UA122719C2

UA122719C2 - Лікування внутрішньопечінкових холестатичних захворювань

Info

Publication number: UA122719C2
Application number: UAA201811776A
Authority: UA
Inventors: Пол Буд; Чарлз А. МакВертер
Original assignee: Сімабей Терапьютікс, Інк.; Симабэй Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2016-05-31
Filing date: 2017-04-26
Publication date: 2020-12-28
Also published as: MX2018014915A; WO2017209865A1; JP2019518022A; US20200061006A1; US11000494B2; HUE059838T2; US20170340589A1; AU2017274293B2; US10272058B2; RU2765460C2; EP3463328B1; SI3463328T1; ES2921230T3; US20210000774A1; JP7079735B2; HRP20220903T1; CA3024155A1; US10478411B2; IL263372A; RU2018146504A

Abstract

Винахід стосується застосування сполуки, яка являє собою селаделпар або його сіль, у лікуванні внутрішньопечінкового холестатичного захворювання за допомогою введення суб’єкту, який цього потребує, де денна доза сполуки становить 5 або 10 мг у перерахунку дози на селаделпар.

Description

Галузь техніки

ІО001| Цей винахід стосується лікування внутрішньопечінкових холестатичних захворювань.

Рівень техніки

І0002| Внутрішньопечінкові холестатичні захворювання

ЇО0ОЗ| Холестаз - це стан, в якому плин жовчі з печінки до дванадцятипалої кишки сповільнено або заблоковано. Задля зручності холестаз можна поділити на два типи: внутрішньопечінковий холестаз, коли утворення жовчі всередині печінки порушується такими станами, як різноманітні захворювання, тривале внутрішньовенне харчування або побічні ефекти певних лікарських засобів (таких, як деякі антибіотики); і зовнішньопечінковий холестаз, який відбувається поза печінкою, як правило, коли плин жовчі перепиняється механічним частковим або повним перекриванням жовчного протоку, наприклад, пухлинами жовчних проток, кістами, жовчними каменями, стенозами або тиском на жовчну протоку; хоча первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) може бути як внутрішньопечінковим, так і зовнішньопечінковим.

Типові симптоми холестазу включають стомлюваність, свербіння, жовтяницю і ксантоми (підшкірні відкладення багатого на холестерин матеріалу). Холестаз має серйозні та численні наслідки, призводячи до прогресуючого захворювання печінки з системним нездужанням, печінковою недостатністю та необхідністю пересадки печінки. 0004 До внутрішньопечінкових холестатичних захворювань належать, в порядку зменшення частоти зустрічання, первинний біліарний холангіт (ПБХ, раніше відомий як первинний біліарний цироз), первинний склерозуючий холангіт (ПСХ), прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз (ПСВХ) та синдром Алажілля (АС).

ЇО00О5| ПБХ є аутоїмунним захворюванням печінки, яке відзначається повільним прогресуючим руйнуванням малих жовчних проток печінки, причому на ранніх стадіях хвороби вражаються внутрішньочасткові протоки. Коли ці протоки пошкоджено, жовч накопичується в печінці (холестаз) і з часом ушкоджує її тканини, що може призвести до рубцювання, фіброзу та цирозу. Нещодавні дослідження показали, що ним може хворіти до 1 на кожні 3000-4000 людей, при цьому розподіл за статями становить принаймні 9:1 відповідно жінок до чоловіків. Лікування для ПБХ не існує, і нерідко стає необхідною пересадка печінки; однак такі медикаменти, як урсодезоксихолева кислота (УДХК, урсодіол) для послаблення холестазу і покращення функції печінки, холестирамін для абсорбування жовчних кислот, модафініл проти втомлюваності, а також жиророзчинні вітаміни (вітаміни А, 0, Е ї К, оскільки погіршений відтік жовчі ускладнює засвоєння цих вітамінів), можуть сповільнити прогресування, уможливлюючи нормальну тривалість та якість життя. УДХК є єдиним лікарським засобом, схваленим у Сполучених

Штатах для лікування ПБХ. За повідомленням японських дослідників, додавання до УДХК безафібрату, агоніста а«-рецептора, що активується проліфераторами пероксисом (РРАКО), та прегнан-Х-рецептора, допомагає лікувати пацієнтів, які не піддаються монотерапії УДХК, покращуючи сироваткові жовчні ферменти, холестерин (Х) і тригліцериди (ТТГ).

Ї0006| ПСХ є хронічним холестатичним захворюванням печінки, що характеризується запаленням та фіброзом внутрішньо- або зовнішньопечінкових жовчних проток, зрештою призводячи до цирозу. Вважають, що причини запалення аутоімунні; і близько трьох чвертей пацієнтів 3 ПСХ мають запальне захворювання кишківника, зазвичай виразковий коліт, хоча повідомлялось, що ці дані різняться від країни до країни, так само як і поширеність (в загальному близько 1 на 10000) і розподіл за статями (в загальному переважає серед чоловіків). Стандартне лікування включає УДХК, щодо якої було показано, що вона знижує підвищені показники печінкових ферментів у людей з ПСХ, але не покращує виживання печінки або загальне виживання; а також включає протисвербіжні, холестирамін, жиророзчинні вітаміни та антибіотики для лікування інфекцій (бактеріального холангіту). Згідно з дослідженням 2009-го року, довгострокова високодозна терапія УДХК асоціювалась із покращенням сироваткових печінкових проб при ПСХ, але не покращувала виживаність і була асоційована з більшою частотою серйозних небажаних явищ. Пересадка печінки є єдиним довгостроковим лікуванням з доведеною ефективністю.

Ї0007| ПСВХ позначає групу з трьох типів дитячих аутосомних рецесивних розладів, асоційованих із внутрішньопечінковим холестазом: вада сімейного внутрішньопечінкового холестазу 1 (ПСВХ-1), вада експортного насосу жовчних солей (ПСВХ-2) і вада білка резистентності до множинних лікарських засобів З (ПСВХ-3). Вони зустрічаються з сукупною частотою 1 на 50000-100000. Захворювання, як правило, проявляється у віці до 2 років, причому

ПСВХ-3, як правило, проявляється найраніше, але в деяких пацієнтів ПСВХ діагностували навіть у підлітковому віці. У пацієнтів, як правило, виявляють холестаз, жовтяницю та недобір маси тіла; характерним є також сильний свербіж. Можуть проявлятися порушення всмоктування бо жирів та брак жиророзчинних вітамінів. Біохімічні маркери при ПСВХ-1 та ПСВХ-2 включають нормальну у-глутамілтранспептидазу (ГГ), але при ПСВХ-3 ГГ помітно підвищена; при цьому рівні жовчних кислот у сироватці сильно підвищені, хоча рівні холестерину в сироватці зазвичай не підвищені, на відміну від звичної при холестазі картини, оскільки причиною хвороби є транспортер, а не анатомічна проблема з жовчними клітинами. Без пересадки печінки захворювання, як правило, прогресує, призводячи до печінкової недостатності та смерті в дитинстві; а у випадку ПСВХ-2 в дуже ранньому віці може розвинутися печінковоклітинна карцинома. Звичайним лікуванням є УДХК, доповнена жиророзчинними вітамінами, холестираміном та при ПСВХ-1 підшлунковими ферментами.

ІО00О8) АС, також відомий як синдром Алажілля-Вотсона, синдромна нечисленність жовчних проток та артеріопечінкова дисплазія, є аутосомно-домінантним розладом, асоційованим із аномаліями печінки, серця, очей та скелета, а також характерними рисами обличчя; зустрічається з частотою близько 1 на 100000. Печінковими аномаліями є звужені та деформовані жовчні протоки всередині печінки; це призводить до перешкод на шляху жовчі, спричиняючи цироз (рубцювання) печінки. АС в основному спричиняють зміни гену дадаєдйї1, розташованого на 20-й хромосомі. У 3-5 905 випадків з однієї копії 20-ї хромосоми видалений (відсутній) весь ген; в інших випадках в послідовності ДНК даддєса1 наявні зміни або мутації. У дуже невеликій кількості випадків, менш ніж 1 відсоток, до АС призводять зміни в іншому гені,

Моїсн2. Приблизно у третині випадків мутація успадкована; приблизно у двох третинах мутація виникла заново. Лікування для АС не існує, хоча тяжкість захворювання печінки, як правило, досягає піку у віці 3-5 років та часто минає у віці 7-8 років. У деяких людей печінкове захворювання прогресує до термінальної стадії і може потребувати пересадки печінки; приблизно 15 95 пацієнтів з АС потребують пересадки печінки. Для покращення відтоку жовчі та зменшення свербіння використовують ряд різних медикаментів, наприклад, УДХК, і багатьом пацієнтам дають високі дози жиророзчинних вітамінів.

Ї0009| Ключовими маркерами холестазу є лужна фосфатаза (ЛФ) та ГГТ. В той час як підвищення однієї з них окремо не вказує на холестаз, і для підтвердження необхідні інші параметри, підвищення і ЛФ, і ГГТ вказує на холестаз; зниження обох вказує на покращення холестазу. Тому рівні ЛФ і ГГТ слугують біохімічними маркерами присутності біліарної патофізіології, яка присутня при внутрішньопечінкових холестатичних захворюваннях, і рівень

Зо ЛФ застосовують в ролі маркера головного результату в клінічних дослідженнях внутрішньопечінкових захворювань, таких, як ПБХ (включаючи дослідження, які зумовили схвалення ЕБА обетихолевої кислоти). 0010) Лікування внутрішньопечінкових холестатичних захворювань

ЇОО11| Як уже згадувалось вище, УДХК є загальноприйнятим засобом для лікування внутрішньопечінкових холестатичних захворювань завдяки своїй здатності послаблювати холестаз і покращувати функцію печінки. Однак здійснений Соспгапе у 2012 р. огляд застосування УДХК при ПБХ виявив, що, хоча УДХК і демонструвала зниження біомаркерів печінкової патології, жовтяниці та асциту, доказів корисності УДХК в аспекті смертності або пересадки печінки у медичній літературі не було, тоді як її застосування було пов'язане із набором ваги та витратами.

І0012| Нещодавно Управлінням харчових продуктів та медикаментів Сполучених Штатів (05

ЕОСА) для лікування ПБХ була схвалена обетихолева кислота (ба-етилхенодезоксихолева кислота), напівсинтетичний аналог жовчної кислоти, який є дуже сильним агоністом фарнезоїд-

Х-рецептора. Однак єдиним лікуванням на довгострокову перспективу для багатьох пацієнтів зі внутрішньопечінковими холестатичними захворюваннями є пересадка печінки.

ЇОО13| Було б бажано розробити фармакологічне лікування внутрішньопечінкових холестатичних захворювань.

І0014| Селаделпар 0015) Селаделпар (рекомендована МНН) є сполукою формули

Її ю. А, іх не о й ї За. й: та, Е

ТХ щи утел й 0016) Селаделпар має хімічну назву (Н)-2-(4-(2-етокси-3-(4- (трифторметил)фенокси)пропіл)тіо)-2-метилфенокси)оцтова кислота Іназва за ІШРАС, згенерована СНЕМОВАМ/ ОГТАВА 12.0)|) та кодовий номер МВХ-8025. Селаделпар та його синтез, рецептура і застосування описані, наприклад, у патенті США Мо 7301050 (сполука 15 в

Таблиці 1, Приклад М, пункт формули 49), патенті США Мо 5 7635718 (сполука 15 в Таблиці 1,

Приклад М) і патенті США Мо 8106095 (сполука 15 в Таблиці 1, Приклад М, пункт формули 14).

Лізинові (І-лізинові) солі селаделпару і споріднених сполук описані у патенту США Мо 7709682 (І- лізинова сіль селаделпару в Прикладах, кристалічні форми заявлено у формулі).

Ї0017| Селаделпар є активним при пероральному введенні, потужним (2 нМ) агоністом б- рецептора, що активується проліфераторами пероксисом (РРАКб). Він специфічний (» у 600 раз ії » у 2500 раз - порівняно з рецепторами РРАКа і у-рецептором, що активується проліфераторами пероксисом). Активація РРАКО стимулює окиснення і використання жирних кислот, покращує метаболізм плазмових ліпідів і ліпопротеїнів, використання глюкози та мітохондріальне дихання, а також зберігає гомеостаз стовбурових клітин. Згідно патенту США

Мо 7301050, агоністи РРАКб, такі як селаделпар, пропонуються до лікування РРАКб- опосередкованих станів, включаючи "діабет, серцево-судинні захворювання, метаболічний синдром Х, гіперхолестеринемію, гіпо-ліпопротеїн високої густини (ЛВГ)-холестеринемію, гіпо- ліпопротеїн низької густини (ЛНГ)-холестеринемію, дисліпідемію, атеросклероз та ожиріння", причому дисліпідемія включає гіпертригліцеридемію та змішану гіперліпідемію. 0018) Ваузх та ін., "ЮШВХ-8025, А Моме! Регохізоте Р"гоїегаюг Несеріог-б Адопіві: ІГіріа апа

Оїнег Меїабоїїс Епесів іп бузіїрідетіс Омегуеєідні Раїієпів Тгєаївд Ул апа м/йпоці Аюгмазіаїйп", у.

Сійп. Епдосііп. Меїаб., 96(9), 2889-2897 (2011), а також Спо та ін., "ЕЄНесів ої Ше РРАВ-б адопіві

МВХ-8025 оп ашегодепіс аувіїірідетіа", АїПегозсіегов5ів, 220, 470-476 (2012), повідомляли про дослідження Фази 2 дигідрату І-лізинової солі селаделпару при змішаній дисліпідемії (6 груп, 30 піддослідних/групу: раз на день перорально плацебо, аторвастатин (АТВ) 20 мг або дигідрат І1- лізинової солі селаделпару в дозі 50 або 100 мг (у перерахунку на вільну кислоту) в капсулах окремо або в комбінації з 20 мг АТВ протягом 8 тижнів). Порівняно із плацебо селаделпар окремо та в комбінації з АТВ значущо (Р « 0,05) знижував аполіпопротеїн В-100 на 20-38 95, ЛНГ на 18-43 95, тригліцериди (ТГ) на 26-30 Фо, не-ЛВГ-Х на 18-41 95, вільні жирні кислоти на 16-28 Фо і високочутливий С-реактивний білок на 43-72 95; він піднімав ЛВГ-Х на 1-1295 і також зменшував кількість пацієнтів з метаболічним синдромом та перевагою малих частинок ЛНГ.

Селаделпар зменшував кількість малих/дуже малих часток ЛНГ на 40-48 9о, порівняно із 25 Фро- вим зниженням за допомогою АТВ; і селаделпар підвищував кількість великих часток ЛНГ на 34-44 95 порівняно із 30 95-вим зниженням за допомогою АТВ. Селаделпар значно знижував ЛФ на 32-43 95, порівняно із зниженням лише на 4 95 в контрольній групі та 6 9о у групі АТВ; і значно знижував ГГТ на 24-28 95, порівняно із зниженням лише на 3905 в контрольній групі та підвищенням на 2 95 у групі АТВ. Таким чином, селаделпар коригує всі три ліпідні аномалії при змішаній дисліпідемії - знижує ТГ і ЛНГ, піднімаючи ЛВГ, селективно виснажує малі частинки

ЛНГ (92 95), зменшує кардіоваскулярне запалення та покращує інші метаболічні параметри, включаючи зниження сироваткових амінотрансфераз, підвищення чутливості до інсуліну (знижує оцінку інсулінорезистентності за гомеостатичною моделлю, рівня глюкози натщесерце та інсуліну), знижує ГГТ і ЛФ, значно (» у 2 рази) зменшує відсоткову частку суб'єктів, що відповідають критеріям метаболічного синдрому, а також має тенденцію до зменшення окружності талії та підвищення безжирової маси тіла. Селаделпар був безпечним, в основному добре переносився, а також знижував рівні печінкових ферментів. Як пояснюється в публікації патентної заявки США Мо 2010-0152295, селаделпар перетворює розподіл І частинок ЛНГ за розміром (переважають частинки ЛНГ розміром від 25,75 нм до 26,34 нм) на розподіл А (переважають частинки ЛНГ розміру більшого, ніж 26,34 нм); а розподіл В (переважають частинки ЛНГ розміру меншого, ніж 25,75 нм) на розподіл І або А, де розмір частинок ЛНГ вимірювали електрофорезом у градієнті гелю.

Короткий опис винаходу

Ї0019| Цей винахід являє собою спосіб лікування внутрішньопечінкового холестатичного захворювання, що включає введення селаделпару або його солі. 0020) Оскільки селаделпар знижує лужну фосфатазу та у-глутамілтранспептидазу, які при внутрішньопечінкових холестатичних захворюваннях підвищені, його застосування призведе до послаблення холестазу і забезпечить ефективне лікування цих захворювань (відомо, що інші лікарські засоби, такі як фібрати, які також знижують Лф і ГГ у пацієнтів з дисліпідемією, послаблюють холестаз при внутрішньопечінкових холестатичних захворюваннях).

І0021| Варіанти виконання цього винаходу, яким віддають перевагу, охарактеризовані в описі та ознаками пунктів формули 1-10, поданих у цій заявці.

Опис винаходу (0022| Визначення

І0023| "Внутрішньопечінкові холестатичні захворювання" та їх лікування описані у параграфах під заголовками "Внутрішньопечінкові холестатичні захворювання" та "Лікування внутрішньопечінкових холестатичних захворювань" розділу "Рівень техніки". (0024) "Лікування" внутрішньопечінкового холестатичного захворювання у людини включає одне або більше з: (1) попередження або зниження ризику розвитку внутрішньопечінкового холестатичного захворювання, тобто домагання того, щоб у суб'єкта який може бути схильний до внутрішньопечінкового холестатичного захворювання, але ще не відчуває або не виявляє симптомів внутрішньопечінкового холестатичного захворювання, не розвивалися клінічні симптоми внутрішньопечінкового холестатичного захворювання (тобто профілактика); (2) пригнічення внутрішньопечінкового холестатичного захворювання, тобто зупинка або сповільнення розвитку внутрішньопечінкового холестатичного захворювання або його клінічних симптомів; і (3) полегшення внутрішньопечінкового холестатичного захворювання, тобто спричинення регресу, обернення або поліпшення внутрішньопечінкового холестатичного захворювання, або ж зменшення кількості, частоти, тривалості або тяжкості його клінічних симптомів. (0025) "Терапевтично ефективна кількість" селаделпару або солі селаделпару означає таку кількість, яка при введенні людині для лікування внутрішньопечінкового холестатичного захворювання достатня для здійснення лікування внутрішньопечінкового холестатичного захворювання. Терапевтично ефективна кількість для конкретного суб'єкта різниться залежно від віку, здоров'я та фізичного стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, внутрішньопечінкового холестатичного захворювання та його ступеня, оцінки медичної ситуації та інших значущих факторів. Очікується, що терапевтично ефективна кількість матиме відносно широкий діапазон, який можна визначити шляхом звичайних експериментів.

І0026| "Селаделпар" описано у параграфі під заголовком "Селаделпар" розділу "Рівень техніки".

І0027| Солі (наприклад, фармацевтично прийнятні солі) селаделпару охоплюються цим винаходом і застосовні у способах, описаних в даній заявці. Ці солі переважно утворені з фармацевтично прийнятними кислотами. Див., напр., "Напароок ої РпаптасешісаПу Ассеріавріє

Зо зав" під ред. Зап! і МУегтицїй, Мегіад Неїмеїїса Спітіса Асіа, Цюрих, Швейцарія, що містить розлогий огляд фармацевтичних солей, їх вибору, підготовки та застосування. Якщо з контексту не зрозуміло інше, посилання на селаделпар є посиланням як на сполуку, так і на її солі. 0028) Оскільки селаделпар містить карбоксильну групу, він здатен утворювати солі, якщо наявний кислотний протон реагує з неорганічними чи органічними основами. Як правило, селаделпар обробляють надлишком лужного реагенту, такого як гідроксид, карбонат або алкоксид, який містить належний катіон. Прикладами катіонів, наявних у фармацевтично прийнятних солях, є такі катіони, як Ма», КУ, Са», Мд та МНе. Звідси, придатні неорганічні основи включають кальцію гідроксид, калію гідроксид, натрію карбонат і натрію гідроксид. Солі також можуть бути з органічними основами, такі як солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, а також циклічних амінів, включаючи ізопропіламін, триметиламін, диетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, трометамін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, М-алкілглюкаміни, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин і т. п. Як зазначалось у параграфі "Селаделпар", на даний момент селаделпар включають у рецептури у вигляді дигідрату його І-лізинової солі; також селаделпар вивчали у клінічних дослідженнях у вигляді кальцієвої солі.

І0029| "Включати" або "містити" та їх граматичні варіанти є термінами включення, а не обмеження, і використовуються з наміром позначити наявність зазначених компонентів, груп, етапів і т. п., але не виключити наявність або додавання інших компонентів, груп, етапів і т. п.

Тому "включати" не означає "складатися з", "складатися по суті з" або "складатися лише 3"; і, наприклад, препарат, який "включає" сполуку, повинен містити цю сполуку, але також може містити інші діючі і/або допоміжні речовини.

І0ОЗОІ| Препарати і введення

ЇООЗ31| Селаделпар можна вводити будь-яким шляхом, підходящим для суб'єкта, що піддається лікуванню, і природи стану суб'єкта. Шляхи введення включають ін'єкційне введення, включаючи внутрішньовенні, внутрішньоочеревинні, внутрішньом'язові та підшкірні ін'єкції, трансмукозальну або трансдермальну доставку за допомогою засобів для місцевого нанесення, спреїв для носа, супозиторіїв та подібних, або ж пероральне введення. Препарати можуть необов'язково бути ліпосомними препаратами, емульсіями, препаратами для введення 60 лікарського засобу через слизові мембрани або ж трансдермальними препаратами. Придатні для кожного з цих способів введення препарати можна знайти, наприклад, у "Кетіпдіоп: Те

Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу", 20-те вид., під ред. Сеппаго, ІГірріпсой УміШате 8 УМІКіп5,

Філадельфія, Пенсильванія, США. Оскільки селаделпар доступний перорально, то типові препарати будуть пероральні, а типові лікарські форми будуть являти собою таблетки або капсули для перорального введення. Як зазначалося у параграфі "Селаделпар", для клінічних досліджень селаделпар включали до складу капсул.

Ї00З32| Залежно від бажаного способу введення фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді твердих, напівтвердих або рідких лікарських форм, більш бажано в одиничній лікарській формі, яка придатна для однократного введення точної дози. Крім ефективної кількості селаделпару, композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, включаючи ад'юванти, які сприяють виготовленню з активних речовин препаратів, придатних для фармацевтичного застосування. "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" позначає допоміжну речовину або суміш допоміжних речовин, яка не впливає на ефективність біологічної активності діючої(-их) сполуки(сполук) і яка не є токсичною або іншим чином небажаною для суб'єкта, якому її вводять.

Ї0О33| Для твердих композицій звичні допоміжні речовини включають, наприклад, фармацевтично придатні ступені очистки манітолу, лактози, крохмалю, магнію стеарату, натрію сахаринату, тальку, целюлози, глюкози, сахарози, магнію карбонату і т. п. Рідкі придатні до фармакологічного введення композиції можуть, наприклад, виготовлятися розчиненням, диспергуванням і т. д. діючої сполуки згідно наданого тут опису та необов'язкових фармацевтичних ад'ювантів у воді або водній допоміжній речовині, такій як, наприклад, вода, сольовий розчин, водна декстроза і т. п., з утворенням розчину або суспензії. За бажанням фармацевтична композиція для введення може також містити малі кількості нетоксичних додаткових допоміжних речовин, таких як змочувальні або емульгувальні агенти, рін- буферизувальні агенти і т. п., наприклад, натрію ацетат, сорбітану монолаурат, триетаноламіну натрію ацетат, триетаноламіну олеат і т. д.

Ї0034| Композиція для перорального введення, як правило, має форму таблетки або капсули; або ж, особливо для педіатричного застосування, може бути водним або неводним розчином, суспензією або сиропом. Формами для перорального введення, яким віддають

Зо перевагу, є таблетки і капсули. Таблетки і капсули для перорального застосування, як правило, містять одну або більше загальновживаних допоміжних речовин, таких як лактоза і кукурудзяний крохмаль. Також звичним є додавання змащувальних агентів, таких як магнію стеарат. При застосуванні рідких суспензій діюча речовина може бути поєднана з емульгувальними і суспендувальними допоміжними речовинами. За бажанням можна також додавати ароматизатори, барвники і/або підсолоджувачі. Інші необов'язкові допоміжні речовини для включення в пероральний препарат включають консерванти, суспензіоутворювачі, загущувачі і т. п.

ЇОО35| Як правило, фармацевтичну композицію селаделпару або набір, що містить композиції селаделпару, пакують в контейнер з етикеткою і/або інструкціями, які надають інформацію про застосування фармацевтичної композиції або набору в лікуванні внутрішньопечінкового холестатичного захворювання.

Ї0ОЗ6| Очікується, що підходяща кількість селаделпару або його солі для перорального застосування становитиме 5-50 мг/день, більш бажано 10-35 мг/день, у перерахунку на селаделпар, для дорослого суб'єкта із внутрішньопечінковим холестатичним захворюванням, залежно від захворювання, стадії захворювання і таких факторів, як печінкова і ниркова функції.

Тобто підходяща кількість селаделпару для перорального застосування у дорослих при таких захворюваннях, як ПСХ і ПБХ, буде на нижній межі кількостей, використаних у попередніх клінічних дослідженнях, або меншою за них, але в рамках дослідження, описаного у Прикладі 2.

Для суб'єктів, які є дітьми з такими захворюваннями, як АС і ПСВХ, залежно від таких додаткових факторів, як вік і маса тіла, дози будуть знижуватись на належну величину в напрямку нижньої межі вищезгаданого зовнішнього діапазону.

Ї0037| Звичайний фахівець у галузі лікування внутрішньопечінкових холестатичних захворювань буде здатен встановити терапевтично ефективну кількість селаделпару або солі селаделпару для конкретного захворювання, стадії захворювання і пацієнта, так, щоб одержати терапевтично ефективну кількість без надмірного експериментування, покладаючись на особисті знання і інформацію з цієї заявки. 0038) Приклади

І0039| Приклад 1 00401 Піддослідні суб'єкти були дорослими чоловіками або жінками з ПБХ, діагностованим бо принаймні за двома із трьох наступних критеріїв: (а) лужна фосфатаза (ЛФ) вище верхньої межі норми (ВМН) щонайменше протягом шести місяців в анамнезі; (б) позитивні антимітохондріальні антитіла титром »1/40 за імунофлуоресценцією або позитивний М2 за твердофазним імуноферментним аналізом або позитивні ПБХ-специфічні антинуклеарні антитіла, і (в) задокументовані результати біопсії печінки, що відповідають ПБХ, на стабільній та рекомендованій дозі УДХК протягом минулих дванадцяти місяців, та ЛФ 21,67 х ВМН. Критерії виключення мали у своєму складі АСТ або АЛТ 23 х ВМН, загальний білірубін (ЗБІЛ) 22 х ВМН, аутоїмунний гепатит або хронічний вірусний гепатит в анамнезі, ПСХ, поточне застосування фібратів або симвастатину, застосування колхіцину, метотрексату, азатіоприну або системних стероїдів у попередні два місяці, застосування експериментального лікування ПБХ і застосування експериментального або незатвердженого імуносупресора. Головною кінцевою точкою дослідження було зниження ЛФ, вторинною кінцевою точкою була частота відповідей суб'єктів, що досягли ЛФ «1,67 х ВМН і загального білірубіну в межах норми, а також »15 95 зниження ЛФ. Додатковими вторинними кінцевими точками були зміни ГГТ, ЗБІЛ і 5- нуклеотидази, що є іншими визнаними біохімічними маркерами холестазу. Суб'єктів рандомізували для прийому або плацебо, або селаделпару в дозі 50 мг/день або 200 мг/день перорально протягом 12 тижнів. Під час дослідження спостерігали три випадки безсимптомного підвищення трансаміназ (два у групі 200 мг і один в групі 50 мг). Всі три піддалися оберненню з припиненням лікування і не супроводжувалися зростанням ЗБІЛ. Оскільки дослідження вже дало чіткий сигнал ефективності, то дослідження припинили. Після зняття засліплення аналізували зміни головної кінцевої точки ЛФ, користуючись даними від 26 суб'єктів (10 у групі плацебо, 9 у групі 50 мг/день селаделпару та 7 у групі 200 мг/день селаделпару), що брали участь у дослідженні та закінчили принаймні два тижні лікування. Згідно оригінального статистичного плану, зміни ЛФ обчислювали із застосуванням останніх виконаних спостережень. Середні зниження від базисної лінії ЛФ для груп із дозами 50 мг/день і 200 мг/день становили відповідно 57 і 62 95 порівняно із 0,37 95 для плацебо (р « 0,0001 для обох).

Частота відповідей для груп плацебо, 50 мг/день і 200 мг/день становила відповідно 10 95, 67 9о та 10095, хоча рівні ЛФ на базисній дінії були різними - 239, 313 ї 280 од/л. р-значення порівняння частоти відповідей груп 50 мг/день і 200 мг/день із плацебо становили відповідно 0,020 та 0,0004 (точний критерій Фішера). Таким чином, селаделпар виявляє швидку і потужну антихолестатичну дію у суб'єктів з ПЕХ. Недостатня залежність відповіді від дози вказувала на те, що ефективними могли бути й менші дози. Оскільки нещодавно завершене доклінічне дослідження селаделпару показало, що основним шляхом виведення засобу є жовч і що засіб концентрується в жовчі, та оскільки в суб'єктів з ПБХ плин жовчі порушений, дія лікарського засобу на печінку суб'єктів з ПБХ могла бути сильнішою, ніж у попередніх клінічних дослідженнях суб'єктів з нормальною функцією печінки, що пояснює як більш потужну антихолестатичну дію, так і ефекти трансаміназ. Суб'єкти, що приймали селаделпар, через два тижні прийому також показали покращення метаболічних параметрів, включаючи зниження

ЛНГ-Х на 16 і 26 95 відповідно для груп з дозами 50 мг/день і 200 мг/день, у порівнянні з 0,8 95 для плацебо. Слід також відмітити, що, незважаючи на потужну антихолестатичну дію, під час лікування не було повідомлень про побічні ефекти свербіння.

І0041| Приклад 2 00421 Дорослих суб'єктів зі внутрішньопечінковим холестатичним захворюванням, таким, як

ПБХ, лікували перорально дозами селаделпару 5, 10, 25 або 50 мг/день. Суб'єктам дозволяли прийом інших звичайних ліків, включаючи УДХК. Для оцінки безпечності та фармакодинаміки суб'єктів оцінювали перед дослідженням, через певні інтервали під час дослідження, такі як кожні 4 тижні протягом дослідження, та через 4 тижні після останньої дози селаделпарової терапії. На кожному відвідуванні після 12-годинного голодування відбирали зразки крові та сечі і виконували стандартний біохімічний аналіз крові, загальний клінічний аналіз крові і загальний аналіз сечі. Кров аналізували на ЗК, ЛВГ-Х, ТГ, ДЛНГ-Х, ЛНГ-Х їі аполіпопротеїн В, на такі маркери печінкової функції як загальна і кісткова лужні фосфатази, на у- глутамілтранспептидазу, а також на загальний і зв'язаний білірубін. Суб'єкти також вели щоденники здоров'я, які розглядали на кожному відвідуванні. Суб'єкти показали покращення свого захворювання, виявлене, наприклад, зниженням ЛФ і ГТ.

Ї0043| Хоча даний винахід описано за допомогою конкретних варіантів виконання та прикладів, звичайному фахівцеві в галузі з огляду на його знання та викладену тут інформацію буде очевидно, що до цього винаходу застосовні також і еквіваленти конкретних описаних матеріалів і способів; і що такі еквіваленти підлягають охопленню обсягом наступної формули винаходу.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування сполуки, яка являє собою селаделпар або його сіль, у лікуванні внутрішньопечінкового холестатичного захворювання за допомогою введення суб'єкту, який цього потребує, де денна доза сполуки становить 5 або 10 мг у перерахунку дози на селаделпар.

2. Застосування за п. 1, у якому сполука являє собою І -лізинову сіль селаделпару.

3. Застосування за п. 2, у якому сполука являє собою дигідрат І -лізинової солі селаделпару.

4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, у якому сполуку вводять перорально.

5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, у якому денна доза сполуки становить 5 мг.

6. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, у якому денна доза сполуки становить 10 мг.

7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, у якому сполуку вводять раз на день.

8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, у якому внутрішньопечінкове холестатичне захворювання вибране з групи, яка включає первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт, прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз та синдром Алажілля.

9. Застосування за п. 8, у якому внутрішньопечінкове холестатичне захворювання являє собою первинний біліарний цироз.

10. Застосування за п. 8, у якому внутрішньопечінкове холестатичне захворювання являє собою первинний склерозуючий холангіт.

11. Застосування за п. 8, у якому внутрішньопечінкове холестатичне захворювання являє собою прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз.

12. Застосування за п. 8, у якому внутрішньопечінкове холестатичне захворювання являє собою синдром Алажілля.