CN1261094C - 脂肪酶抑制剂的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防和治疗与高血浆胆固醇水平相关的疾病的新方法，特别涉及脂肪酶抑制剂如奥利斯特(orlistat)和一种药用胆汁酸螯合剂在高血浆胆固醇水平相关疾病治疗中的用途。

Description

脂肪酶抑制剂的新用途
本发明涉及一种用于预防或者治疗与高血浆胆固醇水平相关的疾病的新方法，特别涉及脂肪酶抑制剂，例如化学式I的化合物(奥利斯特(orlistat))，
和药用胆汁酸螯合剂在高血浆胆固醇水平相关疾病(高胆固醇血症)治疗中的用途。
胆汁酸螯合剂已经被建议用作降低循环血胆固醇水平的化合物。在生物学上，胆固醇被转换为胆汁酸从身体中清除并且作为中性的类固醇排出。胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，并且作为甘氨酸和氨基乙磺酸共扼物进入胆汁。在消化过程中，它们在胆汁中以盐的形式释放，并且作为清洁剂来增溶并从而帮助对饮食中脂肪的消化。在消化以后，胆汁酸盐主要在回肠中被重新吸收，与蛋白络合，并且通过肝门静脉回到肝脏。少量没有经过主动转运而被重吸收的胆汁酸盐，被作为排泄物的一部分经由回肠末端和大肠排泄。胆汁酸由转运在肝脏脂蛋白中的胆固醇合成。因此，从肠中对胆汁酸进行的重吸收，保留了血流中的脂蛋白胆固醇，所述的胆汁酸可以相应的盐或者共扼物的状态出现。这样，在肠道中对胆汁酸重吸收的降低，可以降低循环在肠肝系统中的胆汁酸的水平，从而通过由胆固醇合成，促进了胆汁酸的替代。其结果是降低了循环血液中的胆固醇水平。一种降低被重吸收的胆汁酸量的方法，是口服这样的化合物，这些化合物在肠道中螯合胆汁酸而且就其本身不能被吸收。螯合的胆汁酸从而被排出。
奥利斯特(XENICAL，四氢一制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin))是一种有效的胃肠脂肪酶—即破坏摄入脂肪的脂肪酶(胃脂肪酶，羧酸酯脂肪酶，胰脂肪酶)—的抑制剂。作为胃肠脂肪酶抑制的结果，未被吸收的脂肪被排泄在粪便中。胰脂肪酶是饮食甘油三酯水解的一种关键的酶。逃避开水解的甘油三酯不会在肠中被吸收。在动物模型中已经显示：奥利斯特抑制脂肪吸收并且降低体重。在对人的药理学研究中，证明了其对脂肪吸收有效的抑制作用。
肥胖通常与心血管危险因素相关，特别是与升高的血浆胆固醇水平相关。已经在临床上建立的、治疗升高的胆固醇水平的原则是给予胆汁酸螯合剂。胆汁酸螯合剂的一个负作用是引起便秘。本发明提供了用于预防和治疗超重和高血浆胆固醇水平相关疾病的改进的方法。
本发明提供了组合使用一种脂肪酶抑制剂和一种药用的胆汁酸螯合剂，其用于治疗和预防高血浆胆固醇水平相关疾病的药物的生产。令人惊讶地，这种组合引起改良的胆固醇下降，此外，还减轻了通过单独给予脂肪酶抑制剂或者胆汁酸螯合剂而观察到的负作用。
更详细地说，本发明涉及一种脂肪酶抑制剂如奥利斯特和一种药用的胆汁酸螯合剂的用途，其用于治疗和预防高血浆胆固醇水平相关疾病的药物的生产，即用于高胆固醇血症的治疗。优选地，药用胆汁酸螯合剂选自消胆胺，降胆宁(colestipol)，考立赛维拉姆(colesevelam)，考立斯帝麦德(colestimide)，赛维拉姆尔(sevelamer)，纤维素和葡聚糖衍生物，淀粉和淀粉衍生物及其药用盐。
除非另外限定，下面的定义被列出以用于阐明和定义在本发明描述中所用到的各种术语的意义和范围。
此处用到的术语“药用”涉及从毒性的角度上可以接受的缓冲液或者盐。
此处用到的术语“药用盐”涉及胆汁酸螯合剂或者脂肪酶抑制剂与无机或者有机酸的盐，这些无机或者有机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对—甲苯磺酸等等，它们对活的有机体没有毒性。在含有季铵基团的胆汁酸螯合剂的情况下，药用盐指的相应的氯化物，溴化物，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，马来酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，对—甲苯磺酸盐等等。
术语“脂肪酶抑制剂”涉及这样一些化合物，这些化合物能够抑制脂肪酶如胃和胰脂肪酶的作用。例如，在美国专利No.4,598,089中描述的奥利斯特和一制胰脂菌素是有效的脂肪酶抑制剂。一制胰脂菌素是微生物来源的天然产物，奥利斯特是一制胰脂菌素氢化作用的结果。其他的脂肪酶抑制剂包括一类通常被称为盘可利辛(panclicins)的化合物。盘可利辛是奥利斯特的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂肪酶抑制剂”也指结合脂肪酶抑制剂的聚合物，例如，被描述在国际专利申请WO99/34786(Geltex药品公司)中。这些聚合物的特征是它们被一个或者多个抑制脂肪酶的基团所取代。术语“脂肪酶抑制剂”同样包括这些化合物的药用盐。术语“脂肪酶抑制剂”还指2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，其已经被描述于国际专利申请WO00/40569(Alizyme Therapeutics Ltd.)中，例如2-癸基氧-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十四烷基氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和2-六癸基氧-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。最优选地，术语“脂肪酶抑制剂”指的是奥利斯特。
奥利斯特是一种可用于控制或者预防肥胖和高脂血症的已知化合物。见1986年7月1日发布的美国专利No.4,598,089，其中还公开了制作奥利斯特的方法，和美国专利No.6,004,996，其中公开了合适的药物组合物。更合适的药物组合物被描述在例如国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利斯特的额外的方法公开在欧洲专利申请出版物Nos.185,359,l89,577,443,449,和524,495中。
奥利斯特优选被口服，每天分2-3次服用，每天共服用60-720mg。优选每天将180-360mg，最优选360mg的脂肪酶抑制剂给受试者服用，优选每天分两次，更优选分3次服用。受试者优选是肥胖或者超重的人，即体重指数为25或者更高的人。通常，脂肪酶抑制剂优选在摄取含脂肪的食物约1或者2个小时内服用。通常，对于给予上述定义的脂肪酶抑制剂，优选对那些具有强的肥胖家族史的人和体重指数为25或者更高的人进行服用治疗。
奥利斯特可以以常规的口服组合物形式给予受试者，例如片剂，包被片剂，硬或者软的明胶胶囊，乳剂或者悬浮液。可以被用于片剂，包被片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体的实例是：乳糖，其它糖，和糖醇如山梨糖醇，甘露醇，麦芽糖糊精，或者其它填料；表面活性剂例如月桂硫酸钠，Brij 96，或者吐温80；分解剂例如淀粉羟乙酸钠，玉米淀粉或者其衍生物；聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，滑石，硬脂酸，或者其盐等等。用于软明胶胶囊的合适的载体是：例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等等。此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲液，涂层剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗学上有价值的物质。这些制剂可以被方便地存在于单位剂型中，而且可以通过制药领域任何已知的方法制备。优选地，分别依据实施例中和美国专利No.6,004,996中所示的制剂来给予奥利斯特。
术语“胆汁酸螯合剂”涉及能够以各种原理结合胆汁酸或者胆汁酸盐的化合物种类，例如：含有氨基基团、季铵基团等等的阴离子交换聚合物，(含有胺的聚合物)。更详细地，该术语涉及不同结构的(接枝-，嵌段-，多嵌段-，均聚-，共聚物)寡聚物或者聚合物、树枝状聚合物(dendrimers)，或者过枝化的结构，这些过枝化的结构含有季铵基团，取代的或者未被取代的吡啶鎓基团，取代的或者未被取代的伯，仲或叔烷基或者芳基胺基团，或者任何其统计学的或者非统计学的组合，它们能够通过非共价的范德华力、疏水的和/或离子的交互作用，与生理学活性的胆汁酸和/或胆汁酸盐形成络合物。例如，这些结构可以包括例如聚(氨基酸)如聚(赖氨酸)，聚(乳酸-赖氨酸)共聚物(PLAL)，聚(乙烯胺)，聚(烯丙胺)，聚(N-烷基乙烯基胺)，聚(N，N-二烷基胺)，聚(N-烷基烯丙基胺)，聚(乙烯亚胺)和其它单或者双取代的聚(胺)。另外的聚合物包括聚(乙烯基pyridinyl)，聚(酰胺烯胺)，PAMAM树枝状聚合物，含有偶氮基团的聚合物，聚(二烷基硅氧烷)，聚(磷腈)，聚(丙烯酸酯)，聚(甲基丙烯酸酯)，聚(苯乙烯)，聚(酰胺)，聚(醚)，和聚(酯)。合适的侧链可以包括阳离子的或者中性的基团，取代的或者未取代的烷基或者芳基，饱和的或者非饱和的烷基，氨基酸或者官能团例如胺或者铵部分，例如(Uhrich等，Chem.Rev.1999，99，318l-3198)。此外，天然发生的或者后来合成改性的聚合物例如聚(氨基糖化物)(壳聚糖)或者纤维素衍生物(例如二乙基氨基乙基纤维素，胍基乙基纤维素)，同样特别引起人们的兴趣。另一个胆汁酸螯合剂的重要类别是能够形成的主体-客体包合配合物的化合物，例如β和γ-环糊精。
胆汁酸螯合剂及其制备方法已经在例如国际专利申请WO95/34585(Geltex Pharmaceuticals，Inc.；涉及聚胺盐疏水螯合剂)，WO94/27620(GeltexPharmaceuticals，Inc.；涉及用于胆汁酸的聚合螯合剂的制备)，和WO94/04596(DuPont；涉及交联的聚合铵盐)中得到描述。
例如，此处定义的含胺聚合物，可以包含国际专利申请WO94/27620中描述的化合物。该聚合物的特征在于具有以下化学式的重复单元或者其共聚物，
其中n是一个整数；R1是H或者烷基(其可以是直链的或者支链的，被取代的或者未被取代的，例如C1-C8的烷基，如甲基)；M是-C(O)-R2或者-Z-R2；Z是O，NR3，S，或者(CH2)m；m＝0-10；R3是H或者烷基(其可以是直链的或者支链的，被取代的或者未被取代的，例如C1-C8的烷基，如甲基)；和R2是
Figure C0181352100082
或
其中p＝0-10，R4，R5，R6每一个独立为H，烷基(其可以是直链的或者支链的，被取代的或者未被取代的，例如C1-C8的烷基，如甲基)，或者芳基(例如，含有一个或者多个环并且其可以是被取代的或者未被取代的，如苯基，萘基，咪唑基，或者吡啶基)。在优选的实施方案中，该聚合物采用多官能交联的共聚单体交联，基于全部单体的重量，所述共聚单体存在的量为大约0.5-25％重量(更优选大约2.5-20％(或者大约1-10％))重量。该组合物是无毒的而且当被以治疗学上有效量摄入时是稳定的。这些化合物的制备被描述在国际专利申请WO94/27620(GeltexPharmaceuticals Inc.)中。
术语“胆汁酸螯合剂”还指可以通过分子印记获得的化合物。分子印记基于模板聚合作用，其中的聚合物在将被印记的模板分子存在时被制备。所得到的聚合物将模板的形状和化学性质记录在它们的基质中，并且显示了对模板分子特殊的结合特性。该技术最明显的优点是提供了一种用于合成聚合物制备的简单步骤，该合成聚合物能够分子识别：被预计是特殊结合位点的目的分子的互补位点，可以在分子自我组合的帮助下被构建而且不需要复杂的合成作用。分子印记的聚合物已经被描述而且分子印记聚合物的有效性也已经被证明(Ansell等.Curr.Opin.Biotechnol.(1996)，7(1)，89-94)。印记的聚合物已经被用于氨基酸，糖，药物和核苷酸的色谱分离。在放射配体结合分析中，用印记的聚合物作为抗体替代物对药物进行测量(Shea等.Trends Polym.Sci.(1994)，2(5)，166-73；Takeuchi等.Chromatography(1997)，18(2)，102-103；Nicholls，J.Molecular Recognition，(1988)11(1-6)，79-82)。术语“胆汁酸螯合剂”还包含这些化合物的药用盐。
更优选地，本发明涉及这样的组合物或者组合，其中的药用胆汁酸螯合剂选自消胆胺，降胆宁，考立赛维拉姆，考立斯帝麦德，赛维拉姆尔，纤维素，葡聚糖衍生物，淀粉和淀粉衍生物及其药用盐。
消胆胺(Quantalan，Bristol-Myers Squibb)是一种已知的化合物，其被描述在例如美国专利No.4,902,501及其中引用的参考文献中。它是一种含有结合到聚合苯乙烯—二乙烯基苯结构的季铵官能团的强阳离子树脂：
它在1959年被引入治疗方法中并且在高胆固醇血症状态的处理中被普遍使用。消胆胺的治疗活性与该树脂螯合肠胆汁酸的能力相关，增加到其排泄物消除的7-8倍。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，15th Ed.Mack Publishing Co.(1975)的733-734页中，记录了将消胆胺树脂作为饮食的辅助治疗，在有升高胆固醇水平的患者中进行的处理。本领域的技术人员已知消胆胺和合适的组合物的制备方法(例如DE-A-38 08 191，EP-A-347 014，U.S.5,695,749，U.S.4,172,120和EP-A-492 235)。
降胆宁(Cholestabyl，Pharmacia & Upjohn)是一种已知的化合物，其被描述在例如美国专利No.3,692,895, 3,803,237,和5,807,582和其中引用的参考文献中。它是一种碱性阴离子交换树脂，其被描述为一种二乙烯三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷(表氯醇)的高分子量共聚物，带有大约五分之一质子化的胺氮，即：它是二乙烯三胺和表氯醇的共聚物，带有大约五分之一质子化的胺氮：
Figure C0181352100102
它是一种浅黄色树脂，当置于水中或者含水流体中的时候，它会吸湿并且溶胀。见Merck Index(Tenth Edition)#2440，2438页。盐酸降胆宁可以以Colestid颗粒的颗粒形式商购。见Physicians Desk Reference(PDR)42nd Ed.，p.2119(1988)。Colestid颗粒在作为口服的高脂血症制剂在市场上出售。降胆宁在肠中结合胆汁酸，形成一种由粪便排出的络合物。这种非系统的作用引起胆汁酸从肝肠循环中部分去除，防止了它们的重吸收。
考立赛维拉姆和盐酸考立赛维拉姆(Cholestagel或者WelChol)是降胆固醇制剂(Polym.Prepr.2000，41，735-736)。考立赛维拉姆是下面提及的三种胺的聚胺共聚物，其与表氯醇交联。其它的名称为N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-六铵氯化物与(氯甲基)环氧乙烷，2-丙烯-1-胺和N-2-丙烯基-1-十胺的聚合物，氢氯化物(9CI)；或者N-2-丙烯基-1-十胺与(氯甲基)环氧乙烷，2-丙烯-1-胺和N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-六铵氯化物的聚合物，氢氯化物(9CI)；2-丙烯-1-胺与(氯甲基)环氧乙烷，N-2-丙烯基-1-十胺和N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-六铵氯化物的聚合物，氢氯化物(9CI)；(氯甲基)-环氧乙烷与2-丙烯-1-胺，N-2-丙烯基-1-十胺和N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-六铵氯化物的聚合物，氢氯化物(9CI)；Cholestagel；考立赛维拉姆氢氯化物；GT 31-104；或者GT 31-104HB(还见Holmes-Farley，S.等.；Polym.Prepr.(Am.Chem.Soc.，Div.Polym.Chem.)(2000)，41(1)，735-736。这三种相关的胺具有如下化学式：
和
表氯醇具有下面的化学式
考立赛维拉姆和盐酸考立赛维拉姆已经被描述在美国专利Nos.5,607,669,5,624,963,5,679,717,5,693,675,5,917,007，和5,919,832中：
赛维拉姆尔及其氢氯化物(Renagel，GelTex)是建议经口服给予的聚合磷酸盐粘合剂。赛维拉姆尔氢氯化物是交联了表氯醇的聚(烯丙胺氢氯化物)，其中40％的胺被质子化：
其在化学上通称聚(烯丙胺-(N，N′-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷))共聚物)氢氯化物。赛维拉姆尔氢氯化物是亲水的，但是不能溶解在水中。在美国专利Nos.5,496,545与5,667,775和在国际专利申请WO95/05184中，对该化合物、其制备和用途进行了描述。
考立斯帝麦德(Cholebine；Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals)是一种2-甲基咪唑与1-氯-2，3-环氧丙烷的聚合物：
胆汁酸的结合被描述在例如Mitsuka等.Japanese Pharmacology &Therapeutics，24(Suppl.4)，103，1996，Mitsuka等.Japanese Pharmacology &Therapeutics，24(Suppl.4)，111，1996和Mitsuka等.JapanesePharmacology & Therapeutics，24(Suppl.4)，127，1996中。
在与小肠管腔类似的pH和离子强度的条件下，多种纤维素和葡聚糖阴离子交换剂在体外与胆汁酸结合(Parkinson，Thomas M.，J.Lipid Res.(1967)，8(1)，24-9；Nichifor等.Pharma Sci.(1994)，4(6)，447-52)。当被加入到青年人的胆固醇饮食中的时候，这些物质中的DEAE-纤维素，胍基乙基纤维素，和DEAE-交联葡聚糖降低高胆固醇血症。此外DEAE-交联葡聚糖在血胆固醇正常的青年人和狗中，减少血清甾醇，在血胆固醇过高的青年人和血胆固醇正常的狗中降低血清磷脂和甘油三酯，而且在血胆固醇过高的青年人中增加胆汁酸的排泄物排泄。这些不溶解的阳离子聚合物通过干扰胆汁酸的肝肠循环，明显地发挥了它们的低胆固醇血效应。DEAE-纤维素是这样化合物，它们中的二乙基氨基乙基基团共价地结合到纤维素的羟基基团上。DEAE-纤维素是已知的物质而且可以商购(例如Sigma-Aldrich)。胍基乙基纤维素是这样的化合物，它们中的胍基乙基基团共价地结合到纤维素羟基基团上。胍基乙基纤维素是已知物质而且可以商购。DEAE-交联葡聚糖是交联的葡聚糖衍生物，其中的二乙基氨基乙基基团被共价地结合到葡聚糖上。DEAE-交联葡聚糖组合物是可以商购的(例如Pharmacia Fince Chemicals)。DEAE-纤维素，胍基乙基纤维素和DEAE-交联葡聚糖是特别有用的胆汁螯合剂制剂，优选DEAE-纤维素。
术语“淀粉及其衍生物”包含这样的化合物，它们能够与游离的或者共扼的胆汁盐或者胆汁酸形成包含配合物。实例是β-，和γ-环糊精，它们分别含有7和8个葡糖酐(C6H10O5)单元。这些分子是炸面圈形状的环，含有特定体积的中空腔室。极性的羟基朝向环的外部，给外部表面以亲水的性质。作为对比，内部腔室具有疏水(亲脂)的性质。由于这样一个独特的结构，作为“宿主”分子的环糊精，能够在它们的腔室中保留适当大小(通常的分子量在80-250之间)、形状、和疏水的“客体”分子。(″Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins″Food Technology，January 1988，96-100页)。β-，和γ-环糊精是可以商购的化合物(例如Sigma-Aldrich)。其它淀粉及其衍生物的实例是退化(retrograde)和/或降解的淀粉例如麦芽糖糊精，疏水淀粉，直链淀粉，和淀粉衍生物例如淀粉-二乙基氨基乙醚，淀粉-2-羟基乙醚等等(″Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete″，H.P.Fiedler，Editio Cantor Aulendorf，Bd.2.，3.Auflage，1989，1147-1154页)。优选地，淀粉衍生物选自β-或γ-环糊精，退化或者降解的淀粉例如麦芽糖糊精，疏水淀粉，直链淀粉，淀粉-二乙基氨基乙醚和淀粉-2-羟基乙醚，优选选自β-，或γ-环糊精(Wacker Chemie；Gattfoseé)。
在一个优选实施方案中，胆汁酸螯合剂是纤维素或者葡聚糖衍生物，例如DEAE-纤维素，胍基乙基纤维素，和DEAE-交联葡聚糖，优选DEAE-纤维素。
在本发明的另一个优选实施方案中，淀粉或者淀粉衍生物选自β-或γ-环糊精，退化和/或降解的淀粉，疏水淀粉，直链淀粉，淀粉-二乙基氨基乙醚和淀粉-2-羟基乙醚，优选选自β-或γ-环糊精。
在本发明的另一个实施方案中，胆汁酸螯合剂选自消胆胺，降胆宁，考立赛维拉姆，考立斯帝麦德，赛维拉姆尔，纤维素，DEAE-纤维素，胍基乙基纤维素，和DEAE-交联葡聚糖，淀粉，β-或γ-环糊精，优选消胆胺，降胆宁，考立赛维拉姆，考立斯帝麦德，赛维拉姆尔，DEAE-纤维素，和β-或γ-环糊精，更优选消胆胺，降胆宁，赛维拉姆尔，DEAE-纤维素，和β-或γ-环糊精，最优选消胆胺，降胆宁，和赛维拉姆尔。
在本发明的一个优选实施方案中，胆汁酸螯合剂是消胆胺。在另一个优选的实施方案中，胆汁酸螯合剂是降胆宁。在另一个优选方案中，胆汁酸螯合剂是赛维拉姆尔。
同时结合有脂肪酶抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合物是本发明的重要实施方案。这样的药物组合物含有治疗有效量的每种化合物。每个剂量单位可以获得全部两种化合物的每日剂量或者可以含有每日剂量的一部分，例如剂量三分之一。或者，每个剂量单位可以含有一种化合物的全部剂量，和另一种化合物的剂量的一部分。在这种情况下，患者可以每天服用一个组合剂量单位，和一个或多个只含有另一个化合物的单位。
特别地，上面的组合物涉及这样的组合物，其含有a)大约5-大约1000mg的脂肪酶抑制剂和b)大约0.1到大约20g的胆汁酸螯合剂。这些组合物可以含有药用赋形剂，例如稀释剂或者载体。药用赋形剂可以选自填料如糖和/或糖醇如乳糖，山梨糖醇，甘露醇，麦芽糖糊精等等；表面活性剂例如月桂硫酸钠，Brij 96，或者吐温80；分解剂例如淀粉羟乙酸钠，玉米淀粉或者其衍生物；粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素；润滑剂例如硬脂酸或者其盐；流动性增强剂例如二氧化硅；甜味剂例如天冬甜素；和/或着色剂例如β-胡萝卜素。
优选的组合物可以包含a)大约5-大约1000mg的脂肪酶抑制剂和b)大约0.1到大约20g的胆汁酸螯合剂；和任选地、选自大约0.1-大约10g填料，大约0.05-大约3.0g表面活性剂，大约0.05-大约2.0g分解剂，大约0.02-大约2.0g粘合剂，大约0.001-大约1.0g润滑剂，大约0.1-大约5.0g流动性增强剂，大约0.01-大约4.0g甜味剂，和大约0.001-大约0.5g着色剂的药用赋形剂。优选的脂肪酶抑制剂是奥利斯特。
特别地，本发明涉及这样的药物组合物，其含有奥利斯特，和结合有药用赋形剂如稀释剂或者载体的药用胆汁酸螯合剂，优选地，组合物中药用胆汁酸螯合剂选自以上定义的那些胆汁酸螯合剂。更优选地，这些同时含有脂肪酶抑制剂如奥利斯特和上述胆汁酸螯合剂的组合物，可以含有5-1000mg脂肪酶抑制剂，优选大约10-大约500mg脂肪酶抑制剂，更优选大约20-大约100mg脂肪酶抑制剂，例如奥利斯特。优选的奥利斯特的量为大约10-大约360mg，优选大约30-大约120mg，并且最优选大约40-大约80mg。
该药物组合物可以含有大约0.1-大约20g的胆汁酸螯合剂，优选大约0.5-大约10g，并且最优选大约1-大约5g。优选的胆汁酸螯合剂是消胆胺。
本发明的使用包括同时的，分别的或者顺次的给予脂肪酶抑制剂和胆汁盐螯合剂。
本发明还涉及制备上述组合物的方法，包含将脂肪酶抑制剂或者其药用盐与胆汁酸螯合剂或者其药用盐和一种或者多种药用赋形剂如稀释剂和/或载体混合。
口服剂型是木发明中使用的优选组合物，这种给药的已知药用形式有例如下面的这些：片剂，胶囊，棒剂(bar)，小药袋(sachet)，颗粒，糖浆和含水的或者油的悬浮液。药用赋形剂(稀释剂和载体)在药剂师领域被人熟知。片剂可以由活性化合物与下列物质的混合物形成：填料例如磷酸钙；分解剂例如玉米淀粉；润滑剂例如硬质酸镁；粘合剂，例如微晶纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮和其它本领域熟知的能采用已知方法将混合物成片的任选组分。类似地，可以通过已知的方法来制备包含带有或者不带有添加赋形剂的活性化合物的胶囊如硬或者软明胶胶囊。可以通过使用已知的方法来配制胶囊的含量，以使其持续地释放活性化合物。例如片剂和胶囊可以方便地各自含有上述的脂肪酶抑制剂和胆汁酸螯合剂。
其它的口服剂型包括，例如，在存在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠的含水介质中含有活性化合物的水性悬浮液，和在适当的植物油如花生油中含有活性化合物的油性悬浮液。该活性化合物可以被配制成带有或者不带有附加的赋形剂的颗粒。这些颗粒可以被患者直接摄入或者可以在摄入之前将它们添加到适当的液体载体(例如水)中。这些颗粒可以分解剂，例如由一种酸和碳酸盐或者碳酸氢盐形成的泡腾剂对，以促进液体介质中的分散作用。
如果需要，本发明组合物中的活性化合物可以与其它相容的药学活性组分相结合。任选地，维生素添加物可以与本发明的化合物一起被给予。
脂肪酶抑制剂和胆汁酸螯合剂这两种化合物可以被同时地、分别地或者顺次的给予。优选地，在进餐时或者进餐前后1-2小时给予这些化合物或者组合物。胆汁酸螯合剂所要被给予的量将依赖于许多因素，包括患者的年龄，情况(病情)的严重性和患者过去的药史，并且在于用药医师的判断力。例如β-或γ-环糊精(淀粉衍生物)，消胆胺，降胆宁(含胺聚合物)和二乙基氨基乙基纤维素(纤维素或者葡聚糖衍生物)可以以每天0.1-20g给予，优选每天1-10g，淀粉，直链淀粉和其它上述的胆汁酸螯合剂以每天1-20g给予。
本发明还提供了上述化合物的组合在药物制造中的用途，这些药物用于高血浆胆固醇水平相关疾病即高胆固醇血症的预防和治疗。此外，本发明提供了用于预防和治疗高血浆胆固醇水平相关疾病即高胆固醇血症的组合和上述组合物。
本发明还涉及用于预防和治疗高血浆胆固醇水平即高胆固醇血症的试剂盒，该试剂盒含有第一组分——脂肪酶抑制剂和b)第二组分，这是一种适当的口服单位剂型的胆汁酸螯合剂，其优选含有a)1-100剂量单位的奥利斯特，和b)1-100剂量单位的胆汁酸螯合剂。
此外，本发明涉及脂肪酶抑制剂如奥利斯特的用途，其用于对高血浆胆固醇水平相关疾病即高胆固醇血症患者的预防和治疗，该患者同时还接受胆汁酸螯合剂或者其药用盐的治疗。
本发明的另一个实施方案涉及一种方法，该方法用于在需要接受高血浆胆固醇水平治疗的人中预防和治疗高血浆胆固醇水平相关疾病即高胆固醇血症，该方法包括将治疗有效量的脂肪酶抑制剂如奥利斯特和治疗有效量的胆汁酸螯合剂或其药用盐给予此人。这些化合物的给予可以被同时地、分别地或者顺次地执行。
本发明的另一个实施方案涉及脂肪酶抑制剂如奥利斯特，和胆汁酸螯合剂及其药用盐，它们同时、分别或者顺次地被用于高血浆胆固醇水平相关疾病即高胆固醇血症。此外，本发明包含脂肪酶抑制剂如奥利斯特和上面定义的胆汁酸螯合剂及其药用盐，将它们作为组合的制剂同时、分别或者顺次地用于高血浆胆固醇水平相关疾病的预防和治疗。
通过参考下面的实施例，可以更好地理解本发明，这些实施例是阐述了而不是限制了本发明。
实施例
实施例1：研究
检验奥利斯特/XENICAL和胆汁酸螯合剂消胆胺/QUANTALAN的组合对血浆胆固醇的影响。
对一位女性，二位男性的共三位高胆固醇血志愿者给予4周奥利斯特/XENICAL，每日2次，以建立稳定的血浆胆固醇水平：在另4周，持续地给予他们奥利斯特/XENICAL和消胆胺/QUANTALAN的组合，奥利斯特/XENICAL是每日2次，消胆胺/QUANTALAN是每日2次，每次4克，接下来是4周的消除期。在表1中报告了该治疗作用的影响对血浆胆固醇的时间表。
在每日2次用奥利斯特治疗6周后，所有三个个体的血浆胆固醇水平相当地稳定。在向每日2次的Xenical中加入每日2次的Quantalan之后，血浆胆固醇的水平明显的又下降了将近20％。这一降低作用无疑与Quantalan的治疗作用有关：中断Quantalan的摄入，血浆胆固醇水平回到只有Xenical存在时的数值。
该实验证实：脂肪酶抑制剂和胆汁酸螯合剂的组合摄入取得了血浆胆固醇的降低，这种降低优于通过单独摄入脂肪酶抑制剂所产生的血浆胆固醇，即：组合的活性至少是加合的。
已知消胆胺通过增进胆固醇降解来增进胆固醇合成。在这种意义上，Xenical被看作是一种(可能的)胆固醇合成减少化合物，并且作为胆固醇降解增强剂结合到胆汁酸螯合剂上，这代表了血浆胆固醇降低的一个令人惊讶的活性原理。
表1：奥利斯特/XENICAL和结合到消胆胺/QUANTALAN的奥利斯特/XENICAL对3个健康志愿者的血浆胆固醇的影响
  志愿者   血浆胆固醇(mg/100ml)
  治疗   前   Xenical，每日2次   (Xenical+Quantalan)，每日2次   Xenical，每日2次
  周   4   5   6   7   8   9   11   13
  1   232   252   239   233   -   198   **   247   -
  2   *   236   212   232   198   178   193   230   226
  3   350   269   -   277   246   241   262   282   300
  平均值   252   225   247   222   206   228   253   263
  ±SD   17   19   26   34   32   49   27   52
*Xenical摄入超过1年前的值
**治疗停止前
实施例2：奥利斯特药物组合物
A)
  成分   数量mg/胶囊
  奥利斯特   120.00
  微晶纤维素(AVICEL PH-101)   93.60
  淀粉羟乙酸钠   7.20
  月桂硫酸钠   7.20
  聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮(K-30))   12.00
  净化的水*   -
  滑石   0.24
  总计   240.24mg
*在加工过程中去除
步骤：
1、在一个合适的混合器内混合奥利斯特，微晶纤维素，和淀粉羟乙酸钠。
2、用月桂硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮在净化水中的溶液粒化。
3、将粒化物质通过挤压机并且将压出物通过造球机(spheronizer)以形成小球。
4、将小球在30℃干燥
5、加入滑石并混合。
6、填入硬的明胶胶囊。
B)
  成分   数量mg/胶囊
  奥利斯特   60
  微晶纤维素   46.8
  淀粉羟乙酸钠   3.6
  月桂硫酸钠   3.6
  聚乙烯吡咯烷酮   6.0
  净化的水*   -
  滑石   0.12
  总计   120.12mg
*在加工过程中去除
步骤：
1、在一个合适的混合器内混合奥利斯特，微晶纤维素，和淀粉羟乙酸钠。
2、用月桂硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮在净化水中的溶液粒化。
3、将粒化物质通过挤压机并且将压出物通过造球机以形成小球。
4、将小球在30℃干燥
5、加入滑石并混合。
6、填入硬的明胶胶囊。
C)
  成分   数量mg/胶囊
  奥利斯特   60   120
  乳糖   40   80
  微晶纤维素   60   120
  月桂硫酸钠   5.7   11.4
  淀粉羟乙酸钠   20   40
  聚乙烯吡咯烷酮   10   20
  净化的水*   -   -
  滑石   0.2   0.4
  总计   195.9mg   391.8mg
*在加工过程中去除
步骤：
1、在一个合适的混合器内混合奥利斯特，乳糖，微晶纤维素，和淀粉羟乙酸钠。
2、用月桂硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮在净化水中的溶液粒化。
3、将粒化物质通过挤压机并且将压出物通过造球机以形成小球。
4、将小球在30℃干燥
5、加入滑石并混合。
6、填入硬的明胶胶囊。
实施例3：胆汁酸螯合剂药物组合物
  成分  数量mg/胶囊
  消胆胺  4g
  二氧化硅  0.495g
  天冬甜素  0.05g
  β-胡萝卜素  0.001g
  净化的水*  -
  总计  4.5g
*在加工过程中去除
步骤：
1、在一个合适的混合器内混合消胆胺和二氧化硅。
2、用天冬甜素和β-胡萝卜素在净化水中的溶液/胶状悬浮液粒化。
3、将粒化物质通过一个筛网。
4、将颗粒在60℃干燥。
5、将干燥的粒化物质通过一个筛网。
6、填入小药袋。
实施例4：胆汁酸螯合剂药物组合物
  成分   数量mg/胶囊
  消胆胺   4g
  二氧化硅   0.5g
  蔗糖   3g
  β-胡萝卜素   0.001g
  净化的水*   -
  总计   7.5g
*在加工过程中去除
步骤：
1、在一个合适的混合器内混合消胆胺、二氧化硅和蔗糖。
2、用天冬甜素和β-胡萝卜素在净化水中的溶液/胶状悬浮液粒化。
3、将粒化物质通过一个筛网。
4、将颗粒在60℃干燥。
5、将干燥的粒化物质通过一个筛网。
6、填入小药袋。
实施例5：胆汁酸螯合剂药物组合物
  成分   数量mg/胶囊
  消胆胺   4g
  天冬甜素   0.5g
  β-胡萝卜素   0.001g
  净化的水*   -
  总计   4.05g
*在加工过程中去除
步骤：
1、将消胆胺填入一个合适的混合器内。
2、用天冬甜素和β-胡萝卜素在净化水中的溶液/胶状悬浮液粒化。
3、将粒化物质通过一个筛网。
4、将颗粒在60℃干燥。
5、将干燥的粒化物质通过一个筛网。
6、填入小药袋。
实施例6：奥利斯特/胆汁酸螯合剂药物组合物
 成分   数量mg/胶囊
 奥利斯特   120mg
 麦芽糖糊精(maltodetrinum)   740mg
 消胆胺   4000mg
 天冬甜素   440mg
 净化的水*   -
 总计   5.3g
*在加工过程中去除
步骤：
1、在混合器内熔化奥利斯特并且添加麦芽糖糊精。
2、室温下混合直到固化(第一部分)。
3、添加消胆胺并且混合。
4、用天冬甜素在净化水中的溶液/胶状悬浮液粒化。
5、将粒化物质通过一个筛网。
6、将颗粒在60℃干燥。
7、将干燥的粒化物质通过一个筛网(第二部分)。
8、在混合器中混合这两个部分。
9、填入小药袋。
实施例7：奥利斯特/胆汁酸螯合剂药物组合物
  成分   数量mg/胶囊
  奥利斯特   120g
  微晶纤维素   240mg
  淀粉羟乙酸钠   60mg
  月桂硫酸钠   30mg
  聚乙烯聚吡咯烷酮   50mg
  消胆胺   4000mg
  天冬甜素   200mg
  净化的水*   -
  总计   5.2g
*在加工过程中去除
步骤：
1、将消胆胺，奥利斯特，微晶纤维素(Avicel)，淀粉羟乙酸钠和聚乙烯聚吡咯烷酮在一个合适的混合器内混合。
2、用天冬甜素和月桂硫酸钠在净化水中的溶液/胶状悬浮液粒化。
3、将粒化物质通过一个筛网。
4、将颗粒在30℃干燥。
5、将干燥的粒化物质通过一个筛网。
6、填入小药袋。
实施例8：奥利斯特/胆汁酸螯合剂药物组合物
  成分   数量mg/胶囊
  奥利斯特   120g
  麦芽糖糊精   740mg
  降胆宁   4000mg
  天冬甜素   440mg
  净化的水*   -
  总计   5.3g
*在加工过程中去除
步骤：
1、将奥利斯特在混合器中熔化并且加入麦芽糖糊精。
2、室温下混合直到固化(第一部分)。
3、添加降胆宁并且混合。
4、用天冬甜素在净化水中的溶液/胶状悬浮液粒化。
5、将粒化物质通过一个筛网。
6、将颗粒在60℃干燥。
7、将干燥的粒化物质通过一个筛网(第二部分)。
8、在混合器中混合这两个部分。
9、填入小药袋。
实施例9：奥利斯特/胆汁酸螯合剂药物组合物
  成分   数量mg/胶囊
  奥利斯特   120g
  微晶纤维素   240mg
  淀粉羟乙酸钠   60mg
  月桂硫酸钠   30mg
  聚乙烯聚吡咯烷酮   50mg
  降胆宁   4000mg
  天冬甜素   200mg
  净化的水*   -
  总计   5.2g
*在加工过程中去除
步骤：
7、将降胆宁，奥利斯特，微晶纤维素(Avicel)，淀粉羟乙酸钠和聚乙烯聚吡咯烷酮在一个合适的混合器内混合。
8、用天冬甜素和月桂硫酸钠在净化水中的溶液/胶状悬浮液粒化。
9、将粒化物质通过一个筛网。
10、将颗粒在30℃干燥。
11、将干燥的粒化物质通过一个筛网。
12、填入小药袋。

Claims (24)

1、脂肪酶抑制剂和药用胆汁酸螯合剂在药物的生产中的用途，所述的药物用于高胆固醇血症的预防和治疗，所述的药用胆汁酸螯合剂选自下组：消胆胺，降胆宁，考立赛维拉姆，考立斯帝麦德，赛维拉姆尔，DEAE-纤维素，胍基乙基纤维素，DEAE-交联葡聚糖，淀粉和淀粉衍生物，以及它们的药用盐。
2、根据权利要求1的用途，其中的脂肪酶抑制剂是奥利斯特。
3、根据权利要求1的用途，其中的药用胆汁盐选自DEAE-纤维素，胍基乙基纤维素，和DEAE-交联葡聚糖。
4、根据权利要求1的用途，其中的淀粉衍生物选自β-或γ-环糊精，退化和/或降解的淀粉，疏水淀粉，直链淀粉，淀粉-二乙基氨基乙醚和淀粉-2-羟基乙醚。
5、根据权利要求4的用途，其中的淀粉衍生物选自β-或γ-环糊精。
6、根据权利要求1的用途，其中的胆汁酸螯合剂选自消胆胺，降胆宁，考立赛维拉姆，考立斯帝麦德，赛维拉姆尔，纤维素，DEAE-纤维素，胍基乙基纤维素，和DEAE-交联葡聚糖，淀粉，β-或γ-环糊精。
7、根据权利要求6的用途，其中的胆汁酸螯合剂选自消胆胺，降胆宁，考立赛维拉姆，考立斯帝麦德，赛维拉姆尔，DEAE-纤维素，和β-或γ-环糊精。
8、根据权利要求6的用途，其中的胆汁酸螯合剂选自消胆胺，降胆宁，赛维拉姆尔，DEAE-纤维素，和β-或γ-环糊精。
9、根据权利要求6的用途，其中的胆汁酸螯合剂选自消胆胺，降胆宁，和赛维拉姆尔。
10、根据权利要求6的用途，其中的胆汁酸螯合剂是消胆胺。
11、根据权利要求6的用途，其中的胆汁酸螯合剂是降胆宁。
12、根据权利要求6的用途，其中的胆汁酸螯合剂是赛维拉姆尔。
13、根据权利要求1的用途，其中的药物包括5-1000mg的脂肪酶抑制剂，0.1-20g的胆汁酸螯合剂，和任选的一种或者多种药用赋型剂。
14、根据权利要求13的用途，其中药用赋型剂选自填料，糖和/或糖醇，表面活性剂，分解剂，粘合剂，润滑剂，流动性增强剂，甜味剂，和着色剂。
15、根据权利要求13或者14的用途，其包含下列组分的药物：
a)5-1000mg的脂肪酶抑制剂；
b)0.1-20g的胆汁酸螯合剂；和
任选的药用赋型剂，其选自0.1-10g填料，糖和/或糖醇，0.05-3.0g表面活性剂，0.05-2.0g分解剂，0.02-2.0g粘合剂，0.001-1.0g润滑剂，0.1-5.0g流动性增强剂，0.01-4.0g甜味剂，和0.001-0.5g着色剂。
16、根据权利要求13的用途，其中的脂肪酶抑制剂是奥利斯特。
17、根据权利要求13的用途，其含有10-500mg的脂肪酶抑制剂。
18、根据权利要求17的用途，其含有20-100mg的脂肪酶抑制剂。
19、根据权利要求18的用途，其含有10-360mg的奥利斯特。
20、根据权利要求19的用途，其含有30-120mg的奥利斯特。
21、根据权利要求20的用途，其含有40-80mg的奥利斯特。
22、根据权利要求13的用途，其含有0.5-10g的胆汁酸螯合剂。
23、根据权利要求22的用途，其含有1-5g的胆汁酸螯合剂。
24、根据权利要求13的用途，其中的胆汁盐螯合剂是消胆胺。
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