TW202402268A - 改善血管內皮機能用之組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種具有優良的血管內皮機能改善作用的改善血管內皮機能用之組成物為課題。 本發明係有關於一種改善血管內皮機能用之組成物，其係含有芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物，二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~150。

Description

改善血管內皮機能用之組成物
本發明係有關於一種改善血管內皮機能用之組成物等。
血管內皮細胞為構成血管的內表面之細胞。血管內皮細胞係具有產生一氧化氮(以下有記載為NO)等生理活性物質的機能，對於維持血管的健康狀態發揮重要的作用。血管內皮細胞之機能(血管內皮機能)劣化之狀態持續下去，會導致動脈硬化的惡化等。由於血管內皮機能的劣化為可逆性，改善或預防此血管內皮機能的劣化，對於預防動脈硬化等係屬有效。
芝麻素係芝麻所含之主要的木酚素化合物的一種。非專利文獻1中記載，芝麻素可於人類臍帶靜脈內皮細胞(以下亦有記載為HUVEC)中誘發一氧化氮。
二十二碳六烯酸(以下亦有記載為DHA)為魚油等所含之高度不飽和脂肪酸的一種。非專利文獻2中記載，DHA可於HUVEC中增加NO的產生。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Lee, C. C. et al. J. Hypertens. 22, 2329-2338 (2004). [非專利文獻2]Jung, S. B. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 437, 114-119 (2013).
[發明所欲解決之課題]
血管內皮機能改善需持續攝取有效成分。基於持續攝取時的服用便利性、安全性之觀點，要求即使為少量仍可發揮血管內皮機能改善作用的組成物。
本發明係以提供一種具有優良的血管內皮機能改善作用的改善血管內皮機能用之組成物為目的。 [解決課題之手段]
本案發明人等為解決上述課題而致力研究的結果發現，透過以特定的比率組合使用二十二碳六烯酸類化合物與芝麻素類化合物，可獲得優良的血管內皮機能改善效果。
本發明雖非限定於此等，係包含以下改善血管內皮機能用之組成物。 [1]一種改善血管內皮機能用之組成物，其含有芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物，二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~150。 [2]如上述[1]之改善血管內皮機能用之組成物，其中相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~110。 [3]如上述[1]或[2]之改善血管內皮機能用之組成物，其中芝麻素類化合物為選自由芝麻素、表芝麻素及此等之代謝物所成群組的至少1種化合物。 [4]如上述[1]~[3]中任一項之改善血管內皮機能用之組成物，其中構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物係選自由構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的三甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的雙甘油酯、構成脂肪酸為二十二碳六烯酸的單甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的磷脂質、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的糖脂質及二十二碳六烯酸之醇酯所成群組的至少1種化合物。 [5]如上述[1]~[4]中任一項之改善血管內皮機能用之組成物，其為口服用組成物。 [6]如上述[1]~[5]中任一項之改善血管內皮機能用之組成物，其為飲食品。 [7]如上述[1]~[6]中任一項之改善血管內皮機能用之組成物，其係附加有選自由「改善血管內皮機能」、「預防血管內皮機能劣化」、「保持血管的健康」、「維持血管的柔韌性」、「擴張血管而保持血流」、「促進血液循環」、「改善血流而維持體溫」、「改善血流而預防或改善寒性體質」、「改善血流而預防或改善肩膀僵硬」、「預防或改善水腫」及「改善血流而使肌膚狀態良好」所成群組的1種機能之標示。 [8]一種用途，其係用於改善血管內皮機能之包含芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物之組成物的用途，其中上述二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物，上述組成物中，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~150。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種具有優良的血管內皮機能改善作用的改善血管內皮機能用之組成物。
[實施發明之形態]
本發明之改善血管內皮機能用之組成物含有芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物，二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~150。 以下亦有將本發明之改善血管內皮機能用之組成物簡稱為本發明之組成物。本發明之組成物係通常含有芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物作為有效成分者。
於本發明中，芝麻素類化合物係指包含芝麻素及其類似物之化合物的總稱。芝麻素係芝麻所含之主要的木酚素化合物的一種。作為芝麻素類似物，除表芝麻素外，尚可舉出例如日本特開平4-9331號公報所記載之二氧雜雙環[3.3.0]辛烷衍生物。於本發明中，芝麻素類化合物可單獨使用1種化合物，亦可使用2種以上之化合物。芝麻素類化合物之具體例可例示芝麻素、表芝麻素、芝麻木酚素、表芝麻木酚素、芝麻酚、芝麻林素、此等之代謝物等，可單獨或混合使用此等之立體異構物或消旋體。 可作為芝麻素類化合物使用的代謝物，可舉出例如日本特開2009-143884號所記載之化合物。芝麻素之代謝物較佳為SC1((7α,7’α,8α,8’α)-3’,4’-methylenedioxy-7,9’：7’,9-diepoxylignane-3,4-diol)、SC2((7α,7’α,8α,8’α)-7,9’：7’,9-diepoxylignane-3,3’,4,4’-tetraol)。作為代謝物，較佳為芝麻素之代謝物，更佳為SC1。
於本發明中，芝麻素類化合物較佳為選自芝麻素、表芝麻素及此等之代謝物所成群組的至少1種化合物。芝麻素或表芝麻素之代謝物較佳為SC1及SC2，更佳為SC1。於一樣態中，芝麻素類化合物更佳為選自由芝麻素、表芝麻素及SC1所成群組的至少1種化合物。
本發明中所使用之芝麻素類化合物不受其形態或製造方法等任何限制。例如為芝麻素時，可使用藉由週知方法(例如日本特開平4-9331號公報所記載之方法)由芝麻油中所萃取而出的芝麻素(稱為芝麻素萃取物或純化物)。又，亦可直接使用市售芝麻油(液狀)。然而，使用芝麻油時，芝麻油特有的風味有可能被評估為感官不佳者；因此，宜使用萃取自芝麻油的無味無臭之芝麻素萃取物(或芝麻素純化物)。又，使用芝麻油時，由於芝麻素含量較低，如欲摻混合宜量的芝麻素，則調配之組成物的每單位投予體積會變得過大，而發生攝取問題。尤其是在製劑化成口服攝取用時，製劑(錠劑、膠囊等)過大而發生攝取阻礙。從而，基於攝取量少即可之觀點，較佳為使用源自芝麻油的芝麻素萃取物(或芝麻素純化物)。亦可藉由合成而得到芝麻素類。作為其方法，例如就芝麻素、表芝麻素，能以Beroza等人之方法(J.Am.Chem.Soc.,78,1242(1956))來合成。芝麻素類化合物亦能以例如日本特開2009-143884號公報所記載之方法來製造。
於本發明中，二十二碳六烯酸類化合物係使用選自由二十二碳六烯酸(游離二十二碳六烯酸)、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種。二十二碳六烯酸類化合物可單獨使用化合物1種，亦可使用2種以上之化合物。構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物可藉由水解而分離出二十二碳六烯酸。
二十二碳六烯酸或構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物的鹽可舉出例如鈣鹽、鈉鹽等。 作為構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物，較佳為選自由構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的三甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的雙甘油酯、構成脂肪酸為二十二碳六烯酸的單甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的磷脂質、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的糖脂質及二十二碳六烯酸之醇酯所成群組的至少1種化合物。 其中，作為二十二碳六烯酸類化合物，更佳為二十二碳六烯酸、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的三甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的雙甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的磷脂質；再更佳為二十二碳六烯酸、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的三甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的雙甘油酯；特佳為二十二碳六烯酸、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的三甘油酯。
本發明中使用之二十二碳六烯酸類化合物不受其形態或製造方法等任何限制，可使用化學合成品，亦可使用天然物來源物或基因重組生物(大腸菌、酵母、植物等)來源物。天然物來源物可舉出富含二十二碳六烯酸類化合物之海鮮類、藻類、菌類(科爾韋氏菌(Colwellia)屬細菌、盤蜷綱類等)、植物(地錢等)來源物。其中，二十二碳六烯酸類化合物較佳為海鮮類來源物。 又，可使用萃取及/或純化自含有二十二碳六烯酸類化合物之天然物等原料的二十二碳六烯酸類化合物，亦可直接使用該原料而使組成物含有二十二碳六烯酸類化合物。含有二十二碳六烯酸類化合物之原料可舉出例如魚油、萃取自肉類、乳類之油脂等的食用油脂。含有二十二碳六烯酸類化合物之魚油較佳為二十二碳六烯酸類化合物(以二十二碳六烯酸換算)的含有率經濃縮至5重量%以上，較佳為10重量%以上，更佳為50重量%以上的魚油。例如，可使用萃取及/或純化自含有二十二碳六烯酸類化合物之魚油的二十二碳六烯酸類化合物，亦可直接使用該魚油。
本發明之組成物中，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~150。 若以上述重量比使用二十二碳六烯酸類化合物及芝麻素類化合物，可獲得優良的血管內皮機能改善效果。於本發明中，二十二碳六烯酸類化合物及芝麻素類化合物的重量比，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2以上，較佳為2.5以上，更佳為3以上，再更佳為3.1以上；且為150以下，較佳為110以下，更佳為109以下，再更佳為108以下。於本發明一樣態中，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量較佳為2~110，更佳為2.5~110，再更佳為3~109，特佳為3.1~108。二十二碳六烯酸類化合物及芝麻素類化合物的重量比率若為上述範圍，可獲得更優良的血管內皮機能改善效果。
於本發明中，芝麻素類化合物的量，當芝麻素類化合物使用2種以上之化合物時，為該等的合計量。芝麻素類化合物以芝麻素換算的量或其類似表現，在芝麻素類化合物使用芝麻素時，意指其量。當芝麻素類化合物使用芝麻素以外的化合物時，係指將該化合物的莫耳數乘以芝麻素的分子量而得到的值。
於本發明中，二十二碳六烯酸類化合物的量，當二十二碳六烯酸類化合物使用2種以上之化合物時，為該等的合計量。二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的量或其類似表現，在二十二碳六烯酸類化合物使用二十二碳六烯酸時，意指其量。二十二碳六烯酸類化合物非為游離二十二碳六烯酸時，則以游離二十二碳六烯酸換算。當二十二碳六烯酸類化合物非為游離二十二碳六烯酸時，可藉由皂化處理或酵素處理使二十二碳六烯酸游離並測定該二十二碳六烯酸，而求出二十二碳六烯酸換算的量。
血管內皮機能係指血管內皮細胞之作用。血管內皮細胞之作用係為了維持血管健康極為重要之作用，包含血管內皮細胞所產生的一氧化氮(NO)產生作用。一氧化氮為源自血管內皮之鬆弛因子的一種，於生物體內係藉由一氧化氮合成酵素(NOS)而生成。 於本發明中，血管內皮機能改善或其類似表現係包含抑制血管內皮機能劣化、維持血管內皮機能、使劣化之血管內皮機能復原。
如後述實施例所示，若將二十二碳六烯酸類化合物及芝麻素類化合物，以相對於二十二碳六烯酸類化合物的重量(以二十二碳六烯酸換算)100，芝麻素類化合物的重量(以芝麻素換算)2~150組合使用，則與未使用此等時相比，於血管內皮細胞，能有效減低細胞內活性氧物種的量。亦即，於血管內皮細胞，能有效減低細胞內氧化壓力。 於血管內皮細胞，細胞內活性氧物種的量一增加，NO產生量便會降低。藉由在血管內皮細胞減低細胞內活性氧物種，可促進NO產生。藉由在血管內皮細胞減低細胞內活性氧物種，可改善血管內皮機能。從而，透過以上述重量比組合使用二十二碳六烯酸類化合物及芝麻素類化合物，能有效改善血管內皮機能。 如實施例所示，若以上述重量比組合使用二十二碳六烯酸類化合物及芝麻素類化合物，則HUVEC的相對NO產生量相對於控制組會顯著增加。另一方面，僅添加二十二碳六烯酸類化合物或芝麻素類化合物所培養而得的HUVEC中，相對NO產生量，相對於控制組未看出顯著增加。迄此尚未有人報導透過以上述重量比組合使用二十二碳六烯酸類化合物及芝麻素類化合物，可獲得優良的血管內皮機能改善效果之情事。 於一樣態中，本發明之組成物可適用於藉由在血管內皮細胞減低細胞內活性氧物種而改善血管內皮機能。
於一樣態中，血管內皮機能的改善可為促進血管內皮細胞中NO的產生。於一樣態中，本發明之組成物可使用於促進血管內皮細胞中一氧化氮的產生。於血管內皮細胞，NO產生量一增加，血管便會擴張，可增加血流量(促進血液循環)。從而，藉由促進血管內皮細胞中一氧化氮的產生，血流可獲得改善。
於一樣態中，本發明之組成物可使用於藉由血管內皮機能改善作用使血管擴張，而增加血流量。又，藉由血管內皮機能改善作用，可保持血管的健康(機能性)，而維持血管的柔韌性、彈性等。從而，本發明之組成物係有用於例如維持或改善血管的柔韌性、彈性等。於一樣態中，本發明之組成物可使用於維持或改善血管的柔韌性及/或血管的彈性。
本發明之改善血管內皮機能用之組成物可使用於預防或改善可望藉由改善血管內皮機能而預防或改善的狀態或疾病。此種狀態或疾病可舉出動脈硬化、因血流減緩所引起的狀態或疾病。 本說明書中狀態或疾病的預防係包含防止狀態或疾病的發生、延緩狀態或疾病的發生、降低狀態或疾病的發生率、減輕狀態或疾病發生的風險。狀態或疾病的改善係包含使對象由狀態或疾病康復、使狀態或疾病的症狀好轉、減輕狀態或疾病的症狀、防止或延緩狀態或疾病的惡化等。康復係包含部分康復。
芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物係含於天然物或飲食品且具食用經驗的化合物。因此，基於安全性觀點，咸認芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物例如每日攝取亦幾乎不成問題。根據本發明，可提供一種包含高安全性之物質作為有效成分，且具有優良的血管內皮機能改善作用的組成物。
本發明之改善血管內皮機能用之組成物可應用於治療用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)之任一種。非治療係指不包含醫療行為，亦即人類手術、治療或診斷之概念。 本發明之改善血管內皮機能用之組成物可採例如飲食品、化妝料、醫藥品、準醫藥品、飼料等樣態。本發明之組成物其本身可為用於改善血管內皮機能之飲食品、化妝料、醫藥品、準醫藥品、飼料等，亦可為摻混於此等而使用的材料或製劑等。 本發明之改善血管內皮機能用之組成物，就其一例能以製劑形態提供，但不限定於本樣態。可將該製劑直接作為組成物，或以包含該製劑之組成物提供。於一樣態中，本發明之組成物亦可稱為血管內皮機能改善劑。
本發明之組成物可為口服用組成物、非口服用組成物任一種。於一樣態中，本發明之組成物較佳為口服用組成物。口服用組成物可舉出飲食品、口服用之醫藥品、準醫藥品、飼料，較佳為飲食品或口服用醫藥品，更佳為飲食品。
本發明之組成物，只要不損及本發明之效果，則除芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物以外，亦可含有任意之添加劑、任意之成分。此等添加劑及成分可配合組成物的形態等來選擇，可使用一般能使用於飲食品、化妝料、醫藥品、準醫藥品、飼料等者。將本發明之組成物製成飲食品、化妝料、醫藥品、準醫藥品、飼料等時，其製造方法不特別限定，可根據一般方法來製造。
例如將本發明之組成物製成飲食品時，可對芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物摻混可使用於飲食品之成分(例如食品材料、視需求而使用之食品添加物等)而製成各種飲食品。飲食品不特別限定，可舉出例如一般的飲食品、健康食品、健康飲料、機能性標示食品、特定保健用食品、健康輔助食品、病患用飲食品等。上述健康食品、機能性標示食品、特定保健用食品、健康輔助食品等可製成例如細粒劑、錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、嚼錠劑、乾糖漿、糖漿、液劑、飲料、飲劑、流質食物等的各種製劑形態來使用。
將本發明之組成物製成化妝料時，可對芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物摻混可使用於化妝料的成分(例如化妝料可容許之載體、添加劑等)而調成各種化妝料。化妝料之製品形態不特別限定，可舉出例如化妝水、美容液、面膜、乳液、乳霜、防曬劑等護膚化妝料等。
將本發明之組成物製成醫藥品或準醫藥品時，例如可對芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物摻混藥理學上可容許之載體、視需求添加之添加劑等而製成各種劑形之醫藥品或準醫藥品。此種載體、添加劑等只要是可使用於醫藥品或準醫藥品之藥理學上可容許者即可，可舉出例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑等的1種或2種以上。作為醫藥品或準醫藥品的投予(攝取)樣態，可舉出口服或非口服(經皮、經黏膜、經腸、注射等)。於一樣態中，將本發明之組成物製成醫藥品或準醫藥品時，較佳作成口服用醫藥品或準醫藥品。用於口服投予之劑型可舉出液劑、錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、糖衣錠、膠囊劑、懸浮液、乳劑、嚼錠劑等。醫藥品可為非人類動物用醫藥。
將本發明之組成物製成飼料時，只要將芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物摻混於飼料中即可。飼料中亦包含飼料添加劑。飼料可舉出例如供牛、豬、雞、羊、馬等食用之家畜用飼料；供兔子、大鼠、小鼠等食用之小動物用飼料；供犬、貓、小鳥等食用之寵物食品等。
本發明之組成物所含之芝麻素類化合物的含量不特別限定，可依據其形態等來設定。本發明之組成物中之芝麻素類化合物的含量，以芝麻素換算，例如較佳為0.01重量%以上，更佳為0.1重量%以上，再更佳為0.3重量%以上，且較佳為50重量%以下。於一樣態中，芝麻素類化合物的含量，以芝麻素換算，於組成物中較佳為0.01~50重量%，更佳為0.1~50重量%，再更佳為0.3~50重量%。 芝麻素類化合物的含量能以高效液相層析(HPLC)法來測定。芝麻素類化合物的量，若含有2種以上芝麻素類化合物時，為此等的合計量。
本發明之組成物所含之二十二碳六烯酸類化合物的含量不特別限定，可依據其形態等來設定。本發明之組成物中之二十二碳六烯酸類化合物的含量，以二十二碳六烯酸換算，例如較佳為0.3重量%以上，更佳為5重量%以上，再更佳為10重量%以上，特佳為20重量%以上，且較佳為80重量%以下。於一樣態中，二十二碳六烯酸類化合物的含量，以二十二碳六烯酸換算，於組成物中較佳為0.3~80重量%，更佳為5~80重量%，再更佳為10~80重量%，特佳為20~80重量%。 二十二碳六烯酸的含量可藉由氣相層析(GC)法來測定。
本發明之組成物可依據其形態或劑形以本身公知的各種方法攝取或投予。於一樣態中，本發明之組成物較佳為口服攝取(口服投予)。 本發明之組成物的投予量(亦可稱攝取量)不特別限定。本發明之組成物的投予量只要是如可獲得血管內皮機能改善效果的量即可；只要依據投予形態、投予方法、對象的體重等適宜設定即可。
於一樣態中，以人類(成人)為對象使其攝取或對其投予本發明之組成物時，芝麻素類化合物的投予量，以芝麻素換算，每日較佳為0.1mg以上，更佳為1mg以上，再更佳為3mg以上，且較佳為500mg以下。於一樣態中，芝麻素類化合物的投予量，若為人類(成人)時，每日較佳為0.1~500mg，更佳為1~500mg，再更佳為3~500mg。上述的投予量可為體重每60kg之每日的投予量。
以人類(成人)為對象使其攝取或對其投予本發明之組成物時，二十二碳六烯酸類化合物的投予量，以二十二碳六烯酸換算，每日較佳為3mg以上，更佳為50mg以上，再更佳為100mg以上，特佳為200mg以上，且較佳為800mg以下。於一樣態中，二十二碳六烯酸類化合物的投予量(以二十二碳六烯酸換算)，若為人類(成人)時，每日較佳為3~800mg，更佳為50~800mg，再更佳為100~800mg，特佳為200~800mg。上述投予量可為體重每60kg之每日的投予量。 較佳將上述量的芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類，以1日1次，或分作多次(例如2~3次)使其攝取或對其投予。於一樣態中，較佳使人類口服攝取或對其投予上述量的芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物。 於一樣態中，本發明之改善血管內皮機能用之組成物可使用於使人類按體重每60kg、每日攝取或對其投予上述量的芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物。
本發明之組成物係以持續攝取或投予為佳。藉由持續攝取或投予芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物，可望獲得更高的血管內皮機能改善效果。於一樣態中，本發明之組成物較佳持續攝取或投予1週以上，更佳為4週以上，再更佳為8週以上，特佳為12週以上。
使其攝取或對其投予本發明之組成物的對象(亦可稱投予對象)不特別限定。較佳為人類或非人類哺乳動物，更佳為人類。 於一樣態中，投予對象可舉出需要或希望改善血管內皮機能的對象。血管內皮機能已知會隨著年齡增長而變差，故此種對象可舉出例如中高齡者。於一樣態中，本發明之組成物係適用於作為中高齡者用之改善血管內皮機能用之組成物。中高齡者包含高齡者。中高齡者可為例如40歲以上的人。於一樣態中，中高齡者當中，對象較佳為高齡者。高齡者可為例如60歲以上或65歲以上的人。投予對象可為健康者。本發明之組成物亦能以例如預防可望藉由改善血管內皮機能而預防或改善之狀態或疾病等為目的而對健康者使用。
本發明之改善血管內皮機能用之組成物亦可附加有旨在改善或預防血管機能劣化或血管內皮機能劣化之機能的標示。本發明之改善血管內皮機能用之組成物可附加有選自由例如「改善血管內皮機能」、「預防血管內皮機能劣化」、「保持血管的健康」、「維持血管的柔韌性」、「擴張血管而保持血流」、「促進血液循環」、「改善血流而維持體溫」、「改善血流而預防或改善寒性體質」、「改善血流而預防或改善肩膀僵硬」、「預防或改善水腫」及「改善血流而使肌膚狀態良好」所成群組的至少1種機能之標示。 於本發明一樣態中，本發明之組成物較佳為附加有上述標示的飲食品。又，上述標示亦可為用以獲得上述機能之意旨的標示。上述標示可附加於組成物本身，亦可附加於組成物的容器或包裝上。
本發明亦包含以下方法。 一種改善血管內皮機能之方法，其係包含向對象投予含有芝麻素類化合物與二十二碳六烯酸類化合物的組成物，上述二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物，上述組成物中，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~150。 上述方法可為治療性方法或非治療性方法。 若向對象投予上述組成物，則可改善血管內皮機能。
本發明亦包含以下用途。 一種用途，其係用於改善血管內皮機能之包含芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物之組成物的用途，其中上述二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物，上述組成物中，相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~150。 上述用途較佳為用於人類或非人類哺乳動物，更佳為人類的用途。用途可為治療性用途或非治療性用途。
上述方法及用途中，芝麻素類化合物、二十二碳六烯酸類化合物及此等之較佳樣態係與上述本發明之改善血管內皮機能用之組成物相同。二十二碳六烯酸類化合物及芝麻素類化合物的重量比之較佳樣態亦與上述本發明之改善血管內皮機能用之組成物相同。芝麻素類化合物可單獨使用芝麻素類化合物的1種，亦可使用2種以上。二十二碳六烯酸類化合物可單獨使用二十二碳六烯酸類化合物的1種，亦可使用2種以上。上述方法及用途中，較佳以1日1次以上，例如1日1次~多次(例如2~3次)對對象投予(使其攝取)上述組成物。於一樣態中，上述方法及用途中，較佳口服投予(攝取)上述組成物。
上述方法及用途中，只要使用可獲得期望作用的量(亦可稱有效量)的芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物即可。芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物之較佳投予量或投予對象等係與上述本發明之組成物相同。於一樣態中，為了預防或改善動脈硬化等狀態或疾病，可使用上述組成物。於一樣態中，為了預防或改善隨年齡增長所發生的血管內皮機能劣化，可使用上述組成物。
本發明亦包含一種用於製造改善血管內皮機能用之組成物之芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物的用途。二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物。上述組成物中，較佳以相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量為2~150的方式來使用芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物。改善血管內皮機能用之組成物及其較佳樣態等係與上述相同。
本說明書中由下限值與上限值表示之數值範圍，即「下限值~上限值」係包含該等下限值及上限值。例如由「1~2」表示之範圍係指1以上2以下，包含1及2。本說明書中，上限及下限可採任意組合所成之範圍。 [實施例]
以下，基於實施例更具體地說明本發明。此外，本發明非限定於此等實施例。
＜實施例1＞ 1-1.試驗方法 為了探討二十二碳六烯酸類化合物與芝麻素類化合物之組合是否具有針對血管機能之作用，而使用人類臍帶靜脈內皮細胞(HUVEC)來探討其有用性。 二十二碳六烯酸類化合物係使用二十二碳六烯酸(DHA)。 DHA(Sigma-Aldrich)係使用二甲基亞碸(DMSO) (Nacalai tesque(股))之溶解物。由於芝麻素在生物體內會代謝掉，於本實驗中係使用攝取芝麻素後於人類血液中驗出之主要代謝物的SC1。SC1係使用DMSO之溶解物。
將HUVEC(LONZA(股))播種於96well plate，使用EGM-2(LONZA(股))予以解凍，於CO 2恆溫箱(37℃、5%CO 2、ambient O 2、濕潤)中培養。在播種於96well plate的翌日，更換為添加有DMSO或該受試物質(DHA及SC1)的培養基(EGM-2)，於CO 2恆溫箱中培養24小時。將以添加有DMSO之培養基所培養的細胞作為控制組。
表1中，將培養基中之受試物質(DHA及SC1)的濃度及DHA及SC1的重量比示於表1。DHA及SC1的重量比係以將DHA重量設為100時之SC1的重量比表示。括弧內為將DHA重量設為100時之SC1以芝麻素(SE)換算的重量之比。
其後，更換為添加有CellROX Deep Red (Thermo Fisher)及Hoechst 33342(Thermo Fisher)的培養基，於CO 2恆溫箱中培養30分鐘後，使用平板讀數儀測定CellROX Deep Red的螢光強度(激發波長635nm、檢測波長675nm)以及Hoechst 33342的螢光強度(激發波長350nm、檢測波長460nm)。將CellROX Deep Red的螢光強度以Hoechst 334的螢光強度校正，以相對螢光強度作為相對細胞內氧化壓力程度。相對螢光強度愈大，意指細胞內活性氧物種的量愈多。
1-2.結果 將結果示於圖1。圖1為表示改變二十二碳六烯酸(DHA)及芝麻素代謝物(SC1)的重量比，來探討人類臍帶靜脈內皮細胞(HUVEC)中細胞內活性氧物種的量之結果的圖表(平均值±標準誤差、N=6)。圖1所示結果係以將控制組(DMSO)之細胞內活性氧物種的量設為1時的相對值表示。圖1中的1~6分別表示表1的比率1~6。 根據DHA與芝麻素代謝物之組合，對於比率3、比率4、比率5，血管內皮細胞內之活性氧物種的量降低。另一方面，就比率1、比率2、比率6，則未看出細胞內活性氧物種的量有變化。由以上顯示，藉由將DHA與芝麻素代謝物以比率3、比率4或比率5的重量比組合，可使血管內皮細胞中細胞內活性氧物種的量有效降低。
由上述結果研判，若將二十二碳六烯酸類化合物與芝麻素類，以相對於二十二碳六烯酸類化合物以二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物以芝麻素換算的重量2~150組合使用，有可能在血管內皮細胞有效提升NO的產生。SC1為芝麻素之代謝物。又，若攝取構成脂肪酸中包含DHA之化合物，則該化合物會於體內經水解而生成二十二碳六烯酸。從而，對於芝麻素等的SC1以外之芝麻素類化合物及DHA以外之二十二碳六烯酸類化合物，透過以上述重量比組合攝取，亦可獲得與使用DHA及SC1時同樣的效果。
＜實施例2＞ 2-1.試驗方法 與實施例1同樣地培養HUVEC。在播種於96well plate的翌日，以添加有受試物質或陽性對照組的培養基(EGM-2)於CO 2恆溫箱中培養24小時。受試物質係使用DHA及SC1。此外，使用已知可提高NO的產生的洛伐他汀(FUJIFILM Wako Chemicals(股))作為陽性對照組。受試物質係於培養基中以DHA為1μM、SC1為1μM的方式添加(相對於DHA的重量100，SC1的重量為104.2(以芝麻素換算為107.9))。洛伐他汀係以培養基中的濃度為10μM的方式添加。將以添加有DMSO之培養基所培養的細胞作為控制組。又，替代受試物質(DHA及SC1)，而準備僅添加有DHA的培養基(DHA：1μM)、僅添加有SC1的培養基(SC1：1μM)，與上述同樣地培養HUVEC。DHA、SC1及洛伐他汀係溶於DMSO後添加至培養基。
其後，更換為以最終濃度成為10μM的方式添加DAF-2(4,5-二胺基螢光素、五陵化藥(股))的培養基，於CO 2恆溫箱培養2小時後，將培養上清液移至96well black plate，並使用平板讀數儀測定螢光強度(ex.485nm, em.515nm)(N=5)。Background(背景)係使用無細胞之培養基，實施同樣的測定。由各試樣的螢光強度減去Background的平均值(N=5)，以相對螢光強度作為相對NO產生量。
2-2.結果 將結果示於圖2。圖2為表示根據DHA與芝麻素代謝物(SC1)之組合之HUVEC對NO產生之效果的圖表(平均值±標準誤差、N=5、Dunnett’s test、＊p＜0.05、＊＊p＜0.01)。圖2所示結果係以藉由添加有將控制組(DMSO 0.1v/v%)的相對NO產生量設為1時之受試物質(或陽性對照)之培養基所培養之細胞的相對NO產生量的相對值表示。根據DHA與芝麻素代謝物之組合，與控制組相比NO產生量顯著增加。另一方面，就僅添加DHA或SC1所培養的HUVEC，相對NO產生量，相對於控制組並未看出顯著增加。藉由組合二十二碳六烯酸類化合物與芝麻素類化合物，能有效提高血管內皮細胞中NO的產生，而提升血管內皮機能。
[圖1]為表示改變二十二碳六烯酸(DHA)及芝麻素代謝物(SC1)的重量比，來探討人類臍帶靜脈內皮細胞(HUVEC)中之細胞內活性氧物種的量之結果的圖表(平均值±標準誤差、N=6)。 [圖2]為表示根據DHA及SC1之組合之HUVEC對NO產生之效果的圖表(平均值±標準誤差、N=5、Dunnett’s test、＊p＜0.05、＊＊p＜0.01)。

Claims (8)

  1. 一種改善血管內皮機能用之組成物， 其含有芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物， 二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物， 相對於二十二碳六烯酸類化合物之二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物之芝麻素換算的重量為2~150。
  2. 如請求項1之改善血管內皮機能用之組成物，其中相對於二十二碳六烯酸類化合物之二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物之芝麻素換算的重量為2~110。
  3. 如請求項1或2之改善血管內皮機能用之組成物，其中芝麻素類化合物為選自由芝麻素、表芝麻素及此等之代謝物所成群組的至少1種化合物。
  4. 如請求項1或2之改善血管內皮機能用之組成物，其中構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物為選自由構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的三甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的雙甘油酯、構成脂肪酸為二十二碳六烯酸的單甘油酯、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的磷脂質、構成脂肪酸的一部分或全部為二十二碳六烯酸的糖脂質及二十二碳六烯酸之醇酯所成群組的至少1種化合物。
  5. 如請求項1或2之改善血管內皮機能用之組成物，其為口服用組成物。
  6. 如請求項1或2之改善血管內皮機能用之組成物，其為飲食品。
  7. 如請求項1或2之改善血管內皮機能用之組成物，其係附加選自由「改善血管內皮機能」、「預防血管內皮機能劣化」、「保持血管的健康」、「維持血管的柔韌性」、「擴張血管而保持血流」、「促進血液循環」、「改善血流而維持體溫」、「改善血流而預防或改善寒性體質」、「改善血流而預防或改善肩膀僵硬」、「預防或改善水腫」及「改善血流而使肌膚狀態良好」所成群組的至少1種機能之標示。
  8. 一種用途，其為用於改善血管內皮機能之包含芝麻素類化合物及二十二碳六烯酸類化合物之組成物的用途，其中上述二十二碳六烯酸類化合物為選自由二十二碳六烯酸、構成脂肪酸中包含二十二碳六烯酸之化合物及此等之鹽所成群組的至少1種化合物，上述組成物中，相對於二十二碳六烯酸類化合物之二十二碳六烯酸換算的重量100，芝麻素類化合物之芝麻素換算的重量為2~150。
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