ES2240516T3 - Nuevo uso de los inhibidores de lipasa. - Google Patents
Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.Info
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Abstract
Empleo de orlistat y un secuestrante de ácido biliar farmacéuticamente aceptable elegido del grupo constituido por colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida, sevelamer, celulosa y derivados de dextrano, almidón y derivados de almidón y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento de hipercolesterolemia.
Description
Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.
La presente invención se refiere a un nuevo
método para la prevención y el tratamiento de enfermedades que se
relacionan con los niveles plasmáticos elevados de colesterol, en
especial con el uso de orlistat.
y un secuestrante de ácido biliar
aceptable para el tratamiento de las enfermedades que se relacionan
con los niveles de colesterol plasmático elevados
(hiper-colesterolemia).
Se propuso que se utilicen los secuestrantes del
ácido biliar como compuestos para bajar los niveles de colesterol
que circula en la sangre. De manera biológica, se elimina el
colesterol del cuerpo mediante la conversión a ácidos biliares y
excreción como esteroides neutrales. Los ácidos biliares se
sintetizan del colesterol en el hígado y se introducen en la bilis
como conjugados de glicina y taurina. Se liberan en forma de sal en
la bilis durante la digestión y actúan como detergentes para
solubilizar y, por consiguiente, colaborar en la digestión de
grasas dietarias. A continuación de la digestión, las sales de
ácido biliar se reabsorben mayormente en el ileon, forman complejos
con proteínas y, retornan al hígado a través de venas porta
hepáticas. Las pequeñas cantidades de sales de ácido biliar que no
se reabsorben por medio del transporte activo se excretan por medio
del ileon distal y del intestino grueso como una porción del
material fecal. Los ácidos biliares se sintetizan del colesterol
transportados en lipoproteínas en el hígado. En consecuencia, la
reabsorción de ácidos biliares de los intestinos, que se pueden
presentar como las sales correspondientes o conjugados, conserva el
colesterol de lipoproteína en la corriente sanguínea. Como tal, la
reducción de la reabsorción de ácidos biliares dentro del tracto
intestinal puede bajar los niveles de ácido biliar que circula en
el sistema enterohepático promoviendo de esa manera el reemplazo de
ácidos biliares mediante la síntesis del colesterol, en el hígado.
El resultado es la reducción de los niveles de colesterol en la
sangre circulante. Un método para la reducción de la cantidad de
ácidos biliares que se reabsorben, es la administración oral de
compuestos que secuestran los ácidos biliares dentro del tracto
intestinal y no se pueden reabsorber. Los ácidos biliares que se
secuestran, por consiguiente, se excretan.
Orlistat (XENICAL®, tetrahidrolipstatina) es un
inhibidor potente de lipasas gastrointestinales, es decir, que son
responsables por la descomposición de grasa ingerida (lipasa
gástrica, lipasa carboxilester, lipasa pancreática). Como
consecuencia de lo antedicho, la grasa que no se absorbió se excreta
en las heces. La lipasa pancreática es la enzima clave para la
hidrólisis de triglicéridos dietarios. Los triglicéridos, que
escapan a la hidrólisis no se absorben en el intestino. Se demostró
en modelos animales que el orlistat inhibe la absorción de grasa y
reduce el peso corporal. En estudios farmacológicos con humanos, se
demostró la inhibición potente de absorción de grasa.
Con frecuencia, la obesidad se asocia con los
factores de riesgo cardiovasculares, en especial con niveles
elevados de colesterol plasmático. Un principio que se estableció
clínicamente para tratar los niveles de colesterol elevados es la
administración de los secuestrantes del ácido biliar. Un efecto
secundario de los secuestrantes de ácido biliar es el
estreñimiento. La presente invención proporciona métodos mejorados
para la prevención y el tratamiento de enfermedades que se
relacionan con el sobrepeso y los niveles plasmáticos elevados de
colesterol.
La presente invención provee el uso de orlistat y
un secuestrante de ácido biliar aceptable para uso farmacéutico
para la preparación de medicamentos para la prevención y el
tratamiento de las enfermedades que se relacionan con los niveles
plasmáticos elevados de colesterol. De manera sorprendente, la
combinación tiene como consecuencia la mejoría en la reducción del
colesterol y además la atenuación de los efectos secundarios que se
observan en la administración de orlistat y de secuestrantes de
ácido biliar constituidos por colestiramida, colestipol,
colesevelam, colestimida, sevelamer, celulosa y derivados de
dextrano, almidón y derivados de almidón.
Con más detalle, la presente invención describe
el uso de un inhibidor de lipasa, por ejemplo orlistat, y un
secuestran del ácido biliar aceptable farmacéuticamente para la
fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de
enfermedades asociadas con niveles de colesterol plasmático altos,
es decir para el tratamiento de hipercolesterolemia.
Preferiblemente, los secuestrantes del ácido biliar aceptables
farmacéuticamente se seleccionan del grupo que consiste de
colestiramina, colestipol, colesevelam, sevelamer, derivados de
celulosa y dextrano, almidón y derivados de almidón y sales
aceptables farmacéuticamente del mismo.
Salvo que se especifique de otra manera, las
siguientes definiciones se presentan para ilustrar y definir el
significado y ámbito de las diferentes expresiones que se utilizan
para describir la presente invención.
El término "aceptable para uso
farmacéutico", de acuerdo a su uso en la presente, significa que
el amortiguador o sales son aceptables desde el punto de vista de
la toxicidad.
El término "sales aceptables para uso
farmacéutico" de acuerdo a su uso en la presente, significa las
sales de orlistat o secuestrantes de ácido biliar con ácidos
orgánicos e inorgánicos, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido
fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, y similares que no son tóxicos
para los organismos vivos. En el caso de los secuestrantes de ácido
biliar que poseen sales aceptables para uso farmacéutico de grupos
de amonio cuaternario significa, de manera correspondiente,
cloruros, bromuros, sulfatos, fosfatos, citratos, formiatos,
maleatos, acetatos, succinatos, tartratos, metanosulfonatos,
p-toluensulfonatos, y similares.
El orlistat es un compuesto conocido de utilidad
para el control y prevención de la obesidad e hiperlipidemia. Ver,
Patente Estadounidense Nº 4.598.089, concedida el 1 de julio de
1986, que también revela procesos para preparar el orlistat, y la
Patente Estadounidense Nº 6.004.996, que revela composiciones
farmacéuticas adecuadas. Otras composiciones adecuadas para uso
farmacéutico se describen por ejemplo en las Solicitudes
Internacionales de Patentes WO 00/09122 y WO 00/09123. Los procesos
adicionales para la preparación del orlistat, se revelan en las
publicaciones de las Solicitudes de Patentes Europeas Publicaciones
N^{os} 185.359; 189.577; 443.449 y 524.495.
El orlistat se administra, con preferencia, por
vía oral, desde 60 a 720 mg por día, en dosis divididas, dos o tres
veces al día. Se prefiere suministrar al sujeto de 180 a 360 mg, con
mayor preferencia 360 mg por día de orlistat, con preferencia en
dosis divididas, dos o, en especial, tres veces al día. El sujeto
es, con preferencia, un humano obeso o con sobrepeso, es decir un
humano con un índice de masa corporal de 25 o mayor. En general, se
prefiere que se suministre orlistat dentro de una o dos horas de la
ingestión de una comida que contiene grasa. En general, para la
administración de orlistat como se definió anteriormente se prefiere
que el tratamiento sea administrado a un humano quien tiene una
fuerte historia familiar de obesidad y ha obtenido un índice de masa
corporal de 25 o mayor.
El orlistat se puede suministrar a humanos en
composiciones orales convencionales, como por ejemplo comprimidos,
comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina duras o blandas,
emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que se pueden
utilizar para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas de gelatina dura son lactosa, otros azúcares y alcoholes de
azúcar como sorbitol, manitol, maltodextrina, y otros agentes de
relleno; surfactantes como lauril sulfato de sodio. Brij 96, o
Tween 80; desintegrantes como almidón glicolato de sodio, almidón de
maíz o sus derivados; polímeros como por ejemplo povidona,
crospovidona; talco, ácido esteárico o sus sales, y los similares.
Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son,
por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos, y los similares. Además,
las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes
conservadores, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes de
humectación, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes
colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión
osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento y antioxidantes.
También pueden contener otras sustancias valiosas terapéuticamente.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en formas de
dosificación unitarias y se pueden preparar por medio de cualquier
método conocido en el arte farmacéutico. Con preferencia, el
orlistat se suministra de acuerdo con la formulación que se presenta
en los Ejemplos y en la Patente Estadounidense Nº 6.004.996, de
manera respectiva.
Más preferiblemente la invención hace referencia
a las composiciones o combinaciones en donde el secuestrante del
ácido biliar aceptable farmacéuticamente se seleccione del grupo que
consiste de colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida,
sevelamer, derivados de celulosa y dextran, almidón y derivados de
almidón y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
La colestiramina (Quatalan®
Bristol-Myers Squibb), es un compuesto conocido y se
describe por ejemplo en la Patente Estadounidense Nº 4.902.501 y las
referencias citadas en la misma. En una resina caniónica fuerte que
contiene grupos funcionales de amonio cuaternario que se encuentran
unidos a una estructura polimérica de
estireno-divinilbenceno:
Se introdujo en la terapia en 1959 y se utiliza
predominantemente en el tratamiento de los estados
hipercolesterolémicos. La actividad terapéutica de la colestiramina
se correlaciona con la capacidad de dicha resina para secuestrar los
ácidos biliares del intestino, incrementándose hasta
7-8 veces su eliminación fecal. El uso de la resina
de colestiramina es una terapia adjunta a la dieta en el tratamiento
de los pacientes con niveles de colesterol elevados es notado en
Remington's Pharmaceuticals Sciences, 15^{th} Ed. Marck Publishing
Co. (1975) pp 733-734. Los métodos para la
preparación de colestiramina y composiciones adecuadas son conocidos
en el arte (ejemplo DE-A-38 08 191,
EP-A-347 014, US 5.695.749, US
4.172.120 y EP-A-492 235).
El colestipol (Cholestabyl®, Pharmacia &
Upjohn) es un compuesto conocido y se describe, por ejemplo, en la
Patente Estadounidense Nº 3.692.895, 3.803.237 y 5.807.582, y en las
referencias que se citan en las mismas. Es una resina básica de
intercambio iónico descrita como un copolímero de peso molecular
elevado de dietilenotriamina y
1-cloro-2,3-epoxipropano
(epiclorhidrina), con aproximadamente uno de los 5 nitrógenos de
amina protonados, es decir es un copolímero de dietilenotriamina y
epiclorhidrina con cerca de uno de los 5 nitrógenos protonados:
Es una resina amarilla clara que es higroscópica
y se entumece cuando se coloca en agua o en fluidos acuosos.
VerMerck Index (Décima edición) #2440, página 2438. El clorhidrato
de colestipol se encuentra disponible de manera comercial en forma
de granulado, como Gránulos Colestid®. Ver Physicians Desk Reference
(PDR) 42^{nd} Ed., p 2119 (1998). Los gránulos de Colestid® se
comercializan como agentes de hiperlipidemia para uso oral. El
colestipol enlaza los ácidos biliares en el intestino formando un
complejo que se excreta en con las heces. Esta acción no sistemática
tiene como consecuencia la remoción parcial de ácidos biliares de la
circulación enterohepática, evitando su reabsorción.
El colesevelam y el clorhidrato de colesevelam
(Cholestagel® o WelChol® son agentes de reducción de colesterol
(polym. Prepr. 2000, 41, 735-736). El colesevelam es
un copolímero de poliamida de las tres aminas mencionadas a
continuación, que se encuentran reticuladas con epiclorhidrina.
Otras denominaciones son 1-hexanaminio, cloruro de
N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-,
polímero con (clorometil) oxirano,
2-propen-1-amina y
clorhidrato de
N-2-propenil-1-decanamina,
(9Cl); o 1-decanamina,
N-2-propenil-, polímero con
(clorometil)oxirano,
2-propen-1-amina y
cloruro de
N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminio,
clorhidrato (9Cl);
2-propen-1-amina,
polímero con (clorometil) oxirano,
N-2-propenil-1-decanamina
y cloruro de
N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminio,
clorhidrato (9Cl); Oxirano, (clorometil)-, polímero con
2-propen-1-amina,
N-2-propenil-1-decanamina
y cloruro de
N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminio,
clorhidrato (9Cl); Cholestagel; clorhidrato Colesevelam; GT
31-104; o GT 31-104HB (ver también
Holmes-Farley, S. Et al.; Polym. Prepr (Am.
Chem. Soc., Div. Polym. Chem.)(2000), 41(1),
735-736. Las tres aminas relevantes poseen las
siguientes fórmulas:
y
La epiclorhidrina posee la siguiente fórmula:
El colesevelam y el clorhidrato de colesevelam se
han descrito en la Patente Estadounidense N^{os} 5.607.669,
5.624.963, 5.679.717, 5.693.675, 5.917.007 y 5.919.832:
El sevelamer y el clorhidrato de sevelamer
(Renagel®) es un aglutinante polimérico de fosfato que se destina
para administración oral. El clorhidrato de sevelamer es
poli(clorhidrato de alilamida) que se reticula con
epiclorhidrina en el que el 40 por ciento de las aminas se
encuentran protonadas:
Se conoce químicamente como clorhidrato de poli
(alilamina-co-N,N'-dialil-1,3-diamino-2-hidroxipropano).
El clorhidrato de sevelamer es hidrofílico, pero insoluble enagua.
El compuesto, su preparación y su uso se describen en la Patente
Estadounidense Nº 5.496.545 y 5.667.775 y en la Solicitud de Patente
Internacional WO 95/05184.
La colestimida (Cholebine®;
Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) es un polímero de
metilimidazol con
1-cloro-2,3-epoxipropano:
La unión de los ácidos biliares se han descrito
por ejemplo en Mitsuka et al. Japanese Pharmacology &
Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 103, 1996, Mitsuka et al,
Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24/Suppl. 4), 111, 1996 y
Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24
(Suppl. 4), 127, 1996.
Varios agentes de intercambio aniónico de
celulosa y dextran captan los ácidos biliares in vitro bajo
condiciones de pH y potencia iónica semejantes a aquellas en el
lumen del intestino delgado (Parkinson, Thomas M., J. Lipid Res.
(1967), 8(1), 24-9; Nichifor et al.,
Pharma Sci, (1994), 4(6), 447-52). De estas
sustancias, DEAE-celulosa, guanidinoetilcelulosa y
DEAE-Sephadex reducen la hipercolesterolemia cuando
se agregan a la dieta de gallos alimentados con colesterol. Además,
DEAE-Sephadex redujo los esteroles séricos en gallos
y perros colesterolemia normal, redujo los fosfolípidos y
triglicéridos séricos en gallos hipercolesterolémicos alimentados
con colesterol, y en perros con colesterolemia normal, y aumentó la
excreción fecal de los ácidos biliares en gallos
hipocolesterolémicos. Estos polímeros catiónicos insolubles ejercen
de manera evidente sus efectos hipercolesterolémicos por medio de la
interrupción de la circulación enterohepática de los ácidos
biliares. La DEAE-celulosa, son compuestos en donde
los grupos dietilaminoetil son enlazados de manera covalente a los
grupos hidroxílicos de celulosa. Las DEAE-celulosa
son sustancias conocidas y disponibles comercialmente (por ejemplo
Sigma-Aldrich). Las guanidinoetilcelulosas son
compuestos en donde los grupos guanidinoetil son enlazados de manera
covalente a los grupos hidroxílicos de celulosa. Las
Guanidinoetilcelulosas son sustancias conocidas y disponibles
comercialmente. La DEAE-Sephadex es un derivado de
dextrano reticulado en donde los grupos dietilaminoetil son
enlazados de manera covalente al dextran. Las composiciones de
DEAE-Sephadex son disponibles comercialmente (por
ejemplo Pharmacia Fince Chemicals). La
DEAE-celulosa, la guanidinoetilcelulosa y la
DEAE-Sephadex son especialmente útiles como agentes
secuestrantes biliares, preferiblemente la
DEAE-celulosa.
El término "almidón y los derivados del
mismo" comprende compuestos con la capacidad de formar complejos
de inclusión con sales y ácidos biliares libres y conjugados. Los
ejemplos son \beta-, y \gamma-ciclodextrina, que
contiene, de manera respectiva, siete, y ocho unidades de
anhidroglucosa (C_{6}H_{10}O_{5}). Estas moléculas son anillos
en forma de "rosquillas" que poseen una cavidad hueca de un
volumen específico. Los grupos hidroxilo polares se encuentran
orientados hacia la parte exterior de los anillos, lo que otorga a
la superficie exterior una naturaleza hidrofílica. En contraste, la
cavidad interna posee una naturaleza hidrófoba(lipofílica). A
causa de esta estructura única, las ciclodextrinas, como moléculas
"anfitrionas", son capaces de mantener moléculas "huésped"
de dimensión (en general de un peso molecular entre 80 y 250),
forma, e hidrofobicidad adecuadas dentro de su cavidad.
("Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins"
Food Technology, Enero 1988, páginas 96-100).
\beta-, y \gamma-ciclodextrina son compuestos
que se pueden obtener de manera comercial (ejemplo
Sigma-Aldrich). Otros ejemplos de almidón y sus
derivados son los almidones degradados y/o retrogradados por
ejemplo, maltodextrina, almidón hidrófobo, amilosa y derivados de
almidón, por ejemplo almidón-dietilaminoetiléter,
almidón-2-hidroxietiléter y los
similares ("Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, kosmetik und
angrenzende Gebiete", H.P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd.
2., 3. Auflage, 1989, pp. 1.147-1.154). Con
preferencia, los derivados de almidón se seleccionan del grupo que
se encuentra conformado por \beta-, y
\gamma-ciclodextrina, almidón degradado y/o
retrogradado, por ejemplo maltodextrina, almidón hidrófobo, amilosa,
almidón-dietilaminoetileter y
almidón-2-hidroxietileter, con
preferencia de \beta- o \gamma-ciclodextrina
(Wacker CEIME; Gattfoseé).
En una modalidad preferida, el secuestrante del
ácido biliar es un derivado de celulosa o dextran, por ejemplo
DEAE-celulosa, guanidinoetilcelulosa, y
DEAE-Sephadex, preferiblemente
DEAE-celulosa.
En otra modalidad preferida de la presente
invención, el almidón o derivado de almidón se selecciona del grupo
que consiste de \beta- o \gamma-ciclodextrina,
almidón degradado y/o retrogradado, almidón hidrófobo, amilosa,
almidón-dietilaminoetileter y
almidón-2-hidroxietileter,
preferiblemente \beta- o
\gamma-ciclodextrina.
En otra modalidad de la presente invención, el
secuestrante de ácido biliar se selecciona del grupo que se
encuentra conformado por colestiramina, colestipol, colesevelam,
colestimida, sevelamer, celulosa, DEAE-celulosa,
guanidinoetilcelulosa, y DEAE-Sephadex, almidón,
\beta- o \gamma-ciclodextrina, con mayor
preferencia por colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida,
sevelamer DEAE-celulosa, y \beta- o
\gamma-ciclodextrina, aún con mayor preferencia,
colestiramina, colestipol, sevelamer, DEAE-celulosa,
y \beta- o \gamma-ciclodextrina, más
preferiblemente colestiramina, colestipol y sevelamer.
En una modalidad que se prefiere de la presente
invención, el secuestrante del ácido biliar es colestiramina. En
otra configuración que se prefiere de la presente invención, el
secuestrante de ácido biliar es colestipol. En una configuración
adicional el secuestrante de ácido biliar es sevelamer.
Las composiciones farmacéuticas que incorporan
orlistat y un secuestrante de ácido biliar como se ha descrito antes
representan configuraciones importantes de la presente invención.
Dichas composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de cada uno de los compuestos. Cada unidad
de dosificación puede obtener la dosis diaria de ambos compuestos o
puede contener una fracción de la dosis diaria, como por ejemplo un
tercio de la dosis. De manera alternativa, cada unidad de
dosificación puede contener una dosis completa de uno de los
compuestos, y una fracción de la dosis del otro compuesto. En dicho
caso, el paciente tomaría una base diaria de una combinación de las
unidades de dosificación, y una o más unidades que contienen sólo el
otro compuesto.
En particular, la composición antes mencionada se
refiere a composiciones que comprenden a) alrededor de 5 a alrededor
de 1.000 mg de orlistat y b) alrededor de 0,1 a alrededor de 20 g de
secuestrante de ácido biliar como se ha descrito antes. Las
composiciones pueden comprender un excipiente farmacéuticamente
aceptable por ejemplo un diluyente o vehículo. El excipiente
aceptable farmacéuticamente se puede seleccionar del grupo que se
encuentra conformado por agentes de relleno, por ejemplo, azúcares
y/o alcoholes de azúcar, por ejemplo, lactosa, sorbitol, manitol,
maltodextrina, etc.; surfactantes, por ejemplo, lauril sulfato de
sodio, Brij 96 o Tween 80; desintegrantes, por ejemplo, almidón
glicolato de sodio, almidón de maíz o de los derivados del mismo;
aglutinantes, por ejemplo povidona, crospovidona,
polivinilalcoholes, hidroxipropilmetilcelulosa; lubricantes, por
ejemplo ácido esteárico o sus sales; intensificadores de fluidez,
por ejemplo, dióxido de silicio; edulcorantes, por ejemplo
aspartame; y/o colorantes, por ejemplo
\beta-caroteno.
Una composición preferida puede comprender a)
aproximadamente de 5 a 1.000 mg de orlistat; b) aproximadamente de 4
0,1 a aproximadamente 20 g de secuestrante de ácido biliar como se
ha descrito antes y de manera opcional, excipientes que son
aceptables para uso farmacéutico que se seleccionan del grupo que se
encuentra conformado por aproximadamente 0,1 a 10 g de agentes de
relleno; aproximadamente de 0,05 a aproximadamente 3,0 g de
surfactante; aproximadamente de 0,05 a aproximadamente 2,0 g de
desintegrante; aproximadamente de 0,02 a aproximadamente 2,0 g de
aglutinante; aproximadamente de 0,001 a aproximadamente 1,0 de
lubricante; aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 5,0 g de
intensificador de fluidez; aproximadamente de 0,01 a aproximadamente
4,0 g de edulcorante, y aproximadamente de 0,001 a aproximadamente
0,5 g de colorante.
En particular, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden orlistat, un secuestrante
de ácido biliar que es aceptable para uso farmacéutico en conjunto
con un excipiente que es aceptable para uso farmacéutico, por
ejemplo un diluyente o vehículo, con preferencia a composiciones en
las que el secuestrante de ácido biliar aceptable para uso
farmacéutico se selecciona de acuerdo a lo definido con
anterioridad. Con mayor preferencia, las composiciones que contienen
tanto un inhibidor de lipasa, por ejemplo orlistat, como un
secuestrante de ácido biliar, de acuerdo con lo que se describe
anteriormente, puede comprender de 5 a 1.000 mg de orlistat, con
preferencia de, aproximadamente, 10 a 500 mg de orlistat, con mayor
preferencia, aproximadamente de 20 a aproximadamente 100 mg de
orlistat. Las cantidades que se prefieren para el orlistat son de
alrededor de 10 a 360 mg, con preferencia de aproximadamente 30 a
aproximadamente 120 mg, y aún con mayor preferencia aproximadamente
de 40 a aproximadamente 80 mg.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
alrededor de 0,1 a alrededor de 20 g de secuestrante de ácido
biliar, con preferencia, alrededor de 0,5 a alrededor de 10 g, y con
mayor preferencia, alrededor de 1 a alrededor de 5g. El secuestrante
de ácido biliar preferido es colestiramina.
El uso de acuerdo a la invención comprende la
administración simultánea, separada o secuencial de orlistat y el
secuestrante de la sal biliar.
La invención también hace referencia al proceso
de preparación de una composición, de acuerdo con lo que se describe
con anterioridad, que comprende la mezcla de orlistat o de una sal
aceptable para uso farmacéutico del mismo con un secuestrante de
ácido biliar o una sal del mismo que sea aceptable para uso
farmacéutico, y uno o más excipientes que son aceptables para uso
farmacéutico, por ejemplo un diluyente y/o vehículo.
Las formas de dosificación oral son las
composiciones que se prefieren para su uso en la presente invención
y son las formas farmacéuticas conocidas para esa administración,
por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones
acuosas u oleosas. Los excipientes que son aceptables para uso
farmacéutico (diluyentes y vehículos) se conocen en el arte
farmacéutico. Los comprimidos se pueden formar de una mezcla de los
compuestos activos con agentes de relleno, por ejemplo, fosfato de
calcio; agentes de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz,
agentes de lubricación, por ejemplo estearato de magnesio,
aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina o
polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales que son
conocidos en el arte para permitir la formación de comprimidos a
partir de la mezcla por medio de métodos conocidos. De manera
similar, las cápsulas, por ejemplo las cápsulas de gelatina dura o
blanda, que contiene el compuesto activo con o son el agregado de
excipientes, se pueden preparar por medio de los métodos conocidos.
El contenido de las cápsulas se puede formular mediante el uso de
métodos conocidos para brindar una liberación prolongada del
compuesto activo. Por ejemplo, los comprimidos y cápsulas pueden, de
manera conveniente, contener cada uno las cantidades de orlistat y
secuestrante de ácido biliar de acuerdo con lo descrito con
anterioridad.
Otras formas de dosificación para la
administración oral comprenden, por ejemplo las suspensiones acuosas
que contienen compuestos activos en un medio acuoso, en presencia de
un agente de suspensión no tóxico, como por ejemplo la
carboximetilcelulosa de sodio, y las suspensiones oleosas que
contienen los compuestos activos en un aceite vegetal adecuado, por
ejemplo aceite de araquis. Los compuestos activos se pueden formular
en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los pacientes pueden
ingerir los gránulos en forma directa o se pueden agregar a un
vehículo líquido adecuado (por ejemplo, agua) con anterioridad a la
ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo
un par efervescente que se forma por un ácido y una sal de carbonato
o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.
En las composiciones de la presente invención,
los compuestos activos pueden, en caso de que se desee, asociarse
con otros ingredientes activos compatibles de manera farmacológica.
De manera opcional, los suplementos de vitaminas se pueden
administrar con los compuestos de la presente invención.
Ambos compuestos, tanto el orlistat como el
secuestrante del ácido biliar como se ha descrito antes pueden se
administrados simultáneamente, en forma separada o secuencial. De
manera preferida, los compuestos o composiciones se administran
durante el alimento o 1-2 horas antes o después del
alimento. La cantidad de secuestrante del ácido biliar como se ha
descrito antes a ser administrada dependerá de un número de factores
que incluyen la edad del paciente, la severidad de la condición y el
historial médico del pasado del paciente y se encuentra dentro de la
discreción de la administración del médico. Por ejemplo, \beta- y
\gamma-ciclodextrina (derivados de almidón),
colestiramina, colestipol (amina que contiene polímero) y
dietilaminoetilcelulosa (derivado celulosa o dextrano se puede
administrar de 0,1-20 g por día, de manera preferida
de 1-10 g por día, almidón, amilosa y otros
secuestrantes descritos anteriormente 1-20 g por
día.
La invención también provee el uso de la
combinación antes mencionada de compuestos en la preparación de un
medicamento para la prevención y el tratamiento de las enfermedades
que se asocian con los niveles elevados de colesterol plasmático. De
manera adicional, provee la combinación y las composiciones antes
mencionadas para su uso en la prevención y tratamiento de las
enfermedades que se asocian con los niveles elevados de colesterol
plasmático, es decir, hipercolesterolemia.
La invención también se refiere a un kit (equipo)
para la prevención y tratamiento de las enfermedades que se
relacionan con los niveles elevados de colesterol plasmático, es
decir hipercolesterolemia, dicho kit comprende un primer componente
que es orlistat y b) un segundo componente que es un secuestrante
como se ha descrito antes en formas unitarias de dosificación oral
adecuadas, que con preferencia comprenden a) de 1 a 100 unidades de
dosis de orlistat, y b) de 1 a 100 unidades de dosis de un
secuestrante de ácido biliar.
Además, la presente invención se refiere al uso
de orlistat, en la fabricación de medicamentos útiles para el
tratamiento de enfermedades asociadas con altos niveles decolesterol
plasmático, es decir hipercolesterolemia, en un paciente que
también está recibiendo tratamiento con un secuestrante de ácido
biliar como se ha descrito antes o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Una modalidad adicional de la presente invención
se refiere a un método de tratamiento de enfermedades asociadas con
elevados niveles de colesterol plasmático, es decir
hipercolesterolemia, en un humano en la necesidad del tratamiento
que comprende la administración al humano de una cantidad
terapéuticamente efectiva de orlistat, y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un secuestrante del ácido biliar tal
como se ha descrito antes o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo. Ambos compuesto, el inhibidor de lipasa y el secuestrante de
ácido biliar pueden ser administrados simultáneamente, en forma
separada o secuencial.
En consecuencia, la presente invención también se
refiere a orlistat, y un secuestrante del ácido biliar comose ha
descrito antes y sus sales aceptables farmacéuticamente, para uso
simultaneo, separado o secuencial para las enfermedades asociadas
con elevados niveles de colesterol plasmático, es decir
hipercolesterolemia. Además, la presente invención comprende
orlistat, y un secuestrante del ácido biliar como se define
anteriormente y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo
como una preparación para uso simultaneo, separado o secuencial para
la prevención y el tratamiento de enfermedades asociadas con niveles
de colesterol plasmático altos.
La invención se entenderá mejor haciéndose
referencia a los siguientes ejemplos que ilustran, pero no limitan,
la invención que se describe en la presente.
Se examinó el efecto de una combinación de
Orlistat/XENICAL® y de un secuestrante de ácido biliar
colestirami-
na/QUANTALAN® en el colesterol plasmático.
na/QUANTALAN® en el colesterol plasmático.
Tres voluntarios hipercolesterémicos, una mujer y
dos hombres, empezaron con Orlistat/XENICAL® b.i.d. durante 4
semanas para establecer un nivel de colesterol plasmático estable:
continuaron con una combinación de Orlistat/XENICAL® b.i.d. y
colestiramina/QUANTALAN® 4 g b.i.d. durante un período de 4 semanas
adicionales, seguido de un período de "washout" (eliminación de
la droga del organismo) de 4 semanas. El efecto de este régimen de
tratamiento en el colesterol plasmático se expone en la tabla 1.
El colesterol plasmático de los tres individuos
es razonablemente estable al final de las 6 semanas de tratamiento
con Xenical b.i.d. Después de agregar Quantalan b.i.d. al
tratamiento con Xenical b.i.d., se reduce claramente más el
colesterol plasmático en aproximadamente 20%. La disminución se
encuentra relacionada, sin dudas al tratamiento Quantalan: al cesar
la ingestión de Quantalan, los niveles de colesterol plasmático
retornaron a los valores con Xenical solo.
Este experimento demuestra que la ingestión
combinada de un inhibidor de lipasa y de un secuestrante de ácido
biliar logran una disminución de colesterol plasmático que es
superior al colesterol plasmático que se produce mediante la sola
ingestión del inhibidor de lipasa, es decir, que la actividad
combinada es al menos aditiva.
Es de conocimiento que la colestiramina mejora la
síntesis de colesterol por medio de la mejora de ladegradación de
colesterol. En este sentido, Xenical como un (probable) compuesto
de reducción de síntesis de colesterol y en combinación con los
secuestrantes del ácido biliar, como intensificador de la
degradación de colesterol, representan en forma sorprendente, un
principio activo de reducción de colesterol plasmático.
\vskip1.000000\baselineskip
| * Valor previo a un año de ingestión de Xenical. |
| ** Tratamiento que se detuvo antes. |
A)
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula |
| Orlistat | 120,00 |
| Celulosa microcristalina (AVICEL PH-101) | 93,60 |
| Almidón glicolato de sodio (PRIMOJEL) | 7,20 |
| Lauril sulfato de sodio | 7,20 |
| Polivinilpirrolidona (Povidona (K-30)) | 12,00 |
| Agua purificada* | - - |
| Talco | 0,24 |
| Total | 240,24 |
| * Se retira durante el proceso. |
\newpage
- 1.
- Mezclar orlistat, celulosa microcristalina, y almidón glucolato de sodio en una mezcladora adecuada.
- 2.
- Granular con una solución de polivinilpirrolidona y lauril sulfato de sodio en agua purificada.
- 3.
- Pasar el granulado a través de un extrusor y pasa el extrudado a través de un equipo "esferonizador" para la formación de gránulos.
- 4.
- Sacar los gránulos a 30ºC.
- 5.
- Agregar talco y mezclar.
- 6.
- Llenar en cápsulas de gelatina dura.
B)
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula |
| Orlistat | 60,00 \; \; |
| Celulosa microcristalina | 46,80 \; \; |
| Almidón glicolato de sodio | 3,60 \; \; |
| Lauril sulfato de sodio | 3,60 \; \; |
| Polivinilpirrolidona | 6,00 \; \; |
| Agua purificada* | - - \; \; |
| Talco | 0,12 \; \; |
| Total | 120,12 mg |
| * Se retira durante el proceso. |
- 1.
- Mezclar orlistat, celulosa microcristalina, y almidón glicolato de sodio en una mezcladora adecuada.
- 2.
- Granular con una solución de polivinilpirrolidona y lauril sulfato de sodio en agua purificada.
- 3.
- Pasar el granulado a través de un extrusor y pasar el extrudado a través de un equipo "esferonizador" para la formación de gránulos.
- 4.
- Sacar los gránulos a 30ºC.
- 5.
- Agregar talco y mezclar.
- 6.
- Llenar en cápsulas de gelatina dura.
C)
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula | |
| Orlistat | 60,0 \; \; | 120,0 \; \; |
| Lactosa | 40,0 \; \; | 80,0 \; \; |
| Celulosa microcristalina | 60,0 \; \; | 120,0 \; \; |
| Lauril sulfato de sodio | 5,7 \; \; | 11,4 \; \; |
| Almidón glicolato de sodio | 20,0 \; \; | 40,0 \; \; |
| Polivinilpirrolidona | 10,0 \; \; | 20,0 \; \; |
| Agua purificada* | - - \; \; | - - \; \; |
| Talco | 0,2 \; \; | 0,4 \; \; |
| Total | 195,9 mg | 391,8 mg |
| * Se retira durante el proceso. |
- 1.
- Mezclar orlistat, lactosa, celulosa microcristalina, y almidón glicolato de sodio en una mezcladora adecuada.
- 2.
- Granular con una solución de polivinilpirrolidona y lauril sulfato de sodio en agua purificada.
- 3.
- Pasar el granulado a través de un extrusor y pasa el extrudado a través de un equipo "esferonizador" para la formación de gránulos.
- 4.
- Sacar los gránulos a 30ºC.
- 5.
- Agregar talco y mezclar.
- 6.
- Llenar en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula |
| Colestiramina | 4,000 g |
| Dióxido de silicio | 0,495 g |
| Aspartame | 0,050 g |
| \beta-caroteno | 0,001 g |
| Agua purificada* | - - |
| Total | 4,500 g |
| * Se retira durante el proceso. |
\newpage
- 1.
- Mezclar la colestiramina, y el dióxido de silicio en un mezclador adecuado.
- 2.
- Granular con una solución/suspensión coloidal de aspartame y \beta-caroteno en agua purificada.
- 3.
- Tamizar el granulado.
- 4.
- Secar los gránulos a 60ºC.
- 5.
- Tamizar el granulado seco.
- 6.
- Llenar en sobre.
| Ingredientes | Cantidad mg/cápsula |
| Colestiramina | 4,000 g |
| Dióxido de silicio | 0,500 g |
| Sacarosa | 3,000 g |
| \beta-caroteno | 0,001 g |
| Agua purificada* | - - |
| Total | 7,500 g |
| * Se retira durante el proceso. |
- 1.
- Mezclar la colestiramina, y el dióxido de silicio y la sacarosa en un mezclador adecuado.
- 2.
- Granular con una solución/suspensión coloidal deaspartame y \beta-caroteno en agua purificada.
- 3.
- Tamizar el granulado.
- 4.
- Secar los gránulos a 60ºC.
- 5.
- Tamizar el granulado seco.
- 6.
- Llenar en sobre.
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula |
| Colestiramina | 4,000 g |
| Aspartame | 0,050 g |
| \beta-caroteno | 0,001 g |
| Agua purificada* | - - |
| Total | 4,050 g |
| * Se retira durante el proceso. |
- 1.
- Colocar la colestiramina en un mezclador adecuado.
- 2.
- Granular con una solución/suspensión coloidal deaspartame y \beta-caroteno en agua purificada.
- 3.
- Tamizar el granulado.
- 4.
- Secar los gránulos a 60ºC.
- 5.
- Tamizar el granulado seco.
- 6.
- Llenar en sobre.
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula |
| Orlistat | 120 mg |
| Maltodextrina | 740 mg |
| Colestiramina | 4.000 mg |
| Aspartame | 440 mg |
| Agua purificada* | -- |
| Total | 5,3 g |
| * Se retira durante el proceso. |
- 1.
- Mezclar el Orlistat en un mezclador y agregarle la maltodextrina.
- 2.
- Mezclar hasta alcanzar la solidificación atemperatura ambiente (primera parte).
- 3.
- Añadir colestiramina y mezclar.
- 4.
- Granular con una solución/suspensión coloidal de aspartame en agua purificada.
- 5.
- Tamizar el granulado.
- 6.
- Secar los gránulos a 60ºC.
- 7.
- Tamizar el granulado seco (segunda parte).
- 8.
- Mezclar ambas partes en un mezclador.
- 9.
- Llenar los sobres.
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula |
| Orlistat | 120 mg |
| Celulosa microcristalina | 240 mg |
| Almidón glicolato de sodio | 60 mg |
| Lauril sulfato de sodio | 30 mg |
| Crospovidona | 50 mg |
| Colestiramina | 4.000 mg |
| Aspartame | 200 mg |
| Agua purificada* | -- |
| Total | 5,2 g |
| * Se retira durante el proceso. |
- 1.
- Mezclar la colestiramina, el orlistat, la celulosa microcristalina (Avicel), el almidón de sodio y la crospovidona en un mezclador adecuado.
- 2.
- Granular con una solución/suspensión coloidal de lauril sulfato de sodio, aspartame en agua purificada.
- 3.
- Tamizar el granulado.
- 4.
- Secar gránulos a 30ºC.
- 5.
- Tamizar el granulado seco.
- 6.
- Llenar en sobres.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula |
| Orlistat | 120 mg |
| Maltodextrina | 740 mg |
| Colestipol | 4.000 mg |
| Aspartame | 440 mg |
| Agua purificada* | -- |
| Total | 5,3 g |
| * Se retira durante el proceso. |
\newpage
- 1.
- Mezclar el orlistat en un mezclador y agregarle la maltodextrina
- 2.
- Mezclar hasta alcanzar la solidificación a temperatura ambiente (primera parte)
- 3.
- Añadir colestipol y mezclar.
- 4.
- Granular con una solución/suspensión coloidal de aspartame en agua purificada.
- 5.
- Tamizar el granulado.
- 6.
- Secar los gránulos a 60ºC.
- 7.
- Tamizar el granulado seco (segunda parte).
- 8.
- Mezclar ambas partes en un mezclador.
- 9.
- Llenar los sobres.
| Ingrediente | Cantidad mg/cápsula |
| Orlistat | 120 mg |
| Celulosa microcristalina | 240 mg |
| Almidón glicolato de sodio | 60 mg |
| Lauril sulfato de sodio | 30 mg |
| Crospovidona | 50 mg |
| Colestipol | 4.000 mg |
| Aspartame | 200 mg |
| Agua purificada* | -- |
| Total | 5,2 g |
| * Se retira durante el proceso. |
- 1.
- Mezclar la colestipol, orlistat, la celulosa microcristalina (Avicel), el almidón glicolato de sodio y la crospovidona en un mezclador adecuado.
- 2.
- Granular con una solución/suspensión coloidal de lauril sulfato de sodio, aspartame en agua purificada.
- 3.
- Tamizar el granulado.
- 4.
- Secar los gránulos a 30ºC.
- 5.
- Tamizar el granulado seco.
- 6.
- Llenar en sobres.
Claims (26)
1. Empleo de orlistat y un secuestrante de ácido
biliar farmacéuticamenteaceptable elegido del grupo constituido por
colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida, sevelamer,
celulosa y derivados de dextrano, almidón y derivados dealmidón y
sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de
hipercolesterolemia.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1,
en donde el secuestrante de sal biliar es un derivado de celulosa o
dextrano.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 2,
en donde el derivado de celulosa o dextrano se elige del grupo
constituido por DEAE, celulosa, guanidinoetilcelulosa y
DEAE-Sephadex.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 1,
en donde el derivado de almidón se elige del grupo constituido por
\beta- o \gamma-ciclodextrina, almidón
retrogradado y/o degradado, almidón hidrofóbico, amilosa,
almidón-dietil-aminoetiléter y
almidón-2-hidroxietiléter.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 4,
en donde el derivado dealmidón se elige entre \beta- o
\gamma-ciclodextrina.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 1,
en donde el secuestrante de ácido biliar se elige del grupo
constituido por colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida,
sevelamer, celulosa, DEAD-celulosa,
guanidino-etilcelulosa, y
DEAE-Sephadex, almidón, \beta- o
\gamma-ciclodextrina.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6,
en donde el secuestrante de ácido biliar se elige del grupo
constituido por colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida,
sevelamer, DEAD-celulosa, y \beta- o
\gamma-ciclodextrina.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 6
ó 7, en donde el secuestrantede ácido biliar se elige del grupo
constituido por colestiramina, colestipol, sevelamer, celulosa,
DEAD-celulosa, y \beta- o
\gamma-ciclodextrina.
9. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en donde el secuestrante de ácido biliar se
elige del grupo constituido por colestiramina, colestipol y
sevelamer.
10. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en donde el secuestrante de ácido biliar es
colestiramina.
11. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en donde el secuestrante de ácido biliar es
colestipol.
12. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en donde el secuestrante de ácido biliar es
sevelamer.
13. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde el medicamento comprende alrededor
de 5 a alrededor de 1000 mg de orlistat, alrededor de 0,1 a
alrededor de 20 g de secuestrante de ácido biliar, y opcionalmente
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. El uso de conformidad con la reivindicación
13, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable se elige del
grupo constituido por rellenos, azúcares y/o alcoholes de azúcar,
tensoactivos, desintegrantes, ligantes, lubricantes, mejoradores de
fluidez, edulcorante y colorantes.
15. El uso de conformidad con las
reivindicaciones 13 o 14, que comprende unmedicamento de
- a)
- alrededor de 5 a alrededor de 1000 mg de orlistat;
- b)
- alrededor de 0,1 a alrededor de 20 g de secuestrante de ácido biliar; y
opcionalmente excipientes farmacéuticamente
aceptables elegidos del grupo de alrededor de 0,1 a alrededor de 10
g de rellenos, azúcares y/o alcoholes de azúcar, alrededor de 0,05 a
alrededor de 3,0 g de tensoactivos, alrededor de 0,05 a alrededor de
2,0 g de desintegrantes, alrededor de 0,02 y alrededor de 2,0 g de
ligante, alrededor de 0,001 a alrededor de 1,0 g de lubricantes,
alrededor de 0,1 a alrededor de 5,0 g de mejoradores de fluidez,
alrededor de 0,01 a alrededor de 4,0 g de edulcorantes, y alrededor
de 0,001 y alrededor de 0,5 g de colorantes.
16. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15, que comprende alrededor de 10 a alrededor
de 500 mg de orlistat.
17. El uso de conformidad con la reivindicación
16, que comprende alrededor de 20 a alrededor de 100 mg de
orlistat.
18. El uso de conformidad con la reivindicación
16, que comprende alrededor de 10 a alrededor de 360 mg de
orlistat.
19. El uso de conformidad con la reivindicación
18, que comprende alrededor de 30 a alrededor de 120 mg de
orlistat.
20. El uso de conformidad con la reivindicación
19, que comprende alrededor de 40 a alrededor de 80 mg de
orlistat.
21. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 20, quecomprende alrededor de 0,5 a alrededor
de 10 mg de secuestrante de ácido biliar.
22. El uso de conformidad con la reivindicación
21 que comprende alrededor de1 a alrededor de 5 g de secuestrante de
ácido biliar.
23. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 22, en donde el secuestrante de ácido biliar
es colestiramina.
24. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, para la administración simultánea, separada
o secuencial de orlistat y secuestrante de ácido biliar.
25. El uso de orlistat de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de hipercolesterolemia
en un paciente que recibe también tratamiento con un secuestrante de
ácido biliar como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 o una sal farmacéuticamente aceptable
respectiva.
26. Orlistat y un secuestrante de ácido biliar
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y
sus sales farmacéuticamente aceptables para uso simultáneo, separado
o secuencial de hipercolesterolemia.
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