WO2013005834A1 - 高純度ｅｐａを含有する抗肥満剤 - Google Patents

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WO2013005834A1
WO2013005834A1 PCT/JP2012/067337 JP2012067337W WO2013005834A1 WO 2013005834 A1 WO2013005834 A1 WO 2013005834A1 JP 2012067337 W JP2012067337 W JP 2012067337W WO 2013005834 A1 WO2013005834 A1 WO 2013005834A1
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obesity
weight gain
epa
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decrease
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貴之 石田
浩之 河野
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持田製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for suppressing (decreasing) weight gain in obesity and an anti-obesity agent containing icosapentaic acid.
  • Obesity caused by excessive intake of fat has become a major social concern due to an increase in the number of patients and health risks.
  • Obesity refers to a state in which adipose tissue has accumulated excessively.
  • the body-mass index (abbreviated as “BMI” hereinafter) is 25 or more.
  • related health disorders at least one of 10 items including type 2 diabetes, dyslipidemia and hypertension
  • a condition that is predicted to be combined and requires medical weight loss and upper body with a BMI of 25 or higher Visceral fat-type obesity suspected of being obese and definitively diagnosed by umbilical CT examination is defined as obesity (see Non-Patent Document 2).
  • Weight gain caused by such a cause refers to dyslipidemia (hypercholesterolemia or hypertriglyceridemia (hereinafter abbreviated as “hyperTGemia”). The same applies hereinafter. ), A risk factor for the development of metabolic syndrome that is observed as hypertension, arteriosclerosis, diabetes, obesity, etc. In order to prevent metabolic syndrome, it is important to first prevent weight gain (obesity). Metabolic syndrome induces vascular complications such as peripheral blood circulation disorder, ischemic heart disease and cerebral infarction, and significantly impairs life quality of life (see Non-Patent Document 3).
  • Essential obesity refers to obesity in which surplus energy sources accumulate as fat when calorie intake exceeds calorie consumption, and more than 90% of obesity is said to be of this type.
  • causes include lack of exercise, incorrect feeding pattern, stress, lipid metabolism abnormalities (disorders), excessive secretion of insulin, increased adipocytes, lack of brown adipocytes, and the like.
  • symptomatic obesity develops due to other diseases such as endocrine obesity, hereditary obesity, hypothalamic obesity, and drug-induced obesity (see Non-Patent Document 4).
  • subcutaneous fat obesity peripheral obesity
  • visceral fat obesity central obesity
  • Subcutaneous fat is fat that is directly under the skin, and the number of fat cells tends to increase.
  • visceral fat is fat that adheres to the mesentery in the abdominal cavity, and fat cells tend to accumulate fat in each cell. It is said that when visceral fat increases, metabolic disorders are likely to occur, and diseases such as diabetes, hypertension, arteriosclerosis, hyperlipidemia, and fatty liver are likely to occur.
  • Fatty liver is a state in which fat (mainly neutral fat) is excessively accumulated in the liver, particularly hepatocytes, and medically, fat vacuoles are found in 30% or more of hepatocytes, Alternatively, it means a state where 10% by mass or more of fat is contained in hepatocytes, or a state where lipid droplets are observed in 1/3 or more of hepatocytes. It also means a state that is considered to be one of the causes of the onset, accompanied by increased lipid formation in the liver (Non-Patent Documents 5 and 6).
  • causes of fatty liver include overnutrition, obesity, excessive intake of alcohol, and diabetes. It may also be caused by other endocrine or metabolic diseases, certain drug intake, and rarely excessive nutritional decline. More specifically, the causes of fatty liver include (1) excessive intake of dietary fat or carbohydrate, (2) increased lipid formation in the liver, (3) increased neutral fat formation in the liver (4 It is said that the disorder of fatty acid and neutral lipolysis in the liver, (5) increase in the inflow of free fatty acid into the liver, and (6) impaired secretion of lipoprotein from the liver into the blood, etc. (Non-Patent Documents 5 and 6).
  • Non-Patent Document 7 There are many reports on the effects of ⁇ 3 fatty acids on obesity (eg, Non-Patent Document 7). However, there is still room for discussion.
  • Brifun et al. Fed mice with a high fat diet, administered an ⁇ 3 fatty acid composition (a mixture of icosapentoic acid (hereinafter abbreviated as “EPA”) and docosahexaenoic acid (hereinafter abbreviated as “DHA”)), An experimental report on the suppression of weight gain has been made. However, they have not sufficiently identified active ingredients, and argue that DHA is an active body that suppresses weight gain (see Patent Document 1). Sato et al.
  • EPA icosapentoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • EPA-E high purity icosapentate acid ester
  • Non-Patent Document 9, 10 or 11 There are reports that hamsters are good laboratory animals and essentially correspond to phenomena seen in humans in examining the regulation and mechanism of effects on dietary lipid-related parameters (weight, plasma lipid markers). Yes (see Non-Patent Document 9, 10 or 11).
  • CETP human plasma cholesterol ester transfer protein
  • HDL-C value high density lipoprotein cholesterol level
  • An object of the present invention is to provide an EPA-containing weight gain inhibitor (decrease) or an anti-obesity agent for obesity, in particular, obesity that is not preferably observed, such as increased liver lipid formation or mild fatty liver.
  • CETP has more humans than mice and rats that are commonly used in lipid metabolism experiments but lack CETP.
  • EPA-E has an extremely potent body weight gain-suppressing (decreasing) effect, as well as an inhibitory effect on CETP activity and low-density lipoprotein cholesterol (hereinafter abbreviated as “LDL-C”). It was found to show.
  • DHA-E docosahexaenoic acid ethyl ester
  • Weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent containing one as an active ingredient is “a group consisting of obesity with BMI of 25 or more, with increased hepatic lipid formation or mild fatty liver and obesity without hepatic lipid formation or fatty liver. At least one obesity selected from.
  • the body weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity according to any one of (1) to (4) which is substantially free of DHA and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof. Agent.
  • a second active ingredient at least selected from the group consisting of EPA and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof for use in combination with at least one compound selected from the group consisting of CETP inhibitors Weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent containing one as an active ingredient.
  • a subject of obesity particularly obesity subjects with increased hepatic lipid formation or fatty liver that is mildly unfavorable, preferably from the group consisting of EPA and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof.
  • a method for the prevention, improvement or treatment of weight gain suppression or weight loss or obesity comprising administering a weight gain suppression (reduction) agent or anti-obesity agent containing at least one selected as an active ingredient.
  • a weight gain suppression (reduction) agent or anti-obesity agent containing at least one selected as an active ingredient.
  • the first active ingredient is at least one selected from the group consisting of EPA and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof
  • the second active ingredient is selected from the group consisting of CETP inhibitors
  • the CETP inhibitor is darcetrapib or anacetrapib.
  • Functional food, health food, food for specified health use, enteral nutrition food, diet food, or the like for the prevention, improvement or treatment of weight gain suppression or weight loss or obesity comprising at least one selected from Additives to food supplements or other functional foods, health foods, foods for specified health use, enteral nutrition foods, diet foods or food supplements.
  • EPA and its pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof at least one selected from the group consisting of increased hepatic lipid formation or suppression of weight gain against obesity with mild fatty liver, preferably not observed ( Reducing) agents or anti-obesity agents and methods of use thereof.
  • an agent for suppressing (decreasing) weight gain or an anti-obesity agent that is very effective is provided. Specifically, it is expected that weight gain or obesity is suppressed by ingesting the EPA of the present invention even during continuous intake of a high fat diet.
  • the EPA of the present invention can prevent lifestyle-related diseases (for example, dyslipidemia, etc.) that have a high risk caused by weight gain or obesity, and prevent / improve diseases / symptoms involving fat accumulation. It is also expected.
  • lifestyle-related diseases for example, dyslipidemia, etc.
  • the EPA of the present invention comprises blood total cholesterol (hereinafter abbreviated as “TC”), triglyceride (hereinafter abbreviated as “TG”), LDL-C, high-density lipoprotein cholesterol (hereinafter referred to as “TC”).
  • TC blood total cholesterol
  • TG triglyceride
  • LDL-C high-density lipoprotein cholesterol
  • HDL-C plasma lipid markers
  • non-HDL-C suppression of increase in CETP activity, etc.
  • FIG. 1 is a graph relating to the rate of weight gain when a hamster is fed a high fat diet (HF), a high fat diet + EPA-E (HF + EPA), a high fat diet + DHA-E (HF + DHA), or a standard diet (Standard).
  • FIG. 2 shows that when a hamster is fed a high fat diet (HF), a high fat diet + EPA-E (HF + EPA), a high fat diet + DHA-E (HF + DHA) or a standard diet (Standard) It is a bar graph which shows the average value of 4-8 animals regarding testicular fat amount.
  • FIG. 1 is a graph relating to the rate of weight gain when a hamster is fed a high fat diet (HF), a high fat diet + EPA-E (HF + EPA), a high fat diet + DHA-E (HF + DHA), or a standard diet (Standard).
  • HF high fat diet
  • EPA-E EPA-
  • FIG. 3 shows LDL on day 21 when a hamster is fed a high fat diet (HF), a high fat diet + EPA-E (HF + EPA), a high fat diet + DHA-E (HF + DHA) or a standard diet (Standard).
  • -A bar graph showing the average of 4-8 animals with respect to C values.
  • FIG. 4 shows CETP on day 21 when a hamster is fed a high fat diet (HF), a high fat diet + EPA-E (HF + EPA), a high fat diet + DHA-E (HF + DHA) or a standard diet (Standard). It is a bar graph which shows the average value of 4-8 animals regarding an activity value.
  • the activity value of each group is calculated based on the activity value of the high fat diet (HF).
  • FIG. 5 shows LDL on day 21 when a hamster is fed a high fat diet (HF), a high fat diet + EPA-E (HF + EPA), a high fat diet + DHA-E (HF + DHA) or a standard diet (Standard). -Correlation diagram of C value and CETP activity value.
  • the present invention uses at least one selected from the group consisting of EPA and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof as an active ingredient, and enhances liver lipid formation or has a mild fatty liver, preferably A weight gain inhibitor (decrease) or an anti-obesity agent for obesity that cannot be obtained, and a method for using the same.
  • the present invention uses at least one selected from the group consisting of EPA and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof as an active ingredient, suppresses CETP activity increase, and suppresses LDL-C value increase.
  • An EPA-containing weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent and a method of using the same.
  • At least one selected from the group consisting of EPA, which is an active ingredient of the weight gain inhibitor (decrease) agent or anti-obesity agent of the present invention, and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof, is a combination with a CETP inhibitor It can be set as a medicine (concomitant drug) or a combination composition (compound drug).
  • the “high fat meal” means a meal having a fat content per weight of about 20% or more.
  • the term “high fat diet” or similar terms used in the present invention means a meal in which the ratio of calories from fat to total calories is about 40% or more.
  • the high fat food used in the present invention may be a conventional animal food (such as a pet food) that is commercially available as a normal fat food or a controlled food, a high fat food, an active food, or a functional food.
  • the “high fat high sucrose diet” means a diet having a fat content of about 20% or more per weight and a sucrose content of about 30% or more.
  • the high-fat and high-sucrose diet used in the present invention is a conventional animal diet (such as pet food) that is commercially available as a normal fat diet or controlled diet, a high-fat diet, a high-fat high-sucrose diet, an active diet, or a functional diet. It may be.
  • Continuous intake of high-fat meal means that a meal with a fat content per weight of about 20% or more is continuously ingested 3 meals a day for 21 days or more each time. However, including a case where a meal having a fat content per weight of about 20% or more is continuously ingested once a day or more for 60 days or more, and ingested in a total of 60 days or more within 6 months without continuing.
  • “obesity” means a state in which adipose tissue is excessively accumulated.
  • “obesity” preferably means a state where the BMI is 25 or more, more preferably 30 or more, and even more preferably 35 or more.
  • BMI is used as one index for measuring the risk of disease.
  • BMI (kg / m 2 ) is obtained by dividing the body weight (in kilograms) by the height (m) squared.
  • fatty liver means a state in which fat (mainly neutral fat) is excessively accumulated in the liver, particularly hepatocytes. Medically, it is defined as a state in which fat vacuoles are observed in 30% or more of hepatocytes. In addition, the liver forms neutral fat from the absorbed nutrients, a part of which is stored in hepatocytes, and 3 to 5% of fat is contained even in a healthy liver. When fat is accumulated in hepatocytes and the hepatocytes contain 10% by mass or more of fat, it is also called fatty liver.
  • “Fat Liver” when fatty liver tissue is observed with a microscope, it is confirmed that lipid droplets (spherical fat) are abnormally increased in hepatocytes, and lipid droplets are recognized by more than 1/3 of hepatocytes. It is said that in the present invention, “mild fatty liver” means a state in which fatty vacuoles are observed in 30% or less, preferably 20% or less, more preferably 10% or less of hepatocytes. Further, “mild fatty liver” also means a case where fat is contained in hepatocytes at 10% by mass or less, preferably 8% by mass or less.
  • fatty fatty liver also means a case where fat droplets are found to be 1/3 or less, preferably 1/5 or less, more preferably 1/10 or less of hepatocytes. Furthermore, it also means a case where unevenness of fat infiltration (mottled fatty liver) is widely observed in an ultrasonic image (echo).
  • Fatty liver has almost no physical symptoms, and is often found and discovered by accident in liver examinations and blood tests.
  • liver function test values such as aspartate aminotransferase (AST (GOT)) and alanine aminotransferase (ALT (GPT)) are high, but unlike other liver diseases, it is characteristic of fatty liver.
  • AST aspartate aminotransferase
  • ALT alanine aminotransferase
  • echo abdominal ultrasound
  • fatty liver is rendered white compared to normal liver. Normally, the liver is in contact with the right kidney, and both have the same degree of black and white (hepatic kidney contrast), but in the case of fatty liver, a clear difference can be confirmed in the degree of black and white.
  • fatty liver is diagnosed from the findings of blood vessels inside the liver.
  • “pharmaceutically acceptable” means that a substance or composition is chemically and / or toxicologically sensitive to other ingredients in the formulation and / or to the mammal being treated by the formulation. It is shown that it can be adapted.
  • the “therapeutically effective amount” means (i) treating or preventing a specific disease, illness or disorder, (ii) reducing, improving or eliminating one or more symptoms of the specific disease, illness or disorder. Or (iii) the amount of a compound that prevents or delays (eg, reduces food intake or appetite) the onset of one or more symptoms of a particular disease, illness or disorder.
  • the “subject” to which the weight gain inhibitor (decrease) and / or anti-obesity agent of the present invention is administered is not particularly limited, but humans, mammals such as farm animals, dogs, cats and other domestic animals. It means animals, mice, rats, guinea pigs, hamsters, rabbits and the like, preferably means animals having CETP such as humans, hamsters, rabbits, monkeys, and more preferably means humans.
  • treatment means, for example, decreasing the severity of a related disease by decreasing the total body weight or decreasing the fat mass.
  • prevention refers to preventing the occurrence of obesity (weight gain), that is, administering the compound of the present invention before the onset of an obesity state. This means that the compounds of the invention are used as prophylactics to prevent weight gain or prevent diseases that can develop due to weight gain.
  • EPA has 20 carbon-carbon double bonds in the molecule with 20 carbon atoms and a total cis 5 of ⁇ 3 polyunsaturated fatty acid having the first double bond at the third position from the methyl group side. , 8, 11, 14, 17 icosapentaic acid (all cis-5,8,11,14,17-Icosapentanoic acid).
  • EPA in the present invention is used to mean not only EPA but also EPA derivatives such as pharmaceutically acceptable salts, esters and amides, phospholipids, and glycerides thereof. is there.
  • EPA used in the present invention may be a synthetic product, a semi-synthetic product, or a natural product, or may be in the form of a natural oil containing these.
  • a natural product means what was extracted from the natural oil containing EPA by a well-known method, what was roughly refined
  • Semi-synthetic products include polyunsaturated fatty acids produced by microorganisms, etc., and those obtained by subjecting these polyunsaturated fatty acids or natural polyunsaturated fatty acids to chemical treatments such as esterification and transesterification It is. In the present invention, as EPA, one of these can be used alone, or two or more can be used in combination.
  • EPA specifically, EPA, pharmaceutically acceptable salts thereof, inorganic bases such as sodium salt and potassium salt, organic bases such as benzylamine salt and diethylamine salt, arginine salt, lysine salt and the like
  • inorganic bases such as sodium salt and potassium salt
  • organic bases such as benzylamine salt and diethylamine salt
  • arginine salt lysine salt and the like
  • the salt and ester with basic amino acid include alkyl esters such as ethyl ester and esters such as mono-, di- and TG. Preferred is ethyl ester, ie EPA-E.
  • the purity of EPA is not particularly limited, but usually, the content of EPA in the total fatty acids of the composition of the present agent is preferably 45% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, still more preferably 85% by mass or more, even more preferably. Is 90% by mass or more, more preferably 95% by mass or more, and particularly preferably 96.5% by mass or more. That is, the present agent composition more preferably has a high EPA purity.
  • the present agent composition may contain ⁇ 3 polyunsaturated fatty acids other than EPA such as DHA, docosapentaenoic acid (DPA), ⁇ -linolenic acid, and pharmaceutically acceptable salts or esters thereof.
  • DHA docosapentaenoic acid
  • ⁇ -linolenic acid ⁇ -linolenic acid
  • pharmaceutically acceptable salts or esters thereof it is preferable that the content of fatty acids other than EPA is small, and it is particularly preferable that DHA is less than 2% by mass, preferably less than 1% by mass, more preferably substantially free or below the detection limit.
  • long-chain unsaturated fatty acids are desired to have a low content of ⁇ 6 polyunsaturated fatty acids, especially arachidonic acid, preferably less than 2% by weight, more preferably less than 1% by weight, and substantially free of arachidonic acid, Or the aspect below a detection limit is especially preferable.
  • ⁇ 6 polyunsaturated fatty acids especially arachidonic acid, preferably less than 2% by weight, more preferably less than 1% by weight, and substantially free of arachidonic acid, Or the aspect below a detection limit is especially preferable.
  • the terms “ ⁇ 3 polyunsaturated fatty acid”, “DHA”, “DPA” and “ ⁇ -linolenic acid” in the present invention are not only free fatty acids but also pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. It may also be used to include fatty acid derivatives such as amides, phospholipids, and glycerides.
  • EPA-E used for the improvement or therapeutic agent of the present invention has less undesirable impurities for cardiovascular events such as saturated fatty acids and arachidonic acid compared with fish oil or fish oil concentrate, and is over-nutritioned or excessive intake of vitamin A It is possible to exert the effect without any problem.
  • it since it is an ester, it has a higher oxidation stability than fish oil, which is mainly a TG, and a sufficiently stable composition can be obtained by adding a normal antioxidant.
  • This EPA-E is a soft capsule (trade name Epadale: Mochida) containing high-purity EPA-E (96.5% by mass or more) available as a therapeutic agent for ASO (occlusive arteriosclerosis) and hyperlipidemia in Japan. Can be used.
  • the weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent of the present invention has a therapeutic effect using at least one selected from the group consisting of EPA and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof as an active ingredient. If it uses by the aspect obtained, the use aspect will not be restrict
  • a CETP inhibitor (described in International Publication No. WO1998 / 035937 (Japan Tobacco Inc.), International Publication No. W-2006 / 014357 (Merck & Co., Inc.), etc.) Compounds), specifically dalcetrapib, anacetrapib, etc. can be used and / or blended together.
  • the “combination” of the active ingredients is to use the active ingredients in combination.
  • the active ingredient is administered as a combination containing both EPA and the second active ingredient, and the EPA and the second active ingredient are combined.
  • administered separately as a separate formulation at the same time or with a time difference (1) an aspect in which a composition containing the second active ingredient is administered to a patient to whom EPA is administered; and (2) The aspect which administers the composition which contains EPA as an active ingredient to the patient who receives the composition containing the 2nd active ingredient is included.
  • the term “combination” is not necessarily limited to the case where it is present in the patient's body, for example, in the blood at the same time.
  • the use aspect which administers the composition containing the other active ingredient in the state currently expressed in the. It is a use mode in which the improvement or therapeutic effect of dyslipidemia can be obtained using the improvement or therapeutic agent of the present invention.
  • a use mode that is present simultaneously in the body of the patient, for example, in the blood is desirable, and preferably, the other effective within 24 hours after administration of the composition containing one active ingredient to the patient.
  • Preferred is the mode of use in which the composition containing the component is administered.
  • the form of combined use in the weight gain inhibitor (decrease) agent or anti-obesity agent of the present invention is not particularly limited, as long as the active ingredients are combined.
  • As the form of such a preparation for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating active ingredients, and (2) two kinds of preparations obtained by separately formulating active ingredients Combined as a kit, or prepared separately and not combined, and administered simultaneously by the same route of administration, (3) Two types of preparations obtained by separately formulating active ingredients are combined as a kit or not combined (4) Prepare two different preparations obtained by formulating the active ingredients separately as a kit, or prepare separately without combining them.
  • both active ingredients may be mixed immediately before the administration, may be administered separately, or can be used with various administration purposes shifted in a planned manner.
  • a preparation containing one active ingredient is administered, and the preparation containing the other active ingredient is administered and acted at the time when the effect starts to appear or when it is fully expressed. There is a way.
  • a preparation containing one active ingredient is administered once a day
  • a preparation containing the other active ingredient particularly a preparation containing EPA, several times a day, for example, it may be administered twice or three times, and may be administered once a day in the same manner. If both active ingredients are administered once a day, or if they are administered simultaneously or once a day as a combination drug, the burden on the patient's medication will be reduced, compliance with medication will be improved, and improvement / treatment effects and side effect reduction will also increase. Expected and preferred.
  • both preparations are administered and dosing of one preparation is stopped at the time when the effect starts to appear or when the effect is fully manifested.
  • the dose of the active ingredient may be decreased stepwise.
  • a method of administering the other preparation during the drug withdrawal period of one preparation can be mentioned.
  • the therapeutic effect here means weight gain suppression (decrease) action or anti-obesity action, weight gain or biochemical marker related to dyslipidemia caused by obesity or improvement or treatment effect, or Although it will not specifically limit if it progresses to a metabolic syndrome, a cardiac / cerebrovascular event, a limb peripheral ulcer, or gangrene, etc. For example, the improvement of the lipid marker concentration in plasma is illustrated.
  • VLDL-C very low density lipoprotein cholesterol
  • IDL-C intermediate density lipoprotein cholesterol
  • VHDL-C very high density lipoprotein cholesterol
  • free fatty acid phospholipid, chylomicron, apolipoprotein B (ApoB), lipoprotein (a) (Lp (a)), remnant-like lipoprotein cholesterol (RLP-C), small particle low density lipoprotein cholesterol (sdLDL-C) and the like.
  • the therapeutic effect is to suppress an increase in LDL-C value.
  • the improvement or therapeutic effect may be monitored by other biochemical / pathological or pathological parameters related to dyslipidemia.
  • the dosage and administration period of EPA used for the improvement or therapeutic agent of the present invention is an amount and a period sufficient to exhibit the intended effect, but its dosage form, administration method, number of administrations per day, symptoms
  • the amount can be appropriately increased or decreased depending on the degree, weight, age and the like.
  • oral administration for example, as EPA-E, 0.1 to 5 g / day, preferably 0.2 to 3 g / day, more preferably 0.4 to 1.8 g / day, and further preferably 0.6
  • 0.9 to 0.9 g / day is administered in 1 to 3 divided doses, the entire dose may be administered in one or several divided doses as necessary.
  • the EPA of the present invention is high in order to suppress (decrease) weight gain induced by intake of a high fat diet and / or to suppress an increase in CETP activity and to suppress an increase in LDL-C value. About 1-2% may be added to the fat meal.
  • the weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent of the present invention may be used in combination so that the amount of EPA is about 1 to 2% of the high fat diet.
  • the administration time is preferably during or after meals, more preferably immediately after meals (within 30 minutes).
  • bile acid derivatives such as ursodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, bile powder, deoxycholic acid, cholic acid, bile extract, bear bile, cow yellow or dehydrocholic acid It is also preferable to do.
  • the absorption rate will improve, so if administered during a meal, after or after meals, such as before meals, immediately before meals or before going to bed , Even if administered to patients with decreased ability to absorb in the intestinal tract (elderly, patients with bowel disease, post-intestinal surgery, end-stage cancer patients, taking lipase inhibitors, etc.), or even if the dose is reduced
  • the effects of the invention can be expressed.
  • the administration period is preferably 1 year, more preferably 2 years, even more preferably 3.5 years, even more preferably 5 years.
  • Abnormal dyslipidemia or peripheral blood circulation disorders or abnormal biochemical indicators during hyperplasia or mild fatty liver, or continued obesity without increased liver lipid formation or fatty liver It is desirable to continue the administration while the value or the like continues, or while the risk of the onset and / or recurrence of dyslipidemia and peripheral blood circulation associated therewith continues.
  • administration every other day, administration for 2-3 days per week, and in some cases, a drug holiday of about 1 day to 3 months, preferably about 1 week to 1 month, can be provided.
  • the Japan Atherosclerosis Society has adopted LDL-C values (> 140 mg / dL dyslipidemia) and HDL-C values (40 mg / dL> dyslipidemia) as “diagnosis criteria for dyslipidemia”
  • LDL-C values > 140 mg / dL dyslipidemia
  • HDL-C values 40 mg / dL> dyslipidemia
  • it emphasizes the importance of the LDL-C value as a diagnostic criterion for screening a population with a high risk of atherosclerotic disease.
  • hypercholesterolemia or high LDL-C blood is closely related to vascular disorders such as coronary artery disease and cerebral infarction. Can be prevented (Arteriosclerotic Disease Prevention Guidelines, Japanese Society for Arteriosclerosis, 2007).
  • At least one selected from the group consisting of the EPA of the present invention and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof suppresses (decreases) weight gain and suppresses an increase in LDL-C value. Therefore, EPA and its pharmacologically acceptable products for obesity with no increase in hepatic lipid formation induced by continuous intake of a high fat diet or mild obesity without fatty liver formation, preferably obesity without fatty liver
  • a weight gain inhibitor (decrease) or an anti-obesity agent comprising at least one selected from the group consisting of salts, esters and derivatives as an active ingredient, not only suppression of weight gain (anti-obesity) but also LDL-
  • the inhibitory action on the increase in C value leads to the prevention of diseases caused by high LDL-C blood, such as coronary artery disease and vascular disorders such as cerebral infarction.
  • HDL-C level is one of the major risk factors for coronary heart disease, there is no treatment that can sufficiently increase HDL-C levels.
  • the HDL-C level is increased by inhibiting CETP, and research and development of CETP inhibitors are also being conducted.
  • CETP is a glycoprotein produced mainly in the liver and small intestine, and has the effect of transferring cholesterol esters in HDL-C to VLDL-C and LDL-C.
  • HDL-C is increased by environmental factors such as alcohol consumption and exercise, these are accompanied by a decrease in CETP activity, and complete deficiency due to CETP gene abnormality causes marked hyperHDL-C blood. The increase is thought to involve CETP.
  • EPA of the present invention EPA of the present invention
  • pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof Even during continuous intake of a high fat diet, an increase in HDL-C value can be expected simultaneously with an increase in LDL-C value, and this synergistic effect results in dyslipidemia, hypertension, arteriosclerosis, diabetes It can also be expected to be used for prevention and improvement of metabolic syndrome such as obesity.
  • the combined use of EPA and a CETEP inhibitor can synergize with a CETP inhibitor in a weight gain inhibitory (decrease) or anti-obesity action or an LDL-C reducing action.
  • the effect or enhancement of the effect of the CETP inhibitor can be expected, the dose of the CETP inhibitor can be reduced, and the side effects of the CETP inhibitor can be expected to be reduced.
  • the weight gain inhibitor (decrease) agent or anti-obesity agent of the present invention is used as an active ingredient as it is, or generally used as a compound (may contain other ingredients inevitably contained during purification).
  • An appropriate pharmaceutical preparation can be prepared by appropriately selecting and combining with additives such as an inhibitor, a buffer, a colorant and an absorption accelerator.
  • the above pharmaceutical preparations include, for example, lactose, partially pregelatinized starch, hydroxypropylcellulose, macrogol, tocopherol, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, hydroxypropylmethylcellulose, titanium oxide, talc, dimethylpolysiloxane, dioxide Silicon, carnauba wax, sodium desoxycholate and the like may be contained.
  • oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, breached hydroxyanisole, propyl gallate, propyl gallate, pharmaceutically acceptable quinones, astaxanthins and ⁇ -tocopherols It is desirable to contain an effective amount of at least one selected from the group consisting of antioxidants.
  • Emulsions containing water are susceptible to oxidation, and are particularly susceptible to oxidation when the emulsion droplet size is reduced. Therefore, an effective amount of a water-soluble antioxidant and / or an oil-soluble antioxidant is contained as an antioxidant. It is desirable that both a water-soluble antioxidant and an oil-soluble antioxidant are contained.
  • water-soluble antioxidants include ascorbic acid and its derivatives, erythorbic acid and its derivatives, nitrite, citric acid, etc.
  • oil-soluble antioxidants include butylated hydroxytoluene, breached hydroxyanisole, propyl gallate And propyl gallate, pharmaceutically acceptable quinone, astaxanthin and ⁇ -tocopherol.
  • the storage temperature is preferably room temperature, more preferably in a cool and dark place, and when frozen, there is a risk that the emulsification stability will deteriorate, so it is preferable to avoid frozen storage.
  • the dosage form of the formulation varies depending on the combined form of the active ingredient of the present invention and is not particularly limited.
  • oral formulations include tablets, film-coated tablets, capsules, microcapsules, granules, fine granules,
  • self-emulsifying preparations include tablets, film-coated tablets, capsules, microcapsules, granules, fine granules
  • self-emulsifying preparations include, for example, ointments, suppositories, injections (emulsifying, suspending, non-aqueous) ) Or external injections such as solid injections, infusion preparations, transdermal absorption agents, etc.
  • emulsions or suspensions when in use, for oral, intravenous or intraarterial, inhalation, rectal, vaginal or external use
  • simple oral formulations are desirable, especially in capsules, such as soft capsules or microcapsules, or tablets or film-coated tablets Preferred oral administration of.
  • it may be orally administered as an enteric preparation or sustained-release preparation, and it is also preferably administered orally as a jelly agent to dialysis patients or patients who have difficulty swallowing.
  • the weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent of the present invention can be used in combination with or combined with the second active ingredient.
  • the weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent of the present invention and the preparation containing the second active ingredient are formulated by known methods, respectively. .
  • the second active ingredient is not particularly limited, but it is preferable not to diminish the effects of the present invention.
  • Examples of combined use or combination include CETP inhibitors (International Publication No. WO1998 / 035937 (Japan Tobacco Inc.), International Publication No. WO2006 / 014357 (compounds described in Merck & Co., Inc., etc.), specifically, dalcetrapib, anacetrapib and the like.
  • the dosage of the second preparation used in the combined use or combination of weight gain inhibitor (decrease) / anti-obesity agent of the present invention is preferably used within the range of dosage and administration of the preparation alone.
  • the type, dosage form, administration method, and number of administrations per day can be appropriately increased or decreased depending on the degree of symptoms, body weight, sex, age, and the like.
  • the dosage of the additional preparation is usually about 0.001 mg to about 100 mg per kg body weight per day, preferably about 0.1 mg to about 10 mg, divided into 1 to 3 times. However, if necessary, the whole amount may be divided into several times.
  • the dosage form of the compounding agent is not particularly limited.
  • oral preparations include tablets, film-coated tablets, capsules, microcapsules, granules, fine granules, powders, self-emulsifying preparations, and oral liquid preparations.
  • the parenteral preparation is administered to a patient as an external preparation such as an injection, an infusion preparation or a transdermal absorption agent.
  • a sustained-release preparation or a preparation that releases two agents at a time interval is also included.
  • the compounding agent of the present invention can contain a pharmaceutically acceptable excipient in addition to the active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable excipient in addition to the active ingredient.
  • known antioxidants, coating agents, gelling agents, flavoring agents, flavoring agents, preservatives, emulsifiers, pH adjusting agents, buffering agents, coloring agents and the like may be contained.
  • the preferred dosage form of the compounding agent and the embodiment of the excipient are the same as the above-described embodiment at the time of combined use.
  • the compounding agent of the present invention can be formulated according to a conventional method.
  • the EPA powder is, for example, (A) EPA-E, (B) dietary fiber, (C) starch hydrolyzate and / or low saccharified reduced starch hydrolyzate, and (D) a water-soluble antioxidant containing water.
  • the oil emulsion is obtained by a known method such as drying under high vacuum and pulverization (Japanese Patent Laid-Open No. 10-99046).
  • EPA-E powder and powder of nicotinic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in accordance with conventional methods, granules, fine granules, powders, tablets, film-coated tablets, chewable tablets, Release tablets, orally disintegrating tablets (OD tablets) and the like can be obtained.
  • EPA-E is emulsified in a water-soluble polymer solution such as hydroxypropylmethylcellulose, and the resulting emulsion is sprayed onto an additive such as lactose to obtain a powder (specialized product). No. 8-157362) and mixing with a powder of a nicotinic acid derivative and tableting can be obtained by a known method.
  • sustained release tablet for example, (1) one of EPA-E and nicotinic acid derivative is formed in the inner layer and the other is formed in the outer layer. (2) A disk-shaped matrix containing each component is stacked in two layers. (3) A granular capsule containing one component is embedded in a matrix containing the other component, (4) some device for sustained release is applied after mixing both agents in advance. It is desirable that the release rate of each active ingredient is adjusted, and both agents may be released at the same time or may be released separately at a time difference.
  • JP-A-8-333243 a technique described in JP-A-2005-21124
  • JP-A-2005-21124 can be produced according to a known method. It can.
  • a nicotinic acid derivative that does not dissolve in EPA such as a soft capsule or a liquid
  • the above-described device is necessary.
  • the compounding agent of the present invention includes a preparation that is devised for compounding EPA and a nicotinic acid derivative into one agent.
  • the compounding agent of the present invention is desirably released and absorbed so that the pharmacological action of the active ingredient can be expressed.
  • the compounding agent of the present invention is excellent in the release of active ingredients, is excellent in the absorption of active ingredients, is excellent in the dispersibility of the active ingredients, is excellent in the storage stability of the compounding agents, and is excellent in patient convenience or compliance. It is desirable to have at least one effect of the preparation.
  • the weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent containing at least one selected from the group consisting of the EPA of the present invention and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof as an active ingredient is an animal, particularly a mammal. It is also effective in improving dyslipidemia, treatment or prevention of recurrence, or suppressing progression to metabolic syndrome, cardio-cerebral vascular events, peripheral limb ulcers or gangrene. Mammals include, for example, domestic animals such as humans, cattle, horses, and pigs, and domestic animals such as dogs, cats, rabbits, rats, and mice, with humans being preferred.
  • the improvement or therapeutic effect can further be heightened by reducing the burden of a patient's medication by setting it as a compounding agent or kit agent with a 2nd active ingredient, and raising medication compliance.
  • the weight gain inhibitor (decrease) agent / anti-obesity agent of the present invention also includes foods such as functional foods, health foods, foods for specified health use, It can be applied as an additive to diet foods, food supplements or enteral nutritional foods, or these foods.
  • Body weight was measured every day from the administration start date.
  • the weight gain rate on the 21st day of each group was higher in the high fat diet group than in the standard feed group and became obese, but in the EPA administration group compared to the control high fat diet group. It was low and equal to or less than that of the standard feed group, and a significant suppression (reduction) of body weight gain was observed.
  • the weight gain rate of the DHA group was higher than that of the standard feed group, and almost the same as that of the high fat diet group, and the weight gain inhibitory effect was not confirmed. This is useful because EPA shows an inhibitory effect on weight gain (obesity) that cannot be suppressed by DHA. (FIG.
  • Example 2 [Effects on LDL-C levels in high-fat hamsters] The effects of EPA and DHA on LDL-C values were confirmed using a high fat diet-fed hamster.
  • blood was collected on days 7, 14, and 21 after the start of administration, and plasma was separated by centrifugation.
  • the concentration of LDL-C in plasma was measured using a commercially available measuring reagent (L type Wako LDL-C, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • FIG. 3 shows the plasma LDL-C concentration on the 21st day after administration.
  • the EPA group showed an inhibitory effect on the increase in plasma LDL-C level.
  • Example 3 [Effects on CETP activity in high fat diet hamsters] The effect
  • blood was collected on days 7, 14, and 21 after the start of administration, and plasma was separated by centrifugation.
  • the CETP activity value was measured using a measuring reagent (BioVision, CETP activity assay kit).
  • the CETP activity value on the 21st day after administration is shown in FIG. An increase in CETP activity was confirmed in the high fat diet group and the DHA group. On the other hand, in the EPA group, the inhibitory effect on the CETP activity increase was confirmed.
  • FIG. 5 shows a correlation diagram regarding the LDL-C value and the CETP activity value.
  • a very good correlation was observed between LDL-C values and CETP activity values when high fat diet hamsters were fed EPA-E.
  • EPA-E By ingesting EPA-E, it can be determined that the increase in CETP activity was suppressed, and as a result, the increase in LDL-C value was suppressed. Therefore, a synergistic decrease in the LDL-C value can be expected by the combined use with a CETP inhibitor.
  • the plasma lipid marker value deteriorates with continuous intake of a high fat diet, but the intake of EPA-E suppressed the deterioration of the plasma lipid marker value. Therefore, the weight gain inhibitor (decrease) or anti-obesity agent of the present invention is expected and useful for improving dyslipidemia even during continuous intake of a high fat diet.

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Abstract

　本発明は、肝脂質形成の亢進または脂肪肝が軽度である、好ましくは認められない肥満に対する、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤を提供する。

Description

高純度ＥＰＡを含有する抗肥満剤
　本発明は、イコサペント酸を含有する、肥満における体重増加抑制（低下）剤および抗肥満剤に関する。
　近年、日本人の生活様式の欧米化に伴い、高脂肪食の摂取が増加の一途をたどっている。平成２０年国民健康・栄養調査報告によると、エネルギー摂取量中の脂質エネルギー比の平均値は２４．９％であり、中性脂肪値（＞１１０ｍｇ／ｄｌ）やコレステロール値（＞２００ｍｇ／ｄｌ）が高い人の割合は４０歳以上で約５～６割に達するとの報告がある（非特許文献１参照）。
　脂肪の過剰摂取等が原因となる肥満は、その患者数の増加や健康上のリスクから大きな社会的関心事となっている。肥満とは、脂肪組織が過剰に蓄積した状態をいう。その基準は国によって異なるものの、日本肥満学会の診断基準では、肥満度指数（body-mass index；以下「ＢＭＩ」と略記する）が２５以上を肥満としており、さらに、その中で、肥満に起因または関連する健康障害（２型糖尿病、脂質代謝異常および高血圧を含む１０項目のうち少なくともひとつ）を合併するか、その合併が予測され、医学的に減量を必要とする病態、およびＢＭＩ２５以上で上半身肥満が疑われ、臍部ＣＴ検査によって確定診断された内臓脂肪型肥満を肥満症と規定している（非特許文献２参照）。
　このような原因により生じる体重増加（肥満）は、脂質異常症（高コレステロール血症または高トリグリセリド血症（以下「高ＴＧ血症」と略記する。）をいう。本明細書において、以下同じ。）、高血圧、動脈硬化、糖尿病、肥満等として所見されるメタボリックシンドローム発症の危険因子でもあり、メタボリックシンドロームを予防するためには、まず体重増加（肥満）を予防することが重要である。メタボリックシンドロームは、末梢血行障害、虚血性心疾患や脳梗塞などの血管合併症を誘発し、生涯にわたる生活の質を著しく損なう（非特許文献３参照）。
　肥満には、成因別に本態性肥満（単純性肥満）と症候性肥満（随伴性肥満）との２種類がある。本態性肥満は、摂取カロリーが消費カロリーを上回ることで、余剰のエネルギー源が脂肪として蓄積される肥満のことを言い、肥満の９０％以上がこのタイプといわれている。原因としては、運動不足、誤った摂食パターン、ストレス、脂質代謝異常（障害）、インスリンの過剰分泌、脂肪細胞の増大、褐色脂肪細胞の不足などが挙げられる。一方、症候性肥満は、内分泌性肥満、遺伝性肥満、視床下部性肥満、薬物性肥満等、他の疾患が原因となり発症する（非特許文献４参照）。
　本態性肥満では、脂肪の付き方により、皮下脂肪型肥満（末梢型肥満）と内臓脂肪型肥満（中心型肥満）の２つのタイプがある。皮下脂肪は、皮膚のすぐ下につく脂肪であり、脂肪細胞の数が増えやすい。一方、内臓脂肪は、腹腔内の腸間膜につく脂肪であり、脂肪細胞はひとつひとつの細胞の中に脂肪を蓄積しやすい。内臓脂肪が増加すると、代謝異常が起こりやすく、糖尿病、高血圧症、動脈硬化、高脂血症、脂肪肝等の疾患を引き起こしやすいと言われている。
　脂肪肝とは、肝臓、特に肝細胞の中に脂肪（主に中性脂肪）が過剰に蓄積された状態であり、医学的には肝細胞の３０％以上に脂肪空胞が認められる状態、または、肝細胞内に脂肪が１０質量％以上含まれている状態、または、肝細胞内に脂肪滴が肝細胞の１／３以上認められる状態を意味する。また、発症原因の１つと考えられている、肝臓における脂質形成の亢進を伴っている状態をも意味する（非特許文献５、６）。
　脂肪肝の原因としては、過栄養、肥満、アルコールの過剰摂取、糖尿病が挙げられる。また、他の内分泌疾患や代謝性疾患、ある種の薬剤摂取、稀に過度の栄養低下を原因とする場合がある。さらに、詳細に述べると脂肪肝の原因には、（１）食事性の脂肪または糖質の過剰摂取、（２）肝臓における脂質形成の亢進、（３）肝臓における中性脂肪形成の亢進（４）肝臓における脂肪酸および中性脂肪分解の障害、（５）肝臓への遊離脂肪酸の流入量増加、ならびに（６）肝臓からのリポタンパクの血中への分泌障害などが関与しているとされている（非特許文献５、６）。
　体重増加（肥満）の予防法としては、運動による摂取カロリーの消費および／または食事制限による摂取カロリー低減が有効である。後者の場合、この方法においては厳密な栄養指導と管理を必要とし、日常生活において確実に実行することは困難を伴うことが予想される。また、薬物療法もその選択肢の１つであるが、副作用があることなどの問題がある。ゆえに、安全かつ健康的に食事由来の脂肪の体内蓄積を抑制することができれば、肥満およびそれに関連する疾患（脂質異常症、高血圧、動脈硬化、糖尿病等）の治療または健康増進のための現実的で有用な方策となる。
　ω３脂肪酸の肥満に及ぼす効果については多くの報告がある（例えば、非特許文献７）。しかし、まだ議論の余地が残されている。ブリフンらは、マウスに高脂肪食を摂取させ、ω３脂肪酸組成物（イコサペント酸（以下「ＥＰＡ」と略記する。）およびドコサヘキサエン酸（以下「ＤＨＡ」と略記する。）の混合物）を投与し、その体重増加抑制に関する実験報告をしている。しかし、彼らは、有効成分を十分に同定しておらず、ＤＨＡが体重増加抑制の活性本体であると主張している（特許文献１参照）。
　佐藤らは、高脂肪高ショ糖食を継続摂取させ、肝脂質形成の亢進または脂肪肝を伴う肥満を発症したマウスモデルにおいては、高純度イコサペント酸エチルエステル（以下「ＥＰＡ－Ｅ」と略記する。）が体重増加抑制作用に有効であるが、高脂肪食を継続摂取し、肝脂質形成の亢進または脂肪肝を伴わない肥満を発症したマウスモデルでは無効であることを報告した（非特許文献８参照）。
　食事による脂質関連のパラメーター（体重、血漿中脂質マーカー）に及ぼす影響に関する、調節・メカニズムを検討する上で、ハムスターが良い実験動物であり、本質的にヒトに見られる現象とも対応するという報告がある（非特許文献９、１０または１１参照）。
　ヒトの血漿中コレステロールエステル転送蛋白（以下「ＣＥＴＰ」と略記する。）が、高密度リポ蛋白コレステロール値（以下「ＨＤＬ－Ｃ値」と略記する。）を調整する報告がある。ＣＥＴＰ活性は、マウス、ラットおよびイヌではほとんど無く、ハムスター、ラビットおよびサルで確認され、これに基づきＣＥＴＰ活性に関する研究が行われている。(非特許文献１２)。
特表２００７－５１４７３３号公報
平成２０年国民健康・栄養調査報告　第３部　身体状況調査の結果Ｐ１８３～２３６（厚生労働省平成２３年１月） 肥満研究、２０００年、６巻、１号、１８頁 南山堂「医学大辞典」１９版、南山堂，２００６年３月：２２６５ 日本内科学会雑誌、２００６年、９６巻、９１７頁 消化器ｎｏｗ、Ｎｏ４４、ｐ４－５(財団法人日本消化器病学会、平成２１年３月２０日) 臨床消化器内科、２０００年、１５巻、１４７－１５５頁 モレキュラー　ニュートリティオン　アンド　フード　リサーチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　＆　Ｆｏｏｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５２巻、ｐ６３１－６４５、２００８年 ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、５９巻、ｐ２４９５－２５０４、２０１０年 プロシーディング　オブ　ザ　ナショナル　アカデミー　オブ　サイエンシズ　オブ　ザ　ユナイテッド　ステーツ　オブ　アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）、８０巻、ｐ３４９９－３５０３、１９８３年 プロシーディング　オブ　ザ　ナショナル　アカデミー　オブ　サイエンシズ　オブ　ザ　ユナイテッド　ステーツ　オブ　アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）、８２巻、ｐ４５２６－４５３０、１９８５年 ザ　ジャーナル　オブ　クリニカル　インベスティゲーション（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、７７巻、ｐ１４７４－１４８１、１９８６年 バイオロジカル　アンド　ファーマシューティカル　ブルテン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、２４巻、５号、ｐ５７９－５８１、２００１年
　肥満、特に、肝脂質形成の亢進または脂肪肝が軽度である、好ましくは認められない肥満に対する、ＥＰＡ含有の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、脂質代謝系の実験においては、通常汎用されているがＣＥＴＰを欠如するマウスおよびラットよりも、ＣＥＴＰを有し、よりヒトに近いモデル動物と考えられるハムスターが適していることに着目した。そして、高脂肪食負荷肥満モデルハムスターにおいて、ＥＰＡ－Ｅが極めて強力な体重増加抑制（低下）作用ならびにＣＥＴＰ活性および低密度リポ蛋白コレステロール（以下「ＬＤＬ－Ｃ」と略記する。）の上昇抑制作用を示すことを見出した。さらに、同種の不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸エチルエステル（以下「ＤＨＡ－Ｅ」と略記する。）は体重増加抑制作用を示さず、むしろＬＤＬ－Ｃ値およびＣＥＴＰ活性の上昇作用を有すること、ならびにＬＤＬ－Ｃ値とＣＥＴＰ活性値との間には相関性が認められることを見出し、本発明を完成した。このような本発明の態様を以下に示す。
（１）肥満、特に、肝脂質形成の亢進または脂肪肝が軽度である、好ましくは認められない肥満に対する、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
　ここで、本発明が対象とする肥満は、「ＢＭＩ２５以上の肥満であり、肝脂質形成の亢進または脂肪肝が軽度である肥満および肝脂質形成の亢進または脂肪肝が認められない肥満からなる群から選択される少なくとも一つの肥満」である。
（２）該有効成分がＥＰＡ－Ｅである、上記（１）に記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
（３）該有効成分の純度が９０質量％以上（高純度）である、上記（１）または（２）に記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
（４）該有効成分のＣＥＴＰ活性および／またはＬＤＬ－Ｃ値の上昇を抑制するための有効用量を含有する、上記（１）ないし（３）のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
（５）ＤＨＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体を実質的に含有しない、上記（１）ないし（４）のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
（６）該肥満が高脂肪食の摂取、特に継続摂取により誘導される、上記（１）ないし（５）のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
（７）第２の有効成分として、ＣＥＴＰ阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物と併用するための、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
（８）第２の有効成分として、ＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも１つを含有する、上記（１）ないし（７）のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
（９）該ＣＥＴＰ阻害剤がダルセトラピブまたはアナセトラピブである、上記（１）ないし（８）のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
（１０）肥満、特に、肝脂質形成の亢進または脂肪肝が軽度である、好ましくは認められない肥満の被検者に、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤を投与することを含む、体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１１）該有効成分が、ＥＰＡ－Ｅである、上記（１０）に記載の体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１２）該有効成分の純度が、９０質量％以上（高純度）である、上記（１０）または（１１）に記載の体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１３）該有効成分のＣＥＴＰ活性および／またはＬＤＬ－Ｃ値の上昇を抑制するための有効用量を投与することを含む、上記（１０）ないし（１２）のいずれか１つに記載の体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１４）該有効成分がＤＨＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体を実質的に含有しない、上記（１０）ないし（１３）のいずれか１つに記載の体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１５）該肥満が高脂肪食の摂取、特に継続摂取により誘導される、上記（１０）ないし（１４）のいずれか１つに記載の体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１６）第２の有効成分としてＣＥＴＰ阻害剤から選ばれる少なくとも１つの化合物と併用するための、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１７）第１の有効成分として、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つ、ならびに第２の有効成分として、ＣＥＴＰ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つを含有する配合剤を投与することを含む、上記（１０）ないし（１６）のいずれか１つに記載の体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１８）該ＣＥＴＰ阻害剤がダルセトラピブまたはアナセトラピブである、上記（１０）ないし（１７）のいずれか１つに記載の体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための方法。
（１９）肥満、特に、肝脂質形成の亢進が認められない肥満または脂肪肝が軽度である、好ましくは認められない肥満に対する、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含む、体重増加抑制もしくは体重低下または肥満の予防、改善もしくは治療のための、機能性食品、健康食品、特定保健用食品、経腸栄養食品、ダイエット食品もしくは食物サプリメントまたは他の機能性食品、健康食品、特定保健用食品、経腸栄養食品、ダイエット食品もしくは食物サプリメントへの添加剤。
　ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つにより、肝脂質形成の亢進または脂肪肝が軽度である、好ましくは認められない肥満に対する、体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤およびその使用方法を提供することができる。
　本発明によれば、非常に効果が高い体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤が提供される。具体的には、高脂肪食の摂取継続時においても、本発明のＥＰＡを摂取することにより、体重増加または肥満が抑制されることが期待される。
　本発明のＥＰＡの投与に関して、最も重要な注目すべきことは、高脂肪食とＤＨＡを摂取した場合、さらには普通食を摂取した場合と比較すると、顕著な体重増加抑制（低下）作用が生じたということである。これは、今まで認識されていなかったことである。即ち、これは、低カロリー食または低脂肪食の摂取に依存することなく、即ち、食事のカロリー値を低下させることなく、体重増加抑制（低下）を達成できるということを意味する。
　さらに、本発明のＥＰＡは、体重増加または肥満によって引き起こされる危険性が高い生活習慣病（例えば、脂質異常症等）を予防することができ、脂肪蓄積が関与する疾病・症状を予防・改善することも期待される。具体的には、本発明のＥＰＡは、血中総コレステロール（以下「ＴＣ」と略記する。）、トリグリセリド（以下「ＴＧ」と略記する。）、ＬＤＬ－Ｃ、高密度リポ蛋白コレステロール（以下「ＨＤＬ－Ｃ」と略記する。）および非ＨＤＬ－Ｃ等の血漿中脂質マーカーの改善、ＣＥＴＰ活性上昇抑制等により、生活習慣病の改善または治療効果を示すことが期待される。
　また、本発明のＥＰＡは、毒性が非常に低いため、安全性が高い。
図１は、ハムスターに高脂肪食（ＨＦ）、高脂肪食＋ＥＰＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＥＰＡ）、高脂肪食＋ＤＨＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＤＨＡ）または標準食（Ｓｔａｎｄａｒｄ）を摂取させたときの体重増加率に関するグラフである。 図２は、ハムスターに高脂肪食（ＨＦ）、高脂肪食＋ＥＰＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＥＰＡ）、高脂肪食＋ＤＨＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＤＨＡ）または標準食（Ｓｔａｎｄａｒｄ）を摂取させたときの、２１日目の副睾丸脂肪量に関する４～８匹の平均値を示す棒グラフである。 図３は、ハムスターに高脂肪食（ＨＦ）、高脂肪食＋ＥＰＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＥＰＡ）、高脂肪食＋ＤＨＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＤＨＡ）または標準食（Ｓｔａｎｄａｒｄ）を摂取させたときの、２１日目のＬＤＬ－Ｃ値に関する４～８匹の平均値を示す棒グラフである。 図４は、ハムスターに高脂肪食（ＨＦ）、高脂肪食＋ＥＰＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＥＰＡ）、高脂肪食＋ＤＨＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＤＨＡ）または標準食（Ｓｔａｎｄａｒｄ）を摂取させたときの、２１日目のＣＥＴＰ活性値に関する４～８匹の平均値を示す棒グラフである。高脂肪食（ＨＦ）の活性値を基準として、各群の活性値を算出している。 図５は、ハムスターに高脂肪食（ＨＦ）、高脂肪食＋ＥＰＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＥＰＡ）、高脂肪食＋ＤＨＡ－Ｅ（ＨＦ＋ＤＨＡ）または標準食（Ｓｔａｎｄａｒｄ）を摂取させたときの、２１日目のＬＤＬ－Ｃ値およびＣＥＴＰ活性値の相関図である。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本発明は、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として使用する、肝脂質形成の亢進または脂肪肝が軽度である、好ましくは認められない肥満に対する、体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤およびその使用方法である。
　また、本発明は、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として使用し、ＣＥＴＰ活性上昇を抑制し、ＬＤＬ－Ｃ値上昇を抑制する、ＥＰＡ含有体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤、およびその使用方法である。
　本発明の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤の有効成分であるＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つは、ＣＥＴＰ阻害剤との組み合わせ薬（併用薬）または組み合わせ組成物（配合薬）とすることができる。
　本発明において、「高脂肪食」とは、重量当たりの脂肪含有量が約２０％以上の食事を意味する。また、総代謝エネルギー（Ｋｃａｌ）に対する脂肪によるエネルギーの割合によって高脂肪食を定義してもよい。例えば、本発明で用いる「高脂肪食」やそれに類似の語は、総カロリーに対する脂肪によるカロリーの割合が約４０％以上である食事を意味する。本発明で用いる高脂肪食は、通常脂肪食もしくは管理食または高脂肪食、活性食もしくは機能食として市販されている従来の動物食（ペットフードなど）等であってもよい。
　本発明において、「高脂肪高ショ糖食」とは、重量当たりの脂肪含有量が約２０％以上およびショ糖含有量が約３０％以上の食事を意味する。本発明で用いる高脂肪高ショ糖食は、通常脂肪食もしくは管理食または高脂肪食、高脂肪高ショ糖食、活性食もしくは機能食として市販されている従来の動物食（ペットフードなど）等であってもよい。
　高脂肪食の継続摂取とは、重量当たりの脂肪含有量が約２０％以上の食事を毎回１日３食２１日以上継続して摂取する場合を意味する。しかし、重量当たりの脂肪含有量が約２０％以上の食事を１日１回以上６０日以上継続して摂取する場合、継続せずに合計で６０日以上６カ月以内に摂取する場合を含む。
　本発明において、「肥満」とは、脂肪組織が過剰に蓄積した状態を意味する。ＢＭＩによって定義した場合、「肥満」は、好ましくはＢＭＩが２５以上、より好ましくは３０以上、さらに好ましくは３５以上である状態を意味する。ＢＭＩは、疾患の危険性を計る一つの指標として用いられる。体重（キログラム）を身長（ｍ）の２乗で割ることによってＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が得られる。
　肥満には、成因別に本態性肥満（単純性肥満）と症候性肥満との２種類がある。脂肪の付き方により、皮下脂肪型肥満（末梢型肥満）と内臓脂肪型肥満（中心型肥満）の２つのタイプに分類される。
　本発明における「肥満」は、必ずしも限定されることは無く、上記全てを包含する。
　本発明において、「脂肪肝」とは、肝臓、特に肝細胞の中に脂肪（主に中性脂肪）が過剰に蓄積された状態を意味する。医学的には肝細胞の３０％以上に脂肪空胞が認められる状態と定義されている。また、肝臓は吸収された栄養分から中性脂肪を形成し、その一部を肝細胞内に蓄えており、健康な肝臓でも３～５％の脂肪が含まれており、種々の原因により、過剰な脂肪が肝細胞内に蓄積され、肝細胞内に脂肪が１０質量％以上含まれている場合にも脂肪肝といわれる。また、「脂肪肝」では、脂肪肝組織を顕微鏡で観察すると、肝細胞内に脂肪滴（球状の脂肪）が異常に増えていることを確認でき、脂肪滴が肝細胞の１／３以上認められるといわれる。
　本発明において、「脂肪肝が軽度」とは、肝細胞の３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下に脂肪空胞が認められる状態を意味する。また、「脂肪肝が軽度」とは、肝細胞内に脂肪が１０質量％以下、好ましくは８質量％以下含まれる場合をも意味する。また、「脂肪肝が軽度」とは、脂肪滴が肝細胞の１／３以下、好ましくは１／５以下、より好ましくは１／１０以下しか認められない場合をも意味する。さらに、超音波画像（エコー）において、脂肪浸潤のムラ（まだら状脂肪肝）が広く見られる場合をも意味する。
　脂肪肝は身体症状がほとんど無く、健康診断や血液検査などで偶然に肝障害を指摘され、発見されることが多い。脂肪肝では、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ（ＧＯＴ））、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ（ＧＰＴ））等の肝機能検査値が高値を示すが、他の肝臓疾患とは異なり、脂肪肝に特徴的なパターンがある訳でなく、検査数値の異常だけで脂肪肝と診断されることはない。腹部超音波（エコー）検査を行うことで、脂肪肝は正常な肝臓に比べて白く描出される。通常、肝臓は右腎臓と接しており、両者の白黒の度合い（肝腎コントラスト）は同程度だが、脂肪肝の場合、白黒の度合いに明確な差が確認できる。これに合わせて、肝臓内部の血管の所見から、脂肪肝が診断される。
　本発明において、「製薬学上許容しうる」とは、ある物質または組成物が、処方中の他の成分および／または該処方により治療される哺乳類に対して、化学的および／または毒性学的に適合可能であることを示す。
　本発明において、「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病気もしくは障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病気もしくは障害の一以上の症状を軽減、改善もしくは解消する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、病気もしくは障害の一以上の症状の発現を予防もしくは遅らせる（例えば、摂食量または食欲を減少させる）ような、化合物の量を意味する。
　本発明において、本発明の体重増加抑制（低下）剤および／または抗肥満剤を投与する「被験者」とは、特に限定されないが、ヒトおよび農耕（農業）動物、イヌ、ネコその他家畜等の哺乳動物、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ラビット等を意味し、好ましくはヒト、ハムスター、ラビット、サル等のＣＥＴＰを有する動物を意味し、より好ましくはヒトを意味する。
　本発明において、「治療」とは、例えば、総体重を減少させたり、脂肪量を減少させたりすることにより、関連疾患の重篤度を低下させることを意味する。
　本発明において、「予防」とは、肥満（体重増加）の発生を防ぐこと、すなわち、本発明の化合物を肥満状態の発症前に投与することを指す。これは、本発明の化合物を予防薬として用いて、体重増加を妨げることまたは体重増加により発症する可能性のある疾病を妨げることを意味する。
　ＥＰＡは、炭素数２０で分子内に５つの炭素－炭素二重結合を有し、メチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合があるω３多価不飽和脂肪酸の全シス５，８，１１，１４，１７イコサペント酸（ａｌｌ　ｃｉｓ－５，８，１１，１４，１７－Ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）である。本発明における「ＥＰＡ」の語は、特に断らない限りは、ＥＰＡだけでなく、その製薬上許容される塩、エステルおよびアミド、リン脂質、グリセリド等のＥＰＡ誘導体をも含む意味で用いられることがある。
　本発明で用いられるＥＰＡは、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ＥＰＡを含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、またはそれらをさらに高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生された多価不飽和脂肪酸を含み、また該多価不飽和脂肪酸または天然の多価不飽和脂肪酸にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ＥＰＡとして、これらのうちの１種を単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明では、ＥＰＡとして、具体的には、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩としてナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエステルとしてエチルエステル等のアルキルエステルやモノ－、ジ－およびＴＧ等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステル、すなわちＥＰＡ－Ｅである。
　ＥＰＡの純度は特に限定されないが、通常、本剤組成物の全脂肪酸中のＥＰＡの含量として、好ましくは４５質量％以上、より好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８５質量％以上、いっそう好ましくは９０質量％以上、よりいっそう好ましくは９５質量％以上、とりわけ好ましくは９６．５質量％以上である。すなわち、本剤組成物は、ＥＰＡの純度が高いことがより好ましい。
　また、本剤組成物はＤＨＡ、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、αリノレン酸などのＥＰＡ以外のω３多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良い。ただし、ＥＰＡ以外の脂肪酸含量は少ないことが好ましく、ＤＨＡについては、２質量％未満、好ましくは１質量％未満、さらに好ましくは実質的に含まない、または検出限界以下である態様がとくに好ましい。また、長鎖不飽和脂肪酸でもω６多価不飽和脂肪酸、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、アラキドン酸を実質的に含まない、または検出限界以下である態様がとくに好ましい。本発明における「ω３多価不飽和脂肪酸」、「ＤＨＡ」、「ＤＰＡ」および「αリノレン酸」の語は、特に断らない限りは、遊離脂肪酸だけでなく、その製薬上許容される塩、エステルおよびアミド、リン脂質、グリセリド等の脂肪酸誘導体をも含む意味で用いられることがある。
　本発明の改善または治療薬に用いられるＥＰＡ－Ｅは、魚油または魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸、アラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多またはビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にＴＧ体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。
　このＥＰＡ－Ｅは、日本において、ＡＳＯ（閉塞性動脈硬化）および高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ－Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。
　本発明の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤には、有効成分として、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを用いて治療効果が得られる態様で使用すれば、その使用態様は制限されない。例えば、ＥＰＡのみを使用することを特徴とするもののほか、さらに他の１以上の有効成分を組み合わせて使用する体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤も含まれる。
　本発明において、第二の有効成分として、ＣＥＴＰ阻害剤（国際公開第ＷＯ１９９８／０３５９３７号（日本たばこ産業）、国際公開第Ｗ－２００６／０１４３５７号（Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）等に記載の化合物等）、具体的にはダルセトラピブ、アナセトラピブ等を併用および／または配合することができる。
　本発明において、有効成分の「併用」とは、有効成分を組合せて用いることであり、ＥＰＡおよび第二の有効成分を共に含む配合剤として投与すること、および、ＥＰＡと第二の有効成分とがそれぞれ別個の製剤として同時期にもしくは時間差を設けて別々に投与されることを含む。「別個の製剤として同時期にもしくは時間差を設けて別々に投与される」態様には、（１）ＥＰＡを投与される患者に、第二の有効成分を含有する組成物を投与する態様、および、（２）第二の有効成分を含有する組成物を投与される患者に、ＥＰＡを有効成分として含有する組成物を投与する態様が含まれる。また、「併用」とは必ずしも患者の体内、例えば、血中において同時に存在する場合に限られないが、本発明において「併用」とは、いずれか一方の有効成分の作用・効果が患者の体内に発現している状態で他方の有効成分を含有する組成物を投与する使用態様をいう。本発明の改善または治療薬を用いて脂質異常症の改善または治療効果が得られるような使用態様である。好ましくは、患者の体内、例えば、血中において同時に存在する使用態様が望ましく、また好ましくは、患者に対して、一方の有効成分を含有する組成物を投与してから２４時間以内に他方の有効成分を含有する組成物を投与する使用態様が好ましい。
　本発明の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤における併用の形態は、特に限定されず、有効成分が組み合わされていればよく、組み合わせて用いる組み合せ薬（併用薬）、組み合せ組成物（配合薬）などを含む。このような製剤の形態としては、例えば、（１）有効成分を同時製剤化して得られる単一の製剤を投与すること、（２）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとして、もしくは組み合わせないで別々に用意して、同一投与経路で同時に投与すること、（３）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとして、もしくは組み合わせないで別々に用意して、同一投与経路で時間差を設けて投与すること、（４）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとして、もしくは組み合わせないで別々に用意して、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で同時に投与すること、または（５）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとして、もしくは組み合わせないで別々に用意して、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で時間差を設けて投与することが挙げられる。
　これらの時間差を設けて投与する場合は、例えば、最初にＥＰＡを、次に第二の有効成分の順序での投与、または逆の順序での投与がある。同時に投与する場合、投与経路が同一であれば投与直前に両有効成分を混合してもよく、別々に投与しても良い、また種々の目的で計画的に投与時期をずらして用いることができる。具体的な例としては、一方の有効成分を含有する製剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分に発現している間に、他方の有効成分を含有する製剤を投与して作用させる方法がある。また、一方の有効成分を含有する製剤、特に第二の有効成分を含有する製剤を１日１回投与とし、他方の有効成分を含有する製剤、特にＥＰＡを含有する製剤を１日複数回、例えば、２または３回投与としてもよいし、同様に１日１回投与としてもよい。両有効成分ともに１日１回投与、さらには１日１回同時投与または配合剤とすれば、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスが向上して改善・治療効果および副作用軽減効果も増すことが期待され、好ましい。また、例えば、両製剤を投与し、その効果が発現し始める時期または十分発現している時期に、一方の製剤の投薬を中止する方法がある。製剤の投薬を中止する場合には、段階的に有効成分の用量を減量してもよい。また、例えば、一方の製剤の休薬期間に他方の製剤を投与する方法が挙げられる。
　ここでの治療効果とは、体重増加抑制（低下）作用もしくは抗肥満作用、体重増加もしくは肥満が原因となって発症する脂質異常症に関連する生化学的マーカーもしくは病態の改善もしくは治療効果、またはメタボリックシンドローム、心・脳血管イベント、四肢末梢潰瘍もしくは壊疽などへの進行抑制であれば特に限定されないが、例えば、血漿中の脂質マーカーの濃度改善が例示される。血漿中の脂質マーカーとしては、ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃｈｏ、超低密度リポ蛋白コレステロール（以下「ＶＬＤＬ－Ｃ」と略記する。）、非ＨＤＬ－Ｃ、中間密度リポタンパクコレステロール（ＩＤＬ－Ｃ）、超高密度リポ蛋白コレステロール（ＶＨＤＬ－Ｃ）、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、アポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）、リポ蛋白（ａ）（Ｌｐ（ａ））、レムナント様リポ蛋白コレステロール（ＲＬＰ－Ｃ）、小粒子低密度リポ蛋白コレステロール（ｓｄＬＤＬ－Ｃ）等が例示される。とりわけ、治療効果はＬＤＬ－Ｃ値の上昇を抑制するものである。その他の脂質異常症に関連する生化学的・病理学的または病態パラメータにより、改善または治療効果をモニタリングしてもよい。
　本発明の改善または治療薬に用いられるＥＰＡの投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は、例えば、ＥＰＡ－Ｅとして、０．１～５ｇ／日、好ましくは０．２～３ｇ／日、より好ましくは０．４～１．８ｇ／日、さらに好ましくは０．６～０．９ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回または数回に分けて投与してもよい。
　本発明のＥＰＡは、高脂肪食摂取により誘導される体重増加を抑制（低下）させるために、および／または、ＣＥＴＰ活性の上昇を抑制し、ＬＤＬ－Ｃ値の上昇を抑制するために、高脂肪食中に約１～２％添加してもよい。高脂肪食を摂取する際にＥＰＡを高脂肪食に対して約１～２％量になるように本発明の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤を併用してもよい。
　ＥＰＡ－Ｅの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中または食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与がさらに好ましい。吸収率を向上させる目的で、乳剤化すること、またはウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄もしくはデヒドロコール酸等の胆汁酸誘導体を併用することも好ましい。乳剤化すると、自己乳化型製剤化すると、または胆汁酸誘導体を併用すると、吸収率が向上するので、食中、食後または食直後以外の時間、例えば、食前、食直前もしくは就寝前に投与した場合、腸管での吸収能低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時等）に投与した場合、または投与量を減量した場合であっても、本発明の効果を発現させることができる。
　上記投与量を経口投与する場合、特に限定することは無いが、投与期間は好ましくは１年、より好ましくは２年、さらに好ましくは３．５年、いっそう好ましくは５年であるが、肝脂質形成の亢進もしくは脂肪肝が軽度である、または肝脂質形成の亢進もしくは脂肪肝が認められない肥満が継続している間、脂質異常症や末梢血行障害に関連する病態もしくは生化学的指標の異常値等が継続している間、または脂質異常症やそれに伴う末梢血行障害の発症および／もしくは再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２～３日投与する態様や、場合により１日～３ヵ月程度、好ましくは１週間～１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
　日本動脈硬化学会は「脂質異常症の診断基準」として、ＬＤＬ－Ｃ値（＞１４０ｍｇ／ｄＬで脂質異常症）およびＨＤＬ－Ｃ値（４０ｍｇ／ｄＬ＞で脂質異常症）を採用しており、特に、動脈硬化性疾患リスクの高い集団のスクリーニングの診断基準としてＬＤＬ－Ｃ値が重要であることを強調している。高コレステロール血症または高ＬＤＬ－Ｃ血症が冠動脈疾患や脳梗塞等の血管障害に密接に関係していることが明らかになっており、したがって、高ＬＤＬ－Ｃ血症の治療によりこれらの疾患を予防することができる（動脈硬化性疾患予防ガイドライン、日本動脈硬化学会、２００７年）。
　高脂肪食を継続摂取した場合、体重増加と共に血漿中脂質マーカー（ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ等）が悪化する傾向がある。
　高脂肪食を継続摂取時に、ＥＰＡをはじめとするω３不飽和脂肪酸を摂取することで、体重増加抑制（低下）作用と同時にＬＤＬ－Ｃ値の上昇が抑制されるという報告は無い。魚油を投与した場合、体重変化が無く、ＬＤＬ－Ｃ値が上昇すると言う報告が有る。（ザ　ジャーナル　オブ　リピッド　リサーチ（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、３３巻、ｐ２６３－２７１、１９９２年）。
　本発明のＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つは、体重増加を抑制（低下）するとともに、ＬＤＬ－Ｃ値上昇を抑制する。したがって、高脂肪食の継続摂取により誘導される、肝脂質形成の亢進が認められない肥満または脂肪肝が軽度である、好ましくは脂肪肝を伴わない肥満に対する、ＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分とした体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤を使用することで、体重増加の抑制（抗肥満）のみならず、ＬＤＬ－Ｃ値上昇の抑制作用により、高ＬＤＬ－Ｃ血症が原因となる疾病、例えば冠動脈疾患や脳梗塞等の血管障害などの予防に繋がる。
　ＨＤＬ－Ｃ値の低下は冠動脈性心疾患の主要な危険因子の1つであるが，ＨＤＬ－Ｃ値を十分に上昇させる治療法はない。近年、ＣＥＴＰを阻害することで、ＨＤＬ－Ｃ値が上昇する報告があり、ＣＥＴＰ阻害剤の研究開発も行われている。ＣＥＴＰは主として肝臓および小腸で産生される糖蛋白であり、ＨＤＬ－Ｃ中のコレステロールエステルをＶＬＤＬ－ＣやＬＤＬ－Ｃに転送する作用がある。ＨＤＬ－Ｃは飲酒、運動といった環境因子によって増加するが、これらはＣＥＴＰ活性の低下を伴い、また、ＣＥＴＰの遺伝子異常による完全欠損は著しい高ＨＤＬ－Ｃ血症を引き起こすことから、ＨＤＬ－Ｃの増加にはＣＥＴＰが関与すると考えられる。
　本発明のＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つである、体重増加抑制（低下）または抗肥満剤と、ＣＥＴＰ阻害剤とを併用することで、高脂肪食の継続摂取時においても、ＬＤＬ－Ｃ値の上昇抑制作用と同時にＨＤＬ－Ｃ値の上昇作用を期待することができ、この相乗効果により、脂質異常症、高血圧、動脈硬化、糖尿病、肥満等のメタボリックシンドロームの予防・改善に用いることも期待できる。
　また、ＥＰＡがＣＥＴＰ活性上昇抑制作用を有することから、ＥＰＡとＣＥＴＥＰ阻害剤とを併用することにより、体重増加抑制（低下）もしくは抗肥満作用またはＬＤＬ－Ｃ低下作用において、ＣＥＴＰ阻害剤との相乗効果またはＣＥＴＰ阻害剤の効果増強が期待でき、また、ＣＥＴＰ阻害剤の用量を低減することが可能となり、ＣＥＴＰ阻害剤の副作用を軽減させることも期待できる。
　本発明の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤は、有効成分を化合物（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）をそのまま投与するか、または一般的に用いられる適当な担体もしくは媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水もしくは植物油、さらには無害性有機溶媒もしくは無害性溶解補助剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えば、ツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、吸収促進剤等の添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。上記医薬用製剤は、添加剤として、例えば、乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウ、デスオキシコール酸ナトリウムなどを含有しうる。
　特に、ＥＰＡは高度に不飽和であるため、油溶性の酸化防止剤、例えば、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα－トコフェロールから選ばれる少なくとも１種を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましい。水分を含む乳剤においては酸化を受けやすく、特に乳化滴径を小さくすることで酸化されやすくなるため、水溶性の酸化防止剤および／または油溶性の酸化防止剤を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましく、水溶性の酸化防止剤と油溶性の酸化防止剤の両方を含有させることが好ましい。水溶性の酸化防止剤としてはアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、亜硝酸塩、クエン酸などが例示され、油溶性の酸化防止剤としてはブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα－トコフェロールなどが例示される。また、乳化組成物調製後は容器内を窒素置換して密封保存することが好ましい。保存温度は、室温が好ましく、冷暗所がさらに好ましく、凍結すると乳化安定性が悪くなる恐れがあるため、冷凍保存は避けることが好ましい。
　製剤の剤形は、本発明の有効成分の併用形態によっても異なり、特に限定されないが、経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、自己乳化型製剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、吸入剤の形で、非経口製剤としては、例えば、軟膏、坐剤、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）または用時乳濁もしくは懸濁して用いる固形注射剤、輸液製剤、経皮吸収剤等の外用剤で、経口、静脈内もしくは動脈内、吸入、直腸内、膣内または外用を問わず患者に投与されるが、経口服用できる患者に対しては、簡便な経口製剤が望ましく、とりわけカプセル、例えば、軟質カプセルもしくはマイクロカプセルに封入して、または錠剤もしくはフィルムコーティング錠での経口投与が好ましい。また、腸溶製剤または徐放化製剤として経口投与してもよく、透析患者または嚥下困難な患者等にはゼリー剤として経口投与することも好ましい。
　本発明の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤は、第２の有効成分との併用もしくは配合剤とすることも可能である。併用の場合、本発明の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤と第２の有効成分を含有する製剤の２種類の製剤を組み合わせて使用する場合には、それぞれ公知の方法により製剤化する。
　第２の有効成分は特に限定されないが、本発明の効果を減弱しないことが好ましく、併用または配合の例としては、ＣＥＴＰ阻害剤（国際公開第ＷＯ１９９８／０３５９３７号（日本たばこ産業）、国際公開第ＷＯ２００６／０１４３５７号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ）等に記載の化合物など）、具体的にはダルセトラピブ、アナセトラピブ等が挙げられる。
　本発明の、体重増加抑制（低下）剤／抗肥満剤の併用もしくは配合に用いられる、第２の製剤の投与量は、その製剤単独での用法・用量の範囲内で使用されることが好ましいが、その種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数は、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は、追加製剤の投与量は、通常は１日に体重１ｋｇあたり約０.００１ｍｇ～約１００ｍｇであり、好ましくは約０.１ｍｇ～約１０ｍｇであり、１回ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。
　配合剤の剤形は、特に限定されず、経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、自己乳化型製剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、非経口製剤としては、例えば、注射剤、輸液製剤、経皮吸収剤などの外用剤で患者に投与される。例えば、徐放化した製剤、または２剤を時間差で放出する製剤なども含む。
　本発明の配合剤は、有効成分に加え、薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。適宜、公知の酸化防止剤、コーティング剤、ゲル化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、着色剤などを含有させてもよい。配合剤の好ましい剤形および賦形剤の態様は、上記の併用時の態様と同様である。
　本発明の配合剤は、常法に従って製剤化することが可能である。ＥＰＡの粉末は、例えば、（Ａ）ＥＰＡ－Ｅ、（Ｂ）食物繊維、（Ｃ）デンプン加水分解物および／または低糖化還元デンプン分解物、および（Ｄ）水溶性酸化防止剤を含有する水中油型乳化液を、高真空下で乾燥させ、粉砕処理する（特開平１０－９９０４６号）など公知の方法により得られる。ＥＰＡ－Ｅの粉体と、ニコチン酸またはその製薬学上許容しうる誘導体の粉体とを用いて、常法に従い、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、徐放錠、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）などを得ることができる。
　チュアブル錠であれば、例えば、ＥＰＡ－Ｅをヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性高分子溶液中に乳化し、得られた乳化液を乳糖などの添加剤に噴霧して粉粒体を得て（特開平８－１５７３６２号参照）、ニコチン酸誘導体の粉体と混合して打錠することなど公知の方法により得ることができる。
　徐放錠であれば、例えば（１）ＥＰＡ－Ｅおよびニコチン酸誘導体のいずれかを内層に、他方を外層に形成する、（２）各成分を含有する円盤状のマトリックスを２層に重ねる、（３）一成分を含有する粒状カプセルを他方の成分を含有するマトリックス中に埋め込む、（４）両剤を予め混合した後に何らかの徐放のための工夫が施される、などが挙げられる。各有効成分は放出速度を調整されていることが望ましく、両剤同時に放出されてもよいし、別々に時間差で放出されてもよい。
　口腔内崩壊錠であれば、例えば特開平８－３３３２４３号記載の技術など、口腔用フィルム製剤であれば、例えば特開２００５－２１１２４号記載の技術など、公知の方法に準じて製造することができる。単純にはＥＰＡに溶解しないニコチン酸誘導体で、例えば、軟カプセル剤、液剤などにする場合には上記のような工夫が必要である。本発明の配合剤は、このようにＥＰＡとニコチン酸誘導体とを１剤に配合するための工夫をしている製剤を含む。
　本発明の配合剤は、有効成分の薬理作用を発現できるように、放出、吸収されることが望ましい。本発明の配合剤は、有効成分の放出性に優れる、有効成分の吸収性に優れる、有効成分の分散性に優れる、配合剤の保存安定性に優れる、患者の服用利便性、またはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
　本発明のＥＰＡならびにその製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤は、動物とりわけ哺乳動物の脂質異常症の改善、治療もしくは再発予防、またはメタボリックシンドローム、心・脳血管イベント、四肢末梢潰瘍もしくは壊疽等への進行抑制にも有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等の家庭用動物などが挙げられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、または血圧が上昇している脂質異常症患者において、体重の増加抑制（低下）と共に相乗的な脂質異常症の改善または治療効果を示すことが期待される。
　また、第２の有効成分との配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで、さらに改善または治療効果を高めることができる。
　ＥＰＡ－Ｅ等は食品分野においても既に応用されているが、本発明の体重増加抑制（低下）剤／抗肥満剤等についても、食品、例えば、機能性食品、健康食品、特定保健用食品、ダイエット食品、食物サプリメントもしくは経腸栄養食品、または、これらの食品等への添加剤として応用が可能である。
　次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（ハムスター）
　６週齢の雄性シリアン（Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエルシー株式会社、日本）を１２時間明暗周期、温度（２３±３℃）で飼育し、標準飼料を１１日間自由摂取させた後、標準飼料群（Ｓｔａｎｄａｒｄ）（４匹）、高脂肪食群（ＨＦ）（８匹）、ＥＰＡ群（ＨＦ＋ＥＰＡ－Ｅ）（８匹）、ＤＨＡ群（ＨＦ＋ＤＨＡ－Ｅ）（７匹）、の４群を設定した。
　（飼育飼料（質量％））
　標準飼料は、日本クレア株式会社製のＣＬＥＡ　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｄｉｅｔ　ＣＥ－２（４．８％脂肪）を、　高脂肪食（ＨＦ）はＷｉｌｓｏｎ社製のＨｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　Ｈａｍｓｔｅｒ　Ｄｉｅｔ（ショ糖９％、２１％脂肪）を用いた。
（実験例１）
［高脂肪食負荷肥満モデルハムスターにおける体重増加抑制効果］
　高脂肪食（ＨＦ）飼育ハムスターを用いて、ＥＰＡおよびＤＨＡの体重増加に対する作用を確認した。
　高脂肪食飼育期間中、ＥＰＡ群には高脂肪食＋２％ＥＰＡ－Ｅ（９８．２４％ＥＰＡ－Ｅを含有、日本水産社製）、ＤＨＡ群には高脂肪食＋２％ＤＨＡ－Ｅ（Ｅｑｕａｔｅｑ　Ｌｔｄ製、９７．４％ＤＨＡ－Ｅを含有）を混餌投与（１日１回（朝）交換）した。対照群として、高脂肪食もしくは標準飼料（４．８％脂肪含有）を投与（１日１回（朝）交換）した。投与開始日より毎日体重を測定した。各群の２１日目の体重増加率は、標準飼料群と比較して高脂肪食群で高く、肥満状態となっていたが、ＥＰＡ投与群においては対照である高脂肪食群と比較して低く、かつ標準飼料群と同等以下であり、顕著な体重増加抑制（低下）作用が認められた。一方、ＤＨＡ群の体重増加率は、標準飼料群と比較して高く、かつ高脂肪食群とほぼ同等であり、体重増加抑制効果は確認されなかった。このことはＤＨＡにより抑制することのできない体重増加（肥満）に対して、ＥＰＡが抑制効果を示しており有用である。（図１）また、ハムスターの肝臓の所見においては、いずれの各群においても、明らかな脂肪肝は認められなかった。
　なお、高脂肪食群、ＥＰＡ群およびＤＨＡ群の一日当りの食餌摂取量（エネルギー換算）の間に有意な差は認められなかった。
　以上より、ＥＰＡ－Ｅが、肥満、特に、肝脂質形成の亢進が認められないまたは脂肪肝を伴わない肥満に対する、体重増加抑制（低下）または抗肥満作用を示すことが確認された。
　また、各群の２１日目の副睾丸脂肪量(図２)を測定したところ、ＥＰＡ群において脂肪量の増加が有意に抑制されていることが確認できた。この点から、ＥＰＡ－Ｅによる体重増加抑制（低下）効果は、脂肪量の増加抑制（低下）作用、すなわち、抗肥満作用によることが確認された。
（実験例２）
［高脂肪食ハムスターにおけるＬＤＬ－Ｃ値への効果］
　高脂肪食飼育ハムスターを用いてＥＰＡおよびＤＨＡのＬＤＬ－Ｃ値に対する作用を確認した。
　実験例１の体重増加抑制作用の実験に合わせて、投与開始後、７、１４および２１日目に採血し、遠心分離にて血漿を分離した。市販の測定試薬（和光純薬社製、ＬタイプワコーＬＤＬ－Ｃ）を用いて、血漿中のＬＤＬ－Ｃの濃度を測定した。投与２１日目における血漿中ＬＤＬ－Ｃ値濃度を図３に示した。
　高脂肪食群およびＤＨＡ群では、血漿中ＬＤＬ－Ｃ値の上昇作用が認められた。一方、前２群と比較して、ＥＰＡ群では血漿中ＬＤＬ－Ｃ値の上昇抑制作用が認められた。
（実験例３）
［高脂肪食ハムスターにおけるＣＥＴＰ活性値への効果］
　高脂肪食飼育ハムスターを用いてＥＰＡおよびＤＨＡのＣＥＴＰ活性値に対する作用を確認した。
　実験例１の体重増加抑制作用の実験に合わせて、投与開始後、７、１４および２１日目に採血し、遠心分離にて血漿を分離した。測定試薬（Ｂｉｏ　Ｖｉｓｉｏｎ社製、ＣＥＴＰ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｓｓａｙ　ｋｉｔ）を用いて、ＣＥＴＰ活性値を測定した。投与２１日目におけるＣＥＴＰ活性値を図４に示した。
　高脂肪食群およびＤＨＡ群では、ＣＥＴＰ活性の上昇が確認された。一方、ＥＰＡ群ではＣＥＴＰ活性上昇に対する抑制作用が確認できた。
（実験例４）
［高脂肪食ハムスターにおける、ＬＤＬ－Ｃ値およびＣＥＴＰ活性値の相関］
　ＬＤＬ－Ｃ値とＣＥＴＰ活性値に関する相関図を、図５に示す。高脂肪食飼育ハムスターにＥＰＡ－Ｅを摂取させた時に、ＬＤＬ－Ｃ値と、ＣＥＴＰ活性値間には非常に良い相関性が観測された。ＥＰＡ－Ｅを摂取することにより、ＣＥＴＰ活性上昇が抑制され、その結果ＬＤＬ－Ｃ値の上昇が抑制されたものと判断できる。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤との併用により、ＬＤＬ－Ｃ値の相乗的な低下が期待できる。通常、高脂肪食の継続摂取においては血漿中脂質マーカー値が悪化するが、ＥＰＡ－Ｅを摂取することで、血漿中脂質マーカー値の悪化が抑制された。よって本発明の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤は、高脂肪食の継続摂取時においても、脂質異常症の改善効果を示すことが期待され有用である。

Claims (8)

  1. 　肝脂質形成の亢進もしくは脂肪肝が軽度である、または肝脂質形成の亢進もしくは脂肪肝が認められない肥満に対する、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
  2. 　該有効成分が、イコサペント酸エチルエステルである、請求項１に記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
  3. 　該有効成分の純度が、９０質量％以上である、請求項１または請求項２に記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
  4. 　該有効成分の、コレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）活性および／または低密度リポ蛋白コレステロール値の上昇を抑制するための有効用量を含有する、請求項１ないし請求項３のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
  5. 　ドコサヘキサエン酸、その製薬学上許容しうる塩、エステルおよび誘導体を実質的に含有しない、請求項１ないし請求項４のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
  6. 　該肥満が高脂肪食の摂取により誘導される、請求項１ないし請求項５のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
  7. 　第２の有効成分としてコレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤から選ばれる少なくとも１つの化合物と併用するための、請求項１ないし請求項６のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
  8. 　第２の有効成分としてコレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤の少なくとも１つを含有する、請求項１ないし請求項７のいずれか１つに記載の体重増加抑制（低下）剤または抗肥満剤。
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