WO2006016682A1

WO2006016682A1 - 血管弾力性改善剤およびその使用

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Publication number: WO2006016682A1
Application number: PCT/JP2005/014864
Authority: WO
Inventors: Yoshinobu Kiso; Yoshiko Ono; Toshio Moritani
Original assignee: Suntory Limited
Priority date: 2004-08-09
Filing date: 2005-08-08
Publication date: 2006-02-16

Abstract

セサミン及び/またはエピセサミンを有効成分とする血管弾力性改善剤。

Description

明細書血管弾力性改善剤およびその使用技術分野

本発明は、セサミン及び/またはェピセサミンを使用して血管の弾力性を改善することに関する。背景技術

動脈硬化症は、癌と並んでわが国における死亡の主要な原因となつていることから、心血管病変を発症していない無症候の動脈硬化を正確に評価して心血管症を発症させないようにする未病対策が非常に重要である（都島基夫、日本未病システム学会雑誌、 4 ( 1 ) 、 8-11 ( 1998) ) 。また、多くの疫学研究により女性では閉経後に、動脈硬化病変が大きく進展することが知られている（Kannel W B et al.、 Ann Intern Med, 854:447-52, ( 1976) ) 。これは、脂質代謝改善効果や、 NO産生により血管を拡張する作用などの抗動脈硬化作用を持つエストロゲンの分泌量が閉経により減少することに起因し、閉経後の女性においては、動脈硬化の発症の有無やその程度を早期に診断し、予防や進行を食い止めることが重要である。さらに、動脈硬化の危険因子が累積するメ夕ポリックシンドロームでは虚血性心疾患や脳梗塞などの動脈硬化性疾患が加速的に高まるため、このような患者においては血管の変化を早期にとらえ、適切に対処することが重要である（原田早苗ら、日本臨床、 62、 1136-1 142、 (2004) ) 。

最近、早期動脈硬化の診断に関する研究は急速に進歩した。非侵襲的に外来でできる診断法は生理機能診断と画像診断とに大別でき、前者は硬化症（sclerosis) を見るのに優れ、後者は粥状病変（a t erosis) も含む動脈硬化の量的進行度を見るのに適している。血管疾患を生理機能的に無侵襲に評価する方法としては、足関節上腕血圧比（Ankle Brachial Pressure Index; ABI) 、足趾血圧（t oe pressure)測定、脈波伝播速度（Pulse Wave Velocity; PWV) などが上げられる（循環器医 ·検査技師のための血管無侵襲診断の実際、文光堂（ 2001) ) 。 PWVとは一回の心拍動に伴って血管に生じる拍動が末梢まで進むときの速度であり、血管壁が厚いほど、内腔が狭いほど、壁の進展性が厚いほど、つまり血管が硬くなるほど早くなる。すなわち、 P.WVは動脈の硬さ（stiffness) を定量化できる方法である。一方、血流波動指数（pulsatility index； PI値）はドッブラーで計測した血流速度変化から血管の動態を評価する方法で、血管の弾力性を反映する指標であり、末梢血管障害の診断のために臨床に利用されてきた（Strandness DE. et al.、 Prog Cardio vase Dis.、 20、 403-22、 (1978) 、 Gosling RG et al.、 Angiolog y、 11、 52-5 ( 1971) ) 。 PI値は血管の硬化が進めば低下する。 PI 値と PWV値は逆相関を示すことが確かめられており（Moritani T et al.、 Med Sci Sports Exerc. 19、 404-409、 ( 1987) ) 、いずれも血管の硬さや弾力性の指標として有用であることが分かっている。また、新しい血管の硬さや弾力性の指標として、収縮期血圧波の反射波の大きさを指標とした Augment at ion index (Al)が注目されている (Ronan P et al. Hypertension 1429-1433 (2001) ) 。

現在、動脈硬化の予防目的ではリスクを高める原因となる疾病に対して対症的に治療が行われているのが実情である。例えば、高脂血症の場合はコレステロール低下薬や中性脂肪低下薬、高血圧の場合は降圧薬、糖尿病を発症している場合は血糖値低下薬などが利用されている。しかし、動脈硬化の進行にはこれら疾病などの原因だけではなく、加齢とともに血管が硬くなることに起因する部分が大きい。にもかかわらず、血管の硬化を直接緩和、改善する作用をもつ薬剤はこれまで知られていない。したがって、直接血管にはたらきかけ、血管の硬化を緩和し、血管の弾力性を増すことのできる、安全で副作用の少ない医薬品あるいは健康食品が求められていた。つまり、加齢などの要因により硬くなる血管に働きかけ、弾力性を維持できる作用を有する化合物が得られれば、加齢をはじめとするいくつかの要因で硬くなる血管を緩和し、動脈硬化をはじめとする血管障害の予防の観点から利用価値はきわめて高い。

セサミンはゴマに含まれる主要なリグナン化合物の一種で、ゴマ中には 0.1— 1%程度含まれている。セサミンは Δ 5不飽和化酵素阻害作用（S. Shimizu et al， J. Am. Oil Chem. So ， 66, 237-241

(1989) 、 S. Shimizu et al, Lipid, 26, 512 (1991) ) 、抗酸化作用（特開平 05- 051388および特願平 11- 327924) 、実験的乳がん発生モデルでの過酸化脂質上昇抑制効果（N. Hirose et al. , Antica ncer Research, 12, 1259- 1266 (1992) ) やビタミン Eの保護作用（ K. Yamashita et al.', J. Nutr. , 122, 2440 (1992) , K. Yamashit a et al. , Lipid, 30, 1019 (1995) , A. Kama卜 Eldin et al. , Lipi ds, 30, 499 (1995) ) 、 DHA保護作用（K. Yamashita et al. , Biof actors, 11, 11 (2000) ) 、また、激しい運動に伴う血中の過酸化脂質の上昇抑制効果（T. Ikeda, et al. , Int. J. Sports Med. , 2 4, 530 (2003)、 Y. Kiso, Biofactors, 21, 191 (2004) ) を示す。特開平 08-268887にはセサミンの抗高血圧作用が開示されており、 D0CA食塩負荷高血圧モデルゃ腎クリップ腎性高血圧モデルに対して血圧降下作用を示すことが報告されている（Y. Matsumura et al .， Biol. P arm. Bull. , 18, 1016 (1995), S. Kita et al. , Biol . Pharm. Bull. , 18, 1283 (1995)) 。また，脳卒中易発性高血圧自然発症ラット（SHR-SP)に対する抑制作用が示されている（Y. Mat sumura et al. , Biol. Pharm. Bull. , 21, 469 (1998) ) 。

このようなセサミンの多彩な作用が報告されているにもかかわらず、これまでにセサミンの血管の硬さや弾力性に及ぼす影響については調べられたことはなく、報告はなされていない。発明の開示

本発明は、血管の硬さや弾力性を緩和し、且つ血管の硬化により生じる疾患の予防や改善させることのできる、天然物で安全な組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、伝統的な医薬品あるいは健康食品に、この生体の恒常性を維持する作用があるのではないかと考えた。

血管疾患を無侵襲的に評価する方法としては、足関節上腕血圧比 (Ankle Brachial Pressure Index； ABI) 、足趾血圧 (toe pressur e)測定、脈波伝播速度（Pulse Wave Velocity; PWV) 、血流波動指数 (Pul sat i 1 i ty Index； PI) 、 augmentation index (AI)など力 s挙げられる。このうち血管の硬さや弾力性の指標としては PWV、 PI、 A Iが利用されている。 PI値はドッブラー法で計測した血流速度波形変化から血管の弾力性を評価するもので、最高血流速度を平均血流速度で割った値で示される（Gosling RG et al.、 Angiology 22、 52-5 ( 1971) ) 。我々はこの血流速度波形変化を用いた方法を改変し、血流の変わりに血圧波形の変化を経時的に追いかけることにより血管の弾力性を測定する方法を採用し、血管の弾力性の評価に利用した。一方、 PWVは一回の心拍動に伴って血管に生じる拍動が末梢まで進むときの速度であり、血管壁が厚いほど、内腔が狭いほど、壁の進展性が厚いほど、つまり血管が硬くなるほど早くなる。すなわち、 PWVは動脈の硬さ（s t i f f ne s s) を定量化できるもう一つの方法であり、我々は PWVを指標にした血管の弾力性の評価もおこなつた

様々な食品、食品成分、伝承的な医薬品に関して鋭意研究を行つた結果、ゴマリグナンの一種であるセサミンおよび Zまたはその類縁体が、血管の硬さすなわち弾力性を改善させる作用を有することを明らかにし、本発明を完成させた。

従って、本発明は、セサミン及びまたはェピセサミンを有効成分とする血管弾力性改善剤を提供する。本発明はまた、血管の硬化に起因する症状を予防、改善または緩和する血管弾力性改善作用を有する、セサミン及び Zまたはェピセサミンを有効成分とする血管弾力性改善剤を提供する。上記の血管弾力性改善剤は、例えば、飲食品または医薬品の形態で提供される。

本発明はまた、血管弾力性改善剤の製造のための、セサミン及び /またはェピセサミンの使用に関する。本発明はまた、血管の硬化に起因する症状を予防、改善または緩和する血管弾力性改善剤の製造にための、セサミン及び/またはェピセサミンの使用に関する。前記血管弾力性改善剤は、例えば飲食品または医薬品である。

本発明は更に、血管弾力性の改善方法において、セサミン及び Z またはェピセサミンを投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、血管の硬化に起因する症状を予防、改善または緩和する血管弾力性改善方法において、セサミン及び/またはェピセサミンを投与することを含んで成る方法を提供する。これらの場合において、セサミン及びまたはェピセサミンは、例えば飲食品または医薬品の形態で投与される。この方法は、血管弾力性を改善して、血管の硬化に起因する症状を予防、改善、緩和するためにも使用される。図面の簡単な説明

図 1は正常血管と硬化血管の血圧波形の違いを示す図である。図 2は血圧波動指数を指標とした血管弾力性に及ぼすセサミンの改善効果を示す図である。

図 3は脈波伝播速度（Pu l s e Wave Ve l oc i ty ; PWV) を指標とした血管弾力性に及ぼすセサミンの改善効果を示す図である。発明の実施の形態

以下に本発明の詳細について示す。

血流波動指数（P I ) はドップラー計測による血流速度波形から血管の弾性を評価しようとするもので、最高血流速度を平均血流速度で割った値（P I値）で示される。血管の弾性が優れていれば、左心室の収縮により心臓からの駆出血液量が急激に高まり、それにつれて血流速度は増加する。その後心臓が弛緩すれば心臓の駆出量が一気に減少する。もし血管が硬化していれば、血液量に応じた血管の拡張が起りにくく、狭い血管を流れるため、血流が非常に速くなり、また、弛緩時にも心臓から駆出された血液が速い速度で流れることになる。つまり、血管が硬化した状態では平均血流速度が速くなるので、最高血流速度を平均血流速度で割った値（P I値）は小さくなる。健康な血管では、血液量に応じて血管が拡張するため、血液の流れがスムーズであり、弛緩時には一気に血流速度は低下するため、 P I値は高くなる。

血圧は心臓のポンプ作用によって血液が血管壁に与える圧力のことをいう。そこで、我々は血流波動指数と同じ原理が血圧にも応用できることに着目し、連続的に計測した血圧波形から血管の弾力性を評価することにした。

血圧波動指数の原理を簡単に示す。図 1 は血圧波形を示したものである。左心室の収縮による左心内圧の上昇によって大動脈が開口し血液が駆出すると、大動脈内圧は急速に立ち上がり、最高血圧（収縮期血圧） P sに到達する。しかし、収縮末期に左心室内圧が低下して、大動脈弁が閉鎖すると、大動脈内圧は急速に低下を始め最低血圧（拡張期血圧） Pdとなる。弾力性を保持した血管では血流量の増加に対応して血管の拡張がおこるため、最高血圧に達した後、血圧は速やかに低下する（図 1 一 A ) 。しかしながら、血管の硬化が生じている場合（図 1 一 B ) 、心臓の収縮により駆出血液量が一気に増加しても、それに応じた血管の拡張が起りにくいので、血液が末梢にスムースに流れていかず、血圧が高い状態で維持される。その後も狭い血管を流れにくいため、血液の速度が高く維持されるので、血圧も依然として高く、なかなか最低血圧のラインまで落ちてこない。つまり、血管の弾力性の違いにより、その血圧波形が異なつてくることがわかる。そして、積分値として得られる血圧波形の曲線下面積は、血管の硬化に伴い大きくなり、この曲線下面積から平均血圧を求めると、高い値を示す。したがって、血管の硬化に伴い、最高血圧に対する平均血圧の値が高くなることから、最高血圧 /平均血圧の式で算出される値は血管の弾力性の指標となる。つまり、最高血圧や最低血圧の血圧の高さが問題ではなく、最高血圧に対して、波形から算出される平均血圧がどれくらいの値を示すかが重要であり、最高血圧/平均血圧値、つまり収縮期血圧/平均血圧値を血圧波動指数として、血管弾力性の指標とみなすことができる。そこで、本発明者は血管弾力性を改善する作用を有する優れた化合物を見つける目的で、血圧波動指数（収縮期血圧/平均血圧）を指標に、様々な食品、食品成分、伝承的医薬品について、鋭意研究を進めた結果、セサミンが血管の弾力性を改善させることを明らかにした。さらに、 PWVを指標とした試験においても、セサミンが血管の弾力性を改善する効果を有することを確認した。つまり、セサミンが血管弾力性改善作用を有することが明らかとなつた。

従って本発明は、セサミンおよび Zまたはその類縁体を有効成分とする、血管弾力性改善作用を有する飲食品及びその使用方法を提供しょうとするものである。より詳細には、加齢に伴う血管の硬化、ならびに様々な要因による血管の硬化を改善し、血管の硬化に起因する症状や疾病、血管障害や心血管症、動脈硬化性疾患を予防および改善しうる飲食品及びその使用方法を提供しょうとするものである。

本発明はセサミンに限定されず、セサミンの類縁体においても適用される。本発明におけるセサミンおよびその類縁体とは、例えば特開平 4— 9 3 3 1号公報に記載されたジォキサビシクロ〔 3. 3 . 0〕オクタン誘導体を意味し、具体的には、セサミン、セサミノール、ェピセサミン、ェピセサミノール、セサモリン、 2 — （ 3 , 4—メチレンジォキシフエニル) - 6 - ( 3 —メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）一 3 , 7 —ジォキサビシクロ〔 3. 3 . 0〕ォクタン、 2， 6 —ビス（ 3—メトキシ一 4 —ヒドロキシフエニル）一 3 , 7 一ジォキサビシクロ〔 3. 3. 0〕オクタン、 2 ― ( 3， 4 ーメチレンジォキシフエニル) — 6 — ( 3 —メトキシー 4—ヒドロキシフエノギシ）一 3， 7 —ジォキサビシクロ〔 3. 3. 0〕ォクタン、 2 — ( 3 —メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）一 6 _ ( 3 ， 4ージヒドロキシフエニル）一 3 , 7 _ジォキサビシクロ〔 3. 3. 0〕オクタン、および 2 , 6 —ビス（ 3， 4ージヒドロキシフェニル）一 3 , 7 —ジォキサビシクロ〔 3. 3. 0〕オクタンが例示される。さらに、セサミンおよびその類縁体の配糖体であっても、さらに、セサミンおよびまたはその類縁体の代謝物であっても利用できる。また、本発明におけるセサミンおよびその類縁体は、例えば特開平 4一 9 3 3 1号公報に記載された方法によって得られ、これらは抽出物のまま、または必要に応じて精製品として使用することができる。

本発明におけるセサミンおよび/またはその類縁体を血管弾力性改善剤として用いる場合、セサミンおよび/またはその類縁体を含有してなる健康飲食品のみならず、セサミンおよび Zまたはその類縁体を含有してなる食品添加物も含まれる。健康飲食品として用いられる場合、例えば、乾燥食品、サプリメント、清涼飲料水、ミネラルウオタ一、アルコール飲料等に配合することができるが、これに限定されるものではない。

本発明のセサミンおよび Zまたはその類縁体を治療薬として用いる場合、製剤としては固体でも液体でもよく、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、顆粒剤、内用液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤等を挙げることができる。また、本発明の製剤としては、製剤上許容される賦形剤を加えることができる。賦形剤としては、希釈剤、香料剤、安定化剤、懸濁剤用滑沢剤、結合剤、保存剤、錠剤用崩壊剤等単独で、または、組み合わせて使用することができる。

本発明のセサミンおよび/またはその類縁体（有効成分）が血管弾力性を改善するために必要な量は成人において l OmgZ日であるが、この有効量は、血管の硬化を引き起こす要因、疾患の種類、患者の特性、年齢、体重、症状の程度、投与形態によって異なる。セサミンおよびノまたはその類縁体が血管弾力性改善作用を有するための有効量は、例えば、一日あたり 0 . 5〜 1 0 0 mg、好ましくは 1 〜 6 O mgさらに好ましくは 5〜 6 0 nigである力 S、その上限には特別な制限は存在しない。

本発明の飲食物および医薬品の有効成分であるセサミンおよびまたはその類縁体は、血管弾力性を改善するためには、できれば継続して長期的に摂取することが望ましい。摂取の時間帯や形態は限定されず、さまざまな機会に摂取することにより、血管の弾力性を改善しうる。実施例

以下、実施例を詳細に説明する力本発明はこれらに限定されるものではない。実施例 1 . 血圧波動指数を指標とした血管弾力性の改善作用中年女性 14名（平均年齢 52歳）を対照に、二重盲検並行群間比較試験にて実施した。対象者を無作為に 2群に分け、一方の群にはセサミンを含むソフトカプセル 3粒（セサミン l OmgZ日）を、もう一つの群にはプラセボカプセル 3粒を 4週間継続して摂取させた。サンプル摂取前後に、フイナプレスを用いて血圧を 4分間連続的に測定し、得られた血圧波形を解析し、収縮期血圧と血圧波形の面積値から平均血圧を 4分間の平均値として求めた。血圧波動指数は以下の式により算出した。この値が高いほど血管の弾力性に優れ、低いほど血管の弾力性が劣っている状態を示す。

血庄波動指数 =収縮期血圧 /平均血圧

その結果、摂取前の最高血圧はセサミン群で 98. 8mmHg、プラセボ群で 104. 7MiHg、摂取後のセサミン群で 102. 3mmHg、プラセボ群で 10 4. 8mmHgといずれのサンプル摂取によっても変化は見られなかった。一方、血圧波動指数は摂取前にはプラセボ群で 1. 30、セサミン群で 1. 31と同じ値であった。 1ヶ月間のサンプル摂.取終了後では、プラセポ群では 1. 34とほとんど変化は見られなかったのに対し、セサミン摂取群では 1. 39と有意な上昇が認められた（図 2 ) 。

実施例 2 . 脈波伝播速度を指標とした血管弾力性の改善作用被験者 24名（平均年齢 49才）を対象として、クロスォ一バース夕ディにて実施した（ 2重盲検法）。セサミン含有のカプセル（セサミン 60mg/日）もしくはプラセボカプセルを 4週間摂取させ、その前後で PWV値（日本コーリン社製 Fo rm PWV/AB I BP-203RPE) を測定した。 4週間のゥォッシュアウトの後、サンプルを変えて再度 4週間継続して摂取させ、セサミン摂取前後の PWV値の変化を測定した。

PWV値の変化（A PWV) を図 3に示す。セサミン摂取時に PWV値が低下した（1442→ 1383cm/s) 。プラセボ摂取期間中には PWV値の変動は認められなかった（1427→1418cm/s) 。

以上の実験結果は、セサミンが血管弾力性を改善する作用を持つことを示すものである。

製剤例 1 . バタ一

セサミン 1 . 2 g

バター脂肪 1 0 0 g

酢酸トコフエロール 1 . 2 g

バタ一製造工程の攪拌操作（チャーニング）でバタ一ミルクが除かれたバタ一脂肪 100 gにセサミンを 1. 2 g、さらに酢酸トコフエ口 —ルを 1. 2 g加えて練圧操作（ワーキング）を行い均等な組織として本発明組成物含有血管弾力性改善バタ一を得た。

製剤例 2 . 顆粒剤

セサミン/ェピセサミン（1 : 1 ) 混合物 0 . 2 5 g 酢酸トコフエロール 0 . 2 5 g

無水ゲイ酸 2 0 . 5 g

トウモロコシデンプン 7 9 g

を均一に混合した。この化合物に 10 %ハイドロキシプロピルセルロース，エタノール溶液 1 0 0 m 1 を加え、常法通りねつ和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。製剤例 3. 錠剤

セサミン 3. 5 g

酢酸トコフエ口一ル 0. 5 g

無水ケィ酸 2 0 g

微結晶セルロース 1 0 g

ステアリン酸マグネシウム 3 g

乳糖 6 0 g

を混合し単発式打錠機にて打錠して経 7mm、重量 lOOmgの錠剤を製造した。

製剤例 4 力プセル剤

ゼラチン 7 0 0 %

グリセリン 2 2 9 %

パラオキシ安息香酸メチル 0 1 5 %

パラォキシ安息香酸プロピル 0 5 1 %

水適量

計 0 0 %

上記成分からなるソフトカプセル剤皮の中に、以下に示す組成物を常法により充填し、 1粒 200m gのソフトカプセルを得た。

セサミン/ェピセサミン- (1 ： 1 0 8

小麦ビーズワックス 3 0

ひ一トコフエ口一レ 2 0

パ一ム油 1 0

小麦胚芽油適宜

計 1 0 0 %

製剤例 5. ドリンク剤

呈味： DL-酒石酸ナトリウム 0 1

コハク酸 0 0 0 9 g 甘味：液糖 8 0 0 g 酸味：クェン酸 1 2 g

ビタミン：ビタミン C 1 0 g

セサミン 1 g

ビタミン E 3 0 g

シクロデキストリン 5 g

香料 1 5 m 1

塩化力リウム 1 g

硫酸マグネシウム 0 . 5 g

上記成分を配合し、水を加えつ 1 0リットルとした。このドリンク剤は、 1回あたり約 100m 1 を飲 3する。産業上の利用可能性

セサミンおよび Zまたはその類縁体を摂取することにより、血管弾力性を改善することができる。血管弾力性改善作用は加齢を始めとする様々な要因による血管の硬化を予防 · 緩和する点において、極めて有用である。

Claims

I . セサミン及び/またはェピセサミンを有効成分とする血管弾力性改善剤。

2 . 血管の硬化に起因する症状を予防、改善または緩和する血管弾力性改善作用を有する、セサミン及び/またはェピセサミンを有効成分とする請求項 1 の請血管弾力性改善剤。

3 . 飲食品である、請求項 1 または 2に記載の血管弾力性改善剤

4 . 医薬品である、請求項 1 または 2に記載の血管弾力性改善剤囲

5 . 血管弾力性改善剤の製造のための、セサミン及び/またはェピセサミンの使用。

6 . 血管の硬化に起因する症状を予防、改善または緩和する血管弾力性改善剤の製造のための、請求項 5に記載のセサミン及び/またはェピセサミンの使用。

7 . 前記血管弾力性改善剤が飲食品である、請求項 5または 6 に記載の使用。

8 . 前記血管弾力性改善剤が医薬品である、請求項 5または 6 に記載の使用。

9 . 血管弾力性の改善方法において、セサミン及びまたはェピセサミンを投与することを含んでなる方法。

1 0 . 血管の硬化に起因する症状を予防、改善または緩和する血管弾力性改善方法において、セサミン及び Zまたはェピセサミンを投与することを含んで成る請求項 9 に記載の方法。

I I . セサミン及び/またはェピセサミンを飲食品の形態で投与する、請求項 9または 10に記載の方法。

1 2. セサミン及び Zまたはェピセサミンを医薬品の形態で投与する、請求項 9または 10に記載の方法。

1 3. 血管弾力性を改善して、血管の硬化に起因する症状を予防、改善、緩和する、請求項 9〜12のいずれか 1項に記載の方法。