах с сахарным диабетом 2 типа, комбинацией абдоминального ожирения и смешанной дислипедемией, комбинацией абдоминального ожирения и предиабета, атерогенной дислипидемией и инсулинорезистентностью. Эти эффекты включают снижение уровня триглицеридов, холестерина, не входящего в состав комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности, и общего уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина В, и повышение холестерина липопротеинов высокой плотности. Доклинические исследования на моделях НАЖБП/НАСГ у грызунов показали, что лечение GFT505 уменьшало стеатоз печени, воспаление и фиброз и снижало уровень маркеров нарушения функции печени, в то время как в клинических исследованиях было показано, что GFT505 снижал уровень ряда маркеров нарушения функции печени, включая АЛТ, щелочную фосфатазу и γглутамилтрансферазу. В исследование НАСГ на основании биопсии фазы 2b продолжительностью 1 год исходно включали пациентов для проведения лечения 80 мг/день GFT505 или плацебо с проведением промежуточного анализа безопасности через 6 месяцев, который показал отсутствие угроз безопасности, которые могли бы поставить под угрозу проведение исследования, а во время второй фазы включения отбирали пациентов для проведения лечения 120 мг/день GFT505 или плацебо.
Обетихолевую кислоту (ОСА, obeticholic acid, 6α этилхенодезоксихолевая кислота), полусинтетический аналог желчной кислоты, являющийся сильным агонистом фарнезоидного X-рецептора, изучали в рамках исследования FLINT (Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in NASH Treatment, Лиганд фарнезоидного Х-рецептора обетихолевая кислота в лечении НАСГ) фазы 2, спонсируемого US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Национальным институтом диабета, болезней пищеварительной системы и почек США). Это исследование было остановлено в январе 2014 г. после того, как около половины из 283 участников завершили участие в исследовании, когда промежуточный анализ показал, что первичная конечная точка была достигнута. Лечение (ОСА 25 мг/день в течение 72 недель) вызвало статистически значимое улучшение (р=0,0024 на основании анализа в соответствии с исходно назначенным лечением по сравнению с плацебо) в первичной гистологической конечной точке, определенное как снижение значения по шкале активности НАЖБП по меньшей мере на два балла без ухудшения фиброза.
Несмотря на первоначальные положительные эффекты, зарегистрированные для GFT505 и ОСА, все еще остается неудовлетворенной клиническая потребность в эффективном и хорошо переносимом лекарственном средстве, которое могло бы предотвратить или замедлить прогрессию НАЖБП и НАСГ.
МВХ 8025
МВХ 8025 представляет собой соединение с формулой
Химическое название МВХ 8025: (R) 2 (4((2 этокси-3(4(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2 метилфенокси)уксусная кислота (название по системе ИЮПАК (Международного союза теоретической и прикладной химии), получено с помощью CHEMDRAW ULTRA 12.0). МВХ 8025, его синтез, состав и применение раскрыты, например, в патенте США № 7301050 (соединение 15 в табл. 1, Пример М, п.49 формулы изобретения), в патенте США № 7635718 (соединение 15 в табл. 1, Пример М) и в патенте США № 8106095 (соединение 15 в табл. 1, Пример М, п.14 формулы изобретения). Лизиновые соли (L лизин) МВХ 8025 и родственные соединения раскрыты в патенте США № 7709682 (МВХ 8025 L лизино
- 3 036704 вая соль в Примерах, кристаллические формы в формуле изобретения).
МВХ 8025 является активным при пероральном введении сильным (2 нМ) агонистом PPARδ. МВХ 8025 является специфичным (в >600 раз и в >2500 раз более специфичным в отношении PPARδ по сравнению с рецепторами PPARa и PPARy). Активация PPARδ стимулирует окисление и усвоение жирных кислот, улучшает метаболизм липидов и липопротеинов в плазме, усвоение глюкозы и митохондриальное дыхание и поддерживает гомеостаз стволовых клеток. В соответствии с патентом США № 7301050 предполагают применять агонисты PPARδ, такие как МВХ 8025, для лечения опосредованных PPARδ состояний, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический Х-синдром, гиперхолестеринемию, гипо-ЛВП-холестеринемию, гипер-ЛНП-холестеринемию, дислипидемию с гипертриглицеридемией и смешанной гиперлипидемией включительно, атеросклероз и ожирение.
Об исследовании фазы 2 МВХ 8025 L-лизиновой двуводной соли при смешанной дислипидемии (6 групп, 20 субъектов/группа: плацебо один раз в сутки, аторвастатин (ATV, atorvastatin) 20 мг или капсулы МВХ 8025 L-лизиновой двуводной соли по 50 или 100 мг (расчет по свободной кислоте) в индивидуальном виде или в комбинации с ATV 20 мг в течение 8 недель) сообщили Bays et al. МВХ 8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor 5 Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin, J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889 2897 (2011) и Choi et al. Effects of the PPARδ agonist MBX 8025 on atherogenic dyslipidemia, Atherosclerosis, 220, 470 476 (2012). По сравнению с плацебо МВХ 8025 в индивидуальном виде или в комбинации с аторвастатином достоверно (Р<0,05) снижал уровень ароВ100 на 20-38%, ЛНП на 18-43%, триглицеридов на 26-30%, холестерина, не входящего в состав комплекса холестерина с липопротеинами высокой плотности, на 18-41%, жирных кислот на 16-28% и определенного высокочувствительным способом С-реактивного белка на 4372%; повышал уровень холестерина ЛВП на 1-12%, а также уменьшал количество пациентов с метаболическим синдромом и с преобладанием мелких частиц ЛНП. В то время как МВХ 8025 в дозировке 100 мг/день снижал уровень холестерина ЛНП на 22% в популяции получавших лечение, процент снижения уровня холестерина ЛНП возрастал до 35% в тертили с наибольшим исходным уровнем холестерина ЛНП (187-205 мг/дл), и анализ тренда, проведенный по данным индивидуальных пациентов, подтвердил существование положительной корреляции между процентом снижения уровня холестерина ЛНП и исходным уровнем холестерина ЛНП. МВХ 8025 снижал уровень мелких/очень мелких частиц ЛНП на 40 48% по сравнению с 25% снижением при применении аторвастатина; и МВХ 8025 повышал уровень крупных частиц ЛНП на 34-44% по сравнению с 30% снижением при применении аторвастатина. МВХ 8025 достоверно снижал уровень щелочной фосфатазы на 32-43% по сравнению с лишь 4% снижением в контрольной группе и 6% снижением а группе ATV; и достоверно снижал уровень γ глутамилтранспептидазы на 24-28% по сравнению с лишь 3% снижением в контрольной группе и с 2% повышением в группе ATV. Таким образом, МВХ 8025 корректирует все три липидных нарушения при смешанной дислипидемии, снижает уровень триглицеридов и ЛНП и повышает уровень ЛВП, селективно удаляет мелкие плотные частицы ЛНП (92%), уменьшает сердечносо-судистое воспаление и улучшает другие метаболические параметры: повышает чувствительность к инсулину (снижает показатель гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину, уровень глюкозы в плазме крове натощак и уровень инсулина), снижает уровень γ глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы, достоверно (>2-кратно) снижает процент субъектов, удовлетворяющих критериям метаболического синдрома и определяет тенденцию к уменьшению обхвата талии и увеличению безжировой массы тела. Как объясняется в публикации патентной заявки США 2010-0152295, МВХ-8025 меняет распределение размера частиц ЛНП с распределения I на распределение А; и с распределения В на распределение I или А, где распределение размера частиц ЛНП В является основным размером частиц ЛНП, составляющим менее 25,75 нм, распределение I является основным размером частиц ЛНП, составляющим от 25,75 до 26,34 нм, а распределение А является основным размером частиц ЛНП, составляющим более 26,34 нм, где размер частиц ЛНП измеряют с помощью электрофореза в градиентном геле.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение представляет лечение НАЖБП и НАСГ, включающее терапию МВХ 8025 или солью МВХ 8025.
Поскольку МВХ 8025 эффективно увеличивает β-окисление жирных кислот и снижает уровень ароВ, холестерина ЛНП, триглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот и определенного высокочувствительным способом С-реактивного белка в сыворотке крови, по данным клинических и неклинических исследований, повышая при этом уровень холестерина ЛВП у человека, его применение будет эффективным в лечении НАЖБП и НАСГ. Также, в отличие от фенофибрата, МВХ 8025 будет значительно снижать уровень жира в печени (по данным МРТ), снижать уровень трансаминаз, множества воспалительных цитокинов, гепатоцеллюлярного маркера апоптоза CK18, улучшать фенотип ЛНП и демонстрировать улучшение многих гликемических параметров, включая гликированный гемоглобин (HbA1c), уровень глюкозы натощак, уровень инсулина натощак и показатель гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину. Поскольку содержание жира в печени >6%, по данным МРТ, у субъектов с ожирением с резистентностью к инсулину является прогностическим показателем как НАЖБП, так и
- 4 036704
НАСГ, снижение уровня жира в печени при обработке МВХ 8025 будет важным при лечении НАЖБП и
НАСГ.
В разных аспектах настоящее изобретение представляет способ лечения НАЖБП или НАСГ посредством введения МВХ 8025 или соли МВХ 8025; МВХ 8025 или соль МВХ 8025 для применения в лечении НАЖБП или НАСГ применение МВХ 8025 или соли МВХ 8025 для лечения НАЖБП или НАСГ или для получения лекарственного средства для лечения НАЖБП или НАСГ фармацевтические композиции для лечения НАЖБП или НАСГ, содержащие МВХ 8025 или соль МВХ 8025; и наборы для лечения НАЖБП или НАСГ, содержащие композиции, включающие МВХ 8025 или соль МВХ 8025.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения характеризуются описанием и свойствами по пп.1-12 формулы изобретения в данной заявке в поданном виде.
Подробное описание изобретения
Определения
НАЖБП и НАСГ и их лечение описаны в параграфах с [0002] по [0012].
Терапевтически эффективное количество МВХ 8025 или соли МВХ 8025 обозначает количество, которое при введении человеку для лечения НАЖБП или НАСГ достаточно для эффективного лечения НАЖБП или НАСГ. Лечить или лечение НАЖБП или НАСГ у человека включает одно или несколько из следующего:
(1) предотвращение или снижение риска развития НАЖБП или НАСГ, т.е. предупреждение развития клинических симптомов НАЖБП или НАСГ у субъекта, который может быть предрасположен к НАЖБП или НАСГ, но у которого еще не проявились или не обнаружились симптомы НАЖБП или НАСГ (т.е. профилактику);
(2) ингибирование НАЖБП или НАСГ, т.е. остановку или уменьшение развития НАЖБП или НАСГ или их клинических симптомов;
(3) облегчение НАЖБП или НАСГ, т.е. стимуляцию регрессии, обращения или уменьшения НАЖБП или НАСГ или снижение количества, частоты или степени тяжести их клинических симптомов.
Терапевтически эффективное количество для конкретного субъекта варьирует в зависимости от состояния здоровья и физического состояния субъекта, подлежащего лечению, от степени распространения НАЖБП или НАСГ, оценки медицинской ситуации и от других значимых факторов. Ожидается, что терапевтически эффективное количество попадет в относительно широкий интервал, который можно определить с помощью стандартного исследования.
МВХ-8025 описано в параграфах с [0014] по [0017].
Соли (например, фармацевтически приемлемые соли) МВХ-8025 включены в настоящее изобретение и применимы в композициях, способах и применениях, описанных в настоящей заявке. Эти соли предпочтительно образовывать с фармацевтически приемлемыми кислотами. См., например, Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts, Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, содержащую исчерпывающее обсуждение фармацевтических солей, их выбора, получения и применения. Если иное не определено контекстом, ссылка на МВХ-8025 является ссылкой как на соединение, так и на его соли.
Поскольку МВХ 8025 содержит карбоксильную группу, оно может образовывать соли, когда присутствующий протон кислоты реагирует с неорганическими или органическими основаниями. Как правило, МВХ 8025 обрабатывают избытком щелочного агента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащий подходящий катион. Катионы, такие как Na+, K+, Ca2+, Mg2+ и NH4 +, являются примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях. Подходящие неорганические основания, таким образом, включают гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли также можно получить, применяя органические основания, такие как соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины и циклические амины, включая изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и подобные. Как отмечено в параграфе [0017], МВХ 8025 в настоящее время составляют в форме L-лизиновой двуводной соли; также МВХ 8025 изучали в рамках клинических исследований в виде соли кальция.
Включающий или содержащий и их грамматические варианты являются словами включения, но не ограничения, и предназначены для указания присутствия заявленных компонентов, групп, стадий и подобного, но не для исключения присутствия или добавления других компонентов, групп, стадий и подобного. Таким образом, включающий не означает состоящий из, состоящий в основном из или состоящий только из, и, например, при формулировке содержащий соединение это соединение должно содержаться, но также могут содержатся и другие активные ингредиенты и/или эксципиенты.
Лекарственную форму и введение МВХ 8025 можно вводить любым способом, подходящим субъекту, проходящему лечение, и соответствующим природе состояния субъекта. Способы введения включают введение посредством инъекции, включая внутривенную, внутрибрюшинную, внутримышечную и подкожную инъекции, посредством трансмукозальной или трансдермальной доставки, посредством ме- 5 036704 стного нанесения, назального спрея, суппозиториев и подобного, или можно вводить перорально. Лекарственные формы могут при желании быть липосомными формами, эмульсиями, формами, созданными для введения лекарственного средства через слизистые оболочки, или трансдермальными формами. Подходящие формы для каждого из этих способов введения можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A. Поскольку МВХ 8025 доступен в пероральной форме, обычными лекарственными формами будут таблетки или капсулы для перорального введения. Как упомянуто в параграфе [0017], МВХ 8025 выпускают в форме капсул для клинических исследований.
В зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтические композиции могут быть в форме твердой, полутвердой или жидкой лекарственной формы, предпочтительно в виде дозированной лекарственной формы, подходящей для однократного введения точной дозы. В дополнение к эффективному количеству МВХ 8025 композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, включая адъюванты, которые способствуют обработке активных соединений при получении препаратов, которые можно применять в фармацевтических целях. Фармацевтически приемлемый эксципиент относится к эксципиенту или к смеси эксципиентов, которые не изменяют эффективность биологической активности активного соединения (соединений) и которые являются нетоксичными или неподходящими по другим причинам субъекту, которому их вводят.
Для твердых композиций стандартные эксципиенты включают, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозы, сахарозу, карбонат магния фармацевтической степени чистоты и подобное. Жидкие фармакологически вводимые композиции можно получать, например, посредством растворения, диспергирования и т.п. активного соединения, как описано в настоящей заявке, и необязательных фармацевтических адъювантов в воде или в одном эксципиенте, таком как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы и подобного, с образованием раствора или суспензии. При желании, предназначенная для введения фармацевтическая композиция может также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных эксципиентов, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, поддерживающие рН буферные агенты и подобные, например ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.п.
Для перорального введения композицию, как правило, составляют в форме таблетки или капсулы, или композиция может быть в форме водного или неводного раствора, суспензии или сиропа. Таблетки и капсулы являются предпочтительными формами для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального применения, как правило, включают один или несколько широко распространенных эксципиентов, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. При применении жидких суспензий активный агент можно комбинировать с эмульгирующими и суспендирующими эксципиентами. При желании также можно добавить ароматизаторы, красители и/или подсластители. Другие необязательные эксципиенты, которые можно включить в форму для перорального введения, включают консерванты, суспендирующие агенты, загустители и подобное.
Как правило, фармацевтическая композиция МВХ 8025 или набор, содержащий композиции МВХ 8025, упакованы в контейнер с этикеткой или с инструкциями или с этикеткой и инструкциями, где указано, что фармацевтическая композиция или набор предназначен для лечения НАЖБП и/или НАСГ.
Подходящее количество МВХ 8025 (рассчитанное по свободной кислоте) для перорального введения доз составляет 20-200 мг/день, предпочтительно, 50-100 мг/день для взрослых субъектов с НАЖБП или НАСГ. Таким образом, подходящее количество МВХ 8025 для перорального введения будет схоже с количествами, применяемыми в клинических исследованиях; хотя возможно, что терапевтически эффективное количество может быть выше при тяжелых формах НАЖБП или НАСГ. Соответствующее уменьшение дозировки в сторону меньших значений внешнего интервала проводят для субъектов, являющихся детьми, в зависимости от таких дополнительных факторов, как возраст и масса тела.
Специалист по лечению НАЖБП или НАСГ сможет определить терапевтически эффективное количество МВХ 8025 или соли МВХ 8025 для конкретной стадии заболевания для достижения терапевтически эффективного количества без проведения лишних экспериментов на основании его собственных знаний и раскрытия настоящей заявки.
Пример.
Субъектов с НАЖБП или НАСГ лечат МВХ 8025 в дозировке либо 50, либо 100 мг/день в течение 6 месяцев. Субъектам разрешается принимать другие обычные лекарственные средства (например, противодиабетические лекарственные средства, такие как метформин или сульфонамиды), но не глитазоны, агонисты PPAR, ОСА или схожие лекарственные средства. Оценку субъектов на предмет безопасности и фармакодинамические оценки проводят перед началом исследования и периодически в течение исследования, например каждые 4 недели во время исследования и через 4 недели после введения последней дозы терапии МВХ 8025. МРТ печени субъектов проводят каждые 4 недели во время исследования и через 4 недели после завершения приема доз МВХ 8025 для определения содержания жира в печени; биопсию печени берут перед началом исследования (для постановки диагноза) и через 4 недели после завершения приема доз МВХ 8025. Во время каждого визита после 12-часового голодания берут кровь и мочу и проводят стандартный биохимический анализ крови, клинический анализ крови и стандартный
- 6 036704 общий анализ мочи. В крови анализируют общее содержание холестерина, холестерина ЛВП, холестерина ЛНП, холестерина с липопротеином очень низкой плотности, триглицеридов, ароВ и трансаминаз печени. Субъекты также ведут дневники состояния здоровья, которые просматривают во время каждого визита. У субъектов наблюдается дозозависимое улучшение заболевания, что подтверждают данные, например, МРТ и биопсии печени.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения состояния, представляющего собой неалкогольную жировую болезнь печени или неалкогольный стеатогепатит, включающий пероральное введение соединения, которое представляет собой (R)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил) фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусную кислоту или ее соль.
- 2. Способ по п.1, где указанное соединение представляет собой L-лизиновую двуводную соль (R)-2(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
- 3. Способ по п.1 или 2, где суточная доза соединения составляет 20-200 мг, когда доза соединения рассчитывается как (R)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)nропил)тио)-2- метилфенокси)уксусная кислота.
- 4. Способ по п.3, где суточная доза соединения составляет 50-200 мг, когда доза соединения рассчитывается как (R)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)nропил)тио)-2-метилфенокси)уксуснαя кислота.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где соединение вводят один раз в сутки.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где состояние представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени.
- 7. Способ по любому из пп.1-5, где состояние представляет собой неалкогольный стеатогепатит.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461978335P | 2014-04-11 | 2014-04-11 | |
| PCT/US2015/025416 WO2015157697A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-04-10 | Treatment of nafld and nash |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201692050A1 EA201692050A1 (ru) | 2017-01-30 |
| EA036704B1 true EA036704B1 (ru) | 2020-12-10 |
Family
ID=53373532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201692050A EA036704B1 (ru) | 2014-04-11 | 2015-04-10 | Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9381181B2 (ru) |
| EP (1) | EP3129018B1 (ru) |
| JP (1) | JP6865038B2 (ru) |
| KR (1) | KR102374499B1 (ru) |
| CN (1) | CN106163508A (ru) |
| AU (1) | AU2015243239B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016023269A8 (ru) |
| CA (1) | CA2944139C (ru) |
| CL (1) | CL2016002517A1 (ru) |
| CY (1) | CY1122602T1 (ru) |
| DK (1) | DK3129018T3 (ru) |
| EA (1) | EA036704B1 (ru) |
| ES (1) | ES2764467T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20192299T1 (ru) |
| IL (1) | IL248193B (ru) |
| LT (1) | LT3129018T (ru) |
| MX (1) | MX369921B (ru) |
| NZ (1) | NZ724740A (ru) |
| PH (1) | PH12016501978A1 (ru) |
| PL (1) | PL3129018T3 (ru) |
| PT (1) | PT3129018T (ru) |
| RS (1) | RS59637B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201608077PA (ru) |
| SI (1) | SI3129018T1 (ru) |
| UA (1) | UA121208C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015157697A1 (ru) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3578177A1 (en) | 2008-09-02 | 2019-12-11 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
| MX2011004077A (es) * | 2008-10-17 | 2011-08-17 | Metabolex Inc | Metodos para reducir particulas de ldl densas, pequeñas. |
| BRPI1011876B1 (pt) | 2009-04-29 | 2020-03-31 | Amarin Pharma, Inc. | Composições farmacêuticas estáveis compreendendo etilácido eicosapentaenoico (etil-epa) e uso das mesmas para tratar ou prevenir uma doença relacionada ao cardiovascular |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| CN102625847A (zh) | 2009-06-15 | 2012-08-01 | 阿马里纳制药公司 | 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法 |
| AU2010298222B2 (en) | 2009-09-23 | 2017-01-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same |
| WO2011140441A2 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Children's Hospital Medical Center | Methods and systems for converting precursor cells into intestinal tissues through directed differentiation |
| US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| AU2011336856A1 (en) | 2010-11-29 | 2013-07-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| ES2891473T3 (es) | 2012-01-06 | 2022-01-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto |
| SG10201913645RA (en) | 2012-06-29 | 2020-03-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
| WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
| US9814733B2 (en) * | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
| US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
| US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
| US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
| US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
| US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
| US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
| US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
| US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US10272058B2 (en) | 2014-03-20 | 2019-04-30 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| EP3119384B1 (en) | 2014-03-20 | 2018-09-12 | CymaBay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| MX369921B (es) | 2014-04-11 | 2019-11-26 | Cymabay Therapeutics Inc | Tratamiento de la hgna y ehna. |
| WO2015183920A2 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Children's Hospital Medical Center | Methods and systems for converting precursor cells into gastric tissues through directed differentiation |
| US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
| WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
| WO2016061464A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Children's Hospital Center, D/B/A Cincinnati Children's Hospital Medical Center | In vivo model of human small intetine using pluripotent stem cells and methods of making and using same |
| US20180117013A1 (en) * | 2015-03-26 | 2018-05-03 | T3D Therapeutics, Inc. | Methods of treating liver disease using indane acetic acid derivatives |
| WO2016173923A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Pronova Biopharma Norge As | Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis |
| US10940125B2 (en) | 2015-09-18 | 2021-03-09 | Duke University | Methods and compositions for the treatment of steatosis-associated disorders |
| WO2017139708A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat nonalcoholic steatohepatitis (nash) |
| US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
| CN116790476A (zh) | 2016-05-05 | 2023-09-22 | 儿童医院医疗中心 | 用于体外制造胃底组织的方法和与其相关的组合物 |
| GB201614455D0 (en) * | 2016-08-24 | 2016-10-05 | Univ Oxford Innovation Ltd | Biomarkers |
| WO2018085615A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Children's Hospital Medical Center | Liver organoid compositions and methods of making and using same |
| US10493363B2 (en) * | 2016-11-09 | 2019-12-03 | Activision Publishing, Inc. | Reality-based video game elements |
| WO2018106628A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Children's Hospital Medical Center | Colonic organoids and methods of making and using same |
| US11000491B2 (en) | 2017-05-05 | 2021-05-11 | Hepanova, Inc. | Amino-aryl-benzamide compounds and methods of use thereof |
| US10966951B2 (en) | 2017-05-19 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
| US10512622B2 (en) | 2017-07-14 | 2019-12-24 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| CN111093705A (zh) | 2017-09-13 | 2020-05-01 | 诺华股份有限公司 | 包含fxr激动剂的组合 |
| CN111511372A (zh) * | 2017-10-27 | 2020-08-07 | 株式会社三养社 | 预防或减轻非酒精性脂肪肝疾病的组合物 |
| CA3084728A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
| MA51765A (fr) | 2018-09-24 | 2020-12-16 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Procédés de réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez un sujet |
| MX2021005725A (es) | 2018-11-16 | 2021-07-21 | Cymabay Therapeutics Inc | Tratamiento de la obesidad y sus complicaciones. |
| BR112021009038A2 (pt) | 2018-11-16 | 2021-08-10 | Cymabay Therapeutics, Inc. | tratamento combinado de nafld e nash |
| WO2021097027A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Seladelpar for use in the treatment of alcoholic liver disease |
| WO2021097034A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Seladelpar for use in the treatment of intestinal barrier dysfunction and associated diseases |
| AU2021273487A1 (en) * | 2020-05-13 | 2023-01-05 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Combination treatment of liver disorders |
| US11986452B2 (en) | 2021-04-21 | 2024-05-21 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
| AU2022274304A1 (en) * | 2021-05-11 | 2023-10-26 | Genfit | Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007033231A2 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel lysine salts of 4-((phenoxyalkyl) thio)-phenoxyacetic acid derivatives |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
| US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
| US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US6166197A (en) | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
| AU5359496A (en) | 1995-03-06 | 1996-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Improved process for the synthesis of 2'-o-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom |
| AU725262B2 (en) | 1996-02-14 | 2000-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar-modified gapped oligonucleotides |
| US5883109A (en) | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
| US7407943B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
| US7511131B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-03-31 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
| PT1667964E (pt) | 2003-09-19 | 2009-09-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos |
| CA2558766A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects |
| WO2008091863A1 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Kalypsys, Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
| MX2011004077A (es) | 2008-10-17 | 2011-08-17 | Metabolex Inc | Metodos para reducir particulas de ldl densas, pequeñas. |
| JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
| CA2930069A1 (en) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of homozygous familial hypercholesterolemia |
| EP3119384B1 (en) | 2014-03-20 | 2018-09-12 | CymaBay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| MX369921B (es) | 2014-04-11 | 2019-11-26 | Cymabay Therapeutics Inc | Tratamiento de la hgna y ehna. |
| SG11201610243YA (en) | 2014-06-26 | 2017-01-27 | Cymabay Therapeutics Inc | Treatment of severe hypertriglyceridemia |
-
2015
- 2015-04-10 MX MX2016013375A patent/MX369921B/es active IP Right Grant
- 2015-04-10 BR BR112016023269A patent/BR112016023269A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-04-10 DK DK15728222.9T patent/DK3129018T3/da active
- 2015-04-10 RS RS20191583A patent/RS59637B1/sr unknown
- 2015-04-10 AU AU2015243239A patent/AU2015243239B2/en active Active
- 2015-04-10 NZ NZ72474015A patent/NZ724740A/en unknown
- 2015-04-10 CN CN201580018550.9A patent/CN106163508A/zh active Pending
- 2015-04-10 CA CA2944139A patent/CA2944139C/en active Active
- 2015-04-10 PL PL15728222T patent/PL3129018T3/pl unknown
- 2015-04-10 SI SI201531047T patent/SI3129018T1/sl unknown
- 2015-04-10 KR KR1020167031356A patent/KR102374499B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-10 ES ES15728222T patent/ES2764467T3/es active Active
- 2015-04-10 WO PCT/US2015/025416 patent/WO2015157697A1/en active Application Filing
- 2015-04-10 EP EP15728222.9A patent/EP3129018B1/en active Active
- 2015-04-10 JP JP2016561799A patent/JP6865038B2/ja active Active
- 2015-04-10 EA EA201692050A patent/EA036704B1/ru unknown
- 2015-04-10 US US14/684,100 patent/US9381181B2/en active Active
- 2015-04-10 SG SG11201608077PA patent/SG11201608077PA/en unknown
- 2015-04-10 UA UAA201609927A patent/UA121208C2/uk unknown
- 2015-04-10 PT PT157282229T patent/PT3129018T/pt unknown
- 2015-04-10 LT LTEP15728222.9T patent/LT3129018T/lt unknown
-
2016
- 2016-06-02 US US15/171,910 patent/US9616039B2/en active Active
- 2016-10-04 CL CL2016002517A patent/CL2016002517A1/es unknown
- 2016-10-05 PH PH12016501978A patent/PH12016501978A1/en unknown
- 2016-10-05 IL IL248193A patent/IL248193B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-02 US US15/447,895 patent/US9962346B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-03 US US15/943,936 patent/US10188620B2/en active Active
- 2018-12-17 US US16/222,379 patent/US10342770B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-23 US US16/420,465 patent/US10722483B2/en active Active
- 2019-12-20 CY CY20191101347T patent/CY1122602T1/el unknown
- 2019-12-20 HR HRP20192299TT patent/HRP20192299T1/hr unknown
-
2020
- 2020-06-19 US US16/906,296 patent/US11179359B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007033231A2 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel lysine salts of 4-((phenoxyalkyl) thio)-phenoxyacetic acid derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BAYS HAROLD E ET AL: "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-delta Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, THE ENDOCRINE SOCIETY, US, vol. 96, no. 9, 13 June 2012 (2012-06-13), US, pages 2889 - 2897, XP002677652, ISSN: 0021-972X * |
| SAHEBKAR, AMIRHOSSEIN; CHEW, GERARD T.; WATTS, GERALD F.: "New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease", EXPERT OPIN PHARMACOTHER, ASHLEY PUBLICATIONS LTD, LONDON, UK, vol. 15, no. 4, 1 March 2014 (2014-03-01), London, UK, pages 493 - 503, XP009182172, ISSN: 1465-6566, DOI: 10.1517/14656566.2014.876992 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11179359B2 (en) | Treatment of NAFLD and NASH | |
| JP6568577B2 (ja) | 肝内胆汁うっ滞症の治療 | |
| EP3880187A1 (en) | Treatment of obesity and its complications | |
| KR20210092754A (ko) | Nafld 및 nash의 병용 치료 | |
| KR102408288B1 (ko) | 간내 담즙 정체성 질환의 치료 |