본 발명은 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병을 예방 및 치료하는 신규한 방법, 특히 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병(고콜레스테롤혈증)의 치료를 위한 리파제 억제제, 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물(오를리스타트 (orlistat)) 및 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제의 용도에 관한 것이다.
담즙산 격리제는 순환 혈액중 콜레스테롤 수준을 저하시키기 위한 화합물로서 사용되는 것으로 제안되어 왔다. 생물학적으로, 콜레스테롤은 담즙산으로 전환되어 중성 스테로이드로 배설됨으로써 신체로부터 제거된다. 담즙산은 간에서 콜레스테롤로부터 합성되어 글라이신 및 타우린 결합체로서 담즙에 유입된다. 담즙 산은 소화 도중 담즙에서 염 형태로 분비되고, 세정제로서 작용하여 식이성 지방을 용해시켜 지방의 소화를 돕는다. 소화 후, 담즙산 염은 대부분 회장에서 재흡수되고, 단백질과 착체를 이루어, 간문맥을 통해 간으로 되돌아간다. 능동 수송에 의해 재흡수되지 않은 소량의 담즙산 염은 원위 회장 및 대장을 통해 분변 물질의 일부로서 배설된다. 담즙산은 간에서 지단백질로 수송된 콜레스테롤로부터 합성된다. 따라서, 상응하는 염 또는 결합체로서 존재할 수 있는 담즙산을 장으로부터 재흡수하면 지단백질 콜레스테롤이 혈류내에 보존된다. 이런 맥락에서, 장관내에서 담즙산의 재흡수를 감소시키면 장간계에서 순환하는 담즙산의 수준이 저하되어 간에서 콜레스테롤을 원료로 한 합성을 통해 담즙산을 대체할 수 있다. 그 결과 순환 혈액중 콜레스테롤의 수준이 저하된다. 재흡수되는 담즙산의 양을 감소시키는 하나의 방법은 장관내에서 담즙산을 격리시키면서 그 자체는 흡수될 수 없는 화합물을 경구 투여하는 것이다. 그 결과 격리된 담즙산은 배설된다.
오를리스타트(제니칼(XENICAL, 등록상표), 테트라하이드로립스타틴)는 위장 리파제, 즉 섭취된 지방을 분해시키는 리파제(위 리파제, 카복실에스테르 리파제, 췌장 리파제)의 유효한 억제제이다. 그 결과, 흡수되지 않은 지방은 분변으로 배설된다. 췌장 리파제는 식이성 트리글리세라이드의 가수분해를 위한 중요한 효소이다. 가수분해되지 않은 트리글리세라이드는 장에서 흡수되지 않는다. 오를리스타트는 동물 모델에서 지방 흡수를 억제하여 체중을 감소시키는 것으로 나타났다. 인간에 대한 약리학적 연구에서 지방 흡수를 유효하게 억제하는 것으로 입증되었다.
비만은 종종 심혈관 위험 인자, 특히 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된다. 고수준의 콜레스테롤을 치료하기 위해 임상적으로 확립된 원리는 담즙산 격리제의 투여이다. 그러나, 담즙산 격리제의 부작용중 하나는 변비이다. 본 발명은 과체중 및 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병을 예방 및 치료하기 위한 개선된 방법을 제공한다.
본 발명은 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병을 예방 및 치료하기 위한 약제의 제조에서 리파제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제의 조합 용도를 제공한다. 놀랍게도, 이러한 조합으로 인해 콜레스테롤의 저하가 개선되고, 추가로 리파제 억제제 및 담즙산 격리제의 투여로 나타나는 부작용이 감쇠된다.
보다 상세하게, 본 발명은 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병의 예방 및 치료, 즉 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제의 제조에서 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 및 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제는 콜레스티라민 (cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 콜레세벨람(colesevelam), 콜레스티미드(colestimide), 세벨라머(sevelamer), 셀룰로즈 및 덱스트란 유도체, 전분 및 전분 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
달리 지시되지 않는 한 하기 정의들은 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 제시된다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 완충액 또는 염이 독성의 관점에서 허용가능함을 의미한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같이 살아있는 유기체에 대해 무독성인 무기산 또는 유기산과의 리파제 억제제 또는 담즙산 격리제의 염을 의미한다. 4급 암모늄 그룹을 갖는 담즙산 격리제의 경우, 약학적으로 허용가능한 염은 상응하게 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 시트레이트, 포르메이트, 말리에이트, 아세테이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 의미한다.
"리파제 억제제"란 용어는 리파제, 예를 들어 위 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 말한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바와 같은 오를리스타트 및 립스타틴은 유효한 리파제 억제제이다. 립스타틴은 미생물에서 유래된 천연 생성물이며, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화 생성물이다. 다른 리파제 억제제로는 일반적으로 판클리신으로 지칭되는 화합물 부류가 포함된다. 판클리신은 오를리스타트의 유사체이다(뮤토(Mutoh) 등, 1994년). "리파제 억제제"란 용어는 또한, 예를 들어 국제특허 공개공보 제 WO 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술된 중합체 결합된 리파제 억제제를 말한다. 이들 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 그룹으로 치환되었음을 특징으로 한다. "리파제 억제제"란 용어는 또한 이들 화합 물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파제 억제제"란 용어는 또한 국제특허 공개공보 제 WO 00/40569 호(앨리자임 테라퓨틱스 리미티드(Alizyme Therapeutics Ltd.))에 기술된 2-옥시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 예를 들어 2-데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 6-메틸-2-테트라데실옥시-4H-3,1-벤즈옥사 진-4-온 및 2-헥사데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 말한다. 가장 바람직하게는, "리파제 억제제"란 용어는 오를리스타트를 말한다.
오를리스타트는 비만 및 고지혈증의 제어 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다(오를리스타트의 제조방법을 또한 개시하고 있는 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호 참조). 다른 적합한 약학 조성물은, 예를 들어 국제특허 공개공보 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 오를리스타트의 또 다른 제조방법은 유럽 특허출원 공개공보 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 1일당 2 내지 3회 분할 용량으로 1일당 60 내지 720㎎ 경구 투여되는 것이 바람직하다. 이때 1일당 180 내지 360㎎, 가장 바람직하게는 360㎎의 리파제 억제제를 대상에게, 바람직하게는 분할 용량으로 1일당 2회, 또는 특히 3회 투여하는 것이 바람직하다. 대상은 비만이거나 과체중인 사람, 즉 25 이상의 체질량 지수를 갖는 사람이 바람직하다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방을 함유하는 음식물을 섭취한지 약 1 또는 2시간 이내에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의한 바와 같은 리파제 억제제를 투여하는데 있어서, 치료는 비 만의 가족 병력을 강하게 가지며 25 이상의 체질량 지수를 받은 사람에게 투여되는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 정제, 코팅정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액과 같은 통상적인 경구용 조성물로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토즈, 기타 당 및 솔비톨, 만니톨, 말토덱스트린과 같은 당 알콜, 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체와 같은 붕해제; 포비돈(povidone), 크로스포비돈(crospovidone)과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 코팅제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 제제는 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여형으로 제공될 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 오를리스타트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 나타낸 제형에 따라 투여된다.
"담즙산 격리제"란 용어는 다양한 원리에 의해 담즙산 또는 담즙산 염에 결합할 수 있는 화합물 부류, 예를 들어 아미노 그룹, 4급 암모늄 그룹 등을 함유하는 음이온 교환 중합체(아민 함유 중합체)를 말한다. 보다 상세하게, 상기 용어는 상이한 구조의 올리고머 또는 중합체(그래프트 중합체, 블록 중합체, 다중블록 중 합체, 단독중합체, 공중합체), 덴드리머(dendrimer), 또는 비공유 반 데르 발스(Van der Waals), 소수성 및/또는 이온성 상호작용을 통해 생리학적으로 활성인 담즙산 및/또는 담즙산 염과 착체를 형성할 수 있는, 4급 암모늄 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 피리디늄 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 1급, 2급 또는 3급 알킬- 또는 아릴아민 그룹 또는 이들의 임의의 통계적 또는 비통계적 조합을 함유하는 과분지된 구조를 말한다. 예를 들어, 상기 구조로는, 예를 들어 폴리(라이신), 폴리(락트산-코-라이신)(PLAL), 폴리(비닐 아민), 폴리(알릴 아민), 폴리(N-알킬비닐 아민), 폴리(N,N-디알킬 아민), 폴리(N-알킬알릴 아민), 폴리(에틸렌 이민) 및 기타 일- 또는 이치환된 폴리(아민)과 같은 폴리(아미노산)이 포함될 수 있다. 다른 중합체로는 폴리(비닐 피리디닐), 폴리(아미드 엔아민), PAMAM 덴드리머, 아조-그룹 함유 중합체, 폴리(디알킬 실록산), 폴리(포스파젠), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(스티렌), 폴리(아미드), 폴리(에테르), 폴리(에스테르)가 포함된다. 적합한 측쇄는, 예를 들어 양이온성 또는 중성 그룹, 치환 및 치환되지 않은 알킬 또는 아릴 그룹, 포화 또는 불포화 알킬 그룹, 아미노산, 또는 아민 또는 암모늄 잔기와 같은 작용기를 포함할 수 있다(문헌[Uhrich et al., Chem. Rev., 99, 3181-3198, 1999]). 또한, 천연 중합체 및 후에 합성적으로 개질된 중합체, 예를 들어 폴리(아미노 사카라이드) (키토산) 또는 셀룰로즈 유도체(예를 들어, 디에틸아미노에틸셀룰로즈, 구아니디노에틸셀룰로즈)가 특히 유리하다. 또 다른 중요한 부류의 담즙산 격리제는 β- 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 호스트-게스트 내포 착체를 형성할 수 있는 화합물이다.
담즙산 격리제 및 그의 제조방법은, 예를 들어 국제특허 공개공보 제 WO 95/34585 호(겔텍스 파마슈티칼스, 인코포레이티드; 폴리아민염 소수성 격리제에 관한 것임), 제 WO 94/27620 호(겔텍스 파마슈티칼스, 인코포레이티드; 담즙산에 대한 중합체 격리제의 제조에 관한 것임) 및 제 WO 94/04596 호(듀퐁(DuPont); 가교결합된 중합체 암모늄염에 관한 것임)에 기술되어 있다.
예를 들어, 본원에서 정의한 바와 같은 아민 함유 중합체는 국제특허 공개공보 제 WO 94/27620 호에 기술된 화합물을 포함할 수 있다. 중합체는 하기 화학식을 갖는 반복 단위 또는 그의 공중합체를 특징으로 한다:
상기 식에서,
n은 정수이고;
R1은 H 또는 알킬 그룹(직쇄이거나 분지될 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어 메틸과 같은 C1-C8 알킬일 수 있다)이고;
M은 -C(O)-R2 또는 -Z-R2이고;
Z는 O, NR3, S 또는 (CH2)m이고;
m은 0 내지 10이고;
R3은 H 또는 알킬 그룹(직쇄이거나 분지될 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어 메틸과 같은 C1-C8 알킬일 수 있다)이고;
R
2는
또는
이고, 여기서 p는 0 내지 10이고, R
4, R
5 및 R
6은 각각 독립적으로 H, 알킬 그룹(직쇄이거나 분지될 수 있고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어 메틸과 같은 C
1-C
8 알킬일 수 있다), 또는 아릴 그룹(예를 들어, 하나 이상의 고리를 가지며 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴 그룹, 예를 들어 페닐, 나프틸, 이미다졸릴 또는 피리딜)이다.
바람직한 양태로, 중합체는 다작용성 가교결합 공단량체에 의해 가교결합되며, 상기 공단량체는 총 단량체 중량을 기준으로 약 0.5 내지 25중량%(보다 바람직하게는 약 2.5 내지 20%(또는 약 1 내지 10%))의 양으로 존재한다. 조성물은 치료 효과량으로 섭취시 무독성이며 안정하다. 상기 화합물의 제조는 국제특허 공개공보 제 WO 94/27620 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드)에 기술되어 있다.
"담즙산 격리제"란 용어는 또한 분자 날인에 의해 수득할 수 있는 화합물을 말한다. 분자 날인은 날인될 주형 분자의 존재하에 중합체를 제조하는 주형 중합을 기초로 한다. 생성된 중합체는 그들의 매트릭스에 주형의 형태 및 화학적 성질을 기록하고 주형 분자에 대해 특이적 결합 특성을 나타낸다. 이러한 기술의 가장 중요한 이점은 분자를 인식할 수 있는 합성 중합체를 제조하기 위한 간단한 절차를 제공한다는 점이다: 특이적 결합 부위로 예상되는 표적 분자에 대한 상보성 부위를 분자 자가-조립에 의해 구성할 수 있으며 복잡한 합성이 필요하지 않다. 분자 날인된 중합체는 기술된 바 있으며 분자 날인된 중합체의 유효성은 입증되었다(문헌[Ansell et al., Curr. Opin. Biotechnol., 7(1), 89-94, 1996]). 날인된 중합체는 아미노산, 당, 약물 및 뉴클레오티드의 크로마토그래피 분리에 사용되었다. 방사성리간드 결합 분석에서 날인된 중합체를 항체 대용물로 사용하여 약물을 측정하였다(문헌[Shea et al., Trends Polym. Sci., 2(5), 166-173, 1994; Takeuchi et al., Chromatography, 18(2), 102-103, 1997; 및 Nicholls, J. Molecular Recognition, 11(1-6), 79-82, 1988]). "담즙산 격리제"란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제가 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 콜레스티미드, 세벨라머, 셀룰로즈 및 덱스트란 유도체, 전분 및 전분 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물 또는 조합물에 관한 것이다.
콜레스티라민(퀀탈란(Quantalan, 등록상표), 브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb))은 공지된 화합물이며, 예를 들어 미국 특허 제 4,902,501 호 및 그에 인용된 참조문헌에 기술되어 있다. 콜레스티라민은 중합체성 스티렌-디비닐벤젠 구조에 결합된 4급 암모늄 작용기를 함유하는 강한 양이온성 수지이다.
상기 물질은 1959년에 치료에 도입되었으며, 고콜레스테롤혈증 상태의 관리에 널리 사용되고 있다. 콜레스티라민의 치료 활성은 장의 담즙산을 격리시켜 그의 분변 배설율을 7 내지 8배까지 증가시키는 상기 수지의 능력과 상관된다. 콜레스테롤 수준이 상승된 환자의 관리에 있어 식이요법에 보조 치료법으로서 콜레스티라민 수지를 사용하는 것이 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. Mack Publishing Co., pp 733-734, 1975]에 언급되어 있다. 콜레스티라민의 제조방법 및 적절한 조성물은 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들어, DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, US 5,695,749, US 4,172,120 및 EP-A-492 235).
콜레스티폴(콜레스타빌(Cholestabyl, 등록상표), 파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn))은 공지된 화합물이며, 예를 들어 미국 특허 제 3,692,895 호, 제 3,803,237 호 및 제 5,807,582 호 및 이들에 인용된 참조문헌에 기술되어 있다. 상기 물질은, 5개 아민 질소들 중 대략 하나가 양자화된 디에틸렌트리아민 및 1-클로로-2,3-에폭시프로판(에피클로로하이드린)의 고분자량 공중합체로 기술된 염기성 음이온 교환 수지이다. 즉, 상기 물질은 5개 아민 질소들 중 대략 1개가 양자화된 디에틸렌트리아민과 에피클로로하이드린의 공중합체이다.
상기 물질은 흡습성이며 물 또는 수성 유체중에 위치할 때 팽윤되는 담황색 수지이다([Merck Index(Tenth Edition) #2440, page 2438] 참조). 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 콜레스티드(Colestid, 등록상표) 그래뉼스(Granules)로서 과립 형태로 시판중이다(문헌[Physicians Desk Reference(PDR), 42nd Ed., p. 2119, 1988] 참조). 콜레스티드(등록상표) 그래뉼스는 경구용의 고지혈증 치료제로서 시판중이다. 콜레스티폴은 장에서 담즙산과 결합하여 분변으로 배설되는 착체를 형성한다. 이러한 비전신적 작용은 장간 순환으로부터 담즙산을 부분적으로 제거하여 그의 재흡수를 방지한다.
콜레세벨람 및 콜레세벨람 하이드로클로라이드(콜레스타겔(Cholestagel, 등록상표) 또는 웰콜(WelChol, 등록상표))는 콜레스테롤 저하제이다(문헌[Polym. Prepr., 41, 735-736, 2000]). 콜레세벨람은 에피클로로하이드린과 가교결합되는, 하기 언급하는 3개 아민들의 폴리아민-공중합체이다. 다른 명칭은 (클로로메틸)옥시란, 2-프로펜-1-아민 및 N-2-프로페닐-1-데칸아민, 하이드로클로라이드와의 1-헥산아미늄, N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-, 클로라이드 중합체(9CI); 또는 (클로로메틸)옥시란, 2-프로펜-1-아민 및 N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-1-헥산아미늄 클로라이드, 하이드로클로라이드와의 1-데칸아민, N-2-프로페닐- 중합체(9CI); (클로로메틸)옥시란, N-2-프로페닐-1-데칸아민 및 N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-1-헥산아미늄 클로라이드, 하이드로클로라이드와의 2-프로펜-1-아민 중합체(9CI); 2-프로펜-1-아민, N-2-프로페닐-1-데칸아민 및 N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-1-헥산아미늄 클로라이드, 하이드로클로라이드와의 옥시란, ( 클로로메틸)- 중합체(9CI); 콜레스타겔; 콜레세벨람 하이드로클로라이드; GT 31-104; 또는 GT 31-104HB이다(또한, 문헌[Holmes-Farley, S. et al., Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.), 41(1), 735-736, 2000] 참조). 3개의 관련 아민들은 하기 화학식의 화합물이다.
에피클로로하이드린은 하기 화학식의 화합물이다.
콜레세벨람 및 콜레세벨람 하이드로클로라이드는 미국 특허 제 5,607,669 호, 제 5,624,963 호, 제 5,679,717 호, 제 5,693,675 호, 제 5,917,007 호 및 제 5,919,832 호에 기술되어 있다.
세벨라머 및 그의 하이드로클로라이드(레나겔(Renagel, 등록상표), 겔텍스)는 경구 투여용의 중합체성 포스페이트 결합제이다. 세벨라머 하이드로클로라이드는 아민의 40%가 양자화된, 에피클로로하이드린과 가교결합된 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)이다.
상기 물질은 화학적으로 폴리(알릴아민-코-N,N'-디알릴-1,3-디아미노-2-하이드록시프로판) 하이드로클로라이드로 알려져 있다. 세벨라머 하이드로클로라이드는 친수성이지만 물에 불용성이다. 상기 화합물, 그의 제조 및 용도는 미국 특허 제 5,496,545 호 및 제 5,667,775 호, 및 국제특허 공개공보 제 WO 95/05184 호에 기술되어 있다.
콜레스티미드(콜레빈(Cholebine, 등록상표); 미쓰비시-도쿄 파마슈티칼스 (Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals))는 1-클로로-2,3-에폭시프로판과의 2-메틸이미다졸 중합체이다.
담즙산의 결합은, 예를 들어 문헌[Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24(Suppl. 4), 103, 1996; Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24(Suppl. 4), 111, 1996; 및 Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24(Suppl. 4), 127, 1996 ]에 기술되어 있다.
다양한 셀룰로즈 및 덱스트란 음이온 교환제는 시험관내에서 소장의 내강에서의 조건과 유사한 pH 및 이온 강도 조건하에서 담즙산과 결합한다(문헌[Parkinson, Thomas M., J. Lipid Res., 8(1), 24-29, 1967; Nichifor et al., Pharma Sci., 4(6), 447-452, 1994]). 상기 물질들 중에서, DEAE-셀룰로즈, 구아니디노에틸셀룰로즈 및 DEAE-세파덱스는 콜레스테롤을 공급한 수평아리의 식사에 첨가될 때 고콜레스테롤혈증을 경감시킨다. 또한, DEAE-세파덱스는 정상콜레스테롤혈성 수평아리 및 개에서 혈청 스테롤을 저하시키고, 콜레스테롤을 공급한 고콜레스테롤혈증 수평아리 및 정상콜레스테롤혈성 개에서 혈청내 인지질 및 트리글리세라이드를 저하시키고, 고콜레스테롤혈증 수평아리에서 담즙산의 분변내 배설을 증가시켰다. 상기 불용성의 양이온성 중합체들은 담즙산의 장간 순환을 차단함으로써 그의 콜레스테롤 감소 효과를 명백하게 발휘한다. DEAE-셀룰로즈는 디에틸아미노에틸 그룹이 셀룰로즈 하이드록실 그룹에 공유 결합된 화합물이다. DEAE-셀룰로즈는 공지된 물질이며 시판중이다(예를 들어, 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich)). 구아니디노에틸셀룰로즈는 구아니디노에틸 그룹이 셀룰로즈 하이드록실 그룹에 공유 결합된 화합물이다. 구아니디노에틸셀룰로즈는 공지된 물질이며 시판중이다. DEAE-세파덱스는 디에틸아미노에틸 그룹이 덱스트란에 공유 결합된 가교결합 덱스트란 유도체이다. DEAE-세파덱스 조성물은 시판중이다(예를 들어, 파마시아 파인스 케미칼스(Pharmacia Fince Chemicals)). DEAE-셀룰로즈, 구아니디노에틸셀룰로즈 및 DEAE-세파덱스는 담즙산 격리제로서 특히 유용하며, DEAE-셀룰로즈가 바람직하다.
"전분 및 그의 유도체"란 용어는 유리 및 결합된 담즙산 염 및 담즙산과 내포 착체를 형성할 수 있는 화합물을 포함한다. 그 예는 각각 7개 및 8개의 무수 글루코즈(C6H10O5) 단위를 함유하는 β- 및 γ-사이클로덱스트린이다. 이들 분자는 비체적의 속이 빈 공동을 갖는 도넛형 고리이다. 극성 하이드록실 그룹은 고리의 바깥쪽으로 배향되어 외면에 친수성을 제공한다. 대조적으로, 내부 공동은 소수성(친유성)을 갖는다. 이러한 독특한 구조로 인해, 사이클로덱스트린은 "호스트" 분자로서 적절한 크기(일반적으로 80 내지 250의 분자량), 형태 및 소수성을 가진 "게스트" 분자를 그의 공동내에 유지할 수 있다(문헌["Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins", Food Technology, pp. 96-100, January 1988]). β- 및 γ-사이클로덱스트린은 시판중인 화합물이다(예를 들어, 시그마-알드리치). 전분 및 그의 유도체의 다른 예는 노화되고/되거나 분해된 전분, 예를 들어 말토덱스트린, 소수성 전분, 아밀로즈, 및 전분 유도체, 예를 들어 전분-디에틸아미노에틸에테르, 전분-2-하이드록시에테르 등이다(문헌["Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H.P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2., 3. Auflage, pp. 1147-1154, 1989]). 바람직하게는, 전분 유도체는 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 노화되고/되거나 분해된 전 분, 예를 들어 말토덱스트린, 소수성 전분, 아밀로즈, 전분-디에틸아미노에틸에테르 및 전분-2-하이드록시에틸에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 β- 또는 γ-사이클로덱스트린으로부터 선택된다(바커 케미(Wacker Chemie); 가트포세(Gattfosee)).
바람직한 양태에서, 담즙산 격리제는 셀룰로즈 또는 덱스트란 유도체, 예를 들어 DEAE-셀룰로즈, 구아니디노에틸셀룰로즈 및 DEAE-세파덱스, 바람직하게는 DEAE-셀룰로즈이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 전분 또는 전분 유도체는 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 노화되고/되거나 분해된 전분, 소수성 전분, 아밀로즈, 전분-디에틸아미노에틸에테르 및 전분-2-하이드록시에틸에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 β- 또는 γ-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 담즙산 격리제는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 콜레스티미드, 세벨라머, 셀룰로즈, DEAE-셀룰로즈, 구아니디노에틸셀룰로즈 및 DEAE-세파덱스, 전분 및 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 콜레스티미드, 세벨라머, DEAE-셀룰로즈 및 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 보다 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 세벨라머, DEAE-셀룰로즈 및 β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 가장 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 세벨라머로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 담즙산 격리제는 콜레스티라민이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 담즙산 격리제는 콜레스티폴이다. 또 다른 양태로, 담즙산 격 리제는 세벨라머이다.
리파제 억제제 화합물 및 담즙산 격리제를 둘 다 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 중요한 양태이다. 상기 약학 조성물은 상기 화합물들을 각각 치료 효과량 포함한다. 각각의 투여 단위는 두 화합물 모두의 1일 용량을 달성할 수 있거나 1일 용량의 1/3과 같이 1일 용량의 일부를 함유할 수 있다. 또는, 각각의 투여 단위는 상기 화합물들 중 하나의 전체 용량, 및 나머지 다른 화합물 용량의 일부분을 함유할 수 있다. 그러한 경우, 환자는 혼합 투여 단위의 하나, 및 다른 화합물만을 함유하는 하나 이상의 단위를 매일 취할 것이다.
특히, 상기 조성물은 (a) 리파제 억제제 약 5 내지 약 1000㎎ 및 (b) 담즙산 격리제 약 0.1 내지 약 20g을 포함하는 조성물을 말한다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 예를 들어 당 및/또는 당 알콜, 예를 들어 락토즈, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린 등; 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈 96 또는 트윈 80; 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체; 결합제, 예를 들어 포비돈, 크로스포비돈, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 또는 그의 염; 유동성 증강제, 예를 들어 이산화 실리슘; 감미제, 예를 들어 아스파탐; 및/또는 착색제, 예를 들어 β-카로틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 조성물은 (a) 리파제 억제제 약 5 내지 약 1000㎎; (b) 담즙산 격리제 약 0.1 내지 약 20g; 및 임의적으로, 충전제 약 0.1 내지 약 10g, 계면활성제 약 0.05 내지 약 3.0g, 붕해제 약 0.05 내지 약 2.0g, 결합제 약 0.02 내지 약 2.0g, 윤활제 약 0.001 내지 약 1.0g, 유동성 증강제 약 0.1 내지 약 5.0g, 감미제 약 0.01 내지 약 4.0g 및 착색제 약 0.001 내지 약 0.5g으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직한 리파제 억제제는 오를리스타트이다.
특히, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제 또는 담체와 함께, 오를리스타트 및 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제를 포함하는 약학 조성물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담즙산 격리제가 상기 정의한 바와 같은 화합물들로부터 선택되는 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게, 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 및 전술한 바와 같은 담즙산 격리제를 둘 다 함유하는 조성물은 5 내지 1000㎎, 바람직하게는 약 10 내지 약 500㎎, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 100㎎의 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트를 포함할 수 있다. 오를리스타트의 바람직한 양은 약 10 내지 약 360㎎, 바람직하게는 약 30 내지 약 120㎎, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 80㎎이다.
약학 조성물은 담즙산 격리제 약 0.1 내지 약 20g, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10g, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5g을 함유할 수 있다. 바람직한 담즙산 염 격리제는 콜레스티라민이다.
본 발명에 따른 용도는 리파제 억제제 및 담즙산 격리제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 리파제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 담즙 산 격리제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제 및/또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 전술한 바와 같은 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
경구 투여형이 본 발명에 사용하기에 바람직한 조성물이며, 이들은 상기 투여에 대해 공지된 약학적 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 바, 새쉐이(sachet), 과립, 시럽 및 수성 또는 유성 현탁액이다. 약학적으로 허용가능한 부형제(희석제 및 담체)는 약학 분야에 공지되어 있다. 정제는 활성 화합물들과 충전제, 예를 들어 인산 칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 결합제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈 및 공지된 방법에 의해 혼합물을 타정할 수 있는 것으로 당해 분야에 공지된 기타 임의의 성분들의 혼합물로부터 형성할 수 있다. 유사하게, 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않고 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 캡슐의 내용물은 활성 화합물의 지속적 방출을 제공하도록 공지된 방법을 이용하여 제형화할 수 있다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 편리하게 각각 전술한 바와 같은 양의 리파제 억제제 및 담즙산 격리제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 다른 투여형으로는, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 무독성 현탁제의 존재하에 수성 매질 중에 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액, 및 적절한 식물성유, 예를 들어 낙화생유(arachis oil) 중에 활성 화합물을 함유하는 유성 현탁액이 포함된다. 활성 화합물은 추가의 부형제의 존재 또는 부재하에 과립으로 제형화될 수 있다. 과립은 환자가 바로 섭취할 수 있거나 섭취전에 적절한 액체 담체(예를 들어, 물)에 첨가될 수 있다. 과립은 붕해제, 예를 들어 액체 매질에서의 분산을 촉진하기 위해 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 생성된 발포성 쌍을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은, 경우에 따라, 다른 상용가능한 약리학적 활성 성분들과 결합될 수 있다. 임의로, 비타민 보충제를 본 발명의 화합물과 함께 투여할 수 있다.
두 화합물, 즉 리파제 억제제 및 담즙산 격리제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 식사중에 또는 식사하기 1 내지 2시간 전이나 후에 투여하는 것이 바람직하다. 투여될 담즙산 격리제의 양은 환자의 연령, 질병의 중증도 및 환자의 과거 병력을 포함하는 여러 인자들에 따라 달라질 것이며 투여하는 의사의 재량에 달려 있다. 예를 들어, β- 및 γ-사이클로덱스트린(전분 유도체), 콜레스티라민, 콜레스티폴(아민 함유 중합체) 및 디에틸아미노에틸셀룰로즈(셀룰로즈 또는 덱스트란 유도체)는 1일당 0.1 내지 20g, 바람직하게는 1일당 1 내지 10g으로 투여될 수 있으며, 전분, 아밀로즈 및 전술한 기타 담즙산 격리제는 1일당 1 내지 20g으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병, 즉 고콜레스테롤혈증의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에서 상기와 같은 화합물의 조합 용도를 제공한다. 추가로, 본 발명은 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병, 즉 고콜레스테롤혈증의 예방 및 치료에서 사용하기 위한 조합물 및 상기 조성물을 제공한 다.
본 발명은 또한 (a) 리파제 억제제인 제 1 성분 및 (b) 담즙산 격리제인 제 2 성분을 적합한 경구 단위 투여형으로 포함하며, 바람직하게는 (a) 오를리스타트 1 내지 100 용량 단위 및 (b) 담즙산 격리제 1 내지 100 용량 단위를 포함하는, 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병, 즉 고콜레스테롤혈증의 예방 및 치료를 위한 키트에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 담즙산 격리제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료를 받고 있는 환자에 있어서, 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병, 즉 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제의 제조에서 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 치료 효과량의 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 및 치료 효과량의 담즙산 격리제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병, 즉 고콜레스테롤혈증의 치료방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병, 즉 고콜레스테롤혈증의 치료를 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 및 담즙산 격리제 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 고수준의 혈장 콜레스테롤과 관련된 질병의 예방 및 치료를 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서, 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 및 위에서 정의된 담즙산 격리제 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 발명을 예시하나 제한하지 않는 하기 실시예를 참조로 보다 잘 이해될 것이다.