KR100742062B1 - 파록세틴의 쓴맛을 차폐시킨 우울증, 불안공황장애, 월경전불쾌장애 또는 사회장애 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

파록세틴의 쓴맛을 차폐시킨 우울증, 불안공황장애, 월경전불쾌장애 또는 사회장애 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염, 또는 파록세틴과, 콜린산 또는 콜린산 유도체의 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 파록세틴의 염 또는 조성물을 함유하는, 물없이 먹거나 삼킬 수 있는 경구용인 약제학적 제제 조성물에 관한 것이다.
파록세틴, 콜린산, 파록세틴 콜린산 염

Description

파록세틴의 쓴맛을 차폐시킨 우울증, 불안공황장애, 월경전 불쾌장애 또는 사회장애 치료용 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition shielding bitterness of paroxetine, for the treatment of depression, anxiety panic disorder, premenstrual dysphoric disorder or social anxiety disorder}
본 발명은 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 파록세틴과 콜린산 또는 콜린산 유도체의 조성물에 관한 것이다.
파록세틴은 (-)-(3S,4R)-4-(p-플루오로페닐)-3-[(3,4-메틸렌디옥시)페녹시]-메틸]피페리딘의 화학식을 가지는 물질로서 전형적인 선택적 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제(SSRI) 기전을 이용한 우울증 치료제, 불안공황장애 치료제, 월경전 불쾌장애 치료제 및 사회장애 치료제이다.
파록세틴과 같은 우울증 치료제들은 대체로 환자의 복약순응도가 낮기 때문에 물없이 먹는 경구제형을 적용함으로써 약을 먹었다는 느낌을 덜 갖게 되어 환자의 복약순응도를 높일 수 있는 것으로 보고되고 있다. 세계 최초로 물없이 먹는 경구제형으로 개발된 우울증 치료제로서 레메론 솔탭 (Remeron SolTab, 얀센사의 미르타자핀의 상품명)의 임상결과에 의하면 우울증에 있어 환자의 약물 복용을 조기 에 중단하지 않고 지속적으로 치료하는 것은 증상 개선에 매우 중요한 요소로 지적되고 있다. 레메론 솔탭 투여 환자를 대상으로 한 연구에서 환자들이 기존의 알약보다 솔탭 제제를 선호해, 향후 치료에 물없이 복용할 수 있는 솔탭을 복용하겠다는 응답이 기존의 알약을 선택하겠다는 응답보다 6배 높은 것으로 보고되어 있다. 이 결과를 통해, 물없이 먹는 우울증 치료제의 사용은 환자들의 치료 순응도를 높여 우울증의 치료 및 재발방지에 더 좋은 결과를 기대할 수 있음을 알 수 있다.
그러나 파록세틴은 약물 자체의 특성상 저농도에서는 매우 쓴 맛을 나타내며 고농도에서는 이와 함께 자극적인 통증마저 유발시켜 물없이 먹는 고상의 경구제형으로 개발되는데 한계점을 가지고 있다. 즉, 고형제제에서 통상적인 방법으로서 고분자나 시클로덱스트린류와 같은 물질로 원료를 코팅하거나 포접할 수 있으나 그 맛이 완전히 차폐되지 않으며 특히 정제로 타정할 경우에는 코팅 등의 성상이 부분적으로 파괴되어 약물이 노출되면서 역시 매우 불쾌한 맛을 나타내게 된다. 또한 파록세틴의 쓰거나 자극적인 맛을 부분적으로 감소시키기 위해서라도 매우 많은 양의 부형제를 사용해야 함으로 실질적인 물없이 먹는 고형 경구제 개발이 불가능하였다.
또한, 액상제제(내복액제)의 경우에는 쓴맛을 최대한 차폐하기 위하여 물에 녹지 않는 이온교환수지를 분산시켜 약물과 함께 제제화한 예가 국제공개특허공보WO95/020964호에 개시되어 있다. 하지만 이온교환수지 자체는 용해되는 물질이 아니므로 수상에 균일하게 분포되지 않는 문제점이 발생될 수 있으며 그 쓴맛이 완전히 차폐되지도 않았다.
파록세틴의 고유한 맛을 다른 맛으로 차폐하기 위한 노력은 글리시리진산 또는 글리시리지네이트염을 개시한 WO03/013470과 WO03/013529에서 발견될 수 있다. 여기에서는 감초의 주성분인 글리시리지네이트 자체가 진한 단맛의 감초 향을 가지기 때문에 파록세틴의 쓴맛을 감추는 데 기여할 수 있다고 언급하고 있으며 실제로는 글리시리지네이트를 배합한 상태에서도 감초의 향이 너무 진하여 오히려 다시 조향 (맛을 조절하는 과정)을 통하여 감초의 맛을 조절할 수 있다고 요약문에 기술하고 있다.
이외에, 파록세틴의 염에 대하여 연구가 진행된 바. 파록세틴 염산염에 대하여 미국 특허 제4,721,723호, 국제공개특허공보 WO99/32484조, 말레에이트염에 대하여 국제공개특허공보 WO99/52901호, 캄포술포네이트염에 대하여 국제공개특허공보 WO99/55699호, 아스코르베이트염에 대하여 국제공개특허공보 WO99/55698호, 메탄술포네이트염에 대하여 국제공개특허공보 WO00/01694호, 글리시리진산 또는 글리시리지네이트염에 대하여 국제공개특허공보 WO03/013470호, 국제공개특허공보 WO03/013529호에 기재되어 있고, 특정염에 대한 구체적 기술을 거론하지 않고 광범위하게 황산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 프로피온산, 포름산, 글루탐산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 질산, 인산, 4-메틸벤젠술폰산, 하이포아인산, 락트산 및 만델산으로 형성되는 파록세틴염에 대하여 국제공개특허공보 WO99/40084호에서 기술하고 있으며, 또한 산 군 (acid group)으로서 형성되는 파록세틴염에 대하여 국제공개특허공보 WO00/01692호에서 개시되어 있으나, 파록세틴의 염을 이용한 맛의 개선효과에 대하여 언급된 것은 없다.
파록세틴의 염 이외에 파록세틴 앰벌라이트 착물을 이용한 경구용 액제를 청구하고 있는 국제공개특허공보 WO95/20964호가 있으나 여기서 사용된 앰벌라이트 수지는 단분자 물질이 아니라 분자 하나에 매우 많은 전하를 가지는 고분자 물질이며 특히 물 또는 용매에 용해되지 않는 고분자 수지이다. 또한 고분자 자체의 특성상 분자량이 동일할 수 없고 다만 평균 분자량만이 측정가능하므로 단분자 염류와 달리 약물과의 정확한 당량으로서 결합비가 얻어질 수 없으므로 염으로 할 수 없다. 그리고 상기 고분자 수지산에 의한 맛의 차폐 효과는 난용성 수지가 약물과 결합되어 물에 녹지 않고 분산되므로써 얻어지는 효과로써, 파록세틴 염과는 구분되는 것이다.
따라서, 지금까지 파록세틴의 염을 통한 맛의 무미화, 무통화와 탁월한 안정성 개선효과에 대하여 보고되거나 제안 또는 실험으로 입증된 바 없으며, 더욱이 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염에 대하여 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 파록세틴의 맛이라는 특성을 변화시키기 위해서는 물에 완전히 용해된 후에도 그 쓴맛을 없앨 수 있는 약물 분자 단위의 특성 변화를 일으키는 파록세틴의 염 내지 염에 상응하는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 이를 통하여 파록세틴의 물없이 먹는 경구제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염에 관한 것이다. 보다 바람직하게는 파록세틴의 콜린산염에 관한 것이다. 또다른 태양으로서 본 발명은 파록세틴과 콜린산 또는 콜린산 유도체의 조성물에 관한 것이다.
콜린산 및 콜린산 유도체는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 나타내어진다.
Figure 112006082105781-pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3는 수소 또는 히드록시기를 의미하며, X는 -OH, -ONa, -NH-(CH2)n-SO3H, -NH-(CH2)n-SO3Na, -NH-(CH2)n-SO3K, -NH-(CH2)n-CO2H, -NH-(CH2)n-CO2Na 또는 -NH-(CH2)n-CO2K를 의미한다. 단 n은 1 내지 3이다.
Figure 112006082105781-pat00002
상기 화학식 2에서 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 콜린산 (cholic acid) 은 우담즙 추출물 (ox bile extract), 콜라린산 (cholalic acid), 콜라린 (cholalin) 또는 콜라닌산 (cholanic acid)으로 불리기도 하는 3α,7α,12α-트리히드록시콜란-24-오익 액시드를 의미한다.
본 발명의 콜린산 유도체로서, 3α,12α-디히드록시콜란-24-오익 액시드인 데옥시콜린산(deoxycholic acid), 3,7,12-트리옥소콜란-24-오익 액시드인 디하이드로콜란산(dehydrocholic acid), 3α,7α-디히드록시콜란-24-오익 액시드인 케노디옥시콜린산(chenodeoxycholic acid), 3α,7β-디히드록시콜란-24-오익 액시드인 우루소디속시콜린산(ursodesoxycholic acid), 3α-히드록시콜린-24-오익 액시드인 리소콜린산(lithocholic acid), 2-[(3α,7α,12α-트리히드록시-24-옥소콜란-24-일)아미노]에탄술포닉 액시드인 타우로콜린산(taurocholic acid), 2-(3α,7α,12α-트리히드록시-24-옥소콜란-24-일)글리신인 글리코콜린산(glycocholic acid) 등이 있다. 하지만 본 발명의 범위가 여기에 한정되는 것은 아니며 이들로부터 만들어 질 수 있는 알카리 금속염 또는 여타의 유도체 또한 본 발명의 범주에 속한다. 이들 콜린산 유도체들은 모두 스테로이드 구조를 모핵으로 하고 카르복실기를 가지는 스테로이드산의 범주로서, 사람 또는 동물의 담즙으로부터 추출가능한 모든 스테로이드 구조의 모핵을 가지는 산성 물질과 이들이 알카리 금속 이온과 결합된 염의 형태도 본 발명의 범주에 속한다.
생체내에서 생성되는 콜린산 및 콜린산 유도체는 장관으로 하루에 500 mL가 분비되고 재흡수되는 담즙의 주요 성분으로 잘 알려진 물질이다. 소장 상부로 분비 되는 하루 500 mL의 담즙에는 콜린산 및 콜린산 유도체가 건조 질량으로서 약 20 ~ 30 g이 함유되어 있으며 장관재흡수 과정에서 변으로 하루 약 0.5 g이 소실되고 하루에 400 mg 정도가 새로이 생체 내에서 만들어져 보충되게 된다. 따라서 본 발명의 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염이 항우울제로서 사람에 투여되었을 때, 상용량 기준으로 하루 최고 40 mg 미만의 콜린산 또는 콜린산 유도체가 경구로 투여되는 것이며 이것은 생체내 장관순환량의 약 0.13 ~ 0.2 %에 해당되는 양이므로 여타의 독성이나 부작용이 발생될 수 없다. 따라서 콜린산 또는 콜린산 유도체는 약물의 염으로서도 매우 적합한 물질이며 특히 콜린산 또는 우담즙 추출물은 현재 일본에서 식품에 에멀젼화제 (emulsifier)로 통용되고 있으며 미국 FDA에서도 GRAS (generally recognized as safe)로 등재되어 있다.
본 발명의 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염은 결정형, 비결정형 또는 다결정형이며, 바람직하게는 결정형 또는 비결정형이다. 본 발명의 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염의 형성에 있어서, 파록세틴 유리염기 1 당량에 대하여 콜린산 또는 콜린산 유도체를 0.25 내지 5 당량으로 사용하며, 바람직하게는 0.5 내지 2 당량으로 사용한다.
본 발명의 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염은 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
파록세틴 유리염기와 콜린산 또는 콜린산 유도체가 일정 당량비로서 단순히 접촉됨으로써 제조될 수 있으며 바람직하게는 용액상으로 된 유리염기를 사용하며 더욱 바람직하게는 유리염기와 콜린산 또는 콜린산 유도체가 모두 용액상으로 된 상태에서 접촉됨으로써 제조될 수 있다. 제조과정에 있어서, 파록세틴 유리 염기를 먼저 용매에 녹이고 콜린산 또는 콜린산 유도체를 동일 용매에 녹이거나 또는 염의 해당성분을 먼저 다른 용매에 가용화시킨 후 염이 용해된 용액을 파록세틴 유리염기 용액에 혼합하여 제조할 수 있다.
상기 염의 제조에 사용되는 파록세틴은, 파록세틴 유리염기 또는 기타의 파록세틴염으로부터 결합되어 있는 염 부분을 제거한 오일상 파록세틴 유리염기를 사용하거나 기타의 파록세틴 염을 직접 사용할 수도 있다. 직접적으로 파록세틴 염을 사용할 경우에는 그 염 부분이 휘발성을 가지거나 용매에 대한 용해도가 높은 것이 분리정제에 유리하다.
상기 염의 제조에 사용되는 용매로서, 통상적으로 유리염기를 용이하게 녹일 수 있는 용매가 사용가능하며 콜린산 또는 콜린산 유도체의 용해에도 동일 용매를 사용할 수 있다. 사용되는 용매로는 물, 또는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 에틸에테르 등 유기용매를 단일용매 또는 혼합용매로 하여 사용한다. 사용된 용매를 제거하는 방법으로는 감압진공, 휘발, 분사건조, 동결건조 또는 냉각여과 등의 통상적인 방법이 사용가능하며, 또는 이들을 병용하여 실시함으로써 고체상의 결정형, 비결정형 또는 다결정형 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염을 제조할 수 있다. 바람직하게는 감압진공, 휘 발, 냉각여과를 통해서 결정형 파록세틴염을 형성할 수 있으며 분사건조, 동결건조를 통하여 비결정형 파록세틴염을 형성할 수 있다.
그리고 용매가 있는 상태에서 고체염을 수득하기 위해서는 파록세틴과, 콜린산 또는 콜린산 유도체를 상기의 단일용매 또는 혼합용매에 용해시킨 후, 0℃ 이하로 냉각방치하거나 타 용매를 혼합하여 파록세팀 염을 석출시킬 수도 있다. 그리고 이것을 여과하고 차가운 용매로 세척한 후, 진공건조하여 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염을 얻는다. 여기서 차가운 용매는 상기의 단일용매 또는 혼합용매와 혼합이 가능하고 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염이 잘 녹지 않는 용매를 사용한다.
또한 이 때 제조되는 파록세틴 염은 무수물 또는 수화물의 형태를 가질 수 있으며 솔베이트 (solvate)가 형성된 경우에는 건조오븐에서 분자간 용매를 휘산시키거나 용매의 변경을 통하여 솔베이트를 제거할 수 있다.
상기 제조과정에 있어서, 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염의 수득율 향상을 목적으로 용액 중 유리염기 및 염의 농도를 높이기 위하여 가온할 수 있으며 유리염기와 염을 용해 후 용매의 일부를 진공 또는 휘발시켜 제거시킬 수 있다. 또한 파록세틴 염의 석출을 촉진하기 위하여 결정핵을 인위적으로 투입할 수 있다.
또다른 태양으로서 본 발명은 파록세틴과 콜린산 또는 콜린산 유도체의 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 특성상, 일정 당량비로 파록세틴 유리염기 또는 다른 파록세틴의 염류에 물 또는 유기용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 콜린산 또는 콜린산 유도체와 접촉시킨다 하더라도 완전 또는 부분적인 물성의 변화가 나타나 파록세틴의 무미화 및 무통화가 발생될 경우 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다.
본 발명의 파록세틴과 콜린산 또는 콜린산 유도체의 조성물에 있어서, 파록세틴 유리염기 1 당량에 대하여 콜린산 또는 콜린산 유도체를 0.25 내지 5 당량으로 사용하며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 당량으로 사용한다. 본 발명의 파록세틴과 콜린산 또는 콜린산 유도체의 조성물은 물 또는 유기용매와 함께 균일하게 배합되고 건조되어 제조될 수 있다. 본 발명의 상기 조성물의 제조에 있어서 사용된 용매는 상기에서 기술된 파록세틴 염의 제조에 사용된 용매와 동일하다.
본 발명은 또한 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염 및, 파록세틴과 콜린산 또는 콜린산 유도체의 조성물과 함께 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제학적 제제 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 물없이 먹거나 삼킬 수 있는 파록세틴의 경구용 제제 조성물에 관한 것이다. 그리고 파록세틴의 상기 염, 또는 파록세틴의 상기 조성물을 함께 함유하는 약제학적 제제 조성물 역시 본 발명의 범주에 속하는 것이다.
상기의 약제학적으로 허용가능한 부형제로는 희석제(diluent), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 색소(coloring agent), 감미제 (sweeting agent), 향료(Flavor), 보존제(preservative), 활택제(lubricant) 등에서 1종 이상 이 선택되어 사용가능하며 상기의 기능을 복합적으로 가지는 부형제를 사용할 수도 있다. 특히 바람직하게는 상품명 파마버스트(Pharmaburst) 또는 파마검(Pharmagum)과 같이 희석제와 붕해제의 성질을 모두 가지고 속붕해의 특성을 지니는 부형제에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 그리고 희석제에는 락토오즈, 덱스트로오즈, 미결정셀룰로오즈, 전분 등에서 선택된 1종 이상이 사용가능하며, 결합제에는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 디칼슘포스페이트, 알긴산나트륨 등에서 선택된 1종 이상이, 붕해제에는 소디움크로스카멜로오즈, 소디움전분글리콜산, 가교화 폴리비닐피롤리돈, 호화전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 등에서 선택된 1종 이상이, 색소에는 수용성 및 타르 색소 등에서 선택되는 1종 이상, 감미제에는 덱스트로오즈, 솔비톨, 만니톨, 아스파탐, 아세설팜, 구연산 등에서 선택된 1종 이상, 향료에는 오렌지향 분말, 포도향 분말, 딸기향 분말, 블루베리 분말 등에서 선택된 1종 이상, 보존제에는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등에서 선택된 1종 이상, 활택제에는 마그네슘스테아레이트, 탈크, 경질무수규산, 슈크로오즈 지방산에스테르 등에서 선택된 1종 이상이 사용가능하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약제학적 제제 조성물은 약제학적으로 인정되는 통상적인 방법으로서 혼합(blending), 연합(kneading), 체과(sieving), 충전(filling) 및 압축(compressing)을 통하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 제제 조성물의 투여형태로서 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말제와 같은 경구용 고형제제와 시럽제와 같은 경구용 액상제제, 기타 좌제 및 바이알 주사제로도 사용될 수 있다. 바람직하게는 경구투여를 목적하는 정제, 캡슐제, 시럽제가 선택될 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 제제 조성물들의 투여경로로서 경구 (oral), 설하 (sub-lingual), 구강 (buccal), 트로키 (troches), 직장 (rectal), 경피 (topical), 수액 (parenteral), 정맥주 (intravenous), 근주 (intramuscular) 투여가 가능하다. 바람직하게는 입속에서 물없이 녹여 먹을 수 있거나 삼킬 수 있는 경구, 설하, 구강, 트로키 투여가 본 발명의 목적에 더욱 부합된다.
제조된 상기의 제제 조성물은 파록세틴의 함유량으로서 우울성질환에 1일 20 mg에서 최대 50 mg까지 투여하며, 강박장애에는 1일 20 mg으로 시작하여 통상 40 mg을 투여하며 최대 60 mg까지, 공황장애에는 1일 10 mg으로 시작하여 통상 40 mg을 투여하며 최대 50 mg까지, 사회불안장애 및 외상 후 스트레스장애에는 1일 20 mg을 투여하여 필요시 10 mg씩 증량하여 최대 50 mg까지, 범불안장애에는 1일 20 mg을 투여할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 작용을 구체적으로 설명하나 여기에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 메탄올 20 mL에 40℃에서 열을 가하고 2 시간 진탕교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 감압하에 용매 를 제거한 후 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 2.2 g을 백색 분말형태로 얻었다.
실시예 2
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 메탄올 10 mL와 아세톤 40 mL에 40℃에서 열을 가하고 30 분간 진탕교반하여 완전히 용해시켰다. 실온에서 24시간 방치하여 염을 생성시킨 후 여과하고 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 2.0 g을 백색 결정형태로 얻었다.
실시예 3
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 메탄올 10 mL에 40℃에서 열을 가하고 1 시간 진탕교반하여 완전히 용해시켰다. 이를 에틸에테르 100 mL에 서서히 적가하여 고체를 석출시킨 후 0℃에서 3 시간동안 교반하여 여과하였다. 여과된 잔류물을 에틸에테르 30 mL로 세척한 다음 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 1.89 g을 회백색 분말형태로 얻었다.
실시예 4
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 에탄올 20 mL와 이소프로필아세테이트 30 mL에 50℃에서 열을 가하고 2 시간 진탕교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 -20℃에서 48 시간 방치한 후 여과하고 진공건조하여 그 수득물로 서 고체상의 파록세틴 콜레이트 1.9 g을 회백색 분말형태로 얻었다.
실시예 5
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 이소프로판올 50 mL에 현탁시킨 후 3 시간동안 환류교반하였다. 그리고 25℃에서 2 시간 서서히 교반한 후 여과하고 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 2.15 g을 백색 결정형태로 얻었다.
실시예 6
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 정제수 5 mL와 메탄올 30 mL에 2 시간 교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 0℃에서 48 시간 방치한 후 여과하고 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 1.8 g을 백색 분말형태로 얻었다.
실시예 7
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 에탄올 30 mL와 디클로로메탄 50 mL에 50℃에서 열을 가하고 3 시간 진탕교반하여 완전히 용해시켰다. 감압증류하여 디클로로메탄을 제거하고 25℃에서 8 시간동안 방치한 후 여과하고 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 1.94 g을 백색 결정형태로 얻었다.
실시예 8
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 mL에 10 분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이를 이소프로필아세테이트 100 mL에 서서히 적가하여 고체를 석출시킨 후 0℃에서 3 시간동안 교반하고 여과하였다. 여과된 잔류물을 에틸에테르 30 mL로 세척한 다음 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 1.84 g을 회백색 분말형태로 얻었다.
실시예 9
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 N,N-디메틸아세트아미드 10 mL에 40℃에서 열을 가하고 20 분간 진탕교반하여 완전히 용해시켰다. 이를 에틸에테르 100 mL에 서서히 적가하여 고체를 석출시킨 후 0℃에서 3 시간동안 교반하고 여과하였다. 여과된 잔류물을 에틸에테르 30 mL로 세척한 다음 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 1.75 g을 회백색 분말형태로 얻었다.
실시예 10
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 콜린산 1.24 g을 디메틸설폭시드 10 mL에 5 분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이를 정제수 100 mL에 서서히 적가하여 고체를 석출시킨 후 0℃에서 3 시간동안 교반하고 여과하였다. 여과된 잔류물을 에틸 에테르 30 mL로 세척한 다음 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 콜레이트 1.7 g을 백색 분말형태로 얻었다.
실시예 11
오일상의 파록세틴 유리염기 1.0 g과 디옥시콜린산 1.19 g을 메틸에틸케톤 10 mL에 40℃에서 열을 가하고 1시간 진탕교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 0℃ ~ -20℃에서 24 시간 방치하여 결정을 석출시킨 후 여과하였다. 여과된 잔류물을 0℃ 이하의 차가운 메탄올로 세척한 다음 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 디옥시콜레이트 2.1 g을 백색 분말형태로 얻었다.
실시예 12
오일상의 파록세틴 유리염기 0.8 g과 글리코콜린산 1.13 g을 에탄올 20 mL에 40℃에서 열을 가하고 3 시간 진탕교반하여 완전히 용해시켰다. 그리고 감압하에 용매를 5 mL 정도가 남도록 추출제거하고 0℃ ~ -20℃에서 24 시간 방치하여 결정을 석출시킨한 후 여과하였다. 여과된 잔류물을 0℃ 이하의 차가운 메탄올로 세척한 다음 진공건조하여 그 수득물로서 고체상의 파록세틴 글리코콜레이트 1.6 g을 회백색 분말형태로 얻었다.
실시예 13 - 16
실시예 13 내지 14를 위하여 다음 표 1의 조성물 중 파록세틴 콜레이트, 디 칼슘 포스페이트, 미결정 셀룰로오즈 및 소디움 크로스카멜로오즈 해당량을 혼합하여 30 메쉬의 표준망으로 체과하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 해당량을 가하여 재차 혼합하고 통상적인 방법으로 정제를 압축성형하였다. 실시예 15 내지 16을 위하여 파록세틴 콜레이트, 아스파탐 및 오렌지향 파우더 해당량을 혼합하여 30 메쉬의 표준망으로 체과하고 여기에 파마검 에스(Pharmagum S)와 마그네슘 스테아레이트 해당량을 가하고 재차 혼합하여 통상적인 방법으로 정제를 압축성형하였다. 이를 통하여 물없이 먹거나 삼킬 수 있으며 매우 신속하게 구강내에서 붕해되어도 쓴 맛을 가지지 않는 경구제를 제조하였다.
Figure 112006082105781-pat00003
* 파마검 에스 : 에스피아이 파마(SPI Pharma)사의 속붕해성 부형제의 상품명
실시예 17 - 20
실시예 17 내지 18을 위하여 다음 표 2의 조성물 중 파록세틴 글리코콜레이트, 미결정 셀룰로오즈, 소디움 크로스카멜로오즈 및 L-히드록시프로필셀룰로오즈 해당량을 혼합하여 30 메쉬의 표준망으로 체과하고 이것을 포비돈 K-30 해당량을 물에 용해한 결합액으로 연합 (kneading) 하였다. 이 연합물을 40℃ 건조오븐에서 LOD (Loss of drying)가 2% 이하가 되도록 건조한 후 18 메쉬의 표준망을 통과시켜 18 메쉬 이하 크기의 과립입자를 얻었다. 여기에 마그네슘 스테아레이트 해당량을 가하여 혼합하고 통상적인 방법으로 정제를 압축성형하였다. 실시예 19 내지 20를 위하여 다음 표 2의 조성물 중 파록세틴 글리코콜레이트와 미결정 셀룰로오즈 해당량을 혼합하여 30 메쉬의 표준망으로 체과하고 이것을 포비돈 K-30 해당량을 용해한 결합액으로 연합 (kneading) 하였다. 이 연합물을 40℃ 건조오븐에서 LOD (Loss of drying)가 2% 이하가 되도록 건조한 후 24 메쉬의 표준망을 통과시켜 24 메쉬 이하 크기의 과립입자를 얻었다. 여기에 파마버스트 엑스(Pharmaburst X) 및 포도향 파우더, 30 메쉬로 체과된 구연산 파우더, 마그네슘 스테아레이트 해당량을 가하여 혼합하고 통상적인 방법으로 정제를 압축성형하였다. 이를 통하여 물없이 먹거나 삼킬 수 있으며 매우 신속하게 구강내에서 붕해되어도 쓴 맛을 가지지 않는 경구제를 제조하였다.
Figure 112006082105781-pat00004
* 파마버스트 엑스 : 에스피아이 파마사의 속붕해성 부형제의 상품명
실시예 21 - 22
실시예 21 내지 22를 위하여 표 2의 실시예 17 내지 18의 조성물 중 파록세틴 글리코콜레이트, 미결정 셀룰로오즈, 소디움 크로스카멜로오즈 및 L-히드록시프로필셀룰로오즈 해당량을 혼합하여 30 메쉬의 표준망으로 체과하고 이것을 포비돈 K-30 해당량을 물에 용해한 결합액으로 연합 (kneading) 하였다. 이 연합물을 40℃ 건조오븐에서 LOD (Loss of drying)가 2% 이하가 되도록 건조한 후 18 메쉬의 표준망을 통과시켜 18 메쉬 이하 크기의 과립입자를 얻었다. 여기에 마그네슘 스테아레이트 해당량을 가하여 혼합하고 통상적인 방법으로 2 호 캡슐에 충전하였다.
실시예 23
실시예 23를 위하여 파록세틴 염산염 1.51 g과 콜린산 1.65 g을 균일하게 혼합한 후 정제수 0.5 g을 가하여 연합 (kneading)하였다. 이 연합물을 40℃ 건조오븐에서 LOD (Loss of drying)가 2% 이하가 되도록 건조한 후 30 메쉬의 표준망을 통과시켜 30 메쉬 이하 크기의 과립입자를 얻었다. 이것을 콜린산을 함유하는 파록세틴 조성물로서 사용하였다.
실시예 24
실시예 24를 위하여 실시예 23에서 제조된 파록세틴 조성물로부터 파록세틴 유리염기로서 20 mg 해당량을 취하고 표 1의 실시예 13과 동일량의 디칼슘 포스페이트, 미결정 셀룰로오즈 및 소디움 크로스카멜로오즈를 혼합하여 30 메쉬의 표준망으로 체과하였다. 여기에 실시예 13과 동일량의 마그네슘 스테아레이트를 가하고 재차 혼합하여 통상적인 방법으로 정제를 압축성형하였다.
실시예 25
실시예 25를 위하여 파록세틴 유리염기 1.33 g에 에탄올 0.5 g을 가하여 슬러리를 형성시키고 여기에 콜린산 3.3 g을 가하여 연합 (kneading) 하였다. 이 연합물을 40℃ 건조오븐에서 LOD (Loss of drying)가 2% 이하가 되도록 건조한 후 30 메쉬의 표준망을 통과시켜 30 메쉬 이하 크기의 과립입자를 얻었다. 이것을 콜린산을 함유하는 파록세틴 조성물로서 사용하였다.
실시예 26
실시예 26를 위하여 실시예 25에서 제조된 파록세틴 조성물로부터 파록세틴 유리염기로서 20 mg 해당량을 취하고 표 1의 실시예 15와 동일량의 아스파탐, 오렌지향 파우더를 혼합하여 30 메쉬의 표준망으로 체과하였다. 여기에 실시예 15와 동일량의 파마검 에스와 마그네슘 스테아레이트를 가하고 재차 혼합하여 통상적인 방법으로 정제를 압축성형하였다. 이를 통하여 물없이 먹거나 삼킬 수 있으며 매우 신속하게 구강내에서 붕해되어도 쓴 맛을 가지지 않는 경구제를 제조하였다.
비교예 1: 맛의 비교
미리 제조된 다음 표 3의 약물들을 아무런 부형제나 물 또는 기타 용매의 사용없이 직접 고체상태의 원료로 5 mg씩을 취하여 각 3명씩의 피험자들에게 10 분 동안의 맛을 평가하게 하였다. 파록세틴은 원래 그 물질 자체의 특성으로 인하여 맛을 보았을 때 매우 소량의 원료만으로도 처음에는 매우 쓴 맛을 느끼게 하며 시간이 지날수록 참기 힘들 정도의 쓴 맛과 함께 자극적인 통증을 느끼게 한다.
실험 결과 다음 표 3과 같이 파록세틴 콜레이트와 파록세틴 글리코콜레이트를 제외한 다른 종류의 염들은 모두 초기의 쓴 맛과 함께 후기의 통증이 전혀 제거되지 않고 느껴졌으며 특히 시판 또는 허가가 되어있는 파록세틴 염산염과 파록세틴 메탄술포네이트 또한 파록세틴 특유의 맛이 변함없이 그대로였고 이로 인하여 피험자들이 강한 거부감을 표현하였다. 하지만 본 발명의 파록세틴 콜레이트와 파록세틴 글리코콜레이트는 파록세틴에서 기인하는 특유의 쓴맛과 통증을 놀라울 정도로 무미화 및 무통화시켰으며 피험자들이 맛에 대한 아무런 거부감을 나타내지 않았다. 또한 파록세틴과 콜린산을 배합하는 것만으로도 획기적인 무미화 및 무통화가 달성될 수 있음을 확인하였다. 따라서 본 발명이 물없이 먹을 수 있는 경구제 항우울제의 목적에 부합됨을 확인하였다.
Figure 112006082105781-pat00005
비교예 2: 안정성의 비교
미리 제조된 다음 표 4의 약물들을 각각 0.3 % 과산화수소수 용액에 1 mg/mL로 완전히 용해시킨 후, 80℃의 가혹조건에서 보관하면서 함량의 변화를 측정하였다. 0.3 % 과산화수소수 용액은 인위적으로 산화반응을 촉진하기 위하여 첨가되는 가혹조건으로 통상적으로 약물의 안정성을 신속하게 판단하기 위하여 사용된다. 그리고 함량분석은 USP의 파록세틴 함량분석법에 따라 HPLC로 분석하였다.
그 결과 파록세틴 콜레이트 및 파록세틴 글리코콜레이트는 어떠한 다른 파록세틴 염류에서 관찰되지 않는 높은 안정성을 나타내었다. 특히 시판 또는 허가가 되어 있는 파록세틴 염산염과 파록세틴 메탄술포네이트는 48 시간 째에 54 % 이하까지 함량이 급감하고 120 시간 이내에 약 15 % 이하의 함량이 관찰되어 120 시간 이내에 약물의 거의 전량이 소실되는 결과를 나타내었다. 이에 반하여 본 발명의 염들은 48 시간 째에 89 % 이상의 함량을 유지하였으며 120 시간 째에도 약 54 % 이상의 함량을 나타내어 놀라울 정도로 월등히 안정함이 입증되었다. 또한 이러한 안정성 향상은 파록세틴과 콜린산을 배합하는 것만으로도 동등한 효력이 있음이 확인되었다.
Figure 112006082105781-pat00006
본 발명에 의하여, 신규의 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염을 발견하게 되었다.
본 발명의 신규염은 기존의 이온교환수지에 의한 파록세틴 착체나 시클로덱스트린에 의한 포접체, 고분자에 의한 코팅물, 향료나 감미 성분과 같이 진한 맛이나 향을 통한 미각변화 등의 방법과 같이 향료나 감미제와 같이 다른 물질에서 기인하는 진한 맛이나 향을 통하여 약물의 쓴맛을 감추는 방식이 아니라 오히려 약한 쓴맛을 가진 콜린산 또는 콜린산 유도체를 이용하여 파록세틴과 염을 형성함으로써, 약물의 쓴맛을 다른 맛으로 변화함이 없이 약물에서 기인하는 맛 자체가 완전 히 없어지도록 하는 효과를 지녀, 놀라울 정도로 무미한 (맛이 느껴지지 않는) 상태로서 파록세틴 맛의 무미화 및 무통화가 가능하게 하였다. 이는 WO03/013470과 WO03/013529에서 개시된 글리시리진산 또는 글리시리지네이트염에서 감초의 진한 향이나 맛을 통하여 파록세틴의 미각변화를 유도하는 것과는 달리, 본 발명은 오히려 약한 쓴 맛을 가진 콜린산 및 그 유도체를 이용하여 맛의 변화 없이 맛 자체를 무미화시킨 것으로 상기 글리시리지네이트염과는 구별된다. 또한 본 발명의 결과물인 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염은 일반적으로 약물의 안정성 평가시 함량감소의 주요원인으로 고려되는 산화반응에 대한 안정성이 다른 파록세틴염 들과는 비교도 되지 않을 정도로 안정함이 관찰되었다.
따라서 본 발명의 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염은 물없이 먹는 경구제 특히 고형제 항우울제에 적합할 뿐 아니라, 우수한 안정성으로 인하여 액상제제에도 적용가능하다고 할 수 있다.
또한 이러한 무미화 및 안정성에 대한 특이한 효과는 염형성 뿐만이 아니라 파록세틴과 콜린산 또는 콜린산 유도체를 배합하므로써도 얻어질 수 있음을 확인하였다.

Claims (6)

  1. (1)파록세틴과 함께,
    (2)콜린산 또는 콜린산 유도체
    를 포함하며,
    상기 콜린산 유도체가 데옥시콜린산, 디하이드로콜린산, 케노디옥시콜린산, 우루소디속시콜린산, 리소콜린산, 타우로콜린산, 글리코콜린산 및 이들의 알카리 금속염으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인,
    파록세틴의 쓴맛을 차폐시킨 우울증, 불안공황장애, 월경전 불쾌장애 또는 사회장애 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 파록세틴과, 콜린산 또는 콜린산 유도체의 당량비가 1 : 0.5 내지 1 : 2 로 배합된 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 에틸에테르로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매와 함께 균일하게 배합되고 건조된 것인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제 조성물이 물없이 먹거나 삼킬 수 있는 경구용인 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 제제 조성물이 물없이 먹거나 삼킬 수 있는 경구용인 약제학적 조성물.
  6. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003013529A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Smithkline Beecham Plc. Paroxetine glycyrrhizinate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
WO2003013529A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Smithkline Beecham Plc. Paroxetine glycyrrhizinate

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