KR102408288B1 - 간내 담즙 정체성 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
셀라델파르 또는 이의 염을 사용한 요법에 의한 간내 담즙 정체성 질환의 치료.
Description
본 발명은 간내 담즙 정체성 질환의 치료에 관한 것이다.
간내 담즙 정체성 질환
담즙 정체증은 담즙의 간에서 십이지장으로의 흐름이 느려지거나 막힌 상태이다. 담즙 정체증은 다음의 2 가지 유형으로 편리하게 나누어 질 수 있다: 담즙 형성이 다양한 질환, 정맥 영양 증가, 또는 특정 약물 (예컨대, 일부 항생제) 의 부작용과 같은 상태에 의해 방해되는, 간 내부에서의 간내 담즙 정체증; 및 전형적으로 담관 종양, 낭종, 담관 결석, 협착 또는 담관에 대한 압박과 같은 담관의 기계적 부분 또는 완전 폐쇄에 의해 담즙의 흐름이 방해받는, 간 외부에서 발생하는 간외 담즙 정체증; 그렇지만 원발성 경화성 담관염 (PSC) 은 간내 또는 간외일 수 있다. 담즙 정체증의 흔한 증상은 피로, 소양증 (가려움증), 황달 및 황색종 (피부 아래 콜레스테롤이 풍부한 물질의 침착) 을 포함한다. 담즙 정체증의 영향은 심하고, 광범위하여, 전신 질환, 간 기능 부전 및 간 이식의 필요성으로 간 질환을 악화시킨다.
간내 담즙 정체성 질환은, 감소하는 빈도의 순서로, 원발성 담즙성 담관염 (PBC, 이전에는 원발성 담즙성 간경화로 알려짐), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 간내 담즙 정체증 (PFIC) 및 알라질 증후군 (AS) 을 포함한다.
PBC 는 간의 작은 담관의 느린 점진적인 파괴에 의해 특징지어지는 간의 자가 면역 질환이며, 소엽내관은 질환의 초기에 영향을 받는다. 이들 관이 손상되면, 담즙이 간에서 축적되고 (담즙 정체증), 시간이 지남에 따라 조직을 손상시켜, 흉터, 섬유증 및 간경화를 일으킬 수 있다. 최근의 연구는, 이것이 남성과 여성의 성비가 적어도 9:1 인 3,000 명 내지 4,000 명 중 1 명까지 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타냈다. PBC 에 대한 치료법은 없으며, 종종 간 이식이 필요해지나; 담즙 정체증을 감소시키고, 간 기능을 개선하기 위한 우르소데옥시콜산 (UDCA, 우르소디올), 담즙산을 흡수하기 위한 콜레스티라민, 피로 회복을 위한 모다피닐, 및 지용성 비타민 (비타민 A, D, E 및 K, 감소된 담즙 흐름은 이들 비타민이 흡수되기 어렵게 하기 때문) 과 같은 약물 치료는 정상적인 수명과 삶의 질을 보장하기 위해서 진행을 늦출 수 있다. UDCA 는, PBC 를 치료하기 위해서 미국에서 승인된 유일한 약물이다. 일본 연구자들은 UDCA 에 베자피브레이트, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-α (PPARα) 및 프레그난 X 수용체 작용제를 첨가하면, UDCA 단독 요법에 대해 내성이 있는 환자를 치료하고, 혈청 담즙 효소, 콜레스테롤 (C) 및 중성 지방 (TG) 을 개선하는데 도움이 된다는 것을 보고하였다.
PSC 는 간내 담관 또는 간외 담관 염증 및 섬유증을 특징으로 하며, 결국 간경화를 일으키는 만성 담즙 정체성 간 질환이다. 염증의 근본 원인은 자가 면역으로 생각되며; PSC 환자의 약 3/4 이 염증성 장 질환, 통상적으로 궤양성 대장염을 앓고 있지만, 이는 유병률 (일반적으로 10,000 명 중 약 1 명으로 보고됨) 및 성비 (일반적으로 주로 남성으로 보고됨) 에 따라 국가마다 다르다고 보고된다. 표준 치료는 UDCA 를 포함하는데, 이는 PSC 환자의 간 효소 수치 상승을 낮추는 것으로 나타났지만, 간 생존율 또는 전반적인 생존율을 개선시키지 못했으며; 또한 항소양제, 콜레스티라민, 지용성 비타민, 및 감염 (세균성 담관염) 을 치료하기 위한 항생제를 포함한다. 2009 년에 보고된 연구에서, 장기간의 고용량 UDCA 요법은 PSC 에서의 혈청 간 검사의 개선과 관련이 있었지만, 생존율을 개선시키지 않았고, 심각한 이상 반응의 더 높은 비율과 관련이 있었다. 간 이식은 입증된 유일한 장기 치료법이다.
PFIC 는 간내 담즙 정체증과 관련된 유년기의 상 염색체 열성 장애의 세 가지 유형의 군을 나타낸다: 가족성 간내 담즙 정체증 1 의 결핍 (PFIC-1), 담즙염 분출 펌프의 결핍 (PFIC-2), 및 다중 약물 내성 단백질 3 의 결핍 (PFIC-3). 이들은 50,000 명 내지 100,000 명 중 1 명의 합병증을 갖는다. 이 질환의 발병 시기는 통상적으로 2 세 이전이며, PFIC-3 은 통상적으로 가장 초기에 나타나지만, 환자는 청소년기까지도 PFIC 로 진단된다. 환자는 통상적으로 담즙 정체증, 황달, 및 성장 장애를 나타내며; 강렬한 소양증이 특징이다. 지방 흡수 불량 및 지용성 비타민 결핍이 나타날 수 있다. 생화학적 마커는, PFIC-1 및 PFIC-2 에서는 정상적인 γ-글루타밀 트랜스펩티다아제 (GGT), 그러나 PFIC-3 에서는 현저하게 상승된 GGT 를 포함하는 한편; 혈청 담즙산 수치는 크게 상승하며; 그렇지만 혈청 콜레스테롤 수치는 통상적으로 담즙 정체증에서 보이는 바와 같이, 전형적으로 상승하지 않는데, 그 이유는, 이 질환이 담도 세포의 해부학적 문제와는 반대로 운반자에 기인하기 때문이다. 이 질환은 전형적으로 간 이식 없이는 점진적으로 진행되어, 유년기에 간 기능 부전 및 사망으로 이어지며; PFIC-2 에서는 매우 어린 나이에 간세포 암종이 발생할 수 있다. UDCA 를 사용한 약물 치료가 통상적이며; 지용성 비타민, 콜레스티라민 및 췌장 효소가 PFIC-1 에 보충된다.
알라질-왓슨 증후군, 증후성 담관 결핍 및 동맥 경화성 이형성증으로도 알려진 AS 는 간, 심장, 눈 및 골격 이상 뿐만 아니라, 특징적인 얼굴 특징과 관련된 상 염색체 우성 장애이며; 100,000 명 중 약 1 명에서 발생한다. 간 이상은 간 내에서의 좁아지고 기형인 담관이며; 이들은 담즙 흐름을 차단하여, 간경화 (흉터) 를 유발한다. AS 는 염색체 20 에 위치하는 Jagged1 유전자의 변화에 주로 기인한다. 케이스의 3 - 5% 에서, 전체 유전자는 염색체 20 의 하나의 카피로부터 삭제 (누락) 되며; 나머지에서는, Jagged1 DNA 서열에 변화 또는 돌연변이가 있다. 1% 미만의 매우 적은 수의 케이스에서, 다른 유전자 Notch2 의 변화가 AS 를 초래한다. 케이스의 약 1/3 에서, 돌연변이가 유전되며; 약 2/3 에서는, 그 케이스에서 돌연변이가 새로운 것이다. 간 질환의 심각성은 전형적으로 3-5 세 사이에 최고조에 달하며, 종종 7-8 세에 해결되지만, AS 의 치료법은 없다. 일부 사람에서는, 간 질환이 말기 간 질환으로 진행되어, 간 이식이 필요할 수 있으며; AS 의 환자의 대략 15% 는 간 이식이 필요하다. 담즙 흐름을 개선하고, 가려움증을 줄이기 위해서 많은 상이한 약물 치료, 예를 들어 UDCA 가 사용되었으며, 많은 환자가 지용성 비타민을 고함량으로 투여받는다.
알칼리성 포스파타아제 (ALP) 및 GGT 는 담즙 정체증의 핵심 마커이다. 그들 중 하나의 상승만이 담즙 정체증을 나타내지 않지만, 다른 매개변수가 확인을 위해 필요할 것이고, ALP 및 GGT 모두의 상승은 담즙 정체증의 지표이며; 이들 모두의 감소는 담즙 정체증의 개선을 나타낸다. 따라서, ALP 및 GGT 수치는 간내 담즙 정체성 질환에 존재하는 담즙 병태 생리학의 존재에 대한 생화학적 마커로서 역할하며, ALP 수치는 PBC 와 같은 간내 질환의 임상 연구에서 주요 결과 마커로서 사용되었다 (오베티콜산의 FDA 승인을 얻는 연구를 포함함).
간내 담즙 정체성 질환의 치료
상기에서 언급한 바와 같이, UDCA 는 담즙 정체증을 감소시키고, 간 기능을 개선시키는 작용 때문에, 간내 담즙 정체성 질환의 일반적인 치료법이다. 그러나, 2012 년 PBC 에서 UDCA 의 Cochrane Review 는, UDCA 가 간 병리학, 황달 및 복수의 바이오마커의 감소를 나타냈지만, 사망률 또는 간 이식에 대한 UDCA 의 임의의 이점에 대한 의학 문헌에는 증거가 없었던 한편, 이의 사용은 체중 증가 및 비용과 관련이 있었던 것을 밝혀내었다.
매우 강력한 파르네소이드 X 수용체 작용제인 반-합성 담즙산 유사체인, 오베티콜산 (6α-에틸케노데옥시콜산, Intercept Pharmaceuticals's OCALIVA) 은 PBC 의 치료를 위해 최근 미국 FDA 의 승인을 받았다. 그러나, 간내 담즙 정체성 질환을 앓고 있는 많은 환자의 유일한 장기간 치료법은 간 이식이다.
간내 담즙 정체성 질환에 대한 약리학적 치료를 개발하는 것이 바람직하다.
셀라델파르
셀라델파르 (권장되는 INN) 는 하기 화학식의 화합물이다:
셀라델파르는 화학명 (R)-2-(4-((2-에톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)티오)-2-메틸페녹시)아세트산 [CHEMDRAW ULTRA 12.0 에 의해 생성된 IUPAC 명], 및 코드 번호 MBX-8025 를 가진다. 셀라델파르 및 이의 합성, 제형 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 제 7301050 호 (표 1 의 화합물 15, 실시예 M, 청구항 49), 미국 특허 제 7635718 호 (표 1 의 화합물 15, 실시예 M), 및 미국 특허 제 8106095 호 (표 1 의 화합물 15, 실시예 M, 청구항 14) 에 개시되어 있다. 셀라델파르의 리신 (L-리신) 염 및 관련 화합물은 미국 특허 제 7709682 호 (실시예 전체에 걸쳐 셀라델파르 L-리신 염, 청구된 결정질 형태) 에 개시되어 있다.
셀라델파르는 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-δ (PPARδ) 의 경구 활성인, 강력한 (2 nM) 작용제이다. 이것은 특이적이다 (PPARα 및 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-γ 수용체와 비교하여 >600-배 및 >2500-배). PPARδ 활성화는 지방산 산화 및 이용을 자극시키고, 혈장 지질 및 지단백질 대사, 글루코오스 이용 및 미토콘드리아 호흡을 개선하며, 줄기 세포 항상성을 보존한다. 미국 특허 제 7301050 호에 따르면, 셀라델파르와 같은 PPARδ 작용제는 "당뇨병, 심혈관 질환, 대사성 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고밀도 지단백질 (HDL)-콜레스테롤혈증, 높은 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤혈증, 이상 지질 혈증, 죽상 동맥 경화증 및 비만증" 을 포함하는, PPARδ-매개된 질병을 치료하기 위해서 제안되며, 상기 이상 지질 혈증은 고중성지방혈증 및 혼합 고지혈증을 포함하는 것으로 언급된다.
혼합 이상 지질 혈증에서의 셀라델파르 L-리신 2수화물 염의 제 2 상 연구 (6 군, 30 대상/군: 1 일 1 회 경구 위약, 아토르바스타틴 (ATV) 20 ㎎, 또는 셀라델파르 L-리신 2수화물 염 50 또는 100 ㎎ (유리 산으로서 계산됨) 캡슐 단독 또는 ATV 20 ㎎ 과의 조합, 8 주간) 는 [Bays et al., "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin . Metab., 96(9), 2889-2897 (2011) and Choi et al., "Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470-476 (2012)] 에 의해 보고되었다. 위약에 비해서, 셀라델파르 단독 및 ATV 와의 조합은, 아포지단백질 B-100 을 20-38%, LDL 을 18-43%, 중성 지방 (TG) 을 26-30%, 비-HDL-C 를 18-41%, 유리 지방 산을 16-28%, 및 고-감도 C-반응성 단백질을 43-72% 까지 현저하게 (P < 0.05) 감소시켰으며; 이것은 HDL-C 를 1-12% 까지 증가시켰으며, 또한 대사 증후군 환자의 수 및 작은 LDL 입자의 우세를 감소시켰다. ATV 에 의한 25% 감소와 비교하여, 셀라델파르는 작은/아주 작은 LDL 입자를 40-48% 까지 감소시켰으며; ATV 에 의한 30% 감소와 비교하여, 셀라델파르는 큰 LDL 입자를 34-44% 까지 증가시켰다. 대조군에서 단지 4% 감소 및 ATV 군에서 6% 감소와 비교하여, 셀라델파르는 ALP 를 32-43% 까지 현저하게 감소시켰으며; 대조군에서 단지 3% 감소 및 ATV 군에서 2% 증가와 비교하여, GGT 를 24-28% 까지 현저하게 감소시켰다. 따라서, 셀라델파르는 혼합 이상 지질 혈증에서의 모든 3 가지 지질 이상을 교정하고 - TG 및 LDL 을 낮추고, HDL 을 높이고, 작고 조밀한 LDL 입자 (92%) 를 선택적으로 고갈시키고, 심혈관 염증을 감소시키고, 혈청 아미노트랜스퍼라아제의 감소를 포함하는 다른 대사 매개변수를 향상시키고, 인슐린 민감성을 증가시키고 (항상성 모델 평가 - 인슐린 저항성, 공복 혈장 글루코오스 및 인슐린을 낮춤), GGT 및 ALP 를 낮추고, 대사 증후군에 대한 기준을 충족시키는 대상의 백분율을 현저하게 (> 2-배) 감소시키며, 허리 둘레의 감소 및 제지방체중의 증가로 향하는 경향이 있다. 셀라델파르는 안전하고, 일반적으로 충분히 용인되며, 또한 간 효소 수치를 감소시켰다. 미국 특허 출원 공보 제 2010-0152295 호에서 설명한 바와 같이, 셀라델파르는 LDL 입자 크기 패턴 I (25.75 ㎚ 내지 26.34 ㎚ 의 주된 LDL 입자 크기) 를 패턴 A (26.34 ㎚ 초과의 주된 LDL 입자 크기) 로 전환시키고; 패턴 B (25.75 ㎚ 미만의 주된 LDL 입자 크기) 로부터 패턴 I 또는 A 로 전환시키며, 여기에서 LDL 입자 크기는 구배-겔 전기 영동에 의해 측정된다.
발명의 개요
본 발명은 셀라델파르 또는 이의 염의 투여를 포함하는, 간내 담즙 정체성 질환의 치료 방법이다.
셀라델파르는 간내 담즙 정체성 질환에서 상승된 알칼리성 포스파타아제 및 γ-글루타밀 트랜스펩티다아제를 낮추므로, 이의 사용은 담즙 정체증을 감소시키고, 이들 질환에 대한 효과적인 치료를 제공할 것이다 (이상 지질 혈증 환자에서 ALP 및 GGT 를 또한 낮추는 피브레이트와 같은 다른 약물은 간내 담즙 정체성 질환에서 담즙 정체증을 감소시키는 것으로 알려져 있다).
본 발명의 바람직한 구현예는 본 출원의 명세서 및 청구항 1 내지 10 의 특성에 의해 특징지어진다.
발명의 상세한 설명
정의
"간내 담즙 정체성 질환" 및 이들의 치료는 배경기술의 "간내 담즙 정체성 질환" 및 "간내 담즙 정체성 질환의 치료" 라는 제목의 하위섹션에 기재되어 있다.
인간에서의 간내 담즙 정체성 질환을 "치료하는" 또는 이의 "치료" 는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(1) 간내 담즙 정체성 질환의 발병 위험성의 예방 또는 감소, 즉, 간내 담즙 정체성 질환에 걸릴 수 있지만 간내 담즙 정체성 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 대상에서 간내 담즙 정체성 질환의 임상 증상의 발병을 유발시키지 않음 (즉, 예방);
(2) 간내 담즙 정체성 질환의 억제, 즉, 간내 담즙 정체성 질환 또는 이의 임상 증상의 발병을 정지 또는 감소시킴; 및
(3) 간내 담즙 정체성 질환의 완화, 즉, 간내 담즙 정체성 질환의 회귀, 역전 또는 개선을 유발시킴, 또는 이의 임상 증상의 수, 빈도, 기간 또는 중증도를 감소시킴.
셀라델파르 또는 셀라델파르 염의 "치료적 유효량" 은, 간내 담즙 정체성 질환을 치료하기 위해 인간에게 투여할 때, 간내 담즙 정체성 질환에 대한 치료를 수행하기에 충분한 양을 의미한다. 특정 대상에 대한 치료적 유효량은 치료할 대상의 연령, 건강 및 신체 상태, 간내 담즙 정체성 질환 및 이의 범위, 의학적 상황의 평가, 및 다른 관련 인자에 따라 달라진다. 치료적 유효량은 일상적인 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 속할 것으로 예상된다.
"셀라델파르" 는 배경기술의 "셀라델파르" 라는 제목의 하위섹션에 기재되어있다.
셀라델파르의 염 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염) 은 본 발명에 포함되며, 본 출원에 기재된 방법에 유용하다. 이들 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산으로 형성된다. 약학적 염, 이들의 선택, 제조 및 용도의 광범위한 논의에 대해서는, 예를 들어, ["Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland] 를 참조한다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 셀라델파르에 대한 언급은 이 화합물 및 이의 염 모두에 대한 언급이다.
셀라델파르가 카르복실기를 함유하므로, 이것은, 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 때, 염을 형성할 수 있다. 전형적으로, 셀라델파르는, 적절한 양이온을 함유하는 히드록시드, 카르보네이트 또는 알콕시드와 같은 과량의 알칼리성 시약으로 처리된다. Na+, K+, Ca2 +, Mg2 + 및 NH4 + 와 같은 양이온은 약학적으로 허용가능한 염에 존재하는 양이온의 예이다. 따라서, 적합한 무기 염기는 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다. 염은 또한 1 차, 2 차 및 3 차 아민의 염, 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 등을 포함하는 시클릭 아민과 같은 유기 염기를 사용하여 제조될 수 있다. "셀라델파르" 하위섹션에서 나타낸 바와 같이, 셀라델파르는 현재 이의 L-리신 2수화물 염으로서 제형화되고 있으며; 셀라델파르는 또한 임상 시험에서 이의 칼슘 염으로서 연구되고있다.
"포함하는" 또는 "함유하는" 및 이들의 문법적인 변형은 포함 및 비제한의 단어이고, 언급된 성분, 군, 단계 등의 존재를 특정하지만, 다른 성분, 군, 단계 등의 존재 또는 첨가를 배제하지 않는 것을 의미한다. 따라서, "포함하는" 은 "~로 이루어지는", "~로 실질적으로 이루어지는", 또는 "~만으로 이루어지는" 을 의미하지 않으며; 예를 들어, 화합물을 "포함하는" 제형은 이 화합물을 함유해야 할 뿐만 아니라, 다른 활성 성분 및/또는 부형제를 함유할 수 있다.
제형 및 투여
셀라델파르는 치료되는 대상 및 대상의 상태의 성질에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하 주사를 포함하는 주사에 의한, 경점막 또는 경피 전달에 의한, 국소 적용, 비강 분무, 좌제 등을 통한 투여를 포함하거나, 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 제형은 임의로 리포솜 제형, 에멀젼, 점막을 통해 약물을 투여하도록 고안된 제형, 또는 경피 제형일 수 있다. 이들 각각의 투여 방법에 적합한 제형은, 예를 들어, ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A.] 에서 확인할 수 있다. 셀라델파르는 경구적으로 이용가능하므로, 전형적인 제형은 경구용일 것이며, 전형적인 투약 형태는 경구 투여용 정제 또는 캡슐일 것이다. "셀라델파르" 하위섹션에서 언급한 바와 같이, 셀라델파르는 임상 시험을 위해 캡슐로 제형화된다.
의도하는 투여 방식에 따라, 약학 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투약 형태, 바람직하게는 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약 형태일 수 있다. 유효량의 셀라델파르에 추가로, 상기 조성물은, 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 보조제를 포함하는, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 부형제" 는, 활성 화합물(들)의 생물학적 활성의 효과를 저해하지 않으며, 투여되는 대상에게 독성이 아니거나, 또는 그렇지 않으면 바람직한 부형제 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다.
고체 조성물에 대해, 통상적인 부형제는 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체, 약리학적 투여가능 조성물은 예를 들어, 본원에서 기술한 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 약학 보조제를 물 또는 수성 부형제, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로오스 등에 용해, 분산시키는 것 등에 의해, 용액 또는 현탁액이 형성되도록 제조될 수 있다. 원하는 경우, 투여되는 약학 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 부형제, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 대해, 조성물은 일반적으로 정제 또는 캡슐; 또는 특히 소아용 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 것이며, 이것은 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구용 정제 및 캡슐은 일반적으로 하나 이상의 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 락토오스 및 옥수수 전분을 포함할 것이다. 또한, 전형적으로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 첨가된다. 액체 현탁액이 사용되는 경우, 활성제는 유화 또는 현탁 부형제와 조합될 수 있다. 또한, 원하는 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 첨가될 수 있다. 경구 제형에 혼입하기 위한 다른 임의적인 부형제는 보존제, 현탁제, 증점제 등을 포함한다.
전형적으로, 셀라델파르의 약학 조성물, 또는 셀라델파르의 조성물을 포함하는 키트는, 간내 담즙 정체성 질환의 치료에서 약학 조성물 또는 키트의 용도를 나타내는 라벨 또는 지시사항, 또는 둘 모두를 갖는 용기 내에 포장된다.
경구 투여를 위한 셀라델파르 또는 이의 염의 적합한 양은, 간내 담즙 정체성 질환을 갖는 성인 대상에 대해, 질환 및 질환의 단계, 및 간 및 신장 기능과 같은 인자에 따라, 셀라델파르로서 계산할 때, 5-50 ㎎/일, 바람직하게는 10-35 ㎎/일인 것으로 예상된다. 즉, PSC 및 PBC 와 같은 질환에서 성인에 대한 경구 투여를 위한 셀라델파르의 적합한 양은, 이전의 임상 시험에서 사용된 양의 하한 이하이지만, 실시예 2 에서 기술한 시험의 범위내 일 것이다. 상기 외측 범위의 하한을 향하는 용량의 적합한 감소는, 연령 및 체중과 같은 부가적인 인자에 따라, AS 및 PFIC 와 같은 질환을 갖는 어린이인 대상에게 이루어질 것이다.
간내 담즙 정체성 질환의 치료의 당업자는 과도한 시험 없이, 그리고 개인적인 지식 및 본 출원의 개시물에 의존하여, 치료적 유효량이 달성되도록 특정 질환, 질환의 단계, 및 환자에 대한 셀라델파르 또는 셀라델파르 염의 치료적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.
실시예
실시예 1
시험 대상은 성인, 남성 또는 여성이었으며, PBC 의 진단은 다음의 3 가지 기준 중 적어도 2 가지에 의해 이루어졌다: (a) 적어도 6 개월 동안 정상의 상한치 (ULN) 를 초과하는 알칼리성 포스파타아제 (ALP) 의 병력, (b) 효소 결합 면역흡착 분석법 또는 양성 PBC-특이적 항핵 항체에 의한 면역형광 또는 M2 양성에 대해, 양성 항-미토콘드리아 항체 역가 > 1/40, 및 (c) 지난 12 개월 동안 안정적이고 권장되는 용량의 UDCA 에 대해, PBC 와 일치하는 문서로 기록된 간 생검 결과, 및 ALP ≥ 1.67 × ULN. 제외 기준은 AST 또는 ALT ≥ 3 × ULN, 총 빌리루빈 (TBIL) ≥ 2 × ULN, 자가면역 간염 또는 만성 바이러스성 간염의 병력, PSC, 피브레이트 또는 심바스타틴의 현재의 사용, 이전 2 개월내 콜키신, 메토트렉세이트, 아자티오프린 또는 전신성 스테로이드의 사용, PBC 에 대한 실험적 치료의 사용, 및 실험적 또는 비승인된 면역억제제의 사용을 포함하였다. 1 차 연구 종말점은 ALP 의 감소였으며, 2 차 종말점은 ALP < 1.67 × ULN 및 정상 한도 내의 총 빌리루빈, 및 ALP 에 있어서 > 15% 감소를 달성하는 대상에 대한 응답자 비율이었다. 부가적인 2 차 종말점은 담즙 정체증의 다른 인정된 생화학적 마커인, GGT, TBIL 및 5'-뉴클레오티다아제의 변화였다. 대상은 무작위로 위약, 50 ㎎/일 또는 200 ㎎/일의 셀라델파르를 12 주 동안 경구 투여받았다. 연구 동안에, 트랜스아미나아제의 무증상 증가의 3 개 케이스가 관찰되었다 (200 ㎎ 군에서 2 개 및 50 ㎎ 군에서 1 개). 셋 모두는 치료의 중단시 가역적이었으며, TBIL 의 상승은 동반되지 않았다. 이 연구는 이미 명확한 효능 신호를 나타냈으므로, 연구를 중단하였다. 연구를 비맹검화한 후, 연구에 등록된 26 명의 대상 (위약 군에서 10 명, 50 ㎎/일 셀라델파르 군에서 9 명 및 200 ㎎/일 셀라델파르 군에서 7 명) 에 대해 입수가능한 데이터를 사용하고, 적어도 2 주 동안의 처리를 완료하여, 1 차 종말점 ALP 의 변화를 분석하였다. 원래의 통계 계획에 따르면, ALP 의 변화는 이월된 마지막 관찰을 사용하여 계산되었다. 위약에 대한 0.37% 에 비해서, 50 ㎎/일 및 200 ㎎/일 용량 군에 대한 ALP 의 기준선으로부터의 평균 감소는 각각 57% 및 62% 였다 (둘 모두에 대해 p < 0.0001). 239, 313 및 280 U/L 에서 기준선 ALP 수준이 상이함에도 불구하고, 위약, 50 ㎎/일 및 200 ㎎/일 군에 대한 응답자 비율은 각각 10%, 67% 및 100% 였다. 50 ㎎/일 및 200 ㎎/일 군과 위약에 대한 응답자 비율을 비교하는 p-값은 각각 0.020 및 0.0004 (피셔 정확 검정 (Fisher's Exact Test)) 였다. 따라서, 셀라델파르는 PBC 를 갖는 대상에서 빠르고 강력한 항-담즙 정체성 효과를 나타낸다. 용량 반응의 결여는, 보다 낮은 용량이 또한 효과적일 수 있다는 것을 시사하였다. 셀라델파르를 사용한 최근에 완료된 전임상 연구가, 약물의 주요 제거 경로가 담즙을 통한 것이며 약물이 담즙에 집중되어있음을 보여주었으므로, 그리고 PBC 를 갖는 대상은 담즙 흐름이 손상되어있으므로, PBC 를 갖는 대상의 간에 대한 약물의 노출은 정상적인 간 기능을 갖는 대상의 이전의 임상 연구에서보다 높을 수 있으며, 이는 보다 강력한 항-담즙 정체성 효과 및 트랜스아미나아제 효과 모두를 설명한다. 셀라델파르를 투여받은 대상은 또한 투여 2 주 후, 위약에 대한 0.8% 에 비해서, 50 ㎎/일 및 200 ㎎/일 투여 군에 대해 각각 16% 및 26% 의 LDL-C 의 감소를 포함하는, 대사 매개변수의 개선을 입증하였다. 또한, 강력한 항-담즙 정체성 효과에도 불구하고, 소양증의 부작용은 치료에서 보고되지 않았다는 것도 주목할 만하다.
실시예 2
PBC 와 같은 간내 담즙 정체성 질환을 갖는 성인 대상을 5, 10, 25 또는 50 ㎎/일의 용량의 셀라델파르로 경구적으로 처리한다. 대상은 UDCA 를 포함하는, 이들의 통상적인 다른 약물 치료가 허용된다. 대상은 안전성 및 약동학적 평가를 위해, 연구 전, 및 연구 동안 4 주 마다 및 셀라델파르 요법의 마지막 투여 후 4 주와 같이, 연구 동안에 간격을 두고 평가한다. 매 방문시, 12 시간 금식 후, 채혈하고, 소변을 수집하고; 표준 대사 패널, 전체 혈구 계산 및 표준 요검사를 수행한다. TC, HDL-C, TG, VLDL-C, LDL-C 및 아포지단백질 B 에 대해, 총 및 골-특이적 알칼리성 포스파타아제와 같은 간 기능 마커에 대해, γ-글루타밀 트랜스펩티다아제에 대해, 및 또한 총 및 포합형 빌리루빈에 대해 혈액을 분석한다. 대상은 또한 건강 일지를 유지하며, 이를 매 방문시 검토받는다. 대상은 예를 들어, ALP 및 GGT 의 감소에 의해 명시되는 바와 같이, 질병의 개선을 보인다.
본 발명은 특정한 구현예 및 실시예와 관련하여 설명하였으나, 본 기술 및 본 개시물을 고려할 때, 구체적으로 개시된 물질 및 방법의 등가물이 또한 본 발명에 적용가능할 것임이 당업자에게 명백할 것이며; 이러한 등가물은 하기의 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (11)
- 경구 투여에 의해 대상에서 원발성 담즙성 담관염을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 조성물은 셀라델파르 또는 이의 염인 화합물을 포함하고, 화합물의 양은 5 ㎎/일 또는 10 ㎎/일의 셀라델파르와 등가이고, 1 회/일 투여에 효과적인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 셀라델파르의 L-리신 염인 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 화합물이 셀라델파르 L-리신 2수화물인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물의 양이 5 ㎎/일인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물의 양이 10 ㎎/일인 약학 조성물.
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