CN1842527A - 帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐以及包含帕罗西汀和胆酸或胆酸衍生物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐以及包含帕罗西汀和胆酸或其衍生物的组合物。本发明还公开了包含帕罗西汀盐或组合物的药物组合物。该药物组合物可被配制成吞咽无须用水的口服制剂，如帕罗西汀口腔崩解片。

Description

帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐以及 包含帕罗西汀和胆酸或胆酸衍生物的组合物
技术领域
本发明涉及帕罗西汀的胆酸盐或胆酸衍生物盐，以及包含帕罗西汀和胆酸或其衍生物的组合物。
背景技术
帕罗西汀的化学式为(-)-(3S，4R)-4-(p-氟苯基)-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯氧基]-甲基]哌啶，通过典型的选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂机制(SSRI)，可作为抑郁症、急性焦虑症、经前烦躁症、社交恐怖症的治疗药物。
据报道，由于病人对包括帕罗西汀的一般抗抑郁药物的顺应性差，因此开发一种无须用水吞咽的口服制剂(oral formulations for swallowingwithout water)可以通过降低服药的感觉而提高病人的顺应性。瑞美隆快速分散片(Remeron SolTab，商品名为米氮平，杨森(Janssen)公司生产)，其为世界上首个吞咽过程无须用水的口服抗抑郁药，据其临床结果显示，对于抑郁症患者症状的改善而言，在初期对抑郁症进行连续不断的治疗非常重要。对服用瑞美隆快速分散片的患者的研究表明，相对于其它传统的片剂(pill)，患者们更喜欢快速分散片。该研究还表明，响应选择快速分散片的患者的比例比响应选择其它片剂的高6倍。这些结果表明，应用吞咽过程无须用水的抗抑郁药物可以提高患者的顺应性，并从而预期可以在治疗抑郁症和防止抑郁症的复发中取得更好的结果。
尽管如此，帕罗西汀甚至在低剂量时就具有强烈的苦味。同时由于其固有的性质，帕罗西汀在高浓度时还会伴随着苦味产生刺痛感。因此限制了帕罗西汀开发成为一种无须水吞咽的固体制剂。虽然帕罗西汀可以通过本领域常用技术以材料如聚合物和环糊精进行包衣或包合，但并不能完全掩盖其苦味。具体地说，当帕罗西汀被配制成片剂时，包衣或包合的颗粒的形状可能会部分破损而将内容物暴露于颗粒之外，从而导致口中的不舒适感。为了能完全或部分地掩盖帕罗西汀的苦味和刺激性口味，必须使用大量的赋形剂。相应地，研制帕罗西汀的口腔崩解片实质上是不可能的。
PCT专利公开WO 95/020964公开了一种液体制剂(药用液体)的制备方法，该方法通过将水不溶性离子交换树脂分散于水中，将药物与该分散体一同配制，因此可掩盖该药物的苦味。然而，由于离子交换树脂不溶于水，它不能均匀地分布于水相之中，因此药物的苦味不能被完全地掩盖。
在利用其它味道以掩盖帕罗西汀固有味道的努力中，PCT专利公开WO 03/013470和WO 03/013529采用甘草酸(glycyrrhyzinic acid)或甘草酸盐(glycyrrhyzinate salts)。这些专利中提到由于甘草酸盐是甘草中的主要成分，其本身具有强烈的甘草甜味，因此可用于掩盖帕罗西汀的苦味。实际上，在该专利公开文本的摘要中记载，由于即使在制剂中甘草酸盐的甘草味仍过于强烈，因此还需要另一种矫味剂以改善制剂的甘草味。
许多关于帕罗西汀盐的研究正在积极进行中。例如，U.S.专利No.4,721,723和PCT专利公开WO 99/32484中记载了帕罗西汀盐酸盐；PCT专利公开WO 99/52901记载帕罗西汀马来酸盐；PCT专利公开WO99/55699中记载了帕罗西汀樟脑磺酸盐；PCT专利公开WO 99/55698中记载了帕罗西汀抗坏血酸盐；PCT专利公开WO 00/01694中记载了帕罗西汀甲磺酸盐；PCT专利公开WO 03/013470和WO 03/013529记载了甘草酸盐(glycyrrhyzinate or glycyrrhyzinate salts)；PCT专利公开WO99/40084中记载了帕罗西汀与一系列酸所成的盐，包括硫酸、酒石酸、草酸、反丁烯二酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸和苯乙醇酸，但其没有对所述盐进行具体地解释。PCT专利公开WO 00/01692中记载了帕罗西汀与酸根所成的盐。然而，上述专利公开中均未提到帕罗西汀盐的使用可改善其味道。
除了这些帕罗西汀的盐外，PCT专利公开WO 95/20964要求保护用帕罗西汀-安伯莱特复合物制备的液体口服制剂。但是，安伯莱特树脂并不是单分子物质，而是在单个分子上载有多个电荷的聚合物，特别是其还不溶于水或其它溶剂。由聚合物本身的特性决定了聚合物的分子量只能用平均分子量进行描述。相应地，安伯莱特树脂与药物的结合摩尔比不像单分子盐那样能够精确地获得，因此很难将帕罗西汀-安伯莱特复合物作为一种盐。另外，聚合树脂的矫味作用是通过在水中分散水不溶性的树脂-药物复合物达到的。因此，复合物的作用同其它的帕罗西汀盐类的作用显然不同。
到目前为止，很少关于帕罗西汀通过成盐而消除其味道和致痛感以及显著地提高其稳定性的报道、提示或实验证明。具体地说，没有任何关于帕罗西汀胆酸盐和胆酸衍生物盐的报道。
因此，本发明的目的是提供帕罗西汀的盐或帕罗西汀的组合物，它们能够改变帕罗西汀分子单元的性质，从而改变帕罗西汀的味道，使得即使所述盐或组合物完全溶于水，仍能消除其中的苦味。
本发明的另一目的是提供包含帕罗西汀盐或帕罗西汀组合物的无须用水吞咽的帕罗西汀口服制剂，即口腔崩解片。
发明内容
一方面，本发明提供了帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐，其中优选帕罗西汀胆酸盐。
另一方面，本发明还提供了包含帕罗西汀与胆酸或其衍生物盐的组合物。
胆酸和它的衍生物如式1或式2所示：
式1
Figure A20048002479600091
其中R1、R2和R3分别为氢原子或羟基，X为-OH、-ONa、-NH-(CH2)n-SO3H、-NH-(CH2)n-SO3Na、-NH-(CH2)n-SO3K、-NH-(CH2)n-CO2H、-NH-(CH2)n-CO2Na、或者-NH-(CH2)n-CO2K(其中n为1-3的整数)。
式2
Figure A20048002479600092
其中X与式1中的定义相同。
本发明胆酸的化学式为3α，7α，12α-三羟基胆甾烷-24-酸，同时也称为牛胆萃、胆酸、cholalin、或胆烷酸。
本发明适合的胆酸衍生物的实例包括3α，12α-二羟基胆甾烷-24-酸(去氧胆酸)、3，7，12-三氧胆甾烷-24-酸(去氢胆酸)、3α，7α-二羟基胆甾烷-24-酸(鹅去氧胆酸)、3α，7β-二羟基胆甾烷-24-酸(熊去氧胆酸)、3α-羟基胆甾烷-24-酸(石胆酸)、2-[(3α，7α，12α-三羟基-24-氧胆甾烷-24-基)氨基]乙磺酸(牛磺胆酸)、2-(3α，7α，12α-三羟基-24-氧胆甾烷-24-基)甘氨酸(甘氨胆酸)等等。可由这些胆酸衍生物制备的碱金属盐和其它衍生物同样包含在本专利的范围内。这些胆酸衍生物具有甾体结构作为共同的母核，属于含有羧基的甾体酸类(steroid acid)。含有甾体母核的酸性物质可从人或动物的胆汁中提取，其与碱金属离子的盐同样包含在本专利的范围内。
众所周知，活体中生成的胆酸和它的衍生物是分泌入肠道并被重吸收的胆汁的主要成分，其体积为500mL/天。在每天分泌入小肠上部的胆汁(500mL)中含有基于干重约20g～约30g的胆酸及其衍生物，其中0.5g在小肠重吸收过程中被以粪便的形式排泄。身体每天生成约400mg以弥补该损失。相应地，当口服给药本发明的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐以治疗人类抑郁症时，基于惯例，胆酸或其衍生物的量被限制在为最多40mg。因为通过上述帕罗西汀盐所给药的胆酸或其衍生物的剂量范围占人肠中循环的胆汁总量的约0.13％～0.2％，因此无需考虑毒性和副作用。所以，胆酸及其衍生物非常适于制备药物的盐。具体地说，胆酸或牛胆萃在日本现已用作食品中的乳化剂，并且在美国由FDA划分列入通常认为安全的一类中。
本发明的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐为晶体形式、非晶体形式或多晶体形式。优选晶体形式或非晶体形式。在帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐的制备过程中，其胆酸或胆酸衍生物与游离碱形式的帕罗西汀的摩尔比为0.25∶1～5∶1，优选为0.5∶1～2∶1。
本发明的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐可由以下方法制备。
帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐可通过简单地将帕罗西汀的游离碱与胆酸或其衍生物以一定摩尔比接触来制备。这时，游离碱优选存在于溶液相。更优选地，游离碱和胆酸或其衍生物都存在于溶液相中。具体而言，可通过如下方法制备帕罗西汀胆酸盐和胆酸衍生物盐：将帕罗西汀游离碱溶解于适当的溶剂中，然后将胆酸或其衍生物溶解于该溶剂中；或者将胆酸或其衍生物单独溶解于适当的溶剂中，然后再将得到的溶液与事先溶解了的帕罗西汀游离碱的溶液混合。
用于制备盐的帕罗西汀可为其中盐部分被从帕罗西汀盐中除去的油状的游离碱形式，或帕罗西汀盐本身。在直接使用帕罗西汀盐的情况下，就有效的分离和纯化而言，盐部分是挥发性的或极易溶于溶剂中是有利的。
用于制备盐的适合的溶剂并无特殊限制，只要它们能够容易地溶解游离碱即可。该溶剂还能被用于溶解胆酸或其衍生物。适合的溶剂的实例包括水、有机溶剂如甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、n-丁醇、异丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸甲脂、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷和乙醚。这些溶剂可能单独使用或两种或多种溶剂联合使用。所用溶剂可通过常规的方法去除，如减压或真空干燥、挥发、喷雾干燥、冷冻干燥(冻干)、冷却过滤(cooling filtration)以及其组合，以制备固态晶体形式、非晶体形式和多晶体形式的帕罗西汀胆酸盐和胆酸衍生物盐。优选采用减压或真空干燥、挥发和冷却过滤以制备晶体形式的帕罗西汀盐。同时，优选采用喷雾干燥和冷冻干燥制备非晶体形式的帕罗西汀盐。
为在溶剂的存在下制备固态的盐，首先，将帕罗西汀和胆酸或其衍生物溶于一种溶剂或混合溶剂中。其后，将获得的溶液在0℃下静置，或将另一溶剂与该溶液混合以沉淀出帕罗西汀盐。过滤沉淀物，用冷溶剂洗涤并且干燥，得到最终的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐。此处使用的冷溶剂选自可以与单种溶剂或混合溶剂混合但不易溶解最终的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐的溶剂。
如此制备的帕罗西汀盐可为无水物的形式或水合物的形式。如果获得的帕罗西汀盐为溶剂合物的形式，则在烘箱中通过挥发去除分子间的溶剂或通过溶剂置换(solvent displacement)去除溶剂合物。
为提高帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐产率的目的，可通过加热提高溶液中游离碱和胆酸或其衍生物的浓度。或者，将游离碱和胆酸或其衍生物溶于适宜的溶剂中，然后可通过真空干燥或挥发去除部分溶剂。同样，可添加晶种以促进帕罗西汀盐的沉淀。
本发明还提供了包含帕罗西汀和胆酸或其衍生物的组合物。
即使在水或有机溶剂存在或不存在的条件下使游离碱或盐形式的帕罗西汀与胆酸或其衍生物以一定摩尔比接触，但如果所得的盐的物理性质涉及能减少与帕罗西汀有关的味道和疼痛的完全或部分改变，则这些都包括在本发明的范围内。
在本发明组合物的制备过程中，胆酸或其衍生物与帕罗西汀游离碱的摩尔比为0.25∶1～5∶1，优选0.5∶1～2∶1。本发明组合物可如下制备：将帕罗西汀和胆酸或其衍生物在水或有机溶剂中均匀混合，然后干燥。用于制备本发明组合物的溶剂与用于制备帕罗西汀盐的相同。
本发明可提供包含帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还提供了包含帕罗西汀、胆酸或其衍生物、以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物。本发明药物组合物能被配制为吞咽无须水的口服制剂。包含帕罗西汀盐和帕罗西汀组合物(包括帕罗西汀、胆酸或其衍生物)的药物组合物同样在本发明的范围内。
药物学可接受的赋形剂可为选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、润滑剂等之中的至少一种。也可以使用具有复合作用的赋形剂。具体地说，药物学可接受的赋形剂可为至少一种选自具有稀释剂和崩解剂性质、并表现出快速的崩解特性的赋形剂，如商品名为Pharmaburst和Pharmagum的产品。稀释剂可为选自乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等之中的至少一种；粘合剂可为选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、磷酸二钙、海藻酸钠等之中的至少一种；崩解剂可为选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、胶凝淀粉、低取代羟丙基纤维素等之中的至少一种；着色剂可为选自水溶性着色剂、焦油着色剂(tar colorants)等之中的至少一种；甜味剂可为选自葡萄糖、山梨醇、甘露醇、阿司帕坦、乙酰舒泛、柠檬酸等之中的至少一种；矫味剂可为选自橙味、葡萄味、草莓味、蓝莓味香精粉等之中的至少一种；防腐剂可为选自苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等之中的至少一种；润滑剂可为选自硬脂酸镁、滑石粉、硬无水硅石(hard anhydrous silica)、脂肪酸蔗糖酯(sucrose fatty acid ester)等之中的至少一种。
本发明药物组合物可按常规药物学认可的技术配制，如混合、捏和、过筛、填充和压制。
本发明药物组合物可被配制成普通剂型，例如固体口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂和散剂；和液体口服制剂，如糖浆；栓剂；和玻璃瓶装注射剂(vial iniection)。优选口服用片剂、胶囊剂和糖浆剂。
本发明药物组合物可通过方便的途径给药，如口服给药、舌下给药、含服给药、直肠给药、透皮给药、非胃肠道给药、静脉内给药、肌肉内给药等。口服、舌下和含服给药符合本发明的目的，因为它们可以让组合物溶于口中或在口中无须用水而被吞咽。
本发明的药物组合物可以帕罗西汀含量为20～50mg/日的量给药用于治疗抑郁症；以帕罗西汀含量为40mg/日～最大剂量60mg/日、20mg/日为初始剂量的量给药用于治疗强迫性神经失调(obsessive-compulsivedisorder)；以帕罗西汀含量为40mg/日～最大剂量50mg/日、10mg/日为初始剂量的量给药用于治疗急性焦虑症；以帕罗西汀含量最大剂量为50mg/日、20mg/日为初始剂量、若需要可以10mg/日的速率增加的量给药用于治疗社交恐怖症和创伤后精神紧张性(精神)障碍(post-traumaticstress disorder)；以帕罗西汀含量为20mg/日的量给药用于治疗一般焦虑症。
具体实施方式
将参照以下实施例对本发明的构成和操作做出更具体的解释。但是，这些实施例不应被认为是对本发明范围的限制。
实施例1
将1.0g油状的帕罗西汀游离碱与1.24g胆酸完全溶于20ml甲醇中，同时加热至40℃并振摇2小时。减压除去溶剂，然后将残留物真空干燥，得2.2g白色粉末状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例2
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸完全溶于甲醇(10ml)和丙酮(40ml)的混合溶剂中，同时加热至40℃振摇30分钟。将溶液在室温下静置24小时以获得盐。将该盐过滤、真空干燥，生成2.0g白色结晶状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例3
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸完全溶于10ml甲醇中，同时加热至40℃并振摇1小时。将该溶液缓慢地滴加入100ml乙醚中以沉淀出固体，在0℃下搅拌3小时，过滤。将过滤得到的残留物用30ml乙醚洗涤，真空干燥得1.89g浅灰色粉末状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例4
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸完全溶于乙醇(20ml)和醋酸异丙酯(30ml)的混合溶剂中，同时加热至50℃并振摇2小时。将该溶液在-20℃静置48小时，过滤、并真空干燥，生成1.9g浅灰色粉末状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例5
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸混悬于50ml异丙醇中。将混悬液回流搅拌3小时后，将其在25℃下缓慢搅拌2小时，过滤然后真空干燥得2.15g白色晶体状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例6
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸完全溶于纯水(5ml)和甲醇(30ml)的混合溶剂中，搅拌2小时。将该溶液在0℃下静置48小时，过滤，真空干燥得到1.8g白色粉末状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例7
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸完全溶于乙醇(30ml)和二氯甲烷(50ml)的混合溶剂中，同时加热至50℃并振摇3小时。在将该溶液减压蒸馏去除二氯甲烷后，将其在25℃静置8小时，过滤，并真空干燥得到1.94g白色晶体状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例8
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸完全溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌10分钟。将该溶液缓慢地滴加入100ml醋酸异丙酯中以沉淀出固体，在0℃下搅拌3小时，过滤。将过滤得到的残留物用30乙醚洗涤，真空干燥得到1.84g浅灰色粉末状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例9
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸完全溶于10ml N，N-二甲基乙酰胺中，同时加热至40℃并振摇20分钟。将该溶液缓慢滴加入100ml乙醚中以沉淀出固体，在0℃下搅拌3小时，并过滤。将过滤得到的残留物用30ml乙醚洗涤，真空干燥得到1.75g浅灰色粉末状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例10
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.24g胆酸完全溶于10ml二甲基亚砜中，搅拌5分钟。将该溶液缓慢地滴加入100ml纯水中以沉淀出固体，在0℃条件下搅拌3小时，过滤。将过滤得到的残留物用30ml乙醚洗涤，真空干燥得到1.7g白色粉末状帕罗西汀胆酸盐固体。
实施例11
将1.0g油状帕罗西汀游离碱和1.19g去氧胆酸完全溶于10ml甲基乙基酮中，同时加热至40℃并振摇1小时。将该溶液在-20℃～0℃条件下静置24小时以析出晶体，过滤。将过滤得到的残留物用0℃或更低温度下的冷甲醇洗涤，并真空干燥，得到2.1g白色粉末状帕罗西汀脱氧胆酸盐固体。
实施例12
将0.8g油状帕罗西汀游离碱与1.13g甘氨胆酸完全溶于20ml乙醇中，同时加热至40℃并振摇3小时。在将该溶液减压浓缩至仅剩余5ml溶剂后，将其在-20℃～0℃下静置24小时以析出晶体，然后过滤。将过滤得到的残留物用0℃或更低温度的冷甲醇洗涤，真空干燥得到1.6g浅灰色粉末状帕罗西汀甘氨胆酸盐固体。
实施例13
将0.8g油状帕罗西汀游离碱与1.31g牛磺胆酸完全溶于纯水(5ml)和乙醇(20ml)的混合溶剂中，同时加热至40℃并振摇1小时。将该溶液减压浓缩至仅剩余5ml溶剂后，将其在-20℃～0℃下静置24小时以析出晶体，然后过滤。将过滤得到的残留物用0℃或更低温度的冷甲醇洗涤，真空干燥得到1.8g浅灰色粉末状帕罗西汀牛磺胆酸盐固体。
实施例14-17
如下表1实施例14和15的组分所示将帕罗西汀胆酸盐、磷酸二钙、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合后，将各混合物过30目标准筛。此后，将表1所示量的硬脂酸镁添加至各种已过筛的混合物中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术压制成片。
同时，在如表1实施例16和17的组分所示将帕罗西汀胆酸盐、磷酸二钙、阿司帕坦和橙味香精粉末混合后，将各混合物过30目标准筛。此后，将表1所示量的Pharmagum S和硬脂酸镁添加至各种已过筛的混合物中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术压制成片。这种用于口服给药的片剂不须用水即可服用或吞咽，尽管在口中迅速崩解却不会留下苦味。
表1
实施例14-17的药物组合物
  实施例14   实施例15   实施例16   实施例17
帕罗西汀胆酸盐   20.0mg(游离碱)   30.0mg(游离碱)   20.0mg(游离碱)   30.0mg(游离碱)
  磷酸二钙(DCPA) 80.0mg 120.0mg 40.0mg 60.0mg
  微晶纤维素   50.0mg   75.0mg   -   -
  交联羧甲基纤维素钠   10.0mg   15.0mg   -   -
  Pharmagum S*   -   -   240.0mg   360.0mg
  阿司帕坦   -   -   0.2mg   0.3mg
  橙味香精粉末   -   -   0.5mg   0.75mg
  硬脂酸镁   1.5mg   2.25mg   1.5mg   2.25mg
*Pharmagum S：可购自SPI Pharma的快速崩解赋形剂的商标。
实施例18-21
如下表2实施例18和19中的组分所示将帕罗西汀甘氨胆酸盐、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素混合后，将各混合物过30目标准筛，并用由聚维酮K-30按表2中所示量溶于水制成的粘合剂溶液捏合。将捏合后的各混合物置于40℃的烘箱中干燥直到干燥失重(LOD)为2％或更低，过18目标准筛以得到大小为18目或者更小的颗粒。将如表2中所示量的硬脂酸镁添加至各种颗粒中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术压制成片。
同时，如表2实施例20和21中的组分所示将帕罗西汀甘氨胆酸盐和微晶纤维素相互混合后，将各混合物过30目标准筛，并用由聚维酮K-30按表2中所示的量溶于水制成的粘合剂溶液捏合各混合物。
将各捏合后的混合物置于40℃的烘箱中干燥直到干燥失重(LOD)为2％或更低，过24目筛以得到大小为24目或者更小的颗粒。将如表2中所示量的Pharmaburst X、葡萄味香精粉末、大小为30目或更小的柠檬酸粉末、以及硬脂酸镁添加至各种颗粒中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术压制成片。这种用于口服给药的片剂不须用水即可服用或吞咽，尽管在口中迅速崩解却不会留下苦味。
表2
实施例18-21的药物组合物
  实施例18   实施例19   实施例20   实施例21
帕罗西汀甘氨胆酸盐   20.0mg(游离碱)   30.0mg(游离碱)   20.0mg(游离碱)   30.0mg(游离碱)
  聚维酮K-30   10.0mg   15.0mg   15.0mg   22.5mg
  微晶纤维素   100.0mg   150.0mg   100.0mg   150.0mg
  交联羧甲基纤维素钠   10.0mg   15.0mg   -   -
  低取代羟丙基纤维素   30.0mg   40.0mg   -   -
  Pharmaburst X*   -   -   240.0mg   320.0mg
  葡萄味香精粉末   -   -   1.0mg   1.5mg
  柠檬酸   -   -   1.0mg   1.5mg
  硬脂酸镁   1.5mg   2.25mg   1.5mg   2.25mg
*Pharmaburst X：可购自SPI Pharma的快速崩解赋形剂的商标。
实施例22-25
如下表3实施例22和23中的组分所示将帕罗西汀牛磺胆酸盐、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素混合后，将各混合物过30目标准筛，并用由聚维酮K-30按表3中所示量溶于水制成的粘合剂溶液捏合。将捏合后的各混合物置于40℃的烘箱中干燥直到干燥失重(LOD)为2％或更低，过18目标准筛以得到大小为18目或者更小的颗粒。将如表3中所示量的硬脂酸镁添加至各颗粒中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术压制成片。
同时，如表3实施例24和25中组分所示将帕罗西汀牛磺胆酸盐、微晶纤维素相互混合后，将各混合物过30目标准筛，并用由聚维酮K-30按表2中所示量溶于水制成的粘合剂溶液捏合。
将各捏合后的混合物置于40℃的烘箱中干燥直到干燥失重(LOD)为2％或更低，过24目标准筛以得到大小为24目或者更小的颗粒。将如表3所示量的Pharmaburst X、葡萄味香精粉末、大小为30目或更小的柠檬酸粉末、以及硬脂酸镁添加至各颗粒中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术压制成片。这种用于口服给药的片剂不须用水即可服用或吞咽，尽管在口中迅速崩解却不会留下苦味。
表3
实施例22-25的药物组合物
  实施例22   实施例23   实施例24   实施例25
帕罗西汀牛磺胆酸盐   20.0mg(游离碱)   30.0mg(游离碱)   20.0mg(游离碱)   30.0mg(游离碱)
  聚维酮K-30   10.0mg   15.0mg   16.0mg   23.0mg
  微晶纤维素   90.0mg   130.0mg   110.0mg   150.0mg
  交联羧甲基纤维素钠   15.0mg   20.0mg   -   -
  低取代羟丙基纤维素   30.0mg   40.0mg   -   -
  Pharmaburst X*   -   -   260.0mg   340.0mg
  葡萄味香精粉末   -   -   2.0mg   2.5mg
  柠檬酸   -   -   1.0mg   1.5mg
  硬脂酸镁   1.5mg   2.25mg   1.5mg   2.25mg
*Pharmaburst X：可购自SPI Pharma的快速崩解赋形剂的商标。
实施例26和27
如上表1实施例14和15中组分所示将帕罗西汀胆酸盐、磷酸二钙、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合后，将各混合物过30目标准筛分别用于实施例26和27。此后，将如表1中所示量的硬脂酸镁添加至各过筛的混合物中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术填充入#2胶囊中。
实施例28和29
如上表2实施例18和19组分所示将帕罗西汀甘氨胆酸盐、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素混合后，将各混合物过30目标准筛，并用由聚维酮K-30按表2中所示量溶于水制成的粘合剂溶液捏合，以分别用于实施例28和29。将捏合后的各混合物置于40℃的烘箱中干燥直到干燥失重(LOD)为2％或更低，过18目筛以得到大小为18目或者更小的颗粒。将如表2中所示量的硬脂酸镁添加至各颗粒中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术填充入#2胶囊。
实施例30和31
将1.51g和3.02g帕罗西汀盐酸盐与1.65g胆酸均匀混合，然后用0.7g和1g的由将聚维酮K-30以30w/v％的量溶于乙醇中制备的粘合剂溶液捏合，以分别用于实施例30和31。将捏合后的混合物置于40℃的烘箱中干燥直到干燥失重(LOD)为2％或更低，过30目标准筛以得到大小为30目或者更小的颗粒。将最终颗粒用作包含胆酸的帕罗西汀组合物。
实施例32和33
在从实施例30和31中分别制备的帕罗西汀组合物中取出相当于帕罗西汀游离碱20mg的量的组合物作为样品后，将每份样品与如上述表1实施例14组分所示的磷酸二钙、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合，并且过30目标准筛以分别用于实施例32和33。将如实施例14中所示量的硬脂酸镁添加至各过筛后的混合物中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术压制成片。
实施例34
将0.5g的乙醇加入1.33g帕罗西汀游离碱中获得浆状物，然后向其中加入3.3g胆酸。捏合生成的混合物，在40℃的烘箱中干燥直到干燥失重(LOD)为2％或更低，过30目筛以得到尺寸为30目或更小的颗粒，并将其用作包含胆酸的帕罗西汀组合物。
实施例35
在从实施例34中制备的帕罗西汀组合物中取出相当于帕罗西汀游离碱20mg的量的组合物作为样品后，将每份样品与如上述表1实施例16中组分所示的磷酸二钙、阿司帕坦和橙味香精粉末混合，过30目标准筛。将如实施例16所示量的Pharmagum S和硬脂酸镁添加至过筛后的混合物中并进一步混合，将最终混合物采用常规技术压制成片。这种用于口服给药的片剂不须用水即可服用或吞咽，尽管在口中迅速崩解却不会留下苦味。
比较例1：味道比较
不使用任何赋形剂、水或其它溶剂，在从表4所示的每种药物中取出5mg固体形式的药物作为样品后，由三名参与者在10分钟期间评价药物在口中的味道。开始时，即使很小的量的帕罗西汀都会带有特有的苦味，然后随着时间经过，会导致刺激性疼痛并伴随不可忍受的苦味。
根据实验结果(表4)，除了帕罗西汀胆酸盐和帕罗西汀甘氨胆酸盐外，其它帕罗西汀盐初始时都带有苦味，并且随时间经过导致刺激性疼痛并伴随着苦味。具体地说，现已上市或批准的帕罗西汀盐酸盐和帕罗西汀甲磺酸盐带有帕罗西汀固有的苦味，并引起参与者强烈的排斥。相反，本发明帕罗西汀胆酸盐和帕罗西汀甘氨胆酸盐去除了帕罗西汀本身的苦味和导致的痛觉，且并未引起参与者的排斥。另外，已证实仅将帕罗西汀与胆酸混合也可减轻帕罗西汀特有的苦味和导致的痛觉。因此，本发明帕罗西汀胆酸盐和胆酸衍生物盐、以及包含帕罗西汀和胆酸或其衍生物的组合物适于用做抗抑郁药口腔崩解片。
表4
  初始味道(1分钟内.)   稍后的味道(1分钟后)
  帕罗西汀胆酸盐   无味   无痛
  帕罗西汀与胆酸混合物(摩尔比1∶1)   微苦   无痛
  帕罗西汀甘氨胆酸盐   无味   无痛
  帕罗西汀葡萄糖醛酸盐   苦味   引起刺激性痛觉
  帕罗西汀盐酸盐   极苦   引起刺激性痛觉
  帕罗西汀甲磺酸盐   极苦   引起刺激性痛觉
  帕罗西汀酒石酸盐   极苦   引起刺激性痛觉
  帕罗西汀萘磺酸盐   极苦   引起刺激性痛觉
比较例2：稳定性比较
将表5中所示的每种药物完全溶于0.3％的过氧化氢溶液中至浓度为1mg/ml。当保存于80℃下的剧烈条件时，监测药物含量的变化。0.3％的过氧化氢溶液是用于快速测定药物稳定性的常用溶液，其提供药物氧化的人为加速条件。采用HPLC按照USP中规定的帕罗西汀含量分析方法进行含量分析。
HPLC分析表明，与其它帕罗西汀盐相比，帕罗西汀胆酸盐和帕罗西汀甘氨胆酸盐非常稳定。具体地说，现已上市或经批准的帕罗西汀盐酸盐和帕罗西汀甲磺酸盐的含量在储存48小时内迅速降低至54％或更低，并在储存120小时内降低至约15％。结果表明，这种药物在120小时内几乎全部损失。相比之下，本发明的盐在储存48小时内维持的含量为89％或者更高，并且在储存120小时内维持的含量为54％或更高。因此，证明本发明的盐非常稳定。另外，已证实仅将帕罗西汀与胆酸混合同样可以提高稳定性。
表5
在剧烈条件下帕罗西汀盐的稳定性比较(80℃室内，0.3％过氧化氢)
  起始   24小时   48小时   72小时   120小时   144小时
  帕罗西汀胆酸盐   100.0％   98.2％   92.4％   -   66.3％   -
  帕罗西汀与胆酸的混合物(摩尔比1∶1)   100.0％   97.4％   90.3％   -   63.9％   -
  帕罗西汀甘氨胆酸盐   100.0％   96.8％   89.6％   -   54.3％   -
  帕罗西汀葡萄糖醛酸盐   100.0％   92.8％   59.0％   -   12.3％   -
  帕罗西汀盐酸盐   100.0％   84.5％   53.8％   -   13.4％   -
  帕罗西汀甲磺酸盐   100.0％   74.4％   31.8％   16.6％   -   -
  帕罗西汀酒石酸盐   100.0％   81.3％   -   28.3％   -   4.8％
  帕罗西汀萘磺酸盐   100.0％   60.4％   -   16.1％   -   3.5％
工业实用性
根据以上说明显而易见，本发明新帕罗西汀盐和帕罗西汀组合物中帕罗西汀固有的苦味的去除并未如常规技术那样通过采取使用离子交换树脂的复合物、环糊精包合物、聚合物包衣、其它具有强烈气味或味道的物质等掩盖苦味的方法，而是通过将帕罗西汀与胆酸或其衍生物形成具有轻微苦味的盐的方法。也就是说，本发明的这种方法未经过矫味处理即完全去除了帕罗西汀自身的味道。因此，它出人意料地去除了帕罗西汀特有的味道和导致的痛觉。
另外，与PCT专利公开WO 03/013470和WO 03/013529中公开的甘草酸和甘草酸盐不同，这两个专利中甘草强烈的气味和味道改变了帕罗西汀的味道，而本发明的盐采用具轻微苦味的胆酸或其衍生物完全去除了帕罗西汀固有的苦味却完全没有改变味道。
此外，与其它帕罗西汀盐相比，本发明中帕罗西汀胆酸盐和帕罗西汀胆酸衍生物盐具有优异的抗氧化稳定性，而氧化被认为是在药物稳定性评价中导致药物含量下降的主要因素。
因此，本发明中帕罗西汀胆酸盐和帕罗西汀胆酸衍生物盐适于用作无须用水吞咽的口服药物，特别是固体抗抑郁药，且由于它们良好的稳定性而可用于液体制剂。
而且，帕罗西汀的无味和良好稳定性不仅可通过形成帕罗西汀盐的方法还可通过将帕罗西汀与胆酸或其衍生物混合的方法实现。
虽然为了举例说明的目的而公开了本发明优选的实施方案，但本领域技术人员将理解，在不脱离本发明如所附权利要求所公开的范围和精神的前提下，可对本发明作出不同的修改、添加和替换。

Claims (19)

1.帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐，其中所述胆酸和其衍生物如式1或式2所示，
式1：
Figure A2004800247960002C1
其中R1、R2和R3分别为氢原子或羟基；而X为-OH、-ONa、-NH-(CH2)n-SO3H、-NH-(CH2)n-SO3Na、-NH-(CH2)n-SO3K、-NH-(CH2)n-CO2H、-NH-(CH2)n-CO2Na、或-NH-(CH2)n-CO2K(其中n为1-3的整数)，
式2：
Figure A2004800247960002C2
其中X同式1中的定义相同。
2.如权利要求1所述的盐，其中所述盐为帕罗西汀胆酸盐。
3.如权利要求1或2所述的盐，其中所述帕罗西汀盐为晶体形式。
4.如权利要求1或2所述的盐，其中所述帕罗西汀盐为非晶体形式。
5.一种药物组合物，其包含如权利要求1或2所述的帕罗西汀盐和药物学可接受的赋形剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物被配制为不须用水吞咽的口服制剂。
7.一种组合物，其包含帕罗西汀和胆酸或其衍生物，其中所述胆酸和其衍生物如式1或式2所示，
式1：
Figure A2004800247960003C1
其中R1、R2和R3分别为氢原子或羟基；而X为-OH、-ONa、-NH-(CH2)n-SO3H、-NH-(CH2)n-SO3Na、-NH-(CH2)n-SO3K、-NH-(CH2)n-CO2H、-NH-(CH2)n-CO2Na、或-NH-(CH2)n-CO2K(其中n为1-3的整数)，
式2：
Figure A2004800247960004C1
其中，X与式1中定义相同。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述胆酸或其衍生物与帕罗西汀的摩尔比为0.5∶1～2∶1。
9.如权利要求7或8所述的组合物，其中所述组合物的制备如下：将帕罗西汀与胆酸或其衍生物均匀混合在水或有机溶剂中，然后干燥。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求7或8所述的组合物以及药物学可接受的赋形剂。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其进一步包含药物学可接受的赋形剂。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为不须用水吞咽的口服制剂。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为不须用水吞咽的口服制剂。
14.一种治疗抑郁症的方法，其包括向需要这种治疗的人给药治疗有效量的如权利要求1所述的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐。
15.一种治疗抑郁症的方法，其包括向需要这种治疗的人给药治疗有效量的如权利要求7所述的组合物。
16.如权利要求1所述的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐在治疗抑郁症中的应用。
17.如权利要求7所述的组合物在治疗抑郁症中的应用。
18.如权利要求1所述的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。
19.如权利要求7所述的组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。
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