WO2020003363A1 - ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物 - Google Patents

ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物 Download PDF

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信宏 財満
晋一 松村
百合 吉岡
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学校法人近畿大学
稲畑香料株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a health food or a pharmaceutical composition for preventing deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake. More specifically, the present invention relates to a health food or a pharmaceutical composition containing sesamin and / or sesamolin as an active ingredient for preventing vascular deterioration due to the influence of nicotine intake.
  • Abdominal aortic aneurysm is an aneurysm that occurs in the abdominal aorta located below the diaphragm and is the most frequent aortic aneurysm.
  • Abdominal aortic aneurysms are thought to be largely related to the weakening of the aortic wall, which is thought to be caused by structural abnormalities or destruction of the wall due to inflammatory diseases, congenital connective tissue disorders, atherosclerosis, etc. I have.
  • Nicotine increases oxidative stress and matrix metalloprotease (MMP) -2 expression and induces weakening of the vascular wall by degrading elastin present in the media of the vascular wall. Nicotine is thought to promote the development of abdominal aortic aneurysms by the above mechanism.
  • MMP matrix metalloprotease
  • the present inventors have made intensive studies and found that sesamin and sesamolin have an action of preventing nicotine-induced deterioration of blood vessels. As a result, the present inventors have led to the creation of a health food or a pharmaceutical composition containing sesamin and / or sesamolin as an active ingredient for preventing vascular deterioration due to the influence of nicotine intake. That is, the present inventors have solved for the first time a health food or a pharmaceutical composition containing sesamin and / or sesamolin as an active ingredient for preventing the deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine, which has solved the problems of the prior art. developed.
  • the invention according to claim 1 relates to a health food or a pharmaceutical composition containing sesamin (chemical formula 1) and / or sesamolin (chemical formula 2) as an active ingredient for preventing vascular deterioration due to the influence of nicotine intake.
  • sesamin chemical formula 1
  • sesamolin chemical formula 2
  • the invention according to claim 2 relates to the health food or the pharmaceutical composition according to claim 1, wherein sesamin and / or sesamolin is obtained from an extract of sesame.
  • the invention according to claim 3 comprises an extract of sesame as an active ingredient, wherein the extract contains sesamin and / or sesamolin, and is used for preventing the deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake. It relates to a health food or a pharmaceutical composition.
  • the health food or the pharmaceutical composition contains sesamin and / or sesamolin as an active ingredient, it is possible to prevent vascular deterioration due to the influence of nicotine intake.
  • sesamin and / or sesamolin is obtained from an extract of sesame, deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake can be prevented.
  • the health food or the pharmaceutical composition contains an extract of sesame as an active ingredient, and the extract contains sesamin and / or sesamolin, blood vessels caused by nicotine intake are affected. Deterioration can be prevented.
  • FIG. 4C is a diagram showing the measurement results of the thickness of the blood vessel wall. It is a figure which shows the test result regarding the influence of the administration of sesamin and sesamolin in an abdominal aorta, (a) is a figure which shows the measurement result of the defect rate of an elastic plate corrugated structure, (b) shows the measurement result of a collagen positive area.
  • FIG. 4C is a diagram showing the measurement results of the thickness of the blood vessel wall.
  • FIG. 7 is a view showing test results on the effect of administration of sesamin and sesamolin on the deterioration of the blood vessel wall due to the influence of nicotine intake
  • FIG. (B) is a diagram showing the average food consumption per day during the tests of the first to fourth groups.
  • the deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake refers to a state in which elastin in the blood vessel wall is degraded by nicotine intake. As the elastin in the blood vessel wall is degraded, the blood vessel wall loses elasticity and promotes the occurrence of abdominal aortic aneurysm and rupture of the abdominal aortic aneurysm.
  • the health food or the pharmaceutical composition of the present invention for preventing the deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake contains sesamin and / or sesamoline as an active ingredient.
  • Sesamin has a CAS number of 607-80-7 and has a structure represented by the following formula (Formula 3).
  • standard products can be used for sesamin and sesamolin.
  • those obtained from an extract such as curry spice can be used, and particularly those obtained from an extract of sesame can be used.
  • Sesame (English name: Sesame, scientific name: Sesamum indicum) is an annual plant of the genus Sesame. The plant height is about 1 m, it is a dicotyledon with light purple flowers on the axils and many seeds in the fruit. Wild species are abundant in Africa, but are grown all over the world. Primarily, seeds are used as ingredients for oil products such as food and edible oil. Depending on the color of the seed, it is distinguished as black black sesame, white white sesame, yellow yellow sesame or gold sesame.
  • the health food or the pharmaceutical composition for preventing deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake contains sesamin and / or sesamolin as an active ingredient, and sesame extract as an active ingredient. Extract containing sesamin and / or sesamolin can be used.
  • Sesamin and sesamolin are preferably extracted from sesame seeds with hexane and ethyl acetate. The reason is that by extracting sesame seeds with hexane and ethyl acetate, a large amount of sesamin and sesamolin can be eluted.
  • Sesamin and sesamolin can be used alone or in combination of two or more.
  • the mixing ratio is not particularly limited, and the effect can be obtained at an arbitrary ratio, for example, between 1:99 and 99: 1.
  • sesamin and sesamolin have an action of preventing vascular deterioration (ie, degradation of elastin) due to the influence of nicotine ingestion.
  • the health food or the pharmaceutical composition can be used for various uses.
  • the pharmaceutical composition of the present invention for preventing vascular deterioration due to the influence of nicotine intake is used as a pharmaceutical preparation, it is used as a preventive agent for vascular deterioration in mammals (particularly humans) due to the influence of nicotine intake.
  • the pharmaceutical preparation used for nicotine replacement therapy contains a pharmaceutical composition of the present invention for preventing vascular deterioration due to the influence of nicotine intake, thereby preventing vascular deterioration due to the influence of nicotine intake in nicotine replacement therapy.
  • the pharmaceutical composition of the present invention for preventing deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake may be used.
  • composition for preventing the deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake of the present invention tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, by a commonly used method, It can be formulated into pharmaceutical preparations such as inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms, lotions and the like.
  • Excipients binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and, where necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH adjusters, preservatives, and anti-oxidants that are commonly used in formulation.
  • An oxidizing agent or the like can be used, and the composition is generally formulated by appropriately selecting the components and the amounts to be used as raw materials of the pharmaceutical preparation.
  • the form is not particularly limited, and may be a commonly used method.
  • Oral administration may be used.
  • the dosage of the pharmaceutical preparation according to the present invention can be appropriately selected from pharmaceutically effective amounts according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, specific type of disease, and the like.
  • the amount of the active ingredient is usually appropriate for an adult in the range of about 3 to 3,000 mg / kg, which may be administered once to several times a day.
  • the health food for preventing deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake is, for example, soft drink, dairy product (processed milk, yogurt), confectionery (jelly, chocolate, biscuit, gum, tablet confectionery) or supplement. Etc., but are not limited thereto.
  • the term health food refers to any food that is widely sold and used as food that contributes to maintaining and promoting health, and is a concept that includes functionally labeled foods, nutritionally functional foods, and foods for specified health use. .
  • the amount of sesamin and / or sesamolin added as an active ingredient in health food is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the type of food.
  • the extract may be added so that the content is in the range of about 0.0005 to 50% by weight as the dry weight of the extract.
  • Health food for preventing the deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake of the present invention as other components, excipients, flavoring agents, coloring agents, preservatives, thickeners, stabilizers, gelling agents, It may contain an antioxidant and the like.
  • excipients include, but are not limited to, powders such as finely divided silicon dioxide, sucrose fatty acid esters, crystalline sodium cellulose carboxymethylcellulose, calcium hydrogen phosphate, wheat starch, rice starch, and corn starch.
  • flavoring agent for example, fruit juice extract Bontang extract, lychee extract, apple juice, orange juice, citron extract, peach flavor, plum flavor, sweetener acesulfame K, erythitol, oligosaccharides, mannose, xylitol
  • tea components such as green tea, oolong tea, banaba tea, Tochu tea, Te Kannon tea, barley tea, achachal tea, makomo tea, kelp tea, and yogurt flavor.
  • Sesamin and sesamolin were isolated from the sesame ethyl acetate extract under the following HPLC conditions.
  • Two white crystals were obtained from peaks at RT (retention time) of 7.5 minutes and 8.5 minutes. The chemical structure of each white crystal was sesamin and sesamolin.
  • the yield from the ethyl acetate extract was 1.0% for sesamin and 0.45% for sesamolin.
  • mice The test was performed by dividing the mice into the following four groups.
  • Group 1 Control diet
  • Group 2 Sesamin / sesamoline diet
  • Group 3 Control diet + nicotine
  • Group 4 Sesamin / sesamolin diet + nicotine
  • mice Male, C57BL / 6J, purchased from Japan SLC, Inc.
  • mice were randomly assigned to groups 1 to 4, respectively.
  • mice in the first group (control diet) and the second group (sesamin / sesamolin diet) were supplied with distilled water for 2 weeks.
  • the ratio of sesamin to sesamolin in the sesamin / sesamoline diet used in this example was 1: 1.
  • sesamin and sesamolin isolated from the ethyl acetate extract were used.
  • mice in the third group (control diet + nicotine) and the fourth group (sesamin / sesamolin diet + nicotine) were treated with 0 nicotine (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in distilled water instead of distilled water.
  • a nicotine solution containing a concentration of 0.5 mg / ml was supplied for 2 weeks.
  • mice in each group were fed the diets shown in Table 2 below for two weeks.
  • the first group (control diet) and the third group (control diet + nicotine) were ingested the control diet shown in Table 2 below for two weeks.
  • the second group (sesamin / sesamoline diet) and the fourth group (sesamin / sesamoline diet + nicotine) were ingested the sesamin / sesamoline diet shown in Table 2 below for two weeks.
  • the dose of sesamin / sesamolin was 3574.6 ⁇ 6.0 mg / kg per day. This translates into a human dose of about 357.5 mg / kg per day.
  • mice After 2 weeks of food administration, each group of mice was sacrificed. The thoracic and abdominal aortas were isolated from the sacrificed mice. The isolated thoracic aorta and abdominal aorta were fixed with 4% paraformaldehyde (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.), immersed in a 10% sucrose solution, and then treated with O.C. C. T. compound (manufactured by Sakura Fine Tech Japan Co., Ltd.) and used as a measurement sample. The measurement samples were stored at -80 ° until use.
  • paraformaldehyde manufactured by Nacalai Tesque, Inc.
  • O.C. C. T. compound manufactured by Sakura Fine Tech Japan Co., Ltd.
  • a cross section of a 5 ⁇ m thick thoracic aorta and abdominal aorta was prepared using a cryostat (CM1850, manufactured by Leica Biosystems), and these were mounted on a slide glass. Sections of the prepared thoracic and abdominal aorta were stained with hematoxylin and eosin (HE), picrosirius red (PSR) and Elastica van Gieson (EVG). The quantitative analysis of the above histological staining was performed using ImageJ software (manufactured by National Institutes of Health, USA), and the following three values were calculated.
  • HE hematoxylin and eosin
  • PSR picrosirius red
  • EMG Elastica van Gieson
  • Elastic plate wavy structure defect rate Collagen positive area Vascular wall thickness
  • the elastic plate wavy structure defect rate was measured using Elastica van Gieson (EVG) staining.
  • Collagen positive area was measured using picrosirius red (PSR) staining.
  • the vessel wall thickness was measured using hematoxylin and eosin (HE) staining.
  • the defect rate of the elastic plate wavy structure From the defect rate of the elastic plate wavy structure, the degree of decomposition of the elastic plate wavy structure containing elastin in the blood vessel wall can be confirmed. Therefore, by calculating the deficiency rate of the elastic plate corrugated structure, it is possible to confirm the presence or absence of elastin degradation by nicotine and the effect of sesamin and sesamolin on elastin degradation caused by nicotine.
  • the defect rate of the elastic plate wavy structure was determined by staining the elastic fiber by EVG staining, confirming the region where the wavy structure was lost due to flattening or fragmentation of the elastic plate, Was calculated by calculating the ratio of the area.
  • the amount of collagen fibers in the blood vessel wall can be confirmed. Therefore, it is possible to confirm whether or not nicotine has the effect of degrading collagen and that sesamin and sesamolin have the effect of preventing nicotine from degrading collagen.
  • Collagen fibers were stained by PSR staining, and the proportion of collagen fibers in the entire blood vessel wall was measured. The proportion of collagen fibers was determined by staining collagen fibers by PSR staining and measuring the proportion of stained collagen fibers in the entire vascular wall.
  • the thickness of the blood vessel wall was determined from the HE-stained image by measuring the thickness of the blood vessel wall from the intima to the adventitia.
  • FIGS. 1 and 2 show the measurement results of the defect rate of the elastic plate wavy structure, the collagen positive area, and the thickness of the blood vessel wall in the mice of each group.
  • FIGS. 1A and 1B are diagrams showing test results on the effect of administration of sesamin and sesamolin in the thoracic aorta, wherein FIG. 1A shows the measurement results of the elastic plate corrugated structure defect rate, and FIG. FIG. 7C is a diagram showing the measurement results, and FIG. 7C is a diagram showing the measurement results of the thickness of the blood vessel wall.
  • FIGS. 2A and 2B are diagrams showing test results on the effect of administration of sesamin and sesamolin in the abdominal aorta, wherein FIG. 2A shows the results of measurement of the elastic plate corrugated structure defect rate, and FIG. FIG. 7C is a diagram showing the measurement results, and FIG. 7C is a diagram showing the measurement results of the thickness of the blood vessel wall.
  • the third group (control diet + nicotine) had an elastic plate wavy structure defect rate of about 80%, and the elastic plate wavy structure containing elastin in the vascular wall of the thoracic aorta was significantly damaged. You can see that it is.
  • the fourth group sesamin / sesamoline diet + nicotine
  • the defect rate of the elastic plate wavy structure was the first group (control diet) and the second group to which nicotine was not administered. Approximately 40%, almost equivalent to the group (sesamin / sesamoline diet). From these results, it was found that sesamin and sesamolin can prevent damage to the elastic plate corrugated structure containing elastin due to the influence of nicotine intake on the vascular wall of the thoracic aorta.
  • the collagen positive area of the third group (control diet + nicotine) is about 20%, and the collagen fibers in the vascular wall of the thoracic aorta are significantly damaged.
  • the collagen positive area of the fourth group (sesamin / sesamolin diet + nicotine) to which nicotine was administered in the same manner as the third group was about 50%.
  • the collagen positive area of the first group (control diet) was about 35%, and the collagen positive area of the second group (sesamin / sesamolin diet) was about 50%. From these results, it was found that sesamin and sesamolin have an effect of increasing the amount of collagen fibers in the vascular wall in the thoracic aorta. In addition, it was found that sesamin and sesamolin can prevent damage to collagen fibers due to the effects of nicotine ingestion on the vascular wall of the thoracic aorta.
  • the thickness of the blood vessel wall of the first to fourth groups was about 35 ⁇ m.
  • the results showed that nicotine and sesamin and sesamolin did not affect the thickness of the vascular wall of the thoracic aorta.
  • sesamin and sesamolin can prevent damage to the elastic plate wavy structure and collagen fibers due to the influence of nicotine in the thoracic aorta. That is, it was found that sesamin and sesamolin can prevent deterioration of the blood vessel wall due to the influence of nicotine intake.
  • the third group (control diet + nicotine) had a defect rate of the elastic plate wavy structure of about 90%, and the elastic plate wavy structure containing elastin in the vascular wall of the abdominal aorta was significantly damaged. You can see that it is.
  • the defect rate of the elastic plate wavy structure was the first group (control diet) and the second group to which nicotine was not administered. Approximately 50%, almost equivalent to the group (sesamin / sesamoline diet). From these results, it was found that sesamin and sesamolin can prevent damage to the elastic plate corrugated structure containing elastin due to the influence of nicotine intake on the vascular wall of the abdominal aorta.
  • the third group (control diet + nicotine) has a collagen positive area of about 15%, and the collagen fibers in the vascular wall of the abdominal aorta are significantly damaged.
  • the collagen positive area of the fourth group (sesamin / sesamolin diet + nicotine) to which nicotine was administered in the same manner as the third group was about 22%.
  • the collagen positive area of the first group (control diet) was about 18%, and the collagen positive area of the second group (sesamin / sesamolin diet) was about 22%. From these results, it was found that sesamin and sesamolin have an effect of increasing the amount of collagen fibers in the vascular wall in the abdominal aorta. In addition, it was found that sesamin and sesamolin can prevent damage to collagen fibers due to the effects of nicotine intake on the vascular wall of the abdominal aorta.
  • the thickness of the blood vessel wall of the first to fourth groups was about 30 ⁇ m.
  • the results showed that nicotine and sesamin and sesamolin did not affect the thickness of the vascular wall of the abdominal aorta.
  • sesamin and sesamolin can prevent damage to the elastic plate undulating structure and collagen fibers in the abdominal aorta due to nicotine intake. That is, it was found that sesamin and sesamolin can prevent deterioration of the blood vessel wall due to the influence of nicotine intake.
  • sesamin and sesamolin can prevent the deterioration of the blood vessel wall due to the influence of nicotine by oral ingestion. It is presumed that the effect can be obtained even with only sesamin or sesamolin alone. Therefore, it can be seen that the health food or the pharmaceutical composition containing sesamin and / or sesamolin as an active ingredient according to the present invention can prevent the deterioration of the blood vessel wall due to the influence of nicotine intake.
  • FIG. 3 is a diagram showing test results on the effect of administration of sesamin and sesamolin on the deterioration of the blood vessel wall due to the effect of nicotine intake, wherein (a) shows the change in the average body weight during the tests of the first to fourth groups. (B) is a diagram showing the average daily food consumption during the test of the first to fourth groups.
  • FIG. 3A shows that there is no significant difference in the average body weight between the first to fourth groups. Therefore, it was found that the sesamin / sesamolin diet did not affect weight fluctuations.
  • FIG. 3B shows that there is no significant difference in the average food consumption between the first to fourth groups. Therefore, the sesamin / sesamolin diet was found to have no effect on food intake.
  • the health food or the pharmaceutical composition according to the present invention contains sesamin and / or sesamolin as an active ingredient, deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake can be prevented. Therefore, the present invention can be suitably used as a health food or a pharmaceutical composition for preventing the deterioration of blood vessels due to the influence of nicotine intake.

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Abstract

（課題）セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有する、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物を提供すること。 （解決手段）本発明に係る健康食品又は医薬組成物は、セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有する、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物である。

Description

ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物
　本発明は、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物に関する。
　より詳しくは、セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有する、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物に関する。
　腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）は、横隔膜より下に位置する腹部大動脈に発生する動脈瘤であり、最も頻度の高い大動脈瘤である。
　腹部大動脈瘤の発生には大動脈壁の脆弱化が大きく関与しているとされ、炎症性疾患や先天性結合組織異常症、粥状硬化等による壁の構造異常や破壊によってもたらされると考えられている。
　近年の腹部大動脈瘤の研究から、タバコの煙の主成分であるニコチンが、腹部大動脈瘤の発生および破裂と密接に関連していることが示唆されている（非特許文献１参照）。
　ニコチンは、酸化ストレスおよびマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）－２発現を増加させ、血管壁の中膜に存在するエラスチンを分解することで血管壁の弱化を誘導する。
　ニコチンは上記機構により腹部大動脈瘤の発生を促進すると考えられている。
　叙上の通り、ニコチンが腹部大動脈瘤の発生を促進することが示唆されているため、腹部大動脈瘤の発生を予防するために、ニコチンによる血管壁の弱化（すなわち、血管の劣化）の防止方法が求められている。
Ｋｕｇｏ　Ｈ，Ｚａｉｍａ　Ｎ，Ｔａｎａｋａ　Ｈ，Ｕｒａｎｏ　Ｔ，Ｕｎｎｏ　Ｎ，Ｍｏｒｉｙａｍａ　Ｔ（２０１７）Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎｉｃｏｔｉｎｅ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｒａｔ　ａｏｒｔｉｃ　ｗａｌｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ　Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．９２（２）：１４１－１４８．
　叙上の通り、ニコチンは腹部大動脈瘤の発生を促進すると考えられているため、ニコチンによる血管の劣化の防止方法が求められている。
　しかしながら、ニコチンによって誘導される血管の劣化の予防方法については、ほとんど知られていない。
　本発明者らは、鋭意検討の結果、セサミンおよびセサモリンが、ニコチンによって誘導される血管の劣化を防止する作用を有することを見出した。
　その結果、本発明者らは、セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有する、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物の創出に至った。
　すなわち、本発明者らは、従来技術の問題点を解決した、セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有する、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物を初めて開発した。
　請求項１に係る発明は、セサミン（化１）および／またはセサモリン（化２）を有効成分として含有する、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　請求項２に係る発明は、セサミンおよび／またはセサモリンが、ゴマの抽出物から得られるものであることを特徴とする、請求項１に記載の健康食品または医薬組成物に関する。
　請求項３に係る発明は、ゴマの抽出物を有効成分として含有し、前記抽出物が、セサミンおよび／またはセサモリンを含むことを特徴とする、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物に関する。
　請求項１に係る発明によれば、健康食品または医薬組成物が、セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有するため、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止することができる。
　請求項２に係る発明によれば、セサミンおよび／またはセサモリンが、ゴマの抽出物から得られるものであるため、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止することができる。
　請求項３に係る発明によれば、健康食品または医薬組成物が、ゴマの抽出物を有効成分として含有し、前記抽出物が、セサミンおよび／またはセサモリンを含むため、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止することができる。
胸部大動脈におけるセサミンおよびセサモリンの投与の影響に関する試験結果を示す図であって、（ａ）は弾性板波状構造の欠損率の測定結果を示す図、（ｂ）はコラーゲン陽性面積の測定結果を示す図、（ｃ）は血管壁の厚みの測定結果を示す図である。 腹部大動脈におけるセサミンおよびセサモリンの投与の影響に関する試験結果を示す図であって、（ａ）は弾性板波状構造の欠損率の測定結果を示す図、（ｂ）はコラーゲン陽性面積の測定結果を示す図、（ｃ）は血管壁の厚みの測定結果を示す図である。 ニコチン摂取の影響による血管壁の劣化におけるセサミンおよびセサモリンの投与の影響に関する試験結果を示す図であって、（ａ）は第１群～第４群の試験中の平均体重の変動を示す図、（ｂ）は第１群～第４群の試験中の１日あたりの平均摂餌量を示す図である。
　以下、本発明に係るニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物の好適な実施形態について説明する。
　尚、本明細書において、ニコチン摂取の影響による血管の劣化とは、ニコチンの摂取により、血管壁のエラスチンが分解された状態を指す。
　血管壁のエラスチンが分解されることにより、血管壁は弾力性を失い、腹部大動脈瘤の発生および腹部大動脈瘤の破裂を促進する。
　本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物は、セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有する。
　セサミンは、ＣＡＳ番号６０７－８０－７であって、下式（化３）に示す構造を有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　セサモリンは、ＣＡＳ番号５２６－０７－８であって、下式（化４）に示す構造を有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　本発明において、セサミンおよびセサモリンは標準品を用いることができる。
　また、カレースパイス等の抽出物から得たものを用いることができ、特にゴマの抽出物から得たものを用いることができる。
　ゴマ（英名：Ｓｅｓａｍｅ、学名：Ｓｅｓａｍｕｍ　ｉｎｄｉｃｕｍ）は、ゴマ科ゴマ属の一年草である。
　草丈は約１ｍになり、葉腋に薄紫色の花をつけ、実の中に多数の種子を含む双子葉植物である。
　野生種はアフリカで多く自生しているが、世界中で栽培されている。
　主に種子が食材、食用油など油製品の材料とされる。
　種子の色により、黒色の黒ゴマ、白色の白ゴマ、黄色の黄ゴマや金ゴマのように区別される。
　本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物には、セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分とするもの、およびゴマの抽出物を有効成分として含有し、ゴマの抽出物が、セサミンおよび／またはセサモリンを含むものを用いることができる。
　セサミンおよびセサモリンはゴマの種子からヘキサンおよび酢酸エチルによって好適に抽出される。
　その理由は、ゴマの種子をヘキサンおよび酢酸エチルで抽出することにより、セサミンおよびセサモリンを多く溶出させることができるからである。
　セサミンおよびセサモリンは、１種単独でまたは２種以上を混合して使用することができる。
　セサミンおよびセサモリンを混合して使用する場合、その混合比率は特に限定されず、例えば１：９９～９９：１の間等、任意の比率で効果を奏することができる。
　下記実施例で詳述するように、セサミンおよびセサモリンはニコチン摂取の影響による血管の劣化（すなわち、エラスチンの分解）を防止する作用を有しているので、これらを有効成分として含有する本発明の健康食品または医薬組成物は、各種用途に使用することができる。
　例えば、本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための医薬組成物を医薬製剤として用いる場合、哺乳動物（特にヒト）におけるニコチン摂取の影響による血管の劣化の予防薬として用いられる。
　また、ニコチン置換療法に使用される医薬製剤に、本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための医薬組成物を含有させ、ニコチン置換療法におけるニコチン摂取の影響による血管の劣化を予防する目的で本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための医薬組成物を用いても良い。
　本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための医薬組成物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、バップ剤、ローション剤等の医薬製剤に製剤化することができる。
　製剤化に通常使用される賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬製剤の原料として使用される成分および配合量を適宜選択して定法により製剤化される。
　本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための医薬組成物を含む医薬製剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常使用される方法であればよく、経口投与でも非経口投与でも良い。
　本発明に係る医薬製剤の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の具体的な種類等に応じて、製剤学的な有効量を適宜選択することができる。
　投与量の一例を挙げると、経口投与の場合、通常、成人において、有効成分量として３～３０００ｍｇ／ｋｇ程度が適当であり、これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品は、例えば清涼飲料水、乳製品（加工乳、ヨーグルト）、菓子類（ゼリー、チョコレート、ビスケット、ガム、錠菓）またはサプリメント等の各種健康食品が挙げられるが、これらに限定されない。
　尚、本明細書において、健康食品とは、広く健康の保持増進に資する食品として販売・利用されるもの全般を指し、機能性表示食品、栄養機能食品、特定保健用食品も包含する概念である。
　健康食品中における有効成分としてのセサミンおよび／またはセサモリンの添加量については、特に限定されず、食品の種類に応じて適宜決定すれば良い。一例としては、上記した抽出物の乾燥重量として、含有量が０．０００５～５０重量％程度の範囲となるように添加すれば良い。
　本発明のニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品は、他の成分として、賦形剤、呈味剤、着色剤、保存剤、増粘剤、安定剤、ゲル化剤、酸化防止剤等を含有しても良い。
　このうち、賦形剤としては、これらに限定されないが例えば、微粒子二酸化ケイ素のような粉末類、ショ糖脂肪酸エステル、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、小麦デンプン，米デンプン，トウモロコシデンプン，バレイショデンプン，デキストリン，シクロデキストリン等のでんぷん類、結晶セルロース類、乳糖，ブドウ糖，砂糖，還元麦芽糖，水飴，フラクトオリゴ糖，ガラクトオリゴ糖，大豆オリゴ糖，イソマルトオリゴ糖，キシロオリゴ糖，マルトオリゴ糖，乳果オリゴ糖などの糖類、ソルビトール，エリストール，キシリトール，ラクチトール，マンニトール等の糖アルコール類が挙げられる。これらの賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用することができる。
　呈味剤としては、例えば、果汁エキスであるボンタンエキス、ライチエキス、リンゴ果汁、オレンジ果汁、ゆずエキス、ピーチフレーバー、ウメフレーバー、甘味剤であるアセスルファムＫ、エリストール、オリゴ糖類、マンノース、キシリトール、異性化糖類、茶成分である緑茶、ウーロン茶、バナバ茶、杜仲茶、鉄観音茶、ハトムギ茶、アマチャヅル茶、マコモ茶、昆布茶、およびヨーグルトフレーバー等が挙げられるが、これらに限定されない。
　以下、本発明の実施例を説明することにより、本発明の効果をより明確なものとする。
　但し、本発明は以下の実施例には限定されない。
＜ヘキサン抽出物の調製＞
　ゴマの種子１ｋｇを粉砕し、４０℃のヘキサン５０００ｍｌで１時間の攪拌抽出を行い、上澄み液４２００ｍｌをろ紙でろ過した。
　次いで、その残渣に４０℃のヘキサン２５００ｍｌで０．５時間の攪拌抽出を行い、ろ紙でろ過した。
　得られた抽出液に含まれる溶媒をエバポレーター（４０℃）で留去し、ゴマのヘキサン抽出物を得た。
＜酢酸エチル抽出物の調製＞
　ゴマのヘキサン抽出後の残渣を乾燥させ、４０℃の酢酸エチル５０００ｍｌで１時間撹拌抽出し、上澄み液４８００ｍｌをろ紙でろ過した。
　次いで、残渣に４０℃の酢酸エチル２５００ｍｌを加えて０．５時間撹拌抽出し、ろ紙でろ過した。得られた抽出液に含まれる溶媒をエバポレーター（４０℃）で留去し、ゴマの酢酸エチル抽出物を得た。
　ヘキサン抽出物および酢酸エチル抽出物の収率を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
＜セサミンおよびセサモリンの単離＞
　ゴマの酢酸エチル抽出物から、以下のＨＰＬＣ条件でセサミンおよびセサモリンを単離した。
装置；Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＬＣ－ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ（ＬＣ－８Ａ）
カラム；Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ　ＯＤＳ（２０　ｉ．ｄ．×２５０ｍｍ，５μｍ，（株）化学物質評価研究機構）
移動層；水：アセトニトリル（１：９，ｖ／ｖ）
流速；１８．９ｍＬ／分
カラム温度；４０℃
検出器；フォトダイオードアレイ
検出波長；ＵＶ ２８６ｎｍ
　ＲＴ（保持時間）７．５分および８．５分のピークより、２つの白色結晶が得られた。
　それぞれの白色結晶の化学構造はセサミンおよびセサモリンであった。
　酢酸エチル抽出物からの収率は、セサミンが１．０％、セサモリンが０．４５％であった。
＜血管におけるセサミンおよびセサモリンの投与の影響＞
　次に、セサミンおよびセサモリンのニコチン摂取の影響による血管の劣化の防止作用の有無を確認するために、マウスにセサミンおよびセサモリンを投与する試験を実施した。
　試験は、マウスを以下の４群に分けて実施した。
第１群：コントロール食
第２群：セサミン／セサモリン食
第３群：コントロール食＋ニコチン
第４群：セサミン／セサモリン食＋ニコチン
　以下に試験手順を詳述する。
　まず、生後３週間のマウス（雌、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、日本エスエルシー株式会社から購入）を３日間ハビテーション（ｈａｂｉｔａｔｉｏｎ）させ、マウスを夫々第１群～第４群に無作為に割り当てた。
　第１群（コントロール食）および第２群（セサミン／セサモリン食）のマウスには蒸留水を２週間供給した。尚、本実施例に用いたセサミン／セサモリン食におけるセサミンとセサモリンの比率は１：１である。また、本実施例では、酢酸エチル抽出物から単離したセサミンとセサモリンを用いた。
　一方、第３群（コントロール食＋ニコチン）および第４群（セサミン／セサモリン食＋ニコチン）のマウスには、蒸留水の代わりに、蒸留水中にニコチン（富士フイルム和光純薬株式会社製）を０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含むニコチン溶液を２週間供給した。
　同時に、以下の表２に示す食餌を夫々の群のマウスに２週間摂取させた。
　第１群（コントロール食）および第３群（コントロール食＋ニコチン）は、以下の表２に示すコントロール食を２週間摂取させた。
　第２群（セサミン／セサモリン食）および第４群（セサミン／セサモリン食＋ニコチン）は、以下の表２に示すセサミン／セサモリン食を２週間摂取させた。
　セサミン/セサモリンの投与量は1日あたり３５７４．６±６．０ｍｇ／ｋｇであった。これをヒト換算すると、１日あたり約３５７．５ｍｇ／ｋｇの投与量となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　２週間の食餌投与後、各群のマウスを屠殺した。
　屠殺したマウスから胸部大動脈および腹部大動脈を単離した。
　単離した胸部大動脈および腹部大動脈を４％パラホルムアルデヒド（ナカライテスク株式会社製）で固定化し、１０％スクロース溶液に浸し、それからＯ．Ｃ．Ｔ．ｃｏｍｐｏｕｎｄ（サクラファインテックジャパン株式会社製）に包埋し、これを測定サンプルとした。
　測定サンプルは使用するまで－８０°で保管した。
　次に、クライオスタット（ＣＭ１８５０、Ｌｅｉｃａ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて厚さ５μｍの胸部大動脈および腹部大動脈の断面を調製し、これらをスライドグラスにマウントした。
　調製した胸部大動脈および腹部大動脈の断面を、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）、ピクロシリウスレッド（ＰＳＲ）およびエラスチカ・ファン・ギーソン（ＥＶＧ）で染色した。
　ＩｍａｇｅＪ　ｓｏｆｔｗａｒｅ（アメリカ国立衛生研究所製）を用いて上記組織学的染色の定量的解析を実施し、以下の３つの値を算出した。
・弾性板波状構造の欠損率
・コラーゲン陽性面積
・血管壁の厚み
　弾性板波状構造の欠損率は、エラスチカ・ファン・ギーソン（ＥＶＧ）染色を用いて測定した。
　コラーゲン陽性面積は、ピクロシリウスレッド（ＰＳＲ）染色を用いて測定した。
　血管壁の厚みは、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色を用いて測定した。
　弾性板波状構造の欠損率から、血管壁のエラスチンを含む弾性板波状構造の分解の程度を確認することができる。
　それゆえに、弾性板波状構造の欠損率を算出することにより、ニコチンによるエラスチンの分解、ならびにセサミンおよびセサモリンによるニコチンに起因するエラスチンの分解防止作用の有無を確認することができる。
　弾性板波状構造の欠損率は、ＥＶＧ染色によって弾性線維を染色し、弾性板の平板化もしくは断片化することに起因する波状構造が欠損した領域を確認し、弾性板全体の面積に対する欠損した領域の面積の割合を計算することにより求めた。
　コラーゲン陽性面積から、血管壁におけるコラーゲン線維の量を確認することができる。
　それゆえに、ニコチンによるコラーゲンの分解、ならびにセサミンおよびセサモリンのニコチンによるコラーゲンの分解防止作用の有無を確認することができる。
　ＰＳＲ染色によってコラーゲン線維を染色し、血管壁全体におけるコラーゲン線維の割合を測定した。
　コラーゲン線維の割合は、ＰＳＲ染色によってコラーゲン線維を染色し、血管壁全体における染色されたコラーゲン線維の割合を測定することにより求めた。
　血管壁の厚みを測定することにより、ニコチン、ならびにセサミンおよびセサモリンの摂取による血管壁の厚みへの影響の程度を確認することができる。
　血管壁の厚みは、ＨＥ染色した画像から、内膜から外膜にかけての血管壁の厚みを測定することにより求めた。
　各群のマウスにおける、弾性板波状構造の欠損率、コラーゲン陽性面積および血管壁の厚みの測定結果を図１および図２に示す。
　図１は、胸部大動脈におけるセサミンおよびセサモリンの投与の影響に関する試験結果を示す図であって、（ａ）は弾性板波状構造の欠損率の測定結果を示す図、（ｂ）はコラーゲン陽性面積の測定結果を示す図、（ｃ）は血管壁の厚みの測定結果を示す図である。
　図２は、腹部大動脈におけるセサミンおよびセサモリンの投与の影響に関する試験結果を示す図であって、（ａ）は弾性板波状構造の欠損率の測定結果を示す図、（ｂ）はコラーゲン陽性面積の測定結果を示す図、（ｃ）は血管壁の厚みの測定結果を示す図である。
　図１の（ａ）より、第３群（コントロール食＋ニコチン）は、弾性板波状構造の欠損率が約８０％であり、胸部大動脈の血管壁のエラスチンを含む弾性板波状構造が大きく損傷していることがわかる。
　一方、第３群と同様にニコチンを投与された第４群（セサミン／セサモリン食＋ニコチン）の弾性板波状構造の欠損率は、ニコチンを投与されていない第１群（コントロール食）および第２群（セサミン／セサモリン食）と略同等の、約４０％であった。
　この結果より、セサミンおよびセサモリンは、胸部大動脈の血管壁におけるニコチン摂取の影響によるエラスチンを含む弾性板波状構造の損傷を防止できることがわかった。
　図１の（ｂ）より、第３群（コントロール食＋ニコチン）は、コラーゲン陽性面積が約２０％であり、胸部大動脈の血管壁のコラーゲン線維が大きく損傷していることがわかる。
　一方、第３群と同様にニコチンを投与された第４群（セサミン／セサモリン食＋ニコチン）のコラーゲン陽性面積は約５０％であった。
　また、第１群（コントロール食）のコラーゲン陽性面積は約３５％であり、第２群（セサミン／セサモリン食）のコラーゲン陽性面積は約５０％であった。
　この結果より、セサミンおよびセサモリンは、胸部大動脈において、血管壁のコラーゲン線維の量を増加させる作用を有することがわかった。
　加えて、セサミンおよびセサモリンは、胸部大動脈の血管壁におけるニコチン摂取の影響によるコラーゲン線維の損傷を防止できることがわかった。
　図１の（ｃ）より、第１群～第４群の血管壁の厚みは約３５μｍであった。
　この結果より、ニコチンならびにセサミンおよびセサモリンは、胸部大動脈の血管壁の厚みに影響を与えないことがわかった。
　図１の（ａ）～（ｃ）に示す結果より、セサミンおよびセサモリンは、胸部大動脈において、ニコチン摂取の影響による弾性板波状構造および膠原線維の損傷を防止できることがわかった。
　すなわち、セサミンおよびセサモリンは、ニコチン摂取の影響による血管壁の劣化を防止できることがわかった。
　図２の（ａ）より、第３群（コントロール食＋ニコチン）は、弾性板波状構造の欠損率が約９０％であり、腹部大動脈の血管壁のエラスチンを含む弾性板波状構造が大きく損傷していることがわかる。
　一方、第３群と同様にニコチンを投与された第４群（セサミン／セサモリン食＋ニコチン）の弾性板波状構造の欠損率は、ニコチンを投与されていない第１群（コントロール食）および第２群（セサミン／セサモリン食）と略同等の、約５０％であった。
　この結果より、セサミンおよびセサモリンは、腹部大動脈の血管壁におけるニコチン摂取の影響によるエラスチンを含む弾性板波状構造の損傷を防止できることがわかった。
　図２の（ｂ）より、第３群（コントロール食＋ニコチン）は、コラーゲン陽性面積が約１５％であり、腹部大動脈の血管壁のコラーゲン線維が大きく損傷していることがわかる。
　一方、第３群と同様にニコチンを投与された第４群（セサミン／セサモリン食＋ニコチン）のコラーゲン陽性面積は約２２％であった。
　また、第１群（コントロール食）のコラーゲン陽性面積は約１８％であり、第２群（セサミン／セサモリン食）のコラーゲン陽性面積は約２２％であった。
　この結果より、セサミンおよびセサモリンは、腹部大動脈において、血管壁のコラーゲン線維の量を増加させる作用を有することがわかった。
　加えて、セサミンおよびセサモリンは、腹部大動脈の血管壁におけるニコチン摂取の影響によるコラーゲン線維の損傷を防止できることがわかった。
　図２の（ｃ）より、第１群～第４群の血管壁の厚みは約３０μｍであった。
　この結果より、ニコチンならびにセサミンおよびセサモリンは、腹部大動脈の血管壁の厚みに影響を与えないことがわかった。
　図２の（ａ）～（ｃ）に示す結果より、セサミンおよびセサモリンは、腹部大動脈において、ニコチン摂取の影響による弾性板波状構造および膠原線維の損傷を防止できることがわかった。
　すなわち、セサミンおよびセサモリンは、ニコチン摂取の影響による血管壁の劣化を防止できることがわかった。
　上記試験の結果から、セサミンおよびセサモリンは、経口での摂取により、ニコチン摂取の影響による血管壁の劣化を防止できることがわかった。
　セサミンのみ、またはセサモリンのみの場合でもそれぞれ効果を得ることができると推定される。
　それゆえに、本発明に係るセサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有する健康食品または医薬組成物は、ニコチン摂取の影響による血管壁の劣化を防止できることがわかる。
　図３は、ニコチン摂取の影響による血管壁の劣化におけるセサミンおよびセサモリンの投与の影響に関する試験結果を示す図であって、（ａ）は第１群～第４群の試験中の平均体重の変動を示す図、（ｂ）は第１群～第４群の試験中の１日あたりの平均摂餌量を示す図である。
　図３の（ａ）より、第１群～第４群の群間における平均体重には大きな差が無いことがわかる。
　それゆえに、セサミン／セサモリン食は、体重の変動に影響を及ぼさないことがわかった。
　図３の（ｂ）より、第１群～第４群の群間における平均摂餌量には大きな差が無いことがわかる。
　それゆえに、セサミン／セサモリン食は、摂餌量に影響を及ぼさないことがわかった。
　また、上記試験において、セサミン／セサモリン食を与えた第２群および第４群共に、解剖時において臓器異常所見は確認されなかった。
　平均体重、平均摂餌量、および臓器所見の結果から、セサミン／セサモリン食は高い安全性を備えていると考えられる。
　本発明に係る健康食品または医薬組成物は、セサミンおよび／またはセサモリンを有効成分として含有するため、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止することができる。
　それゆえに、本発明は、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物として好適に使用することができる。

Claims (3)

  1. 　セサミン（化１）および／またはセサモリン（化２）を有効成分として含有する、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  2. 　セサミンおよび／またはセサモリンが、ゴマの抽出物から得られるものであることを特徴とする、請求項１に記載の健康食品または医薬組成物。
  3. 　ゴマの抽出物を有効成分として含有し、前記抽出物が、セサミンおよび／またはセサモリンを含むことを特徴とする、ニコチン摂取の影響による血管の劣化を防止するための健康食品または医薬組成物。
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