ES2230573T3 - Agente anti-obesidad cuyo principio activo es la procianidina. - Google Patents

Agente anti-obesidad cuyo principio activo es la procianidina.

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ES2230573T3 ES96943298T ES96943298T ES2230573T3 ES 2230573 T3 ES2230573 T3 ES 2230573T3 ES 96943298 T ES96943298 T ES 96943298T ES 96943298 T ES96943298 T ES 96943298T ES 2230573 T3 ES2230573 T3 ES 2230573T3
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Abstract

UN AGENTE ANTIOBESIDAD QUE TIENE, ADEMAS DEL EFECTO ANTIOBESIDAD, LOS EFECTOS DE INHIBICION DE LAS ENZIMAS DIGESTIVAS SACAROLITICAS, DE SUPRESION DEL AUMENTO DEL NIVEL DE AZUCAR SANGUINEO, DE INHIBICION DE LA ABSORCION DE MONOSACARIDOS, DE ABSORCION Y EXCRECION DEL ACIDO COLICO, DE DISMINUCION DEL NIVEL DE COLESTEROL Y DEL NIVEL DE TRIGLICERIDOS SANGUINEOS Y DE INHIBICION DE LA LIPASA, SIENDO UTIL NO SOLO COMO AGENTE ANTIOBESIDAD, SINO TAMBIEN COMO AGENTES ANTILIPOTROFICOS, ANTIHIPERLIPIDEMICOS, ANTIARTERIOSCLEROTICOS Y ANTIDIABETICOS. UN EXTRACTO DE CUBIERTA DE SEMILLA DE TAMARINDO, RICA EN PROCIANIDINA (TRIMERO DE FORMULA (I)), LA CUAL ES EL INGREDIENTE ACTIVO EN EL AGENTE ANTIOBESIDAD, EJERCE COMO TAL UN EFECTO ANTIOBESIDAD POTENTE SIN PURIFICACION ADICIONAL. EL AGENTE ANTIOBESIDAD SIRVE COMO INHIBIDOR DE ENZIMAS DIGESTIVAS SACAROLITICAS, AGENTE HIPOGLICEMICO, INHIBIDOR DE LA ABSORCION DE MONOSACARIDOS, AGENTE DE ABSORCION/EXCRECION DEL ACIDO COLICO, AGENTE QUE DISMINUYE EL COLESTEROL, AGENTE QUE DISMINUYE EL NIVEL DE TRIGLICERIDOS SANGUINEOS, INHIBIDOR DE LA LIPASA, POSIBILITANDO ASI LA PRODUCCION DE COMIDAS, BEBIDAS Y PRODUCTOS ALIMENTICIOS QUE MUESTRAN ESTOS EFECTOS, CONTRIBUYENDO ASI A LA MEJORA O PREVENCION DE LA DIABETES O DE LA OBESIDAD EN LA VIDA DIARIA.

Description

Agente anti-obesidad cuyo principio activo es la procianidina.
Campo técnico
Esta invención se refiere al uso de un agente antiobésico que contiene, como ingrediente activo, extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo (procianidina).
Antecedentes de la técnica
Con la tendencia reciente hacia la occidentalización en los hábitos de la comida, la obesidad provocada por hipernutrición, etc. continúa aumentando. De un modo similar, se ha observado un continuo aumento de las mascotas obesas. Es decir, surge un serio problema de obesidad que es uno de los factores de riesgo de la arteriosclerosis y se relaciona también con la diabetes y la hipertensión. La obesidad representa un estado en el que la grasa está excesivamente acumulada en el cuerpo. La acumulación de grasa en el cuerpo está provocada por la ingesta excesiva de sacáridos (carbohidratos) o grasa.
El mecanismo de obesidad provocada por la ingesta excesiva de carbohidratos es como sigue. Los carbohidratos contenidos en la comida o la bebida se digieren hasta monosacáridos y se absorben en el cuerpo a través del intestino delgado. De este modo, la glucemia elevada induce la secreción de insulina que actúa sobre los adipocitos. Como resultado, los monosacáridos de la sangre se incorporan en los adipocitos y se convierten en grasa.
Por otro lado, las grasas (triglicéridos), con el mayor contenido calórico entre los componentes de la comida, se digieren por la lipasa pancreática y se absorben a través del intestino delgado. La ingesta calórica excesiva provoca un aumento en la reserva de calorías. Esto es, la ingesta excesiva de grasas da como resultado un aumento en las reservas de calorías y, a su vez, obesidad.
De acuerdo con esto, se han llevado a cabo estudios en diversos agentes antiobésicos para inhibir algunas de estas vías hacia la obesidad para conseguir, de este modo, un efecto antiobésico. Es decir, se asume que la obesidad puede prevenirse o mitigarse por el efecto inhibidor de la carbohidrasa, por el efecto inhibidor del aumento de la glucemia o por el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, por los que puede inhibirse la vía hacia la obesidad de la ingesta excesiva de carbohidratos, o por el efecto de activación de la excreción adsorbente del ácido cólico, por el efecto de disminución del colesterol, por el efecto de disminución de la lipidemia o por el efecto inhibidor de la lipasa, por los que puede inhibirse la vía hacia la obesidad de la ingesta excesiva de grasas. De este modo, se han llevado a cabo varios estudios en ingredientes farmacológicos que tienen estos efectos.
Primero, se ilustrará el efecto inhibidor de la carbohidrasa, el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos y el efecto inhibidor del aumento de la glucemia, por los que puede inhibirse la vía hacia la obesidad de la ingesta excesiva de carbohidratos.
El término "carbohidrasa", tal como se usa en el presente documento, significa enzimas digestivas capaces de degradar disacáridos (sacarosa, maltosa, isomaltosa, lactosa, trehalosa, etc.) a monosacáridos (glucosa, galactosa, etc.) e implica a la \alpha-glucosidasa, \beta-glucosidasa, sacarasa, maltasa, isomaltasa, lactasa, trehalasa, etc. Los inhibidores de la carbohidrasa inhiben carbohidrasas capaces de degradar los disacáridos en monosacáridos y, de este modo, retardar la digestión de los carbohidratos tomados oralmente. Como resultado, se retrasa el rápido aumento de la glucemia después de la comida. Como la digestión es inhibida, los disacáridos se degradan lentamente en monosacáridos y se retrasa la absorción de los monosacáridos en el tubo digestivo. De este modo, se suprime el aumento de la glucemia. Como resultado, se asume que la síntesis de grasas a partir de los carbohidratos se suprime y, de este modo, se inhibe la acumulación de grasa somática.
Se considera que un rápido aumento de la glucemia después de una comida debida a la ingesta excesiva de carbohidratos (sacáridos) y la excesiva secreción de insulina provocada por ello acelerará no sólo la obesidad sino también la diabetes o la hiperlipidemia [Yakuri to Chiryo (Pharmacology and Therapy), vol. 19, Nº 10 de octubre, 284 (1991)]. Por lo tanto, se asume que la diabetes o la hiperlipidemia pueden prevenirse o mitigarse inhibiendo las carbohidrasas. Por otra parte, la prevención de la hiperlipidemia es un método eficaz para prevenir la arteriosclerosis [Saishin Igaku Daijiten (The Newest Medical Dictionary), Ishiyaku-Shuppan, K.K., 1019 (1987)].
De acuerdo con esto, los inhibidores de la carbohidrasa, los inhibidores de la absorción de monosacáridos o los inhibidores del aumento de la glucemia son aparentemente útiles como agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos o agentes antiarterioscleróticos.
Los inhibidores de la carbohidrasa disponibles en el mercado actualmente incluyen Acarbose (fabricado por Bayer AG), que es un inhibidor de la \alpha-glucosidasa y Voglibose (fabricado por Takeda Chemical Industries, Ltd.), que es un fármaco para mejorar la glucemia anormalmente elevada que procede después de una comida. Como resultado de los análisis en animales y los análisis clínicos, se confirma que estos fármacos inhiben el aumento de la glucemia después de una comida. Además, se informó de que son eficaces frente a la obesidad y la diabetes [Res. Exp. Med., vol. 175, 87 (1979); J. Japan. Agr. Chem., vol. 63, 217 (1989); y New Current, vol. 6, 2 (1995)].
A continuación, se ilustrará el efecto de activación de la excreción adsorbente del ácido cólico, el efecto de disminución del colesterol, el efecto de disminución de la lipidemia y el efecto inhibidor de la lipasa. Estos efectos inhiben la vía hacia la obesidad de la ingesta de grasas (triglicéridos).
La grasa (triglicéridos) se degrada mediante la lipasa pancreática y se absorbe a través del intestino delgado. Por lo tanto, se estima que la inhibición de la lipasa dará como resultado una disminución de la lipidemia y, a su vez, contribuirá a la prevención de la obesidad. Además, suprimiendo la absorción de las grasas a través del tubo digestivo puede reducirse la concentración de lípidos en el suero y, de este modo, puede prevenirse la hiperlipidemia.
Un activador de la excreción adsorbente del ácido cólico (ácido de la bilis) se unirá al ácido cólico en el tubo digestivo y aumentará la excreción en las heces inhibiéndose, de este modo, la absorción del colesterol exógeno. Para compensar el descenso en ácido cólico debido al aumento del ácido cólico excretado, se acelera el catabolismo del colesterol hacia el ácido cólico en el hígado. Se estima que, de este modo, se reduce la colesterolemia. Es decir, se considera que un activador de la excreción adsorbente del ácido cólico es útil como agente antiobésico, ya que acelera el catabolismo del colesterol hacia el ácido cólico y, como resultado, el colesterol se consume y se activa la degradación de grasas que abastecen de colesterol.
Como fármaco que tiene un efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico puede citarse la colestiramina que es un remedio frente a la hipercolesterolemia. Es una resina de intercambio aniónico. Cuando se administra oralmente, esta resina de intercambio aniónico adsorbe y fija el ácido cólico en circulación enterohepática en el intestino y, de este modo, inhibe la reabsorción del ácido cólico. De este modo, la conversión de colesterol en ácido cólico se acelera en el hígado y, como resultado, se reduce la colesterolemia. Sin embargo, la colestiramina debe tomarse en una dosis grande (por ejemplo, 9 g de colestiramina suspendida en 100 ml de agua). Además, tiene otro problema y es que la resina tiene una textura de poca calidad y desagradable que permanece en la boca, lo que hace la ingestión desagradable.
Tal como se comenta anteriormente, se han publicado varios compuestos sintetizados químicamente que, cada uno de ellos, tiene un efecto o efectos característicos y algunos de ellos ya se han puesto en práctica como fármacos. Sin embargo, estos fármacos adolecen de algunos problemas tales como la necesidad de ser administrados en una dosis grande o tener una constitución desagradable a la hora de la administración. Por otro lado, como estos compuestos son sintetizados químicamente la administración de los mismos se acompaña algunas veces de ansiedad acerca de su seguridad. Aunque se desea añadir agentes antiobésicos a las comidas o debidas para prevenir la obesidad, la naturaleza sintética de tales compuestos y la dosis grande de los mismos hacen imposible realizar este deseo. Es decir, se desea desarrollar un agente antiobésico seguro que tenga un origen natural para satisfacer lo mencionado anteriormente.
En años recientes, se ha puesto en claro que algunas sustancias naturales que tienen su origen en plantas (por ejemplo, la corteza de Morus alba o el ácido hidroxicítrico que es un componente de las gutíferas) tienen un efecto inhibidor del aumento de la glucemia o actividad antiobésica. Sin embargo, no es apropiado añadir, por ejemplo, nojirimicina, que es el ingrediente activo de la corteza de Morus alba, a las comidas o bebidas ya que tiene una actividad excesivamente fuerte. También se ha publicado que el extracto de las hojas de la guayaba muestra efectos inhibidores en la maltasa y sacarasa [J. Japan Agr. Chem., vol. 69, 339 (1995)]. Sin embargo, esta sustancia no tiene de un modo satisfactorio ni un efecto inhibidor del aumento de la glucemia mi actividad antiobésica y, de este modo, hasta el momento, no se ha desarrollado ningún agente antiobésico usando el mismo.
Los autores de Chim.-Farm. Zh., 23 (9): 1111-1115 (1989) describen las actividades hipolipidémica y antiaterosclerótica de diversas proantocianidinas que derivan de Rhodiola rosea, Rhodiola de Semenov, Quercus robur, Trichodesma zeylamicum, Hypericum perforatum, Rheum palmatum, Ephedra equisetina, té chino (Camellia sinensis), Punica y Polygonum.
Chem. Abs. 106: 188.679n (1987) es un corto resumen de otra publicación rusa que se refiere a proantocianidinas y que publica su efecto antiaterosclerótico en conejos con aterosclerosis inducida por colesterol y su efecto hipolipidémico en ratas con hiperlipidemia.
El documento EP-A-0713706 representa la técnica anterior de acuerdo con el artículo 54 (3) de la convención de patente europea y se refiere a agentes que contienen proantocianidinas que tienen efectos de disminución de lipoproteínas y disminución de colesterol. La procianidina se menciona explícitamente como ejemplo de los mismos. Los medicamentos de acuerdo con este documento son útiles para la prevención y el tratamiento de las enfermedades isquémicas graves, arteriosclerosis, demencia cerebrovascular, diabetes, enfermedades de Parkinson angiopáticas y para la reducción de la colesterolemia total.
El documento WO-A-95/30427 describe una composición y un método para tratar la hiperglucemia que utiliza un extracto de Polygonum multiflorum. Una dolencia específica a ser tratada con este método es la diabetes mellitus. Además, se explica que Polygonum multiflorum contiene proantocianidinas. Se menciona específicamente el aislamiento de procianidina de galoilo.
El documento US-A-4.698.360 describe diversas aplicaciones terapéuticas (involución cerebral, etc.) de los extractos de plantas que tienen un contenido en proantocianidinas.
El documento US-A-4.166.861 se refiere a los efectos colerético, hipocolesterolémico, hipolipidémico y hepatoprotector de determinados ésteres y cetales novedosos de catecol y epicatecol.
El documento US-A-4.797.421 se refiere a un antioxidante que contiene proantocianidinas. Estos antioxidantes pueden añadirse a las comidas o a los medicamentos. Se menciona específicamente la procianidina.
La publicación The Journal of agricultural and food Chemistry, vol. 42, Nº 12, páginas 2671-2674 (1 de diciembre de 1994) se refiere a diversos componentes antioxidantes aislados a partir de semillas del tamarindo que incluyen epicatecol.
En Medical Hypothesis, vol. 27, Nº 1, págs. 39-40 (septiembre de 1988) el autor publica la hipótesis de que el tamarindo malabar puede ser eficaz en el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, este efecto se investigó hasta el origen respecto a la presencia de ácido hidroxicítrico en este extracto.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente antiobésico seguro que comprende una sustancia con origen en una sustancia natural y que tiene efecto inhibidor de la carbohidrasa, efecto inhibidor del aumento de la glucemia, efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, efecto de disminución del colesterol, efecto de disminución de la lipidemia y efecto inhibidor de la lipasa.
Los autores de la presente invención han realizado amplios estudios para encontrar una sustancia que tenga efecto antiobésico, es decir, efecto inhibidor de la carbohidrasa, efecto inhibidor del aumento de la glucemia, efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, efecto de disminución de colesterol, efecto de disminución de la lipidemia y efecto inhibidor de la lipasa, al tiempo que no muestre ningún efecto peligroso sobre el cuerpo humano. Como resultado, se ha encontrado que una sustancia que tiene un efecto antiobésico muy eficaz está contenida en el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, completándose, de este modo, la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto antiobésico observado en un animal de experimentación con el uso del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo de la presente invención.
La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor del aumento de la glucemia observado en un animal de experimentación con el uso del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo de la presente invención.
La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor del aumento de la glucemia dependiente de la dosis en un animal de experimentación con el uso del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo de la presente invención.
La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos observado en un animal de experimentación con el uso del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo de la presente invención.
La figura 5 es un gráfico que muestra el efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico que se observa en un animal de experimentación con el uso del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo de la presente invención.
La figura 6 es un gráfico que muestra el efecto de disminución de la colesterolemia observado en un animal de experimentación con el uso del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo de la presente invención.
La figura 7 es un gráfico que muestra el efecto de disminución de la lipidemia observado en un animal de experimentación con el uso del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo de la presente invención.
La figura 8 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor de la lipasa con el uso del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La cubierta de la semilla del tamarindo que se usa en la presente invención es la cubierta (cáscara) de las semillas del tamarindo (Tamarindus indica L.). El fruto del tamarindo es un fruto envainado con forma de varilla algo arqueada y violeta oscuro de 7 a 20 cm de longitud y, aproximadamente, 1,5 cm de ancho. La cáscara del fruto es fina y frágil y contiene un sarcocarpio blando y oscuro. Encerrada en el sarcocarpio hay una semilla oscura y brillante, que tiene la forma de un cuadrilátero plano de, aproximadamente, 1 a 1,5 cm de longitud y, aproximadamente, 4 mm de espesor. El sarcocarpio del tamarindo tiene un sabor dulce y amargo y puede tomarse en crudo. Además, puede añadirse a las comidas como una especia. De un modo alternativo, el sarcocarpio puede elaborarse en forma de un puré y, después de añadirse especias, servirse como condimento de especias con curry. Además, el puré se disuelve en agua y, después de añadirse azúcar, se toma como bebida. La semilla tiene el albumen que contiene polisacáridos en la forma de agregados celulares de, aproximadamente, 40 a 80 \mum de tamaño. Este albumen se emplea ampliamente en la producción de comidas como goma del tamarindo o goma de semilla del tamarindo que puede usarse como agente espesante, agente gelatinizante y agente de empastado. La cubierta de la semilla del tamarindo que se usa en la presente invención es un producto secundario en la producción de la goma del tamarindo. Como no tiene uso excepto en la extracción de colorantes comestibles, la cubierta de la semilla del tamarindo se ha desechado hasta ahora.
El tamarindo se ha usado tradicionalmente como medicina natural, es decir, el sarcocarpio del tamarindo sea usado como agente antiescorbútico, agente antipirético, agente analgésico, agente antirreumático, como remedio para las hemorroides, etc.; la semilla del tamarindo se ha usado como remedio para la disentería; mientras las flores y hojas del tamarindo se han usado como preparación para baños, etc. sin embargo, la cubierta de la semilla del tamarindo nunca se ha empleado hasta ahora como agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia o inhibidor de la lipasa.
El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo que se usa en la presente invención puede obtenerse extrayendo la cubierta de la semilla del tamarindo con uno o más disolventes seleccionados entre agua, metanol, etanol, isopropanol, butanol, propilenglicol, butilenglicol, glicerol, acetona, acetato de etilo y metiletilona. Cuando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo es para ser aplicado en las comidas, bebidas o fármacos, es preferible usar agua o una mezcla de agua con etanol como disolvente desde el punto de vista de la seguridad con respecto al disolvente residual. Tomando en consideración la eficacia de la extracción, es preferible que el contenido de disolventes orgánicos en una mezcla de disolventes con agua sea menor del 90% en volumen. En la etapa de extracción, la relación de cubierta de la semilla del tamarindo respecto al disolvente no está particularmente restringida. Sin embargo, es preferible que el disolvente se use en una cantidad de 2 a 1000 partes en peso por parte de peso de la cubierta de la semilla del tamarindo y, aún más preferentemente, de 5 a 100 partes en peso desde el punto de vista de la operación de extracción y la eficacia.
Es conveniente en la operación que la temperatura de extracción caiga dentro del intervalo de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente a presión atmosférica. El tiempo de extracción es de algunos segundos a 2 días, preferentemente, de 30 minutos a 24 horas, aunque varía dependiendo de la temperatura de extracción.
Aunque la cubierta de la semilla del tamarindo puede extraerse como tal, es preferible, desde el punto de vista de la eficacia de la extracción, triturar de un modo preliminar la cubierta de la semilla de una manera ordinaria.
El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo que se usa en la presente invención puede estar en cualquier forma. Es decir, por consiguiente, se puede usar el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido de este modo o un producto seco obtenido mediante filtración o centrifugación del extracto para separar los materiales sólidos, eliminando el disolvente del mismo y, si fuera necesario, secándolo. Cuando se toma en consideración las cualidades de almacenamiento y seguridad de los disolventes orgánicos, es preferible el uso de un producto seco.
Como resultado de amplios estudios, los autores de la presente invención han encontrado que la procianidina es el ingrediente activo del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo que muestra el efecto antiobésico así como el efecto inhibidor de la carbohidrasa, el efecto inhibidor del aumento de la glucemia, el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, el efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, el efecto de disminución del colesterol, el efecto de disminución de la lipidemia y el efecto inhibidor de la lipasa.
La procianidina es una de las proantocianidinas que representan taninos condensados que aparecen en diversas plantas, es decir, un grupo de compuestos formados por la condensación o polimerización de 3-flavanol o 3,4-flavanodiol, que sirven como unidades constituyentes. Las proantocianidinas implican a la procianidina, prodelfinidina, propelargonidina, proguibourtinidina, profisetinidina, prorrobinetinidina, proteracacidina, promelacacidina, proapigeninidina, proluteolinidina y todos los estereoisómeros de los mismos. La procianidina de la presente invención es un polímero que tiene una estructura química representada por la siguiente fórmula I y un grado de polimerización de 2 a 80. La fórmula 1 muestra un trímero.
1
Los ejemplos de plantas distintos de la cubierta de la semilla del tamarindo que contienen procianidina incluyen el pericarpio de las uvas, la semilla de las uvas, la corteza del castaño de Indias, sidra y el té de pecíolos de Oolong.
Cuando se determina mediante el análisis cuantitativo del método de la vainillina / ácido clorhídrico [J. Agric. Food Chem., 24, págs. 317-320 (1976)], el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo contiene el 85% de procianidina. Por otro lado, cuando se someten a la determinación por el mismo método tres productos de goma de tamarindo del mercado, cada uno de los cuales es vendido por San-EiGen F.F.I. Inc., uno de ellos contiene procianidina. Es decir, el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo contiene procianidina en una relación alta no observada en ninguna otra planta. En relación a otras plantas, por ejemplo, el documento JP Hei 3-7232-B expone que se obtiene un dímero de procianidina de la corteza del castaño de Indias. Sin embargo, en este caso, sólo se obtienen 0,96 g de procianidina a partir de 1 kg de corteza del castaño de Indias (rendimiento: 0,096%). Incluso a partir de un extracto bruto con fenol de la corteza del castaño de Indias la procianidina solamente puede obtenerse a un bajo rendimiento del 4,8%. De un modo similar, la procianidina puede obtenerse a partir de sidra. Sin embargo, se obtienen 120 mg de un tetrámero de procianidina a partir de 1 litro de sidra. La procianidina se obtiene con un rendimiento del 3,3% a partir de una fracción bruta polifenólica (3,6 g) de sidra.
Puesto que el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo contiene procianidina en mucha cantidad tal como se describe anteriormente, no es necesario purificar adicionalmente o fraccionar el extracto para emplear el ingrediente activo de procianidina. Es decir, el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se puede utilizar tal cual.
Cuando se desea obtener procianidina purificada adicionalmente, es posible purificar el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo con el uso de un adsorbente sintético tal como Diaion HP-20 o una resina de filtración en gel tal como Sephadex LH-20.
Se pueden usar preparaciones como agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia e inhibidor de la lipasa de la presente invención, obtenidas usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo o la procianidina mencionados anteriormente como ingrediente activo junto con, opcionalmente, aditivos, agentes de relleno, agua o disolventes orgánicos para preparar soluciones arbitrarios, etc. En el caso de la administración oral el agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución de colesterol, agente de disminución de la lipidemia o inhibidor de la lipasa de la presente invención puede administrarse en una dosis diaria de 1 a 300 mg/kg de peso corporal (en términos del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo), aunque la dosis varía dependiendo del fin de la administración y de las condiciones (sexo, edad, peso corporal, grado de obesidad, estado general de salud, etc.) del paciente. La administración de la dosis que exceda de 300 mg/kg de peso corporal no provoca ningún problema.
En el sudeste de Asia, el fruto del tamarindo se ha usado, generalmente, como una especia desde tiempos ancestrales. Por otro lado, el albumen de la semilla se ha empleado como goma de tamarindo que se usa, generalmente, en la producción de comidas mientras que la cubierta de su semilla se ha empleado como colorante comestible. De acuerdo con esto, el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo que se usa en la presente invención no implica ningún problema con respecto a su seguridad.
Cuando el agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia e inhibidor de la lipasa de la presente invención que contiene el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido anteriormente o la procianidina como ingrediente activo se usa como fármaco puede elaborarse en preparaciones para la administración oral, por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, soluciones para uso interno, suspensiones, emulsiones y jarabes. Estos productos pueden emplearse o bien solos o en combinación dependiendo de los síntomas. Estas preparaciones pueden producirse mezclando el agente principal con vehículos conocidos empleados ordinariamente en el campo de la fabricación farmacéutica tales como agentes de relleno, aglutinantes, conservantes, antioxidantes, desintegrantes, agentes lubricantes o correctivos de una manera ordinaria. En la producción de los fármacos de la presente invención, también es posible añadir uno o más extractos de plantas que tengan efecto antiobésico tales como los de laurel, hojas de guayaba, trigo, té de Oolong, gutíferas y Gymnema sylvestre.
El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo o la procianidina es hidrosoluble y proporciona fácilmente una solución uniforme a una concentración utilizable de modo práctico. De este modo, pueden añadirse a fármacos acuosos sin ninguna dificultad.
Como vehículos, se pueden usar los estándar dependiendo de la forma farmacéutica sin restricción particular. Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen vehículos sólidos tales como almidón, lactosa, manitol, carboximetilcelulosa, almidón de maíz y sales inorgánicas; vehículos líquidos tales como agua destilada, solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, alcoholes tales como etanol, propilenglicol y polietilenglicol; y vehículos aceitosos tales como diversos aceites animales y vegetales, vaselina blanca, parafina y cera.
Las comidas o bebidas de la presente invención pueden prepararse añadiendo el agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia o inhibidor de la lipasa de la presente invención a las comidas o bebidas o bien como tales o después de mezclarse con diversos componentes empleados comúnmente en las comidas. En la producción de comidas o bebidas de la presente invención, también es posible añadir uno o más extractos de otras plantas que tengan efecto antiobésico tales como laurel, hojas de guayaba, trigo, té de Oolong, gutíferas y Gymnema sylvestre.
Las comidas o bebidas producidas de este modo pueden estar en cualquier forma tales como comidas sólidas, comidas semifluidas tales como cremas o mermeladas, comidas gelatinosas o bebidas. Por ejemplo, es posible preparar cápsulas, gránulos, comprimidos o bebidas. Además, pueden usarse bases arbitrarias empleadas comúnmente en la técnica junto con ellas para proporcionar refrescos, zumos, café, té, licores, leche, bebidas a partir de suero lácteo, bebidas fermentadas, caramelos, chicles, chocolates, pastillas de goma, yogures, helados, pudín, mizuyokan (puré de judías gelatinoso suave), etc. el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo o la procianidina son hidrosolubles y proporcionan fácilmente una solución uniforme a una concentración utilizable de un modo práctico. De este modo, pueden añadirse a comidas acuosas sin ninguna dificultad.
El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo o la procianidina tiene una astringencia leve. Si esta astringencia diera lugar a problemas en la preparación de comidas o bebidas que contengan el agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia o inhibidor de la lipasa de la presente invención, puede enmascararse añadiendo ciclodextrina, dextrina, lactosa, alcoholes derivados de azúcares (por ejemplo, sorbitol, maltitol, xilitol o eritritol), etc. El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se añade a las comidas o bebidas, preferentemente, a una concentración de 0,0001 a 10,0% en peso (en términos de materia seca), aún más preferentemente, de 0,01 a 5,0% en peso, teniendo en cuenta la astringencia y el tono del color.
Para producir estas comidas o bebidas, son útiles diversos componentes dependiendo del tipo de producto. Por ejemplo, se pueden usar apropiadamente sustancias empleadas comúnmente en la fabricación de comidas tales como glucosa, fructosa, sacarosa, maltosa, sorbitol, esteviósido, rubusósido, jarabe de maíz, lactosa, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido láctico, ácido L-ascórbico, dl-\alpha-tocoferol, eritorbato sódico, glicerol, propilenglicol, ésteres de ácidos grasos y glicerol, ésteres de ácidos grasos y poliglicerol, ésteres de ácidos grasos y sacarosa, ésteres de ácidos grasos y sorbitano, ésteres de ácidos grasos y propilenglicol, goma arábiga, carragenina, caseína, gelatina, pectina, agar, vitaminas del grupo B, nicotinamida, pantotenato cálcico, aminoácidos, sales de calcio, colorantes, sustancias saborizantes y conservantes.
Las comidas para animales de la presente invención pueden producirse mezclando apropiadamente el agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia o inhibidor de la lipasa de la presente invención con diversos componentes empleados comúnmente en las comidas para animales dependiendo del fin. Los ejemplos de las comidas para animales incluyen piensos para el ganado y piensos para las mascotas tales como comidas para gatos, comidas para perros y comidas para conejos.
En la producción de los piensos para animales de la presente invención, también es posible añadir uno o más extractos de otras plantas que tengan efecto antiobésico tales como laurel, hojas de guayaba, trigo, té de Oolong, gutíferas y Gymnema sylvestre.
El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo o la procianidina tiene una astringencia leve. Si esta astringencia provoca algún problema en la preparación de piensos para animales que contengan el agente antiobésico de la presente invención puede enmascararse añadiendo ciclodextrina, dextrina, lactosa, alcoholes derivados de azúcares (por ejemplo, sorbitol, maltitol, xilitol o eritritol), etc. El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se añade a los piensos para animales, preferentemente, a una concentración de 0,0001 a 10,0% en peso (en términos de materia seca), aún más preferentemente, de 0,01 a 5,0% en peso, teniendo en cuenta la astringencia y el tono del color.
El agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia e inhibidor de la lipasa de la presente invención también es utilizable como aditivos para las comidas o bebidas o piensos para animales. En estos aditivos, el agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución de colesterol, agente de disminución de la lipidemia e inhibidor de la lipasa de la presente invención puede emplearse o bien como tal o junto con vehículos usados comúnmente en la producción de comidas o bebidas o piensos para animales y elaborarse en forma de polvos, gránulos, pastas, cápsulas, jarabes, sólidos, geles, soluciones, suspensiones, emulsiones, etc. Estos aditivos pueden añadirse a las comidas o bebidas o piensos para animales durante la producción de las mismas o después de la conclusión de la producción para comunicar a las mismas el efecto antiobésico así como el efecto inhibidor de la carbohidrasa, el efecto inhibidor del aumento de la glucemia, el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, el efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, el efecto de disminución del colesterol, el efecto de disminución de la lipidemia y el efecto inhibidor de la lipasa.
Para ilustrar adicionalmente la presente invención en mayor detalle y no como limitación, se proporcionan los siguientes ejemplos sobre la producción del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, el análisis de la inhibición de la carbohidrasa, el análisis de la inhibición de la obesidad, el análisis de la inhibición del aumento de la glucemia, el análisis de la inhibición de la absorción de monosacáridos, el análisis de la excreción adsorbente del ácido cólico, el análisis de la disminución de la colesterolemia, el análisis de la disminución de la lipidemia, el análisis de la inhibición de la lipasa y la producción de diversos fármacos, comidas o bebidas y piensos para animales.
Ejemplo 1 Producción del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo (1)
Se alimentó un matraz Erlenmeyer de 3000 ml con 100 g de cubierta de la semilla del tamarindo triturada y se añadieron a esto 1000 ml de etanol 50% como disolvente de extracción. Después de que se permitiera reposar a 40ºC durante 24 horas para extraer de este modo los componentes solubles, se filtró la mezcla y el filtrado obtenido de este modo se evaporó hasta sequedad a presión reducida para proporcionar de este modo 30,0 g de un producto sólido.
Ejemplo 2 Producción del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo (2)
Se alimentó un matraz Erlenmeyer de 3000 ml con 100 g de cubierta de la semilla del tamarindo triturada y se añadieron a esto 1000 ml de acetona 50% como disolvente de extracción. Después de que se permitiera reposar a 40ºC durante 24 horas para extraer de este modo los componentes solubles, se filtró la mezcla y el filtrado obtenido de este modo se evaporó hasta sequedad a presión reducida para proporcionar de este modo 30,0 g de un producto sólido.
Ejemplo 3 Producción del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo (3)
Se alimentó un matraz Erlenmeyer de 3000 ml con 100 g de cubierta de la semilla del tamarindo triturada y se añadieron a esto 1000 ml de agua como disolvente de extracción. Después de extraer los componentes solubles a 100ºC durante 2 horas, se filtró la mezcla y el filtrado obtenido de este modo se evaporó hasta sequedad a presión reducida para proporcionar de este modo 13,2 g de un producto sólido.
Ejemplo experimental 1
Determinación de la actividad inhibidora de la \alpha-glucosidasa
La actividad inhibidora de la \alpha-glucosidasa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 se determinó mediante el método siguiente con el uso de \alpha-glucosidasa (fabricada por Toyobo Co., Ltd.) originada en una levadura. La actividad enzimática se midió mediante la determinación colorimétrica del aumento de la capacidad de reducir glucosa y fructosa formadas en la hidrólisis de la sacarosa usando ácido dinitrosalicílico.
La tabla 1 muestra el resultado.
Método para determinar la actividad inhibidora de la \alpha-glucosidasa
Solución de sacarosa 50 mM (en tampón de fosfato potásico 50 mM: pH 7,0) 0,50 ml
Solución de \alpha-glucosidasa 0,25 ml
Solución acuosa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,05 ml
Tampón de fosfato potásico 50 mM (pH 7,0) 0,20 ml
Se mezclaron las soluciones anteriores y la mezcla de reacción enzimática obtenida de este modo se introdujo en un tubo de ensayo y se hizo reaccionar a 37ºC durante 30 minutos. Se añadió 1 ml de solución de ácido dinitrosalicílico (hidróxido sódico 1%, tartrato sódico potásico 5%, fenol 0,2%, ácido dinitrosalicílico 1%, sulfito sódico 0,05%) a los azúcares reducidos formados de este modo. Después de dejarlo reaccionar a 100ºC durante 10 minutos se midió la absorbancia de la mezcla de reacción a 540 nm. En el caso del control, se sustituyó la solución de la muestra por el tampón de fosfato potásico mencionado anteriormente. Adicionalmente, en el caso de cada blanco, se sustituyó la solución de enzima por el tampón de fosfato potásico mencionado anteriormente. La actividad inhibidora se expresó como el índice inhibidor calculado de acuerdo con la siguiente fórmula. De un modo similar, se determinó la actividad inhibidora del extracto de hojas de guayaba en agua caliente, es decir, una sustancia de origen vegetal que se sabe que tiene una actividad inhibidora de la \alpha-glucosidasa.
Índice inhibidor (%) = {(A-B) - (C-D)}/(A-B) x 100
En la que
A: la absorbancia de la solución control;
B: la absorbancia del blanco de la solución control;
C: la absorbancia de la solución de la muestra; y
D: la absorbancia del blanco de la solución de la muestra.
En base a los datos obtenidos de este modo, se determinó la concentración de la solución acuosa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo que conseguía un índice inhibidor del 50% (IC_{50}). Un IC_{50} inferior representa una actividad inhibidora de la enzima mayor.
TABLA 1
Muestra IC_{50} (\mug/ml)
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 1,3
Hoja de guayaba (extracto en agua caliente) 20,0
Ejemplo experimental 2
Análisis de la actividad inhibidora de la sacarasa
Se determinó la actividad inhibidora de la sacarasa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 mediante el siguiente método con el uso de sacarasa con origen en el intestino delgado de la rata contenida en polvo de acetona del intestino delgado de la rata (fabricado por Sigma). Se midió la actividad enzimática mediante la determinación del aumento de la glucosa formada por la hidrólisis de la sacarosa usando el análisis de glucosa CII de Wako (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), es decir, un kit para determinar la glucosa. La tabla 2 muestra el resultado.
Método para determinar la actividad inhibidora de la sacarasa
Solución de sacarosa 50 mM (en tampón de fosfato potásico 50 mM: pH 7,0) 0,50 ml
Solución de polvo de acetona del intestino delgado de la rata 0,25 ml
Solución acuosa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,05 ml
Tampón de fosfato potásico 50 mM (pH 7,0) 0,20 ml
Se mezclaron las soluciones anteriores y la mezcla de la reacción enzimática obtenida de este modo se introdujo en un tubo de ensayo y se hizo reaccionar a 37ºC durante 30 minutos. Se determinó la glucosa formada de este modo cuantificándola con el análisis de glucosa CII de Wako (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), es decir, un kit para determinar la glucosa. En el caso del control, se sustituyó la solución de la muestra por el tampón de fosfato potásico mencionado anteriormente. Adicionalmente, en el caso de cada blanco, se sustituyó la solución de la enzima por el tampón de fosfato potásico mencionado anteriormente. La actividad inhibidora se expresó como el índice inhibidor calculado de acuerdo con la siguiente fórmula. De un modo similar, se determinó la actividad inhibidora del extracto de hojas de guayaba en agua caliente, es decir, una sustancia de origen vegetal que se sabe que tiene actividad inhibidora de la sacarasa.
Índice inhibidor (%) = {(A-B) - (C-D)}/(A-B) x 100
En la que
A: la absorbancia de la solución control;
B: la absorbancia del blanco de la solución control;
C: la absorbancia de la solución de la muestra; y
D: la absorbancia del blanco de la solución de la muestra.
En base a los datos obtenidos de este modo, se determinó la concentración de la solución acuosa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo que conseguía un índice inhibidor del 50% (IC_{50}). Un IC_{50} inferior representa una actividad inhibidora de la enzima mayor.
TABLA 2
Muestra IC_{50} (\mug/ml)
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 400
Hoja de guayaba (extracto en agua caliente) 1000
Ejemplo experimental 3
Análisis de la actividad inhibidora de la maltasa
Se determinó la actividad inhibidora de la maltasa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 mediante el siguiente método con el uso de maltasa con origen en el intestino delgado de la rata contenida en polvo de acetona del intestino delgado de la rata (fabricado por Sigma). Se midió la actividad enzimática mediante la determinación del aumento de la glucosa formada por la hidrólisis de la maltosa usando el análisis de glucosa CII de Wako (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), es decir, un kit para determinar la glucosa. La tabla 3 muestra el resultado.
Método para determinar la actividad inhibidora de la maltasa
Solución de maltosa 50 mM (en tampón de fosfato potásico 50 mM: pH 7,0) 0,50 ml
Solución de polvo de acetona del intestino delgado de la rata 0,25 ml
Solución acuosa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,05 ml
Tampón de fosfato potásico 50 mM (pH 7,0) 0,20 ml
Se mezclaron las soluciones anteriores y la mezcla de la reacción enzimática obtenida de este modo se introdujo en un tubo de ensayo y se hizo reaccionar a 37ºC durante 30 minutos. Se determinó la glucosa formada de este modo cuantificándola con el análisis de glucosa CII de Wako (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), es decir, un kit para determinar la glucosa. En el caso del control, se sustituyó la solución de la muestra por el tampón de fosfato potásico mencionado anteriormente. Adicionalmente, en el caso de cada blanco, se sustituyó la solución de la enzima por el tampón de fosfato potásico mencionado anteriormente. La actividad inhibidora se expresó como el índice inhibidor calculado de acuerdo con la siguiente fórmula. De un modo similar, se determinó la actividad inhibidora del extracto de hojas de guayaba en agua caliente, es decir, una sustancia de origen vegetal que se sabe que tiene actividad inhibidora de la maltasa.
Índice inhibidor (%) = {(A-B) - (C-D)}/(A-B) x 100
En la que
A: la absorbancia de la solución control;
B: la absorbancia del blanco de la solución control;
C: la absorbancia de la solución de la muestra; y
D: la absorbancia del blanco de la solución de la muestra.
En base a los datos obtenidos de este modo, se determinó la concentración de la solución acuosa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo que conseguía un índice inhibidor del 50% (IC_{50}). Un IC_{50} inferior representa una actividad inhibidora de la enzima mayor.
TABLA 3
Muestra IC_{50} (\mug/ml)
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 200
Hoja de guayaba (extracto en agua caliente) 400
Ejemplo experimental 4
Análisis de la inhibición de la obesidad
Se realizó un análisis de la inhibición de la obesidad usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 de la siguiente manera. La figura 1 muestra los resultados.
Método para determinar la actividad inhibidora de la obesidad
De un modo preliminar, se alimentaron ratones machos Crj:ICR (obtenidos de Charles River Japan Ltd.) de 7 semanas de edad durante 1 semana, seguidamente, se clasificaron en grupos teniendo cada uno de ellos 7 animales y se sometieron al análisis. Los animales se alimentaron en un regulador de temperatura y humedad a una temperatura de 23 \pm 1ºC y una humedad del 55 \pm 5% con iluminación durante 12 horas al día. Se alimentaron con pienso de laboratorio MR (fabricado por Nippon Nosan) y se permitió que tomaran agua a voluntad. Las muestras de ensayo estaban en la forma de suspensiones en goma arábiga al 5%. La concentración de cada solución de la muestra se reguló para que se administraran 0,1 ml de la solución por 10 g de peso corporal del animal. Las dosis empleadas fueron 1,5 g/kg y 1 g/kg. Se administró una solución de goma arábiga 5% a un grupo control. Después de dejar en ayunas a los ratones, se administró la muestra forzadamente una vez al día siguiente. Durante el periodo de análisis a lo largo de 2 semanas, se controló el peso corporal y el estado general.
Resultados
1)
Peso corporal: tal como se muestra en la figura 1, la ganancia de peso corporal se inhibió en cada grupo de análisis (administración del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo), en comparación con el grupo control.
2)
Estado general: cada grupo de análisis no mostró ninguna anormalidad en comparación con el grupo control, lo que significa que el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo está libre de cualquier problema de seguridad.
Ejemplo experimental 5
Análisis de la inhibición del aumento de la glucemia (1)
Se realizó un análisis de inhibición del aumento de la glucemia usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 de la siguiente manera. La figura 2 muestra los resultados.
Método para determinar la actividad inhibidora del aumento de la glucemia
De un modo preliminar, se alimentaron ratones machos ddY (obtenidos de Charles River Japan Ltd.) de 5 semanas de edad durante 1 semana, seguidamente, se clasificaron en grupos de 5 animales cada uno y se sometieron al análisis. Después de dejarlos en ayunas toda una noche, se determinó la glucemia en ayunas de cada ratón. Seguidamente, se administraron oralmente y por fuerza el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo y sacarosa. La concentración del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se reguló para que se administraran 0,1 ml del mismo por 10 g de peso corporal del animal. La dosis empleada fue 150 mg/kg. Se administró agua desionizada a un grupo control. La concentración de la sacarosa se reguló para que se administraran 0,1 ml de la misma por 10 g de peso corporal del animal. La dosis fue 8 g/kg. Después de la administración, se determinó la glucemia cada 30 minutos.
Resultados
En el grupo de análisis al que se había administrado el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, se inhibió significativamente el aumento de la glucemia en comparación con el grupo control a partir del punto de los 30 minutos después de la carga de sacarosa, tal como se muestra en la figura 2. Además, el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo fue eficaz a la hora de retardar la degradación y la absorción de la sacarosa.
Ejemplo experimental 6
Análisis de la inhibición del aumento de la glucemia (2)
Se examinaron la dependencia de la concentración y la dosis eficaz en un análisis de inhibición del aumento de la glucemia usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1. La figura 3 muestra los resultados.
Método para determinar la dependencia de la concentración de la actividad inhibidora del aumento de la glucemia
De un modo preliminar, se alimentaron ratones machos ddY (obtenidos de Charles River Japan Ltd.) de 5 semanas de edad durante 1 semana, seguidamente, se clasificaron en grupos de 7 animales cada uno y se sometieron al análisis. Después de dejarlos en ayunas durante toda una noche, se determinó la glucemia en ayunas de cada ratón. Seguidamente, se administraron oralmente y por fuerza el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo y sacarosa. Treinta minutos después de la administración se determinó la glucemia. La concentración del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se reguló para que se administraran 0,1 ml del mismo por 10 g de peso corporal del animal. Las dosis empleadas fueron 32,5 a 300 mg/kg. Se administró agua desionizada a un grupo control. La concentración de la sacarosa se reguló para que se administraran 0,1 ml de la misma por 10 g de peso corporal del animal. La dosis fue 8 g/kg.
Resultados
En los grupos de análisis a los que se había administrado el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, se inhibió el aumento de la glucemia dependiendo de la concentración en comparación con el grupo control a partir de los 30 minutos después de la carga de sacarosa, tal como se muestra en la figura 3. En este experimento con uso de ratones, el aumento de la glucemia se inhibió significativamente a 75 mg/kg o más, mientras se observa una tendencia hacia la inhibición en el grupo de la dosis de 32,5 mg/kg.
Ejemplo experimental 7
Análisis de la inhibición de la absorción de monosacáridos
Se realizó un análisis de la inhibición de la absorción de monosacáridos usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 de la siguiente manera. La figura 4 muestra los resultados.
Método para determinar la actividad inhibidora de la absorción de monosacáridos
De un modo preliminar, se alimentaron ratones hembras ICR (obtenidos de Charles River Japan Ltd.) de 7 semanas de edad durante 1 semana, seguidamente, se clasificaron en grupos de 5 animales cada uno y se sometieron al análisis. Después de dejarlos en ayunas durante toda una noche, se determinó la glucemia en ayunas de cada ratón. Seguidamente, se administraron oralmente y por fuerza el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo y el monosacárido (glucosa). La concentración del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se reguló para que se administraran 0,1 ml del mismo por 10 g de peso corporal del animal. La dosis empleada fue 150 mg/kg. Se administró agua desionizada a un grupo control. La concentración de la glucosa se reguló para que se administraran 0,1 ml de la misma por 10 g de peso corporal del animal. La dosis fue 4 g/kg. Después de la administración, se determinó la glucemia cada 30 minutos.
Resultados
En el grupo de análisis al que se había administrado el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, se inhibió significativamente el aumento de la glucemia en comparación con el grupo control a partir del punto de los 30 minutos después de la carga de glucosa, tal como se muestra en la figura 4. Es decir, el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo inhibió la absorción de la glucosa a través del tubo digestivo.
Ejemplo experimental 8
Análisis de la excreción adsorbente del ácido cólico
Se realizó un análisis de la excreción adsorbente del ácido cólico usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 de la siguiente manera. La figura 5 muestra los resultados.
Método para determinar la actividad activadora de la excreción adsorbente del ácido cólico
De un modo preliminar, se alimentaron ratones machos ddY (obtenidos de Charles River Japan Ltd.) de 7 semanas de edad durante 1 semana, seguidamente, se clasificaron en grupos de 15 animales cada uno y se sometieron al análisis. Se administró oralmente y por fuerza el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo a los ratones de un modo continuo durante doce días. La concentración del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se reguló para que se administraran 0,1 ml del mismo por 10 g de peso corporal del animal. Las dosis empleadas fueron 50 y 100 mg/kg. Se administró agua desionizada a un grupo control. Se permitió que los animales tomaran comida y agua a voluntad. Se combinaron las heces de cada grupo y se determinó el ácido cólico excretado en las mismas mediante colorimetría usando el análisis de ácido de la bilis total de Wako (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), es decir, un kit para la determinación del ácido de la bilis total.
Resultados
En los grupos de análisis a los que se había administrado el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, la cantidad de ácido cólico excretado por medio de adsorción aumentó dependiendo de la concentración en comparación con el grupo control, tal como se muestra en la figura 5. Es decir, el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo inhibió la reabsorción del ácido cólico a través del tubo digestivo y promovió la excreción del mismo.
Ejemplo experimental 9
Análisis de la disminución de la colesterolemia
Se realizó un análisis de la disminución de la colesterolemia usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 de la siguiente manera. La figura 6 muestra los resultados.
Método para determinar la actividad de disminución de la colesterolemia
De un modo preliminar, se alimentaron ratas hembras Wister (obtenidas de Charles River Japan Ltd.) de 5 semanas de edad durante 1 semana, seguidamente, se clasificaron en grupos de 7 animales cada uno y se sometieron al análisis. Se administró oralmente y por fuerza el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo a las ratas de un modo continuo durante 14 días. La concentración del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se reguló para que se administraran 0,1 ml del mismo por 10 g de peso corporal del animal. La dosis empleada fue 100 mg/kg. Se administró agua desionizada a un grupo control. Durante el período de análisis, se permitió que los animales tomaran un alimento enriquecido en colesterol y agua a voluntad. El último día del análisis, se recogió la sangre y se midió la colesterolemia.
Resultados
En el grupo de análisis al que se había administrado el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, se redujo significativamente la colesterolemia en comparación con el grupo control tal como se muestra en la figura 6.
Ejemplo experimental 10
Análisis de la disminución de la lipidemia
Se realizó un análisis de la disminución de la lipidemia usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 de la siguiente manera. La figura 7 muestra los resultados.
Método para determinar la actividad de disminución de la lipidemia
De un modo preliminar, se alimentaron ratones machos ddY (obtenidos de Charles River Japan Ltd.) de 5 semanas de edad durante 1 semana, seguidamente, se clasificaron en grupos de 15 animales cada uno y se sometieron al análisis. Se administró oralmente y por fuerza el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo a los ratones de un modo continuo durante 14 días. La concentración del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se reguló para que se administraran 0,1 ml del mismo por 10 g de peso corporal del animal. La dosis empleada fue 100 mg/kg. Se administró agua desionizada a un grupo control. Se permitió que los animales tomaran alimento y agua a voluntad. El último día del análisis, se recogió la sangre y se determinaron los triglicéridos libres de la sangre.
Resultados
En el grupo de análisis al que se había administrado el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, se redujo significativamente la lipidemia en comparación con el grupo control tal como se muestra en la figura 7.
Ejemplo experimental 11
Análisis de la inhibición de la lipasa
Se determinó la actividad inhibidora de la lipasa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1 mediante el siguiente método usando la lipasa pancreática porcina (fabricada por Sigma). La tabla 4 y la figura 8 muestran los resultados. Se midió la actividad enzimática mediante la determinación colorimétrica del aumento del dimercaprol formado por la hidrólisis del tributirato de dimercaprol, es decir, el sustrato de la lipasa, usando ácido 5'5-ditiobis-2-nitrobenzoico.
Método para determinar la actividad inhibidora de la lipasa
Solución de ácido 5'5-ditiobis-2-nitrobenzoico (en tampón: pH 7,5) 1,00 ml
Solución de lipasa (en tampón: pH 7,5) 0,05 ml
Solución acuosa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,10 ml
Solución de tributirato de dimercaprol 0,10 ml
Se mezclaron las soluciones anteriores y la mezcla de la reacción enzimática obtenida de este modo se introdujo en un tubo de ensayo y se hizo reaccionar a 30ºC durante 30 minutos. Tras la conclusión de la reacción, se añadieron 2,00 ml de un tensioactivo aniónico ácido para detener de este modo la reacción con la lipasa. Se midió la absorbancia de la mezcla a 412 nm. En el caso del control, se sustituyó la solución de la muestra por agua destilada. Adicionalmente, en el caso de cada blanco, se sustituyó la solución de la enzima por el tampón. La actividad inhibidora se expresó como el índice inhibidor calculado de acuerdo con la siguiente fórmula.
Índice inhibidor (%) = {(A-B) - (C-D)}/(A-B) x 100
En la que
A: la absorbancia de la solución control;
B: la absorbancia del blanco de la solución control;
C: la absorbancia de la solución de la muestra; y
D: la absorbancia del blanco de la solución de la muestra.
En base a los datos obtenidos de este modo, se determinó la concentración de la solución acuosa del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo que conseguía un índice inhibidor del 50% (IC_{50}). Un IC_{50} inferior representa una actividad inhibidora de la enzima mayor.
TABLA 4
Muestra IC_{50} (\mug/ml)
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 8,0
Ejemplo 4 Comprimidos
Los comprimidos se produjeron usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1. Es decir, se mezclaron 150 g del extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1 con la misma cantidad de lactosa y 5 g de estearato magnésico. Seguidamente, la mezcla obtenida se elaboró en forma de comprimidos (diámetro: 10 mm, peso: 300 mg) con una comprimidora sencilla.
Ejemplo 5 Gránulos
Los comprimidos obtenidos en el ejemplo 4 anterior se trituraron, se limpiaron y se tamizaron para proporcionar de este modo gránulos de 20-50 de malla.
Ejemplo 6 Caramelos
Se produjeron caramelos de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1. Aunque contenían el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo, estos caramelos tenían un sabor agradable sin ningún amargor.
(Componente) (Contenido %)
Azúcar granulado 55,0
Jarabe de glucosa 43,5
Ácido cítrico 1,0
Sustancia saborizante 0,2
Colorante 0,2
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,1
Ejemplo 7 Zumo
Se produjo un zumo de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 3. Ni el sabor ni el color del zumo se afectaron por el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo añadido al mismo.
(Componente) (Contenido %)
Zumo de mandarina Unshu (congelado y concentrado) 5,0
Azúcar líquido de fructosa / glucosa 11,0
Ácido cítrico 0,2
Ácido L-ascórbico 0,02
Sustancia saborizante 0,2
Colorante 0,1
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,2
Agua 83,28
Ejemplo 8 Chicle
Se produjo un chicle de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1. Ni el sabor ni el color del chicle se afectaron por el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo añadido al mismo.
\newpage
(Componente) (Contenido %)
Base de chicle 20,0
Sacarosa 55,0
Jarabe de almidón 20,0
Suavizante 4,0
Sustancia saborizante 0,85
Colorante 0,1
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,05
Ejemplo 9 Chocolate
Se produjo chocolate de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1. Ni el sabor ni el color del chocolate se afectaron por el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo añadido al mismo.
(Componente) (Contenido %)
Chocolate 45,0
Sacarosa 15,0
Manteca de cacao 20,0
Leche entera en polvo 19,9
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,1
Ejemplo 10 Galletas
Se produjo una galleta de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 3. Ni el sabor ni el color de la galleta se afectaron por el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo añadido a la misma.
(Componente) (Contenido %)
Harina de trigo blando 31,77
Huevo entero 16,0
Margarina 19,1
Azúcar blanca refinada 25,5
Levadura 0,2
Agua 7,2
Extracto de laurel 0,1
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,13
Ejemplo 11 Galletas
Se produjo una galleta de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 3. Ni el sabor ni el color de la galleta se afectaron por el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo añadido a la misma.
(Componente) (Contenido %)
Harina de trigo blando 31,77
Huevo entero 16,0
Margarina 19,12
Azúcar blanca refinada 25,5
Levadura 0,2
Agua 7,2
Extracto de la hoja de guayaba 0,08
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,13
Ejemplo 12 Goma
Se produjo una goma de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1. Ni el sabor ni el color de la goma se afectaron por el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo añadido a la misma.
(Componente) (Contenido %)
Goma base 20,0
Carbonato cálcico 2,0
Extracto de trigo 0,1
Lactosa 76,8
Sustancia saborizante 1,0
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,1
Ejemplo 13 Goma
Se produjo una goma de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1. Ni el sabor ni el color de la goma se afectaron por el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo añadido a la misma.
\newpage
(Componente) (Contenido %)
Goma base 20,0
Carbonato cálcico 2,0
Extracto de té de Oolong 0,05
Lactosa 76,85
Sustancia saborizante 1,0
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,1
Ejemplo 14 Comida para perros
Se produjo una comida para perros (del tipo seco, contenido de humedad: 10%) de la siguiente composición usando el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1.
(Componente) (Contenido)
Pienso cárnico 38,0% (en peso)
Extracto de pollo 5,0%
Grasa vegetal 5,0%
Carbohidratos 37,0%
Minerales
\hskip0.6cm Calcio 0,1%
\hskip0.6cm Fósforo 0,08%
\hskip0.6cm Sodio 0,02%
\hskip0.6cm Potasio 0,03%
\hskip0.6cm Hierro 5,0 x 10^{-5}%
Vitaminas
\hskip0.6cm Vitamina A 1000 UI
\hskip0.6cm Vitamina B_{1} 3,0 x 10^{-4}%
\hskip0.6cm Vitamina B_{2} 3,0 x 10^{-4}%
\hskip0.6cm Vitamina D 100 UI
\hskip0.6cm Vitamina E 10 UI
\hskip0.6cm Niacina 5,0 x 10^{-3}%
\hskip0.6cm Ácido pantoténico 5,0 x 10^{-3}%
Agua 10,0%
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 2,0%
Ejemplo 15 Agente espumante
El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 se mezcló con los siguientes componentes. Seguidamente, la mezcla obtenida se elaboró en forma de comprimidos mediante el método directo de compresión en polvo para proporcionar de este modo un agente espumante.
(Componente) (Contenido %)
Azúcar granulado 40,0
Ácido L-ascórbico 11,0
Ácido L-tartárico 23,0
Hidrogenocarbonato sódico 22,0
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 1,0
Cianocobalamina 0,3
Citrato sódico 1,0
Edulcorante 1,0
Sustancia saborizante 0,2
Colorante 0,2
Carbonato sódico 0,3
Ejemplo 16 Bebida
El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo obtenido en el ejemplo 1 se mezcló con los siguientes componentes y se añadió agua a los mismos para proporcionar un volumen total de 1000 ml. Se preparó de este modo una bebida en forma de bebida para deportistas.
(Componente) (Contenido)
Cationes (mEq/l)
\hskip0.6cm Na^{+} 21,0
\hskip0.6cm K^{+} 5,0
\hskip0.6cm Ca^{++} 1,0
\hskip0.6cm Mg^{++} 0,5
Aniones (mEq/l)
\hskip0.6cm Cl^{-} 16,5
\hskip0.6cm Citrato^{---} 10,0
\hskip0.6cm Lactato^{-} 1,0
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 1,0 g
Fructosa 20,0 g
(Continuación)
(Componente) (Contenido)
Glucosa 1,0 g
Azúcar blanco de sacarosa 5,0 g
Ejemplo 17 Debida
Se disolvió el extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo del ejemplo 1 en 1 litro de agua junto con los siguientes componentes para proporcionar de este modo una bebida.
(Componente) (Contenido)
Extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo 0,5 g
Xilo-oligosacárido 3,5 g
Palatinosa 6,5 g
Lactosacarosa 60,0 g
Vitamina A 11.500 UI
Vitamina B_{1} 9,2 mg
Vitamina B_{2} 9,2 mg
Vitamina B_{6} 9,2 mg
Vitamina B_{12} 27,7 \mug
Vitamina C 3464,4 mg
Vitamina D 9923,6 UI
Vitamina E 69,3 UI
Ácido pantoténico 46,2 mg
Niacina 92,4 mg
Ácido fólico 1847,2 \mug
Biotina 1385,4 \mug
Vitamina K 692,7 \mug
Colina 1154,5 mg
Ca 2309,0 mg
PO_{4} 2309,0 mg
Mg 923,6 mg
Na 3232,6 mg
K 6003,4 mg
(Continuación)
(Componente) (Contenido)
Cl 4618,0 mg
Fe 73,9 mg
Zn 36,9 mg
Cu 4,6 mg
Mn 92,4 mg
I 346,4 \mug
Sustancia saborizante c.s.
Aplicación industrial
El agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia e inhibidor de la lipasa de la presente invención tiene el efecto antiobésico así como el efecto inhibidor de la carbohidrasa, el efecto inhibidor del aumento de la glucemia, el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, el efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, el efecto de disminución del colesterol, el efecto de disminución de la lipidemia y el efecto inhibidor de la lipasa. De este modo, es útil no sólo como agente antiobésico sino también como agente antilipotrófico, agente antihiperlipidémico, agente antiarteriosclerótico y agente antidiabético. El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo o la procianidina extraída de la cubierta de la semilla del tamarindo que se ha empleado como material para comidas, es muy seguro y está libre de cualquier peligro cuando lo recibe el cuerpo humano.
El extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo contiene el ingrediente activo procianidina en mucha cantidad. Por lo tanto, muestra como tal un potente efecto antiobésico así como el efecto inhibidor de la carbohidrasa, el efecto inhibidor del aumento de la glucemia, el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, el efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, el efecto de disminución de colesterol, el efecto de disminución de la lipidemia y el efecto inhibidor de la lipasa sin ninguna purificación adicional. De este modo, puede producirse fácilmente con un costo de producción bajo. Cuando se añade a las comidas o bebidas, el efecto antiobésico así como el efecto inhibidor de la carbohidrasa, el efecto inhibidor del aumento de la glucemia, el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, el efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, el efecto de disminución del colesterol, el efecto de disminución de la lipidemia y el efecto inhibidor de la lipasa pueden conseguirse con un nivel de adición bajo. El uso del agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia e inhibidor de la lipasa de la presente invención hace fácil producir comidas o bebidas que tienen el efecto inhibidor de la carbohidrasa, el efecto inhibidor del aumento de la glucemia, el efecto inhibidor de la absorción de monosacáridos, el efecto activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, el efecto de disminución del colesterol, el efecto de disminución de la lipidemia y el efecto inhibidor de la lipasa, que contribuyen a mitigar o prevenir la diabetes o la obesidad en nuestra vida diaria. De acuerdo con esto, estos productos son útiles como comidas de dieta para personas sanas u obesas y, además, comidas o bebidas para diabéticos. Además, el uso del agente antiobésico, inhibidor de la carbohidrasa, inhibidor del aumento de la glucemia, inhibidor de la absorción de monosacáridos, activador de la excreción adsorbente del ácido cólico, agente de disminución del colesterol, agente de disminución de la lipidemia e inhibidor de la lipasa de la presente invención hace fácil, en comparación con los métodos ordinarios, el producir comidas de dieta para animales tales como mascotas, etc. y comidas para animales diabéticos, lo que contribuye a mitigar o prevenir la diabetes o la obesidad de los mamíferos.

Claims (8)

1. El uso de la procianidina para la producción de un medicamento eficaz en la supresión, mitigación y/o prevención de la obesidad.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha procianidina se obtiene a partir de un extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha procianidina es un extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que dicho extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se obtiene con el uso de, al menos, un disolvente seleccionado entre agua, metanol, etanol, isopropanol, butanol, propilenglicol, butilenglicol, glicerol, acetona, acetato de etilo y metiletilona.
5. El uso de la procianidina en productos para la nutrición, seleccionados entre comidas, bebidas, aditivos para comidas, piensos animales y aditivos para piensos animales, para suprimir, mitigar y/o prevenir la obesidad.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha procianidina se obtiene a partir de un extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que dicha procianidina es un extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el que dicho extracto de la cubierta de la semilla del tamarindo se obtiene con el uso de, al menos, un disolvente seleccionado entre agua, metanol, etanol, isopropanol, butanol, propilenglicol, butilenglicol, glicerol, acetona, acetato de etilo y metiletilona.
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