JP2017519028A - 重度の高トリグリセリド血症の処置 - Google Patents

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Abstract

アフェレーシスを適宜伴う、MBX-8025またはMBX-8025塩での単独のまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せた治療による重度の高トリグリセリド血症、例えばI型またはV型高リポタンパク血症の処置。

Description

本発明は、重度の高トリグリセリド血症の処置に関する。
（重度の高トリグリセリド血症）
脂質異常症は、血中の異常な量の脂質（例えばコレステロールおよび／または脂肪）の存在である。先進国では、ほとんどの脂質異常症は高脂血症であり；すなわち血中の脂質／リポタンパク質の増加であり、ここで用語高脂血症は、高リポタンパク血症を含むようにしばしば用いられる。高脂血症としては、高コレステロール血症（高いコレステロール）、および高グリセリド血症のサブセットとして高トリグリセリド血症（HTG、高いトリグリセリド（TG））を有する高グリセリド血症（高いグリセリド）が挙げられる。非特許文献1は、重度の高トリグリセリド血症（SHTG）が1000 mg/dL超の血清TGレベルを指し、極めて重度の高トリグリセリド血症が＞2000 mg/dLの血清TGレベルを指すと定義する。しかしながら非特許文献2は、血清TGレベルを＞500 mg/dLで「極めて高い」として定義し；この値は、オメガ-3脂肪酸の処方の開発においてSHTGを効果的に定義するために用いられ：例えば、EPANOVA、LOVAZAおよびVASCEPAはすべて、食事の補助として「重度の（≧500 mg/dL）高トリグリセリド血症」の成人患者においてTGレベルを減少させるために示される。
高トリグリセリド血症は、遺伝的に基づいた障害（原発性障害）および他の疾患により引き起こされる障害（続発性障害）の1つまたは両方によって引き起こされ得る。非特許文献3によれば、遺伝的によく特徴付けられたタイプのSHTGは、家族性リポタンパク質リパーゼ（LPL）欠損および家族性アポリポタンパク質C-II欠損に関連するものであり、これは通常、幼小期にSHTGを引き起こすカイロミクロン血症症候群として乳児期に存在する。成人では、SHTGは、通常カイロミクロンおよび超低密リポタンパク質（VLDL）の極めて高い空腹時レベルに関連し、これらの両方は、大量のTGのための担体として働き；恐らく環境上および生活様式要因によって組み合わされた多数の遺伝子起源であろう。非特許文献4は、高リポタンパク血症のWHO（Frederickson）分類によれば、I型高リポタンパク血症はカイロミクロン単独の増加により特徴付けられ、最も重度のHTGを示し、典型的には家族性LPL欠損およびアポリポタンパク質C-II欠損によって表され；一方、V型高リポタンパク血症は、カイロミクロンおよびVLDL両方の増加により特徴付けられることを示している。I型高リポタンパク血症はまた、家族性カイロミクロン症候群（FCS）と呼ばれ、一晩絶食後の血漿TGの著しい増加によって特徴付けられ、カイロミクロンが適切に代謝され、循環から除去されないことにより生じる。FCSの最も一般的な欠損は、LPL遺伝子における機能の損失を生じる遺伝的変異により生じるLPLの欠損である。LPL欠損において、HTGの重症度は、摂取された脂肪の量に関連する。大部分の患者では、障害は、幼児期に、膵炎に関連した腹痛および発疹状黄色腫の存在の反復エピソード後診断される。V型高リポタンパク血症は、LPL系で通常定義されていない欠損によって特徴付けられ、臨床症状は、V型が常に成年期に現れる以外、I型のものと似ている。V型はまた、患者をより心血管疾患にかかりやすくすると知られる多くの異常に関連するが、I型はそうでない。肥満、処置されていない糖尿病、アルコールの過剰摂取、妊娠およびいくつかの薬物の使用を含む、SHTGの多くの二次的要因があるが；二次的要因のいくつかは、インスリン反応性の異常に関連している。
SHTGは、心血管疾患および急性膵炎の両方に関連していると周知である。心血管疾患の促進におけるTGの役割は、65年以上前に最初に仮定され、非特許文献3によれば、SHTGの最近のデータは、TGレベルと心血管リスク間の一貫して強い関係性を確立している。非特許文献3および5によれば、急性膵炎におけるSHTGの役割は、十分に確立されており、文献は、胆石およびアルコールに次いで3番目に最も一般的な急性膵炎の原因としてSHTGを記載している。SHTGは、急性膵炎のすべてのエピソードの10％を占めると報告されており、妊娠性膵炎のいくつかの研究は、すべての原因の半分以上で根本的病因としてSHTGを報告しているが；高トリグリセリド血症性膵炎がより高い重症度およびより高い合併率に関連しているといういくつかの証拠さえある。一般的に、10 mM（886 mg/dL）または1000 mg/dLを越えるTGレベル（異なる国々の医師は、TGレベルを測定するのに慣例的に用いられる単位に基づいてわずかに異なる値を挙げる）は、急性膵炎およびその合併症を引き起こし得て、20 mM（1772 mg/dL）または2000 mg/dLを越えるTGレベルは、最も大きなリスクに関連しているが、閾値は多少恣意的であり、越えると急性膵炎が生じ得るレベルは不明であると考えられ；それ故に極めて高い血清TGレベルの少なくとも1000 mg/dL未満、好ましくは10 mM未満への急速な減少は、SHTGの患者への重度の害を防ぐ際に主要な医学的目標である。
（重度の高トリグリセリド血症のための処置）
生活習慣の変化および食事の変更がSHTGの管理における不可欠な特徴であり：適切な栄養（食事脂肪および単糖を減らすこと）、アルコール摂取を避けること、減量、運動、潜在的な付随する内分泌障害（例えば糖尿病）の管理、および高トリグリセリド血症の副作用を伴う薬物を避けることが重要である。他の処置、例えば薬理学的処置およびアフェレーシスは、一般的に、これらの生活習慣の変化および食事の変更への補助であり；それ故に一般的に、本願に開示し、請求するタイプの処置は、これらの生活習慣の変化および食事の変更をすでに実施している人に適用され、該変化／変更（changes/modifications）は、明示的はさらに言及されない。
高トリグリセリド血症およびSHTGについての3つの一般的な薬理学的処置は、フィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸である。
フィブラートは、フィブリン酸（2-メチル-2-フェノキシプロピオン酸）の誘導体であり、高トリグリセリド血症処置の主流である。それらは、TGレベルの減少を生じる、LPLの活性を増加させるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体-α（PPARα）のアゴニストである。非特許文献6によれば、フィブラートは、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）を増加させ、そして特にTGレベルが400 mg/dLを越える場合低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）を増加させ得て、LDL-C粒子のサイズを増加させ、その密度を減少させる。5つのフィブラートが臨床的に使用され：ゲムフィブロジル、フェノフィブラートおよびコリンフェノフィブラート（フェノフィブリン酸のコリン塩）の3つが米国で利用可能であり；ベザフィブラートおよびシプロフィブラートの他の2つが欧州および他の場所で利用可能であるが、米国では現在利用できない。クロフィブラートは、以前使用されていたが、副作用のため数年前に取消された。TG減少の遅い発現があるが、フィブラートは血清TGレベルを50％減少させ得る。心血管疾患アウトカムの低下におけるフィブラートの有効性は重要であり：初期研究は、フィブラートが心血管イベント割合を低下させる（例えばゲムフィブロジルが高TGおよび低HDL-Cの値を有する人において統計的に有意な利益をもたらす）ことを示した一方、2007年にFIELD研究は、糖尿病性患者における血漿TG、LDL-CおよびHDL-Cレベルがフェノフィブラート処置に有利に反応したが、二次および三次アウトカムが有意に向上したにしても、心血管疾患の主要評価項目における低下（16％）は、統計的に有意でなかったことを報告した。フィブラート治療は、一般的に忍容性良好であり、まれに肝炎または筋炎が報告されている。
ナイアシン（ニコチン酸、ピリジン-3-カルボン酸、ビタミンB3）は、脂質を減少させる特性を有するとして1955年に最初に記載された。非特許文献6によれば、フィブラートのようにTG減少の遅い発現があるが、高用量ナイアシン（少なくとも1500 mg/日）は、TGレベルを少なくとも40％減少させ：ナイアシンまたは、HDL-Cレベルを40％以上増加させ得る。ナイアシンはまた、確実かつ著しくLDL-Cレベルを減少させるが、他の主要なTG低下薬はそうでない。Coronary Drug Projectにおいて、プラセボと比較してナイアシンは冠血管事象を低下させた。ナイアシンは複数の有害事象を有し、その中で最悪なものは肝炎である。しかしながら、1.5〜2 g/dの用量において合併症は稀である。徐放性ナイアシンは、速放性ナイアシンより肝毒性であるが、より良好な忍容性を有する。紅潮、かゆみおよび発疹が、長時間作用型製剤であまり一般的でない予想される有害事象である。これらの症状は、わずらわしく、コンプライアンスに否定的に影響するが、生命を脅かすものではなく、低用量で開始しゆっくり増加させることにより最小化され得る。速放性ナイアシンから等用量の徐放性製剤への切替えは、重度の肝毒性を引き起こすと報告されている。ナイアシンが2型糖尿病の患者に処方される場合、インスリン抵抗性の中程度の増加が生じ得るので、グルコース制御は注意深くモニターされるべきである。また、ナイアシンは、その排泄を遮ることにより尿酸の血中レベルを増加させ得て、痛風を誘発するかまたは悪化させ得る。
オメガ-3脂肪酸（O3FA；ω-3脂肪酸またはn-3脂肪酸とも呼ばれる）は、カルボキシル基と反対の炭素鎖の末端から3番目の炭素原子において二重結合を有する多価不飽和脂肪酸である。人間生理学に含まれるO3FAの3つの型は、α-リノレン酸（ALA、植物油で見られる）、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）であり、後者2つの両方は、一般に魚油で見られる。動物オメガ-3EPAおよびDHA脂肪酸の一般的な供給源として、魚油（通常、アンチョビ、サバおよびイワシなどの脂肪性魚由来）、卵油、ヤリイカ油およびクリール油が挙げられる。US National Institute of Healthのオンライン情報「Omega-3 Fatty Acids and Health: Fact Sheet for Health Professionals」（http://ods.od.nih.gov/factsheets/Omega3FattyAcidsandHealth-HealthProfessional/）によれば、ヒトは、ALAからEPAへ変換する限定的な能力および、EPAからDHAへ変換するさらにより限定的な能力を有するが、O3FAは、必須脂肪酸であり、すなわち人体によって合成されない。また、Fact Sheetによれば、2004年および2005年の123の記事のレビューから、強固な証拠は、魚油サプリメントがトリグリセリドに対して魚油の摂取が多いほど大きい実質的で有益な効果を有することを示し、大部分の研究が約10〜33％の純減少を報告した。O3FAの消費の増加は、高トリグリセリド血症の処置の標準的部分と考えられる。店頭販売のO3FAを含むサプリメントに加えて、3つの処方製品が米国にある：EPANOVA（回腸で放出するよう設計されたゲルカプセル剤において50〜60％EPAおよび15〜25％DHAの総濃度で遊離脂肪酸形態のEPAおよびDHAを含む粗魚油から精製された濃縮O3FAの混合物）、LOVAZA（およそ52％のEPAエチルエステルおよび42％のDHAエチルエステルにて魚油由来のO3FAのエチルエステルを含むゲルカプセル剤）およびVASCEPA（魚油由来のEPAエチルエステルを含むゲルカプセル剤）。用語「オメガ-3脂肪酸」または「O3FA」は、遊離酸（特にEPAまたはDHA）、またはオメガ-3脂肪酸の組合せ（例えば魚油に由来する（EPANOVAおよび店頭販売のサプリメントでのように））とそれらのエステル（例えば、LOVAZAおよびVASCEPAでのようにエチルエステル）の両方を含むように本明細書において用いられる。
I型高リポタンパク血症（LPL欠損）の処置において有効であることを示した薬物はなく；適切な（低脂肪）食事を含む上記の利用可能な治療にもかかわらず、特にI型またはV型高リポタンパク血症の患者を含むSHTGの一部の患者は、難治性のままである（すなわち、食事の変化および上記治療の1以上にもかかわらず、1000 mg/dL未満、例えば10 mM未満のTGレベルに達しない）。
LPL欠損のための遺伝子組換え治療のアリポジーン・チパルボベック（GLYBERA）が開発され、2012年に欧州で（オーファンドラッグとして）承認されたが、未だ米国では承認されていない。それは、ウイルスタンパク質の殻中に遺伝子の1012ゲノムコピーの脚の筋肉への複数回注射（70 Kgの患者では47回の注射）からなる単一処置として投与され：脊髄または局所麻酔（または深部鎮静）が手順のために推奨され、メチルプレドニゾロンの前処置が必要とされ；免疫抑制の投与計画が処置前3日間および処置後12週間必要とされる。経口ジアシルグリコールアシルトランスフェラーゼ-1阻害剤であるPradigastatは、現在FCSについての第3相臨床試験中である。EPAとのナイアシンのコンジュゲートであるCAT-2003は、I型高リポタンパク血症を含むHTGの患者における3つの第2相臨床試験を完了している。
アフェレーシスは、治療用血漿交換（TPE）またはろ過による血液からのTGおよびTG-リッチリポタンパク質の除去である。TPEにおいて、血液が患者から取り除かれ、血漿が分離され、細胞成分が、廃棄血漿の代替液（生理食塩水または新鮮な凍結血漿、適宜ヒトアルブミンが加えられる）と一緒に患者に戻される。非特許文献3によれば、その使用は1978年に最初に報告され、それ以来、迅速に過剰な血漿TGレベルを低下させるための安全で確実な方法として確認されており、1回のセッションがTGレベルを70％まで低下させることができる。血漿のろ過はまた、TGレベルを低下させるのに有効であると報告されている。
特に難治性である病態のために、重度の高トリグリセリド血症、例えばI型またはV型高リポタンパク血症のための改善された処置を開発することが望しい。
（MBX-8025）
MBX-8025は、式
Figure 2017519028
 で示される化合物である。MBX-8025は、化学名(R)-2-(4-((2-エトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)チオ)-2-メチルフェノキシ)酢酸［CHEMDRAW ULTRA 12.0によって生成されたIUPAC名］を有する。MBX-8025ならびにその合成、製剤および使用は、例えば、特許文献1（表1中の化合物15、実施例M、請求項49）、特許文献2（表1中の化合物15、実施例M）、および特許文献3（表1中の化合物15、実施例M、請求項14）に記載されている。MBX-8025のリシン（L-リシン）塩および関連化合物は、特許文献4（実施例全体にわたるMBX-8025 L-リシン塩、請求項に記載の結晶形）に記載されている。
MBX-8025は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体-δ（PPARδ）の経口で活性かつ強力な（2 nM）アゴニストであり、それは特異的である（PPARαおよびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体-γ受容体と比較して＞600倍および＞2500倍）。PPARδ活性化は、脂肪酸の酸化および利用を刺激し、血漿脂質およびリポタンパク質の代謝、グルコースの利用ならびにミトコンドリアの呼吸を改善し、幹細胞ホメオスタシスを維持する。特許文献1によれば、PPARδアゴニスト、例えばMBX-8025は、「糖尿病、心血管疾患、代謝性シンドロームX、高コレステロール血症、高HDLコレステロール血症、低LDLコレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および肥満」を含むPPARδ-介在性病態を処置すると示唆され、脂質異常症は高トリグリセリド血症および混合型高脂血症を含むと言われる。
混合型脂質異常症におけるMBX-8025 L-リシン二水和物塩の第2相研究（6群、30対象体/群：1日1回のプラセボ、アトルバスタチン（ATV）20 mg、またはMBX-8025 L-リシン二水和物塩50もしくは100 mg（遊離酸として計算される）のカプセル剤単独もしくはATVとの組合せ、8週間）が、非特許文献7および8により報告されている。プラセボと比較して、MBX-8025単独およびATVとの組合せは、有意に（P＜0.05）アポリポタンパク質B-100を20〜38％、LDLを18〜43％、TGを26〜30％、非HDL-Cを18〜41％、遊離脂肪酸を16〜28％および高感受性のC-反応性タンパク質を43〜72％減少させ；また、メタボリック症候群の患者数および大半の小型LDL粒子を減少させた。50 mg/日および100 mg/日のMBX-8025が、処置を受けた総集団に対してTGを32％超減少させたが、TG減少率は、最も低い開始TGレベル（125〜155 mg/dL）を有する対象体の三分位における0近くから、最も高い開始TGレベル（279〜324 mg/dL）を有する対象体の三分位における40％超まで増加した。MBX-8025は、混合型脂質異常症における3つすべての脂質異常を正す-TGおよびLDLを減少させかつHDLを増加させ、選択的に小型LDL粒子を激減させ、心血管炎症を低下させ、そして血清アミノトランフェラーゼの減少を含む他の代謝パラメーターを改善し、インスリン感受性を増加させ（ホメオスタシスのモデル評価を低下させる-インスリン抵抗性、空腹時血漿グルコースおよびインスリン）、GGTおよびALPを減少させ、メタボリック症候群の基準を満たす対象体の割合を有意に（＞2倍）低下させ、そして腹囲の減少に向かう傾向にさせ、除脂肪体重を増加させる。MBX-8025は安全であり、一般に忍容性良好であり、また肝臓酵素レベルを減少させる。
US Patent No. 7301050 US Patent No. 7635718 US Patent No. 8106095 US Patent No. 7709682
Berglund et al., "Evaluation and Treatment of Hypertriglyceridemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline", J. Clin. Endocrinol. Metab., 97(9), 2969-2989 (2012) "Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report", Circulation, 106, 3143-3422 (2002) (NCEP ATP III) Ewald et al., "Treatment options for severe hypertriglyceridemia (SHTG): the role of apheresis", Clin. Res. Cardiol. Suppl., 7, 31-35 (2012) Gotanda et al., "Diagnosis and Management of Type I and Type V Hyperlipoproteinemia", J. Atheroscler. Thromb., 19, 1-12 (2012) Pejic et al, "Hypertriglyceridemia", J. Am. Bd. Fam. Med., 19, 310-316 (2006) Berglund et al. and Yuan et al., "Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment", Can. Med. Assoc. J., 176(8), 1113-1120 (2007) Bays et al., "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889-2897 (2011) Choi et al., "Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia"
本発明は、MBX-8025またはMBX-8025塩での単独のまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せた治療を含み；適宜アフェレーシスを伴う、重度の高トリグリセリド血症、例えばI型またはV型高リポタンパク血症、例えば難治性である病態の処置である。
MBX-8025のTG減少に対する影響が、より高い開始TGレベルを有する脂質異常患者において増加することが分かっているため、MBX-8025またはMBX-8025塩での単独のまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せた治療は、開始TGレベルが重度の高トリグリセリド血症のように極端に増加し得る場合、特に効果的であると予想される。
様々な態様において、本発明は：
重度の高トリグリセリド血症を処置するため／重度の高トリグリセリド血症を処置するのに用いるための、単独のまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せたMBX-8025またはMBX-8025塩；
重度の高トリグリセリド血症を処置するための、または重度の高トリグリセリド血症を処置するための医薬の製造における、単独のまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せたMBX-8025またはMBX-8025塩の使用；
MBX-8025またはMBX-8025塩を単独でまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せて含む重度の高トリグリセリド血症を処置するための医薬組成物；
MBX-8025またはMBX-8025塩を単独でまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せて含む組成物を含む、重度の高トリグリセリド血症を処置するためのキット；ならびに
MBX-8025またはMBX-8025塩を単独でまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せて投与することにより重度の高トリグリセリド血症を処置する方法
である。任意のアフェレーシスもまた含まれる。
本発明の好ましい実施態様は、明細書および出願時の本願請求項1〜25の特徴により特徴付けられる。
（定義）
「重度の高トリグリセリド血症」およびその処置は、段落［０００２］〜［００１２］に記載される。「重度の高トリグリセリド血症」は、≧500 mg/dL、例えば≧750 mg/dL、例えば≧1000 mg/dLの血清TGレベルを指す。
「I型高リポタンパク血症」および「V型高リポタンパク血症」は、特に段落［０００３］に記載される。
「難治性」は、段落［００１０］に記載される。
「フィブラート」は、段落［０００７］に記載される。
「ナイアシン」は、段落［０００８］に記載される。
「オメガ-3脂肪酸」は、段落［０００９］に記載される。
「アフェレーシス」は、段落［００１２］に記載される。
「MBX-8025」は、段落［００１４］〜［００１６］に記載される。
MBX-8025の塩（例えば、医薬的に許容される塩）は、本発明に含まれ、本明細書に記載の組成物、方法および使用に有用である。これらの塩は、好ましくは医薬的に許容される酸と形成される。医薬的な塩、その選択、製造および使用の広範な説明について、例えば"Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", StahlおよびWermuth編, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland参照。文脈上他の意味に解す場合を除き、MBX-8025への言及は、当該化合物およびその塩両方への言及である。
MBX-8025がカルボキシル基を含むため、酸性のプロトンが無機または有機塩と反応するとき、それは塩を形成し得る。典型的にMBX-8025は、適切なカチオンを含む過剰のアルカリ剤、例えば水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで処理される。Na+、K+、Ca2+、Mg2+およびNH4 +などのカチオンは、医薬的に許容される塩に存在するカチオンの例である。したがって適切な無機塩としては、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。塩はまた、有機塩基を用いて製造され得て、例えば第1級、第2級および第3級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、ならびに環状アミンなどの塩であり、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジンなどの塩が挙げられる。段落［００１６］で述べるように、MBX-8025は、現在そのL-リシン二水和物塩として製剤化され；MBX-8025はまた、そのカルシウム塩として臨床試験において検討されている。
MBX-8025とフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上との「組合せ治療」は、SHTGの処置の間の、MBX-8025と、フィブラート、ナイアシン、オメガ-3脂肪酸またはこれらの更なる薬剤のうちの2もしくは3以上の投与を意味する。該組合せ治療は、化合物の各々の治療上有効なレベルが維持されるように、フィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の投与前、投与中および／または投与後のMBX-8025の投与を含み得る。MBX-8025が経口で1回/日投与されるため、フィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の投与と同時に（それまたそれらがまた1回/日投与される場合）、またはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1の投与と同時に（それまたそれらがまた1回/日以上投与される場合）MBX-8025を投与することが好都合であり得る。「組合せ治療」はまた、MBX-8025とフィブラートおよび／またはナイアシンの両方を含む、単回剤形（例えばカプセル剤または錠剤）の投与を含み：オメガ-3脂肪酸は液体であるため、それらは別々に投与されるが、処置キットにおいて提供され得る。
MBX-8025またはMBX-8025塩の「治療上有効な量」は、SHTGを処置するためにヒトに投与されたとき、SGTGのための処置をもたらすのに十分な量を意味する。ヒトにおけるSHTGの「処置をする」または「処置」は：
(1)SHTGを発症するリスクを防ぐまたは低下させること、すなわち、SHTGにかかりやすいかもしれないがまだSHTGの症状を経験していないかまたは呈していない対象体において急性膵炎などのSHTGの臨床症状を発現しないようにすること（すなわち、予防）
(2)SHTGを抑制すること、すなわちSHTGまたはその臨床症状の発現を妨げるかまたは軽減させること
(3)SHTGを緩和すること、すなわちSHTGの退行、逆転または改善を引き起こすことまたはその臨床症状の数、頻度、持続または重症度を低下させること
の1以上を含む。特定の対象体についての治療上有効な量は、処置される対象体の年齢、健康状態および身体状態、SHTGの程度、医療状況の評価ならびに他の関連要因に応じて変化する。治療上有効な量は日常的な試験によって決定され得る比較的広い範囲で入ると予想される。
（MBX-8025またはMBX-8025塩）とフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上の各々の「治療上有効な量」は、SHTGを処置するためにヒトに組合せ治療で投与されるとき、SGTGの処置をもたらすのに十分な（上記段落［００３４］に定義される）各化合物の量を意味する。
「を含む（comprising）」または「を含む（containing）」およびその文法上の変形は、包含の用語であり、限定のものではなく、述べられる構成要素、群、工程などの存在を特定するが他の構成要素、群、工程などの存在または付加を除外しないことを意味する。したがって、「を含む（comprising）」は、「からなる（consisting of）」、「から実質的になる（consisting substantially of）」または「のみからなる（consisting only of）」を意味せず；例えば、化合物「を含む（comprising）」製剤は、その化合物を含まなければならないが、他の活性成分および／または添加剤も含み得る。
（製剤および投与）
MBX-8025は、処置されている対象体および対象体の状態の性質に適する任意の経路により投与され得る。投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下注射を含む注射による投与、経粘膜または経皮送達による投与、局所適用、経鼻スプレー、坐剤などによる投与を含み、または経口投与され得る。製剤は、適宜リポソーム製剤、エマルジョン、粘膜を介して薬物を投与するよう設計された製剤または経皮製剤であり得る。これらの投与方法の各々に適する製剤は、例えば"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20版, Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.Aで見られる。MBX-8025が経口的に利用可能であるため、典型的な製剤は経口であり、典型的な剤形は経口投与用の錠剤またはカプセル剤になる。段落［００１６］で述べたように、MBX-8025は、臨床試験のためにカプセル剤に製剤化されている。
所期の投与様式に応じて、医薬組成物は、固形、半固形または液体剤形の形態、好ましくは正確な用量の単回投与に適する単位剤形であり得る。有効量のMBX-8025（および適宜フィブラートおよび／またはナイアシン）に加えて、組成物は、医薬的に用いられ得る製剤への活性化合物の処理を促進するアジュバントを含む、適切な医薬的に許容される添加剤を含み得る。「医薬的に許容される添加剤」は、活性化合物の生物学的活性の有効性に干渉せず、それが投与される対象体に毒性でないかまたはその他で望ましくないものではない添加剤または添加剤の混合物を指す。
固形組成物について、従来の添加剤としては、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。液体の薬理学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および適宜医薬アジュバントを水または水性添加剤、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液などに溶解、分散させるなどにより製造されて、液剤または懸濁剤を形成し得る。必要に応じて、投与される医薬組成物はまた、少量の無毒性の補助添加剤、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエートなどを含み得る。
経口投与について、組成物は、一般的に錠剤またはカプセル剤の形態を取り；または、特に小児用については、水性もしくは非水性液剤、懸濁剤またはシロップ剤であり得る。錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口投与形態である。経口用の錠剤およびカプセル剤は、1以上の一般的に用いられる添加剤、例えばラクトースおよびコーンスターチを一般的に含む。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた、典型的に加えられる。液体の懸濁剤が用いられるとき、活性剤は、乳化および懸濁させる添加剤と組合せられ得る。必要に応じて、香料、着色剤および／または甘味剤もまた加えられ得る。経口製剤に組み込むための他の任意の添加剤としては、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤などが挙げられる。
典型的には、MBX-8025の医薬組成物またはMBX-8025の組成物を含むキットは、SHTGの処置における医薬組成物またはキットの使用を示すラベルもしくは説明書またはその両方を有する容器に包装される。
典型的には、MBX-8025とフィブラートおよび／またはナイアシンの組合せの医薬組成物、またはMBX-8025とフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上の別々の組成物を含むキットは、SHTGの処置における医薬組成物またはキットの使用を示すラベルもしくは説明書またはその両方を有する容器に包装される。
経口投与に適切なMBX-8025の量（遊離酸として計算される）は、SHTGの段階ならびに肝機能および腎機能などの因子に応じて、SHTGの成人対象体に対して20〜200 mg/日、好ましくは50〜200 mg/日である。すなわち、SHTGの成人、例えばI型またはV型高リポタンパク血症の成人（特に病態が難治性であるとき）に対する経口投与に適切なMBX-8025の量は、臨床試験で用いられた量と同様になる。外側範囲を超える下限へ用量を適切の減少させることは、年齢および体重などの更なる要因に応じて、子供の対象体になされる。
フィブラートの適切な量は、特定の薬物に応じて変化し；ゲムフィブロジルについて、推奨される投薬（LOPIDの米国添付文書）は1200 mg/日であり、朝食および夕食の各30分前に2回600 mg用量として投与され；フェノフィブラートについて、推奨される投薬（TRICORの米国添付文書）は48〜145 mg/日であり、食事に関係なく1日1回用量として投与され；コリンフェノフィブラートについて、推奨される投薬（TRILIPIXの米国添付文書）は45〜135 mg/日（フェノフィブリン酸として計算される）であり、食事に関係なく1日1回用量として投与され；ベザフィブラートについて、推奨される投薬（BEZALIP Medsafeのデータシート）は600 mg/日であり、食事と共にもしくは食事後に3回200 mg用量として投与されるか、または制御放出（BEZALIP retard）製剤について、朝もしくは夕に食事とともにもしくは食事後に1回用量として400 mg/日投与され；そしてシプロフィブラートについて、推奨される投薬（シプロフィブラートX-PILの患者情報リーフレット）は、1回用量として100 mg/日である。速放性ナイアシンの適切な量（NIACORの米国添付文書）は、1〜6 g/日、典型的には1〜2 gとして2または3回/日であり；一方、徐放性ナイアシンの適切な量（NIASPANの米国添付文書）は、0.5〜2 g/日、特に1〜2 g/日であり、低脂肪の軽食と共に就寝時に1回用量として投与される。オメガ-3脂肪酸（特にEPAおよび／またはDHA）の適切な量は、2 g/日もしくは4 g/日（EPANOVAの米国添付文書）、または4 g/日（LOVAZAおよびVASCEPAの米国添付文書）である。
SHTGの処置の分野における当業者は、特定の疾患、疾患段階および患者についてMBX-8025またはMBX-8025塩、ならびに必要に応じてフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上の治療上有効な量を確認して、過度の実験をすることなく個人的知識および本願の開示に依存して治療上有効な量を達成できる。同様に、該当業者は、アフェレーシスの治療上の妥当性を確認できる。
試験は、成人対象体（例えば30人、好ましくは少なくとも1/4の数がI型高リポタンパク血症を有し、少なくとも1/4の数がV型高リポタンパク血症を有する）を用いた12週間のインターベンショナルなオープンラベル（シングルブラインド）の用量漸増試験であって、ここで当該対象体は、安定した治療（フィブラート、ナイアシン、O3FA）中または該治療に難治性である重度の高トリグリセリド血症（少なくとも1000 mg/dLの空腹時TGレベル）である。除外基準としては、ステージ3または4の心不全、スクリーニング前の月におけるコントロールされていない糖尿病、スクリーニング前の月におけるコルチコステロイドの使用、スクリーニング前の2ヵ月間において安定な用量でなければエストロゲン処置（避妊薬またはホルモン補充）、スクリーニング前の6ヵ月間の膵臓疾患の病歴、および現在のアフェレーシス処置が挙げられる。対象体は、ベースラインにおける空腹時のTGおよび他の脂質について評価される。最初に対象体は、50 mg/日（遊離酸として計算されたとき）にてMBX-8025またはMBX-8025塩を4週間1日1回投与され；再び空腹時のTGおよび他の脂質について評価される。その後対象体は、100 mg/日（遊離酸として計算されたとき）にてMBX-8025またはMBX-8025塩を4週間1日1回投与され；再び空腹時のTGおよび他の脂質について評価される。最後に対象体は、200 mg/日（遊離酸として計算されたとき）にてMBX-8025またはMBX-8025塩を4週間1日1回投与され；再び空腹時のTGおよび他の脂質について評価される。研究のエンドポイントは、空腹時TGの平均絶対値および減少率であり；800、500および300 mg/dL未満の空腹時TGレベルを達成する対象体の割合；およびベースラインからの空腹時TGレベルの少なくとも30％、40％、50％、60％および70％の減少を達成する対象体の割合である。対象体は、各測定ポイントにおいてベースラインからの空腹時TGの減少を示して、用量の増加と共に減少する；MBX-8025またはMBX-8025塩を投与することによるSHTGの患者の処置は、急性膵炎および関連有害事象の危険性がある対象体の割合を著しく低下させる。
第2の研究は、MBX-8025またはMBX-8025塩の同じ投薬を用いるが、適切な臨床用量の（段落［００４６］のように）フィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上をこのような更なる薬剤の1以上が以前に用いられていなかったとき伴い、当該研究は、類似するが、空腹時TGレベルの減少の増加および急性膵炎の危険性の低下を示す。
第3の研究は、第1または第2の研究のいずれかと同じ投薬を用い、治療の開始時にアフェレーシスを含む。

Claims (25)

  1. MBX-8025またはMBX-8025塩を単独でまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せて投与することにより重度の高トリグリセリド血症を処置する方法。
  2. 重度の高トリグリセリド血症を処置するのに用いるための、単独のまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せたMBX-8025またはMBX-8025塩。
  3. 重度の高トリグリセリド血症を処置するための、単独のまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せたMBX-8025またはMBX-8025塩の使用。
  4. 重度の高トリグリセリド血症を処置するための医薬の製造における、単独のまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せたMBX-8025またはMBX-8025塩の使用。
  5. MBX-8025またはMBX-8025塩を単独でまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せて含む重度の高トリグリセリド血症を処置するための医薬組成物。
  6. MBX-8025またはMBX-8025塩を単独でまたはフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の1以上と組合せて含む組成物を含む重度の高トリグリセリド血症を処置するためのキット。
  7. MBX-8025またはMBX-8025塩がMBX-8025 L-リシン二水和物塩である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  8. MBX-8025またはMBX-8025塩の用量（遊離酸として計算されたとき）が20〜200 mg/日、好ましくは50〜200 mg/日である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  9. MBX-8025またはMBX-8025塩が1回/日投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  10. MBX-8025またはMBX-8025塩が単独で投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  11. MBX-8025またはMBX-8025塩がフィブラートと組合せて投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  12. フィブラートがゲムフィブロジル、フェノフィブラート、コリンフェノフィブラート、ベザフィブラート、またはシプロフィブラートである、請求項11に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  13. フィブラートの用量が：ゲムフィブロジルについて、1200 mg/日；フェノフィブラートについて、48〜145 mg/日；コリンフェノフィブラートについて、45〜135 mg/日（フェノフィブリン酸として計算される）；ベザフィブラートについて、即時放出では600 mg/日または制御放出では400 mg/日；およびシプロフィブラートについて、100 mg/日である、請求項12に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  14. MBX-8025またはMBX-8025塩がナイアシンと組合せて投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  15. ナイアシンの用量が即時放出では1〜6 g/日、好ましくは1〜2 g 1日3回、または制御放出では0.5〜2 g/日、好ましくは1〜2 g/日である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  16. MBX-8025またはMBX-8025塩が、オメガ-3脂肪酸と組合せて投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  17. オメガ-3脂肪酸の用量が2〜4 g/日である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  18. MBX-8025またはMBX-8025塩がフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の2以上と組合せて投与される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  19. MBX-8025またはMBX-8025塩がフィブラート、ナイアシンおよびオメガ-3脂肪酸の3つと組合せて投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  20. アフェレーシスによる処置を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  21. 重度の高トリグリセリド血症が少なくとも500 mg/dL、例えば少なくとも750 mg/dL、例えば少なくとも1000 mg/dLの血清トリグリセリドレベルを指す、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  22. 重度の高トリグリセリド血症がI型またはV型高リポタンパク血症である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  23. 重度の高トリグリセリド血症がI型高リポタンパク血症である、請求項22に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  24. 重度の高トリグリセリド血症がV型高リポタンパク血症である、請求項22に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
  25. 重度の高トリグリセリド血症が難治性である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
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