KR102501180B1 - 안정성이 우수한 고형 제제 - Google Patents

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나오야 미즈타니
마사유키 모리모토
마키 오카베
마사아키 이토
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시오노기세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 안정화제, 당알코올 및/또는 당류, 수용성 고분자 및 무기물을 함유하는 고형 제제로 함으로써, 안정성, 수중 현탁성 및 유동성이 양호한 고형 제제를 제공할 수 있다.

Description

안정성이 우수한 고형 제제
본 발명은 다환성 피리돈 화합물을 함유하고, 안정성과 수중 현탁성이 우수한 제제에 관한 것이다. 즉, 안정화제, 당알코올 및/또는 당류, 수용성 고분자 및 무기물을 함유하는 고형 제제, 상세하게는 다환성 피리돈 화합물을 함유하고, 안정화제로서 염화나트륨, 당알코올 및/또는 당류로서 말티톨 및 만니톨, 수용성 고분자로서 히프로멜로오스 및 무기물로서 경질무수규산 및 탈크를 함유하며, 다환성 피리돈 화합물의 안정성, 수중에 있어서의 제제의 현탁성 및 제제의 유동성을 향상시킨 제제에 관한 것이다.
인플루엔자는, 인플루엔자 바이러스의 감염에 기인하는 급성 호흡기 감염증이다. 일본에서는 매년 겨울 수백만명으로부터의 인플루엔자와 유사한 질병의 환자의 보고가 있으며, 인플루엔자는 높은 이환율과 사망률을 수반한다.
항인플루엔자 약으로서는, 바이러스의 탈핵 과정을 저해하는 심메트렐(Symmetrel; 상품명: 아만타딘(Amantadine))이나 플루마딘(Flumadine; 상품명: 리만타딘(Rimantadine)), 바이러스의 세포로부터의 출아·방출을 억제하는 뉴라미니다아제 저해제인 오셀타미비르(Oseltamivir; 상품명: 타미플루(Tamiflu))나 자나미비르(Zanamivir; 상품명: 리렌자(Relenza))가 공지이다. 그러나 내성주의 출현이나 부작용의 문제, 또한 병원성이나 치사성이 높은 신종 인플루엔자 바이러스의 세계적인 대유행 등이 우려되고 있다는 점에서, 신규 메커니즘의 항인플루엔자 약의 개발이 요망되고 있다.
인플루엔자 바이러스 유래 효소인 캡 의존적 엔도뉴클레아제는 바이러스 증식에 필수적이며, 또한 숙주가 갖지 않는 바이러스 특이적인 효소 활성이기 때문에, 항인플루엔자 약의 타깃에 적합하다고 여겨지고 있다.
캡 의존적 엔도뉴클레아제를 저해하는 화합물로서, 하기의 식 (II)로 표시되는 화합물이 특허문헌 1에 기재되어 있고, 항바이러스 작용, 특히 인플루엔자 바이러스의 증식 억제 활성을 갖는 화합물로서 유용하다.
Figure 112020122856943-pct00001
식 (II)로 표시되는 화합물을 생체에 투여(예를 들어, 경구 투여)한 경우, 더 효율적으로 체내에 흡수되어 높은 약리 효과를 나타냄과 함께, 인플루엔자 이병 기간을 단축하는 화합물을 제공하는 것이 필요하며, 이들 목적을 달성하기 위해, 식 (II)로 표시되는 화합물의 프로드러그인, 식 (I)로 표시되는 화합물이 제공된다. 식 (I)로 표시되는 화합물도 특허문헌 1에 개시되어 있다.
Figure 112020122856943-pct00002
그러나 특허문헌 1에는, 식 (I)로 표시되는 화합물의 구체적인 제제에 대해서는 개시되어 있지 않다.
인플루엔자는 영유아, 고령자 등 고위험 집단에 있어서는 특히 중요한 질환이다. 특히, 현재 시판되고 있는 항인플루엔자 약 중, 내복용 소아 제제는, 오셀타미비르(상품명: 타미플루)뿐이어서, 항인플루엔자 약의 내복용 소아 제제의 개발이 요망되고 있다.
내복용 제제로서는 드라이 시럽, 세립, 정제, 시럽 등이 있다. 그 제제 중의 약물 농도가 낮아지면, 경시 안정성 시험을 행하였을 때, 약물에 따라서는 유사체량이 증대되는 경우가 있다. 또한, 내복용 소아 제제는 소아에게 복용시키기 위해 제제를 물에 현탁하는 경우가 있으며, 수중에서의 현탁성이 나쁘면 용기의 바닥에 약물이 고이기도 한다. 또한, 드라이 시럽이나 세립의 유동성이 나쁘면 그들의 제조에 지장을 초래하는 경우가 있다. 그래서 경시 안정성 시험 후에 있어서, 유사체량이 적고 게다가 수중 현탁성 및 유동성이 양호한 내복용 소아 제제를 개발할 필요가 있다.
특허문헌 2 내지 4에는, 염화나트륨을 함유하여 쓴맛 억제나 약물의 흡수성을 개선한 과립이 개시되어 있다. 그러나 특허문헌 2 내지 4에서 사용되고 있는 화합물은 식 (I)로 표시되는 화합물과 화학 구조가 크게 다르기 때문에, 특허문헌 2 내지 4에 기재된 제제 처방에 의해 식 (I)로 표시되는 화합물의 안정성을 개선할 수 있는지 여부는 불분명하며, 당해 문헌에도 개시나 시사는 되어 있지 않다.
또한, 특허문헌 5에는 특정 화합물, 히프로멜로오스 및 만니톨을 함유하는 분말이 개시되어 있다. 그러나 특허문헌 5에서 사용되고 있는 화합물은 식 (I)로 표시되는 화합물과 화학 구조가 크게 달라, 특허문헌 5에 기재된 제제 처방에 의해 식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 고형 제제의 수중 현탁성이 우수한 것으로 될지 여부는 불분명하며, 당해 문헌에도 개시나 시사는 되어 있지 않다.
국제 공개 제2016/175224호 팸플릿 일본 특허 공개 제2008-07420호 공보 일본 특허 공개 제2016-79102호 공보 일본 특허 공표 제2001-512433호 공보 일본 특허 공표 제2014-534215호 공보
본 발명의 과제는 식 (I)로 표시되는 화합물의 안정성이 우수하고, 게다가 수중 현탁성이 우수한 고형 제제를 찾는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 안정화제로서 염화알칼리 금속, 유기산, 다가 알코올 에스테르 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상, 당알코올 및/또는 당류, 수용성 고분자 및 무기물을 함유함으로써 다환성 피리돈 화합물의 안정성, 수중에 있어서의 제제의 현탁성 및 제제의 유동성을 향상시켜, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이하, 본 발명에 의해 완성되기에 이른 제제를 「본 발명 제제」라고 하는 경우가 있다.
즉,
(1) 식 (I):
Figure 112020122856943-pct00003
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그리고 염화알칼리 금속, 유기산, 다가 알코올 에스테르 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상을 함유하는 고형 제제,
(2) 염화알칼리 금속을 함유하고, 당해 염화알칼리 금속이 염화나트륨 및/또는 염화칼륨인 상기 (1)에 기재된 고형 제제,
(3) 유기산을 함유하고, 당해 유기산이 아스코르브산 및/또는 푸마르산인 상기 (1)에 기재된 고형 제제,
(4) 다가 알코올 에스테르를 함유하고, 당해 다가 알코올 에스테르가 미글리올, 시트르산트리에틸 및 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (1)에 기재된 고형 제제,
(5) 지방산 에스테르를 함유하고, 당해 지방산 에스테르가 트리아세틴인 상기 (1)에 기재된 고형 제제,
(6) 당알코올 및/또는 당류를 더 함유하는 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(7) 당알코올 및/또는 당류가 이소말트, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 소르비톨, 락토오스, 수크로오스, 프룩토오스, 말토오스, 정제 백당 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (6)에 기재된 고형 제제,
(8) 수용성 고분자를 더 함유하는 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(9) 수용성 고분자가 셀룰로오스계 고분자인 상기 (8)에 기재된 고형 제제,
(10) 식 (I):
Figure 112020122856943-pct00004
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 고형 제제(단, 고형 제제의 피복층 중에 셀룰로오스계 고분자를 함유하지 않음.),
(11) 셀룰로오스계 고분자가 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스프탈산에스테르 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (9) 또는 (10)에 기재된 고형 제제,
(12) 셀룰로오스계 고분자가 히프로멜로오스인 상기 (11)에 기재된 고형 제제,
(13) 무기물을 더 함유하는 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제(단, 고형 제제의 피복층 중에 무기물을 함유하지 않음.),
(14) 무기물이 함수이산화규소, 경질무수규산 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (13)에 기재된 고형 제제,
(15) 제17 개정 일본 약전에 규정된 용출 시험법(패들법)에 있어서의 용출 시험 개시 15분 후의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용출률이 80％ 이상인 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제
의 발명에 관한 것이다.
(16) 식 (I):
Figure 112020122856943-pct00005
로 표시되는 화합물을 1 내지 80㎎ 함유하는, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(17) 과립제 또는 드라이 시럽제인, (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
염화알칼리 금속, 유기산, 다가 알코올 에스테르 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 안정화제, 당알코올 및/또는 당류, 수용성 고분자 및 무기물을 함유함으로써 다환성 피리돈 화합물에 있어서의 유사 물질을 저감시키고, 게다가 제제의 유동성이나 수중에 있어서의 제제의 현탁성을 향상시킬 수 있었다.
도 1은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2는 경시 보존 시험 개시 시 및 경시 보존 시험 개시 일정 기간 경과 후의 식 (I)로 표시되는 화합물의 용출 거동이다.
본 발명 제제 중의 유효 성분으로서, 식 (I):
Figure 112020122856943-pct00006
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 사용된다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염의 제법은 특허문헌 1에 개시되어 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 생체 내에 있어서 식 (II)로 표시되는 화합물로 변환되고, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는다. 따라서 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 인플루엔자의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환에 유용하다. 예를 들어 발열, 오한, 두통, 근육통, 전신 권태감 등을 수반하는 감기와 유사한 증상이나, 인두염, 콧물, 코막힘, 기침, 가래 등의 기도염 증상, 복통, 구토, 설사와 같은 위장 증상, 또한 급성 뇌증, 폐렴 등의 2차 감염을 수반하는 합병증의 치료 및/또는 예방, 증상 개선에 유효하다. 즉, 본 발명에 사용되는 화합물은, 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 인플루엔자 이병 기간의 단축에 유효하다. 예를 들어, 약 20 내지 40시간, 약 25 내지 30시간 인플루엔자 이병 기간을 단축시킬 수 있다. 구체적으로는, 「기침」, 「인후통」, 「두통」, 「코막힘」, 「발열 또는 오한」, 「근육 또는 관절통」, 「피로감」이 개선될 때까지의 시간을 단축시킬 수 있다. 특히, 「코막힘」, 「근육 또는 관절통」, 「피로감」, 「발열 또는 오한」, 「두통」이 개선될 때까지의 시간의 단축에 유용하다. 나아가 「코막힘」과 「근육 또는 관절통」이 개선될 때까지의 시간의 단축에 유용하다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있다. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로드러그이며, 경구 흡수성이 높고, 양호한 생물학적 이용 가능성 및 클리어런스를 나타내고, 폐 이행성이 높은 등의 이점을 가지므로 우수한 의약품이 될 수 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대사 안정성과 경구 흡수성이 높아, 양호한 생물학적 이용 가능성 및 클리어런스를 나타낸다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 폐 이행성이 높고 반감기가 길다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비단백 결합률이 높고, hERG 채널 저해나 CYP 저해가 낮고, CPE(CytoPathic Effect, 세포 변성 효과) 억제 효과가 확인되고, 및/또는 광독성 시험, Ames 시험, 유전 독성 시험에서 음성을 나타내거나, 혹은 간장애 등의 독성을 갖지 않는 등의 이점도 갖는다. 따라서, 본 발명에 사용되는 화합물의 의약 조성물은 우수한 의약품이 될 수 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태 및 질환의 종류에 따라서도 다르지만, 통상 경구 투여의 경우, 성인 1일당 약 0.05㎎ 내지 3000㎎, 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 1000㎎, 더욱 바람직하게는 약 10㎎ 내지 80㎎을, 필요하다면 분할하여 투여하면 된다. 또한, 비경구 투여의 경우, 성인 1일당 약 0.01㎎ 내지 1000㎎, 바람직하게는 약 0.05㎎ 내지 500㎎, 더욱 바람직하게는 약 1㎎ 내지 80㎎을 투여한다. 이것을 1일 1회 내지 수회에 나누어 투여하면 된다. 구체적으로는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 함량은 10㎎, 20㎎, 40㎎ 또는 80㎎이다. 이 경우, 10㎎이란 9.0 내지 11.0㎎, 바람직하게는 9.5 내지 10.5㎎의 범위의 범위를 나타내고, 20㎎이란 18.0 내지 22.0㎎, 바람직하게는 19.0 내지 21.0㎎의 범위를 나타내고, 40㎎이란 36.0 내지 44.0㎎의 범위를 나타내고, 바람직하게는 38.0 내지 42.0㎎의 범위를 나타내고, 80㎎이란 72.0 내지 88.0㎎, 바람직하게는 76.0 내지 84.0㎎의 범위를 나타낸다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로 하여, 다른 약제 등(이하, 병용 약제라고 약기함)과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 인플루엔자의 질환에 있어서는, 뉴라미니다아제 저해제(예를 들어, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르 및 이나비르 등), RNA 의존성 RNA 폴리메라아제 저해제(예를 들어, 파비피라비르), M2 단백 저해제(예를 들어 아만다진), PB2 Cap 결합 저해제(예를 들어, VX-787), 항HA 항체(예를 들어, MHAA4549A) 또는 면역 작용약(예를 들어, 니타조사니드)과 조합하여 사용될 수 있다. 이때, 본 발명에 사용되는 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않으며, 이들을 투여 대상에 대해 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류 이상의 제제로서 투여되어도 되고, 모든 활성 성분을 포함하는 단일의 제제로서 투여되어도 된다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 1중량부에 대해 병용 약제를 0.01 내지 100중량부 사용하면 된다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 캡 구조 의존적 엔도뉴클레아제에 대한 저해 활성이 높은, 바이러스 특이적인 효소이기 때문에 선택성이 높은 등의 효과를 가지므로 부작용이 경감된 의약품이 될 수 있다.
이하에, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 결정 또는 식 (II)로 표시되는 화합물을 특정하는 방법에 대해 설명한다.
특별히 언급이 없으면, 본 명세서 내 및 청구범위에 기재된 수치는, 대략의 값이다. 수치의 변동은, 장치 캘리브레이션, 장치 에러, 물질의 순도, 결정 사이즈, 샘플 사이즈, 그 밖의 인자에 기인한다.
본 명세서 내에서 사용하는 「결정」이란, 고체를 구성하는 원자, 이온, 분자 등이 규칙적으로 배열된 구조를 갖고, 그 결과 주기성, 이방성을 갖는 구조를 의미한다. 결정 형태 및 결정화도는, 예를 들어 분말 X선 회절 측정, 수분 흡탈착 측정, 시차 주사 열량 측정, 시차열 열중량 동시 측정, 용액 비색 측정, 용해 특성을 포함한 많은 기술에 의해 측정할 수 있다.
화합물의 NMR 분석은, 300㎒에서 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 사용하여 측정하였다.
분말 X선 회절 패턴의 측정
일본 약전의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라서 각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 측정을 행하였다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
(장치)
리가쿠사 제조 MiniFlex 600
(조작 방법)
검출기: 고속 일차원 검출기(D/TecUltra2) 및 가변 나이프 에지
측정법: 반사법
광원의 종류: Cu
파장: CuKα선
관 전류: 15㎃
관 전압: 40㎸
시료 플레이트: 실리콘 무반사 시료판
X선의 입사각(θ): 4-40°, 샘플링 폭: 0.02°
일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있으므로, 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함한다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 ±0.2° 정도의 오차로 일치하는 결 정도 본 발명 제제에 사용된다.
본 발명 제제 중에 있어서의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 배합량으로서는, 제제 전량에 대해 0.1 내지 80중량％, 바람직하게는 0.5 내지 8중량％, 보다 바람직하게는 1 내지 4중량％이다.
본 발명 제제는 안정화제를 함유해도 된다. 본 명세서 내에서, 안정화제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 것을 사용할 수 있으며, 특히 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 경시 보존하에서 안정화할 수 있는 것을 사용할 수 있다.
안정화제로서는, 유사 물질, 특히 식 (II)로 표시되는 화합물의 양을 저감시키는 물질이면 되고, 구체적으로는 염화알칼리 금속, 유기산, 다가 알코올 에스테르 및 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
염화알칼리 금속이란, M을 알칼리 금속, X를 염소로 하여, 화학식 MX로 표시되는 무기 화합물이다. 구체적으로는, 염화나트륨 및 염화칼륨 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 염화나트륨이다.
유기산이란, 카르복실기를 갖는 유기 화합물(카르복실산), 술포기를 갖는 유기 화합물(술폰산), 히드록시기, 티올기, 엔올을 특성기로서 갖는 유기 화합물이다. 구체적으로는 포름산, 옥살산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산 및 푸마르산 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 아스코르브산, 푸마르산이고, 보다 바람직하게는 푸마르산이다.
다가 알코올 에스테르란, 분자 내에 수산기를 2개 이상 갖는 알코올의 에스테르체를 말하며, 다가 알코올에 있어서 수산기는 각각 다른 탄소 원자에 붙어 있다. 구체적으로는, 미글리올(중쇄 지방산 트리글리세라이드), 시트르산트리에틸 및 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 미글리올이다.
지방산 에스테르란, 지방산의 카르복실기가 알코올과 에스테르 결합한 화합물이다. 구체적으로는, 트리아세틴(글리세릴트리아세테이트), 글리세린 지방산 에스테르, 아실글리세롤, 모노글리세라이드 유도체 및 폴리글리세린 지방산 에스테르 등이 있고, 바람직하게는 트리아세틴이다.
본 발명 제제의 안정화제는, 제제 중에 배합해도 되고 제제의 표면을 피복 해도 되지만, 바람직하게는 제제 중에 배합하는 것이 좋다. 제제 중에 배합하면, 제제 중에 함유하고 있는 식 (I)로 표시되는 화합물의 안정성을 향상시키고, 유사 물질, 특히 식 (II)로 표시되는 화합물의 양을 저감시킬 수 있다.
본 발명 제제 중에 있어서의 안정화제의 배합량으로서는, 제제 전량에 대해 0.01 내지 10중량％, 바람직하게는 0.05 내지 7.5중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5중량％이다. 이 양보다 적으면, 유사체량이 증가할 가능성이 있다.
본 발명 제제는 부형제를 함유해도 된다. 본 명세서 내에서 부형제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 부형제를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 제제의 수중 현탁성이 양호하며 제제의 용기에 대한 부착도 적고, 게다가 제제의 세립 수율이 높고, 부피 밀도가 작아지는 부형제이면 된다. 구체적으로는, 당알코올 및 당류를 들 수 있다.
당알코올이란, 일본 소비자청 고시의 식품 표시 기준의 당질에 해당되며, 알도오스나 케토스의 카르보닐기가 환원되어 생성되는 당의 일종이다. 구체적으로는 이소말트, 에리트리톨, D-만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 락티톨, 올리고당 알코올 등이 있고, 바람직하게는 D-만니톨, 환원 맥아당 물엿(말티톨)이다.
당류란, 일본 소비자청 고시의 식품 표시 기준의 당류에 해당되며, 구체적으로는 단당류나 이당류, 보다 구체적으로는 크실로오스, 포도당(글루코오스), 과당(프룩토오스), 맥아당(말토오스), 유당(락토오스), 자당(수크로오스), 프룩토오스, 트레할로오스, 이성화당, 물엿, 정제 백당, 백당, 정제 백당 구상 과립, 무수 유당, 백당·전분 구상 과립 등이 있고, 바람직하게는 정제 백당, 백당이다.
본 발명 제제에 있어서의 부형제에 대해, 당알코올 및 당류를 혼합하여 사용해도 된다. 이 경우, 당알코올 및 당류를 조합해도 되고, 당알코올 및 다른 당알코올을 조합해도 되고, 당류 및 다른 당류를 조합해도 된다. 조합되는 당알코올이나 당류의 종류, 배합 비율은, 제제의 수중 현탁성, 제제의 용기에 대한 부착성이 개선되고, 제제의 세립 수율이 높고, 부피 밀도가 작아지는 종류나 배합 비율이면 된다. 구체적인 조합으로서는, 정제 백당과 환원 맥아당 물엿(말티톨), 정제 백당과 D-만니톨, 환원 맥아당 물엿(말티톨)과 D-만니톨 등이 있지만, 바람직하게는 환원 맥아당 물엿(말티톨)과 D-만니톨이다. 또한, 배합 비율은 중량비로 99:1 내지 1:99, 바람직하게는 90:10 내지 10:90, 보다 바람직하게는 80:20 내지 20:80, 특히 바람직하게는 75:25 내지 25:75이다. 보다 구체적으로는, 환원 맥아당 물엿(말티톨)과 D-만니톨이 30:70 내지 50:50의 비율이다.
본 발명 제제에는, 당알코올이나 당류 이외의 부형제도 함유할 수 있다. 구체적으로는 일본 소비자청 고시의 식품 표시 기준의 당질에 해당되는, 올리고당, 덱스트린, 전분 등과 같은 다당류, 반소화체 전분, 포도당 수화물, 결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 풀루란, β-시클로덱스트린, 아미노에틸술폰산, 사탕 분말, 염화나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨, 글리신, 글루콘산칼슘, L-글루타민, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 탄산암모늄, 덱스트란40, 덱스트린, 락트산칼슘, 포비돈, 마크로골(폴리에틸렌글리콜)1500, 마크로골1540, 마크로골4000, 마크로골6000, 무수시트르산, DL-말산, 인산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, L-아스파르트산, 알긴산, 카르멜로오스나트륨, 함수이산화규소, 크로스포비돈, 글리세로인산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 소맥분, 소맥전분, 소맥배아분, 소맥배아유, 쌀가루, 쌀전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 산화티타늄, 산화마그네슘, 디히드록시알루미늄아미노아세테이트, 제삼인산칼슘, 탈크, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 침강탄산칼슘, 천연규산알루미늄, 옥수수전분, 옥수수전분 조립물, 감자전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필전분, 무수인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘 조립물, 인산이수소칼슘 등을 들 수 있다.
본 발명 제제 중에 있어서의 부형제의 배합량으로서는, 제제 전량에 대해 1 내지 99.5중량％, 바람직하게는 5 내지 99중량％, 보다 바람직하게는 10 내지 98.5중량％이다. 이 양보다 많으면 다른 성분을 배합할 수 없을 우려가 있고, 적으면 제제의 외관에 영향을 미칠 가능성이 있다.
본 발명 제제를 수중에 현탁시키고 그 현탁액을 복용시킬 수 있다. 특히, 소아에게 투여하는 경우, 이러한 복용 방법을 행할 수 있다. 그러나 현탁화제가 없으면, 본 발명 제제를 현탁화하는 것은 곤란해진다. 따라서, 본 발명 제제에는 현탁화제를 배합해도 된다. 현탁화제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 현탁화제를 사용할 수 있다. 구체적으로는 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 결정셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·히드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 등의 셀룰로오스계 고분자, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머 분산액, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머, 메타크릴산코폴리머, 2-메틸-5-비닐피리딘메틸아크릴레이트·메타크릴산코폴리머, 건조메타크릴산코폴리머, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트·메틸메타크릴레이트코폴리머 등의 아크릴계 고분자, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체 및 폴리비닐알코올코폴리머 등의 비닐계 고분자, 알긴산나트륨, 카라기난, 카르복시비닐폴리머, 건조 수산화알루미늄 겔, 크산탄 검, 규산알루미늄 마그네슘, 폴리인산나트륨, 마크로골4000, 마크로골6000 등이 있지만, 바람직하게는 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 결정셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈이고, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스이다. 또한, 현탁화제는 본 발명 제제를 수중에 분산시키는 분산제로서의 역할도 있다. 단, 고형 제제 중에 피복층을 형성하는 경우, 고형 제제의 피복층 중에 셀룰로오스계 고분자를 함유하지 않는다.
본 발명 제제 중에 있어서의 현탁화제의 배합량으로서는, 제제 전량에 대해 0.01 내지 10중량％, 바람직하게는 0.05 내지 7.5중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5중량％이다. 이 양보다 많으면 수중에서 거품이 일 가능성이 있고, 적으면 제제가 수중에 현탁되지 못할 가능성이 있다.
본 발명 제제에 있어서, 제제의 유동성을 향상시키기 위해 유동화제를 배합해도 된다. 또한, 유동화제에 따라서는, 불순물이나 유사체가 증가할 가능성이 있으므로, 불순물이나 유사체가 증가하지 않는 유동화제를 선택할 필요가 있다. 유동화제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 유동화제를 사용할 수 있으며, 주로 무기물이나 지방산, 그의 염이 선택되는 경우가 많다. 구체적으로는 경질무수규산, 함수이산화규소, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등이 있지만, 바람직하게는 경질무수규산, 함수이산화규소이고, 보다 바람직하게는 경질무수규산이다. 단, 유동화제가 무기물이고, 고형 제제 중에 피복층을 형성하는 경우, 고형 제제의 피복층 중에 무기물을 함유하지 않는다.
본 발명 제제 중에 있어서의 유동화제의 배합량으로서는, 제제 전량에 대해 0.01 내지 10중량％, 바람직하게는 0.05 내지 7.5중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5중량％이다. 이 양보다 많으면 유사 물질이 증가할 가능성이 있고, 적으면 제제가 유동하지 않아 제조 시에 지장을 초래할 우려가 있다.
본 발명 제제에 있어서, 제제의 활택성을 향상시키기 위해 활택제를 배합해도 된다. 활택제의 선택의 지표로서 안식각이 있으며, 안식각이 작을수록 유동성이 양호하다. 활택제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 활택제를 사용할 수 있고, 주로 무기물이나 지방산, 그의 염이 선택되는 경우가 많다. 구체적으로는 경질무수규산, 함수이산화규소, 자당 지방산 에스테르, 스테아릴알코올, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크 등이 있지만, 바람직하게는 경질무수규산, 함수이산화규소, 탈크이고, 보다 바람직하게는 탈크이다. 단, 활택제가 무기물이며, 고형 제제 중에 피복층을 형성하는 경우, 고형 제제의 피복층 중에 무기물을 함유하지 않는다.
본 발명 제제 중에 있어서의 활택제의 배합량으로서는, 제제 전량에 대해 0.001 내지 1중량％, 바람직하게는 0.005 내지 0.75중량％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.5중량％이다. 이 양보다 많으면 유사 물질이 증가할 가능성이 있고, 적으면 제제가 유동하지 않아 제조 시에 지장을 초래할 우려가 있다.
본 발명 제제에 있어서, 쓴맛 등, 맛이 좋지 않은 약물에 첨가하여 맛을 교정하기 위해 교미제를 배합해도 된다. 교미제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 교미제를 사용할 수 있다. 구체적으로는 아스코르브산, 아스파르트산, 아스파탐, 수크랄로스, 글리신, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염산, 희염산, 시트르산 및 그의 염, 무수시트르산, L-글루탐산 및 그의 염, 숙신산 및 그의 염, 아세트산, 타르타르산 및 그의 염, 탄산수소나트륨, 푸마르산 및 그의 염, 말산 및 그의 염, 빙초산, 이노신산이나트륨, 꿀, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 감초말 등이 있지만 바람직하게는 염화나트륨이다.
본 발명 제제 중에 있어서의 교미제의 배합량으로서는, 제제 전량에 대해 0.01 내지 10중량％, 바람직하게는 0.05 내지 7.5중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5중량％이다. 이 양보다 많거나 적으면, 제제 복용 시에 불쾌한 맛을 발생시킬 우려가 있다.
본 발명 제제는 결합제를 함유해도 된다. 결합제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 결합제를 사용할 수 있다. 구체적으로는 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 알파 전분, 부분 알파 전분, 아라비아고무, 아라비아고무 분말, 젤라틴, 한천, 덱스트린, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명 제제 중의 결합제의 함량은, 제제 전량에 대해 0.1 내지 20중량％, 바람직하게는 0.25 내지 15중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10중량％이다. 이 양보다 많으면 제제의 입자경이 지나치게 커질 우려가 있고, 적으면 제제의 입자경이 지나치게 작아질 가능성이 있다.
본 발명 제제는 붕괴제를 함유해도 된다. 붕괴제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 붕괴제를 사용할 수 있다. 구체적으로는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
본 발명 제제 중의 붕괴제의 함량은, 제제 전량에 대해 0.5 내지 20중량％, 바람직하게는 0.75 내지 15중량％, 보다 바람직하게는 1 내지 10중량％이다.
본 발명 제제는 고분자를 함유해도 된다. 고분자로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 고분자를 사용할 수 있다. 구체적으로는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·히드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 등의 셀룰로오스계 고분자, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머 분산액, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머, 메타크릴산코폴리머, 2-메틸-5-비닐피리딘메틸아크릴레이트·메타크릴산코폴리머, 건조메타크릴산코폴리머, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트·메틸메타크릴레이트코폴리머 등의 아크릴계 고분자, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체 및 폴리비닐알코올코폴리머 등의 비닐계 고분자, 카르나우바왁스, 스테아릴알코올, 셸락, 세탄올 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스)이다.
본 발명 제제는 착색제를 함유해도 된다. 착색제로서는 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격 또는 의약품 첨가물 규격 등에 수록되어 있는 착색제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 산화철, 타르 색소 및 천연 색소 등을 들 수 있다. 산화철로서는, 삼산화이철, 황산화철, 황색삼산화이철, 흑산화철 등이 있다. 타르 색소로서는, 식용황색 4호 알루미늄레이크, 식용청색 1호 알루미늄레이크, 식용적색 3호 알루미늄레이크, 식용청색 1호, 식용청색 2호, 식용황색 4호, 식용황색 5호, 식용적색 102호, 식용적색 2호, 식용적색 3호 등이 있다. 천연 색소로서는, 울금 추출액, β-카로틴, 카로틴액, 구리클로로필린나트륨, 구리클로로필, 나맥 녹엽 추출물 분말, 나맥 녹엽 녹즙 건조 분말, 나맥 녹엽 추출물, 산화티타늄, 탈크 등이 있다. 색소는 광안정화제로 사용되는 것도 포함된다.
본 발명 제제는, 필요하다면 상술한 것 이외의 첨가제를 더 함유해도 되며, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 첨가제를 사용할 수 있다. 또한, 이들 첨가제의 함량은 임의의 비율이어도 된다. 상술한 것 이외의 첨가제로서는, 구체적으로는 향료, 감미제 등을 들 수 있다.
향료로서, 구체적으로는 오렌지 에센스, 오렌지 오일, 캐러멜, 캠퍼, 계피 오일, 스피어민트 오일, 스트로베리 에센스, 초콜릿 에센스, 체리 플레이버, 가문비나무 오일, 파인유, 박하 오일, 바닐라 플레이버, 스트로베리 플레이버, 비터 에센스, 프루츠 플레이버, 페퍼민트 에센스, 믹스 플레이버, 민트 플레이버, 멘톨, 레몬 파우더, 레몬 오일, 장미 오일 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 스트로베리 플레이버이다.
감미제로서, 구체적으로는 아스파탐, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 감초, 크실리톨, 글리세린, 사카린, 수크랄로스, D-소르비톨, 아세설팜칼륨, 스테비아, 타우마틴, 어드벤탐 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 수크랄로스이다.
본 발명 제제는 고형 제제이면 된다. 구체적으로는 과립제, 드라이 시럽제, 세립제, 정제, 산제, 캡슐제, 환제 등이면 되지만, 바람직하게는 과립제, 드라이 시럽제, 세립제이고, 보다 바람직하게는 과립제이다.
본 발명 제제 중 과립제의 제조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 유효 성분, 결합제, 부형제 등의 첨가제를 혼합하여 혼합 분말을 제조 후, 당해 혼합 분말을 조립하는 방법이며, 바람직하게는 물, 결합제를 함유하는 물, 용매 등을 첨가하여 조립하는 습식 조립법이나 압축 성형하여 물을 사용하지 않는 건식 조립법이나 용융 조립법이다. 유효 성분이나 첨가제 등을 혼합하는 기계로서 파워 밀, V형 혼합기, 컨테이너 블렌더 등을 사용할 수 있다. 또한, 조립하는 기계로서는 습식 압출 조립기, 유동층 조립기, 교반 조립기, 건식 파쇄 조립기나 용융 압출 조립기 등을 사용할 수 있다.
본 발명 제제가 과립제인 경우, 과립제의 평균 입자경은 1 내지 1000㎛의 범위이다.
이하, 바람직한 양태를 기재한다.
(1) 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그리고 (2) 염화알칼리 금속, 유기산, 다가 알코올 에스테르 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상을 함유하는 고형 제제를 제공한다. 염화알칼리 금속으로서, 구체적으로는 염화나트륨 및/또는 염화칼륨을, 바람직하게는 염화나트륨을, 유기산으로서, 구체적으로는 아스코르브산 및/또는 푸마르산, 바람직하게는 푸마르산을, 다가 알코올 에스테르로서, 구체적으로는 미글리올, 시트르산트리에틸, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 지방산 에스테르로서, 구체적으로는 트리아세틴을 들 수 있다.
다른 양태로서, (1) 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, (2) 염화알칼리 금속, 유기산, 다가 알코올 에스테르 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상, 그리고 (3) 당알코올 및/또는 당류를 함유하는 고형 제제를 제공한다. 염화알칼리 금속으로서, 구체적으로는 염화나트륨 및/또는 염화칼륨을, 바람직하게는 염화나트륨을, 유기산으로서, 구체적으로는 아스코르브산 및/또는 푸마르산, 바람직하게는 푸마르산을, 다가 알코올 에스테르로서, 구체적으로는 미글리올, 시트르산트리에틸, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 지방산 에스테르로서, 구체적으로는 트리아세틴을 들 수 있다. 당알코올 및/또는 당류로서, 구체적으로는 이소말트, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 소르비톨, 락토오스, 수크로오스, 프룩토오스, 말토오스, 정제 백당 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이고, 바람직하게는 정제 백당, 환원 맥아당 물엿 및 D-만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이고, 보다 바람직하게는 환원 맥아당 물엿, D-만니톨을 들 수 있고, 특히 환원 맥아당 물엿과 D-만니톨의 혼합물이 바람직하다.
다른 양태로서, (1) 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, (2) 염화알칼리 금속, 유기산, 다가 알코올 에스테르 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상, (3) 당알코올 및/또는 당류, 그리고 (4) 수용성 고분자를 함유하는 고형 제제를 제공한다. 염화알칼리 금속으로서, 구체적으로는 염화나트륨 및/또는 염화칼륨을, 바람직하게는 염화나트륨을, 유기산으로서, 구체적으로는 아스코르브산 및/또는 푸마르산, 바람직하게는 푸마르산을, 다가 알코올 에스테르로서, 구체적으로는 미글리올, 시트르산트리에틸, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 지방산 에스테르로서, 구체적으로는 트리아세틴을 들 수 있다. 당알코올 및/또는 당류로서, 구체적으로는 이소말트, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 소르비톨, 락토오스, 수크로오스, 프룩토오스, 말토오스, 정제 백당 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이고, 바람직하게는 정제 백당, 환원 맥아당 물엿(말티톨) 및 D-만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이고, 보다 바람직하게는 환원 맥아당 물엿, D-만니톨을 들 수 있고, 특히 환원 맥아당 물엿(말티톨)과 D-만니톨의 혼합물이 바람직하다. 수용성 고분자로서, 구체적으로는 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자, 폴리비닐계 고분자이고, 바람직하게는 셀룰로오스계 고분자를 들 수 있다. 셀룰로오스계 고분자로서, 보다 구체적으로는 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 결정셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·히드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 등이고, 바람직하게는 히프로멜로오스를 들 수 있다.
다른 양태로서, (1) 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, (2) 염화알칼리 금속, 유기산, 다가 알코올 에스테르 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상, (3) 당알코올 및/또는 당류, (4) 수용성 고분자, 그리고 (5) 무기물을 함유하는 고형 제제를 제공한다. 염화알칼리 금속으로서, 구체적으로는 염화나트륨 및/또는 염화칼륨을, 바람직하게는 염화나트륨을, 유기산으로서, 구체적으로는 아스코르브산 및/또는 푸마르산, 바람직하게는 푸마르산을, 다가 알코올 에스테르로서, 바람직하게는 미글리올, 시트르산트리에틸, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 지방산 에스테르로서, 구체적으로는 트리아세틴을 들 수 있다. 당알코올 및/또는 당류로서, 구체적으로는 이소말트, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 소르비톨, 락토오스, 수크로오스, 프룩토오스, 말토오스, 정제 백당 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이고, 바람직하게는 정제 백당, 환원 맥아당 물엿(말티톨) 및 D-만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이고, 보다 바람직하게는 환원 맥아당 물엿(말티톨), D-만니톨을 들 수 있고, 특히 환원 맥아당 물엿(말티톨)과 D-만니톨의 혼합물이 바람직하다. 수용성 고분자로서, 구체적으로는 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자, 폴리비닐계 고분자이고, 바람직하게는 셀룰로오스계 고분자를 들 수 있다. 셀룰로오스계 고분자로서, 보다 구체적으로는 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 결정셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·히드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 등이고, 바람직하게는 히프로멜로오스를 들 수 있다. 무기물로서, 구체적으로는 경질무수규산, 함수이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크를 들 수 있고, 바람직하게는 경질무수규산, 탈크를 들 수 있다.
다른 양태로서, (1) 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그리고 (2) 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 고형 제제를 제공한다. 단, 고형 제제에 피복층을 형성하는 경우, 피복층 중에 셀룰로오스계 고분자를 함유하지 않는다. 셀룰로오스계 고분자로서, 구체적으로는 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 결정셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·히드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 등이고, 바람직하게는 히프로멜로오스를 들 수 있다.
다른 양태로서, (1) 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, (2) 셀룰로오스계 고분자, 그리고 (3) 무기물을 함유하는 고형 제제를 제공한다. 단, 고형 제제에 피복층을 형성하는 경우, 피복층 중에 셀룰로오스계 고분자 및 무기물을 함유하지 않는다. 셀룰로오스계 고분자로서, 구체적으로는 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 결정셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·히드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 등이고, 바람직하게는 히프로멜로오스를 들 수 있다. 무기물로서, 구체적으로는 경질무수규산, 함수이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크를 들 수 있고, 바람직하게는 경질무수규산, 탈크를 들 수 있다.
본 발명 제제는, 사용 전 물을 첨가하고 장시간 방치해도 수중 현탁성을 유지한다. 예를 들어, 현탁액은 본 발명 제제와 물을 혼합하여 조제할 수 있다. 다른 양태로서, 현탁액은 본 발명 제제 2g에 물 20ml를 첨가하여 혼합함으로써 조제할 수 있다. 또한 다른 양태로서, 현탁액은 보틀에 들어있는 본 발명 제제에, 물 20ml를 첨가하여 본 발명 제제와 물을 확실하게 혼합하기 위해 가만히 휘저음으로써 조제할 수 있다.
수중 현탁성이란, 본 발명 제제 약 1g에 대해 물 9.5mL를 첨가하였을 때, 육안으로 보아 균일한 현탁제가 되는 것을 말한다. 이들 물성을 총칭하여 본 명세서에서는 「균일 분산성」이라고 칭하는 경우가 있다.
본 발명 제제는, 용기에 투입할 때, 용기 표면에 거의 부착되지 않는다.
본 발명 제제는, 보관 후에 있어서의 제제끼리의 고착을 방지할 수 있다. 제제의 고착의 지표로서는, 용기에 제제를 충전하고 전도 후에 있어서의 제제의 유동성에 의해 확인할 수 있다.
본 발명 제제는, 유동성을 향상시켜 제조의 작업 효율을 증대시킬 수 있다. 제제의 유동성의 지표로서 안식각을 사용할 수 있다.
본 발명 제제는, 제17 개정 일본 약전에 규정된 용출 시험법(패들법)에 있어서의 용출 시험 개시 15분 후의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용출률이 75％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상, 보다 바람직하게는 85％ 이상이다.
본 발명 제제는, 직접 경구로 복용해도 되고, 본 발명 제제를 물이나 백탕에 현탁한 후, 그 본 발명 제제를 현탁한 액을 복용해도 된다. 본 발명 제제는, 성인뿐만 아니라 소아에 의해 복용되어도 되고, 특히 소아에 있어서는 본 발명 제제를 물이나 백탕에 현탁한 후, 그 본 발명 제제를 현탁한 액을 복용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예, 비교예 및 참고예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 제한되는 것은 아니다. 화합물 II는, 국제 공개 제2016/175224호 팸플릿에 개시되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 A 화합물 I의 제조 방법
Figure 112020122856943-pct00007
화합물 II(4.0g, 8.3mmol)에 탄산칼륨(1483.4mg, 10.7mmol)과 요오드화칼륨(549.5㎎, 3.3mmol), 테트라히드로푸란(33.1g), N,N-디메틸아세트아미드(3.8g) 및 물(80.3mg)을 첨가하고 교반하였다. 60℃까지 승온시키고, 클로로메틸메틸카보네이트(1758.9mg, 14.2mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 9시간 교반하고 20℃까지 냉각하였다. 아세트산(822.0㎎), 2-프로판올(3.1g) 및 물(20.0g)을 첨가하고, 테트라히드로푸란(1.8g, 8.9g)으로 2회 추출하였다. 감압 농축에 의해, 액 중량을 약 32g까지 용매를 증류 제거하였다. 45℃까지 승온시킨 후, 2-프로판올(1.6g)을 첨가하고 20℃까지 냉각하였다. 아세트산나트륨(339.0㎎)과 물(46.0g)로 조제한 아세트산나트륨 수용액을 첨가한 후, 5℃까지 냉각하였다. 5℃에서 3시간 교반한 후, 발생한 담황 백색 침전물을 여과 취출하였다. 2-프로판올(4.7g)과 물(6.0g)의 혼합액으로 얻어진 고체를 세정한 후, 2-프로판올(6.3g)로 고체를 다시 세정하였다. 얻어진 담황 백색 고체에 디메틸술폭시드(30.9g)를 첨가하고 교반하였다. 60℃까지 승온시키고, 디메틸술폭시드(2.2g)와 물(4.8g)의 혼합액을 첨가하였다. 디메틸술폭시드(19.9g)와 물(28.4g)의 혼합액을 더 첨가하고, 20℃까지 냉각하였다. 20℃에서 3시간 교반한 후, 발생한 백색 침전물을 여과 취출하였다. 디메틸술폭시드(8.0g)와 물(4.8g)의 혼합액으로 얻어진 고체를 세정한 후, 물(12.0g)로 고체를 다시 세정하였다. 얻어진 고체를 건조시킴으로써, 화합물 I(4.21g)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 2.91-2.98(1H, m), 3.24-3.31(1H, m), 3.44(1H, t, J＝10.4Hz), 3.69(1H, dd, J＝11.5, 2.8Hz), 3.73(3H, s), 4.00(1H, dd, J＝10.8, 2.9Hz), 4.06(1H, d, J＝14.3Hz), 4.40(1H, d, J＝11.8Hz), 4.45(1H, dd, J＝9.9, 2.9Hz), 5.42(1H, dd, J＝14.4, 1.8Hz), 5.67(1H, d, J＝6.5Hz), 5.72-5.75(3H, m), 6.83-6.87(1H, m), 7.01(1H, d, J＝6.9Hz), 7.09(1H, dd, J＝8.0, 1.1Hz), 7.14-7.18(1H, m), 7.23(1H, d, J＝7.8Hz), 7.37-7.44(2H, m)
분말 X선 회절 2θ(°): 8.6°±0.2°, 14.1°±0.2°, 17.4°±0.2°, 20.0°±0.2°, 24.0°±0.2°, 26.3°±0.2°, 29.6°±0.2° 및 35.4°±0.2°에 특징적인 피크를 갖는다.
화합물 I의 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 나타낸다.
(1) 안정화제의 검토
안정화제를 검토하기 위해, 표 2 내지 표 4에 나타내는 안정화제와 식 (I)로 표시되는 화합물을 습식 조립하고, 제조된 과립제의 경시 안정성 시험 후에 있어서의 유사체인 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량을 평가하였다. 표 1에 나타낸 처방의 제제를 교반 조립법에 의해 제조하였다.
Figure 112020122856943-pct00008
(제제의 제조법)
표 1에 나타내는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 정제 백당, 분말 환원 맥아당 물엿(말티톨), 안정화제 및 히드록시프로필셀룰로오스를 하이 스피드 믹서(FS-GS SJT 10 하이 스피드 믹서, 후카에 파우텍)로 혼합하고, 물을 첨가하여, 교반 조립을 행하였다. 그 후, 조립물을 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하고, 유동층 조립기(WSG2&5 fluid bed dryer granulator, 오카와라 세이사쿠쇼)로 65 내지 70℃에서 건조를 행하였다. 건조 후, 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하여 과립제를 얻었다. 하이 스피드 믹서의 조립 조건은 이하와 같다.
(조립 조건)
·조립기: FS-GS SJT 10 하이 스피드 믹서
·교반기 회전수: 250회전/분
·초퍼 회전수: 2500회전/분
·액주 가속도: 21±2g/분
·수분량: 4 내지 6.5중량％
·매싱 시간: 1분±5초
(제제의 경시 안정성 시험)
제조한 제제를 60℃에서 2주간 보존하고, 유사 물질인 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량을 측정하였다.
(안정화제)
안정화제로서는, 표 2 내지 표 4에 나타내는 바와 같이, 염화나트륨(간토 가가쿠), 염화칼륨(와코 준야쿠), 아스코르브산(나카라이 테스크), 푸마르산(Merck), 중쇄 지방산 트리글리세라이드미글리올(미츠바 보에키), 시트르산트리에틸(Merck), 아질산나트륨(나카라이 테스크), 글리세린(간토 가가쿠), 비타민 E(Merck)를 사용하였다.
Figure 112020122856943-pct00009
Figure 112020122856943-pct00010
Figure 112020122856943-pct00011
(식 (II)로 표시되는 화합물의 측정법)
이하의 방법, 조건에 의해 액체 크로마토그래프로, 식 (II)로 표시되는 화합물의 양을 측정하였다.
·검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 260㎚)
·칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 3.0×150㎜
·칼럼 온도: 35℃ 부근의 일정 온도
·이동상 A: 0.1％ 트리플루오로아세트산/0.2mM EDTA 용액, 이동상 B: 아세토니트릴
·이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 5와 같이 변경하여 농도 구배 제어한다.
Figure 112020122856943-pct00012
·유량: 약 0.6mL/min
·주입량: 5μL
·샘플 쿨러 온도: 약 5℃
·오토 인젝터 세정액: 아세토니트릴/메탄올 혼합액(1:3)
·면적 측정 범위: 시료 용액 주입 후 50분간
·식 (II)로 표시되는 화합물의 양의 계산식
식 (II)로 표시되는 화합물의 양(％)＝(ATII/ΣAT)×100
ATII: 시료 용액의 식 (II)로 표시되는 화합물의 피크 면적
ΣAT: 시료 용액의 피크 면적의 합계(블랭크 및 시스템 피크는 제외함)
(결과)
실시예 1 내지 6, 비교예 1 내지 4 제제를 경시 안정성 시험한 경우의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％)을 표 6 내지 표 8에 나타낸다. 그 결과, 실시예 1 내지 6의 과립제의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％)은, 비교예 4의 안정화제를 함유하지 않는 과립제보다 낮았다. 특히, 실시예 1의 염화나트륨, 실시예 3의 아스코르브산, 실시예 4의 푸마르산 및 실시예 5의 중쇄 지방산 트리글리세라이드미글리올을 함유하는 과립제에서는, 비교예 4의 안정화제를 함유하지 않는 과립제에 비해, 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량이 상당히 적었다.
Figure 112020122856943-pct00013
Figure 112020122856943-pct00014
Figure 112020122856943-pct00015
(2) 부형제의 검토
부형제를 검토하기 위해, 표 9 내지 표 11에 나타내는 부형제와 식 (I)로 표시되는 화합물을 습식 조립하고, 제조된 과립제의 경시 안정성 시험 후에 있어서의 유사체인 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량을 평가하였다.
(제제의 제조법)
표 9 내지 표 11에 나타내는 부형제와 식 (I)로 표시되는 화합물을 1:1로 주머니 내에서 혼합한 후, 30메쉬(선 직경 0.22㎜)의 체에 통과시켰다. 체를 통과한 혼합 분말을 유발에서 혼합한 후에, 원료의 투입량에 대해 조립 수분이 약 5중량％가 되도록 정제수를 서서히 첨가하고, 유봉을 사용하여 반죽하였다. 반죽한 것을, 16메쉬(선 직경 0.55㎜)의 금속망에서 손으로 압출하면서 습식 정립하였다. 정립한 조립물을 통기식 건조기에서 건조시키고, 20메쉬(선 직경 0.40㎜)의 금속망에서 손으로 압출하면서 조립하였다.
(제제의 경시 안정성 시험)
제조한 제제를 60℃에서 2주간 보존하고, 유사 물질인 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량을 측정하였다.
(부형제)
부형제로서는, 표 9 내지 표 11에 나타내는 바와 같이, 정제 백당(Merck), 환원 맥아당 물엿(말티톨, ROQUETTE), D-만니톨(ROQUETTE), 유당 수화물(DMV-Fonterra), 소르비톨(Merck), 에리트리톨(ROQUETTE), 크실리톨(ROQUETTE), 이소말트(Beneo palatinit)를 사용하였다.
Figure 112020122856943-pct00016
Figure 112020122856943-pct00017
Figure 112020122856943-pct00018
(결과)
실시예 7 내지 9, 참고예 1 내지 5 제제를 경시 안정성 시험한 경우의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％)과 각 부형제의 융점을 표 12 내지 표 14에 나타낸다. 그 결과, 실시예 7 내지 9의 과립제의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％)은, 참고예 1, 2 및 5의 과립제와 비교하면 조금 낮았다. 또한, 참고예 3 및 4의 과립제의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％)은, 실시예 7 내지 9의 과립제와 거의 동일하였지만, 융점이 실시예 7 내지 9와 비교하면 낮아 고착될 가능성이 있었다. 따라서 부형제로서는, 정제 백당, 환원 맥아당 물엿(말티톨) 및 D-만니톨이 바람직하다고 생각되었다.
Figure 112020122856943-pct00019
Figure 112020122856943-pct00020
Figure 112020122856943-pct00021
(3) 부형제의 조합의 검토
바람직한 부형제로서, 정제 백당, 환원 맥아당 물엿(말티톨) 및 D-만니톨을 선택하였지만, 이들 부형제의 조합을 검토하기 위해, 표 15, 표 16에 나타내는 부형제의 조합과 식 (I)로 표시되는 화합물을 습식 조립하고, 제조된 과립제의 (a) 유사체인 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량, (b) 수중 현탁성, (c) 용기 부착성, (d) 세립 수율, (e) 부피 밀도를 평가하였다. 표 15 및 표 16에 나타낸 처방의 제제를 교반 조립법에 의해 제조하였다.
Figure 112020122856943-pct00022
Figure 112020122856943-pct00023
(제제의 제조법)
표 15, 표 16에 나타내는 식 (I)로 표시되는 화합물, 부형제 및 폴리비닐피롤리돈을 하이 스피드 믹서(LFS-GS-2J 하이 스피드 믹서, 후카에 파우텍)에 의해 혼합하고, 물을 첨가하여, 교반 조립을 행하였다. 그 후, 조립물을 파워 밀(P-3S형, 쇼와 기카이 고사쿠쇼)로 정립하고, 유동층 조립기(MP-01 Fluid bed dryer granulator, 파우렉스)로 65 내지 70℃에서 건조를 행하였다. 건조 후, 파워 밀(P-3S형, 쇼와 기카이 고사쿠쇼)로 정립하여 과립제를 얻었다. 하이 스피드 믹서의 조립 조건은 이하와 같다.
(조립 조건)
·조립기: LFS-GS-2J 하이 스피드 믹서
·교반기 회전수: 333회전/분
·초퍼 회전수: 2500회전/분
·액주 가속도: 20±3.5g/분
·수분량: 3 내지 7.5중량％
·매싱 시간: 1 내지 2분±5초
(제제의 수중 현탁성 시험)
본 발명 제제 약 1g에 대해 물 9.5mL를 첨가하였을 때, 육안으로 보아 균일한 현탁제가 되는 데 요한 전도 혼화 횟수를 기록하였다.
(제제의 용기 부착성)
본 발명 제제의 제조에 있어서, 조립 후에 교반 조립기의 내벽에 부착된 조립물의 양을 육안으로 확인하였다. 용기 부착성의 지표로서는, 긁어낸 후의 부착의 유무로 평가하였다.
(제제의 세립 수율 측정)
본 발명 제제 100g을 30호 및 140호의 체로 거르고, 체로 거른 과립제 전량에 대한, 30호의 체를 통과하고, 140호의 체 위에 남은 과립제의 양의 비율을 산출하였다.
(제제의 부피 밀도 측정)
본 발명 제제를, 용적 100mL의 용기에 넘칠 때까지 유입하고, 용기의 상면으로부터 과잉의 제제를 조심스럽게 문질러 떨어뜨렸다. 미리 실제 용기의 중량을 뺀 용기 중량으로부터 용기 내의 제제 중량의 값을 얻어, 이하의 식으로부터 부피 밀도를 구하였다.
부피 밀도＝용기 내의 제제 중량/100
(부형제)
부형제로서는, 표 15, 표 16에 나타내는 바와 같이, 정제 백당(Merck), 환원 맥아당 물엿(말티톨, ROQUETTE), D-만니톨(ROQUETTE)을 조합하여 사용하였다.
(결과)
실시예 10 내지 12, 비교예 5, 6 제제의 수중 현탁성, 용기 부착성, 세립 수율 및 부피 밀도를 표 17, 표 18에 나타낸다. 그 결과, 부형제가 환원 맥아당 물엿(말티톨) 및 D-만니톨의 혼합물인 실시예 10 내지 12 제제는, 수중 현탁성이 우수하고, 용기에 대한 부착성도 적으며, 부피 밀도도 0.5g/mL 이상이었다. 특히, 실시예 10 및 11은 세립 수율도 90％ 이상으로 높았다. 한편, 부형제가 정제 백당과 환원 맥아당 물엿(말티톨), 정제 백당과 D-만니톨의 혼합물인 비교예 5 및 6은 수중 현탁성이 실시예에 비해 나쁘고, 용기 부착성도 컸다. 특히, 비교예 6은 세립 수율도 낮았다.
Figure 112020122856943-pct00024
Figure 112020122856943-pct00025
(4) 결합제의 검토
결합제를 검토하기 위해, 표 19에 나타내는 결합제와 식 (I)로 표시되는 화합물을 습식 조립하고, 제조된 제제의 (a) 경시 안정성 시험 후에 있어서의 유사체인 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량과 (b) 부피 밀도를 평가하였다. 표 19에 나타내는 처방의 제제를 교반 조립법에 의해 제조하였다. 결합제로서는, 폴리비닐피롤리돈 K25(BASF), 히드록시프로필셀룰로오스 SL(신에쓰 가가쿠 고교)을 사용하였다.
Figure 112020122856943-pct00026
(제제의 제조법)
표 19에 나타내는 식 (I)로 표시되는 화합물, 정제 백당, 환원 맥아당 물엿(말티톨) 및 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 SL(닛본 소다) 또는 폴리비닐피롤리돈 K25를 하이 스피드 믹서(LFS-GS-2J 하이 스피드 믹서, 후카에 파우텍)에 의해 혼합하고, 물을 첨가하여, 교반 조립을 행하였다. 그 후, 조립물을 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하고, 유동층 조립기(MP-01 Fluid bed dryer granulator, 파우렉스)로 65 내지 70℃에서 건조를 행하였다. 건조 후, 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하여, 과립제를 얻었다. 하이 스피드 믹서의 조립 조건은 이하와 같다.
(조립 조건)
·조립기: LFS-GS-2J 하이 스피드 믹서
·교반기 회전수: 333회전/분
·초퍼 회전수: 2500회전/분
·액주 가속도: 20±3.5g/분
·수분량: 3 내지 7.5중량％
·매싱 시간: 1 내지 2분±5초
(제제의 경시 안정성 시험)
제조한 제제를 60℃에서 2주간 보존하고, 유사 물질인 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량을 측정하였다.
(제제의 부피 밀도 측정)
본 발명 제제를, 용적 100mL의 용기에 넘칠 때까지 유입하고, 용기의 상면으로부터 과잉의 제제를 조심스럽게 문질러 떨어뜨렸다. 미리 실제 용기의 중량을 뺀 용기 중량으로부터 용기 내의 제제 중량의 값을 얻어, 이하의 식으로부터 부피 밀도를 구하였다.
부피 밀도＝용기 내의 제제 중량/100
(결과)
실시예 13, 14, 참고예 6 제제의 경시 안정성 시험한 경우의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％) 및 부피 밀도를 표 20에 나타낸다. 그 결과, 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 참고예 6 제제에 비해, 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 실시예 12 및 13 제제 쪽이, 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％)이 낮았다. 또한, 폴리비닐피롤리돈의 양이 3중량％인 실시예 13 제제에 비해, 1중량％인 실시예 12 제제 쪽이 경시 안정성 시험한 경우의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％)이 낮고, 부피 밀도도 낮았다.
Figure 112020122856943-pct00027
(5) 유동화제의 검토
유동화제를 검토하기 위해, (a) 제제를 경시 보존한 후의 유사 물질량, (b) 제제끼리의 고착성을 평가하였다. 표 21, 표 22에 나타내는 처방의 제제를 교반 조립법에 의해 제조하였다. 유동화제로서는 경질무수규산(Cab-o-sil, CABOT) 1％, 3％, 함수이산화규소(RxCIPIENTS) 1％, 3％, 및 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV, JRS PHARMA) 1％, 3％를 사용하였다.
Figure 112020122856943-pct00028
Figure 112020122856943-pct00029
(제제의 제조법)
표 21, 표 22에 나타내는 식 (I)로 표시되는 화합물, 환원 맥아당 물엿(말티톨), D-만니톨, 폴리비닐피롤리돈 K25, 수크랄로스, 유동화제(경질무수규산, 함수이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨 중 어느 것) 및 스트로베리 플레이버를 하이 스피드 믹서(LFS-GS-2J 하이 스피드 믹서, 후카에 파우텍)에 의해 혼합하고, 물을 첨가하여, 교반 조립을 행하였다. 그 후, 조립물을 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하고, 유동층 조립기(MP-01 Fluid bed dryer granulator, 파우렉스)로 65 내지 70℃에서 건조를 행하였다. 건조 후, 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하고, 과립제를 얻었다. 하이 스피드 믹서의 조립 조건은 이하와 같다.
(조립 조건)
·조립기: LFS-GS-2J 하이 스피드 믹서
·교반기 회전수: 333회전/분
·초퍼 회전수: 2500회전/분
·액주 가속도: 20±3.5g/분
·수분량: 3 내지 7.5중량％
·매싱 시간: 1 내지 2분±5초
(제제의 경시 안정성 시험)
제조한 본 발명 제제를 60℃에서 2주간 보존하고, 유사 물질인 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량을 측정하였다.
(제제의 고착성 시험)
4mL의 갈색병에, 1g의 제제를 충전하고, 당해 병을 3회 전도 시에 저부에 있는 제제가 유동하는 경우는 ○, 당해 병을 3회 전도 시에 상부의 제제가 유동하는 경우는 △, 당해 병을 3회 전도 시에 전혀 제제가 유동하지 않는 경우는 ×로 평가하였다.
(결과)
실시예 15 내지 18, 비교예 7, 8 제제를 경시 안정성 시험한 경우의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％) 및 제제의 고착성을 표 23, 표 24에 나타낸다. 그 결과, 실시예 15 내지 18 제제의 식 (II)로 표시되는 화합물의 증가량(％)은, 푸마르산스테아릴나트륨을 함유하는 비교예 7 및 8 제제와 거의 동일하고, 유동화제의 양을 변경해도 거의 동일하였다.
한편, 실시예 15 내지 18, 비교예 7, 8 제제의 고착성을 검토한 결과, 비교예 7, 8 제제에 비해 실시예 15 내지 18 제제 쪽이 고착성은 적었다.
Figure 112020122856943-pct00030
Figure 112020122856943-pct00031
(6) 현탁화제의 검토
현탁화제를 검토하기 위해, 제제의 수중 현탁성을 평가하였다. 표 25에 나타내는 처방의 본 발명 제제를 교반 조립법에 의해 제조하였다. 현탁화제로서는, 히프로멜로오스(TC-5, 신에쓰 가가쿠 고교), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 닛본 소다), 메틸셀룰로오스(SM-4, 신에쓰 가가쿠 고교)를 사용하였다.
Figure 112020122856943-pct00032
(제제의 제조법)
표 25에 나타내는 식 (I)로 표시되는 화합물, D-만니톨, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 염화나트륨 및 폴리비닐피롤리돈 K25를 버티컬 그래뉼레이터(VG-50형, 파우렉스)에서 혼합하고, 물을 첨가하여, 교반 조립을 행하였다. 그 후, 조립물을 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하고, 유동층 조립기(GPGC-15&30 fluid bed dryer granulator, 파우렉스)로 65 내지 70℃에서 건조를 행하였다. 건조 후, 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하였다. 정립한 조립물과 수크랄로스 및 현탁화제(히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 중 어느 것), 경질무수규산 및 스트로베리 플레이버를 V형 혼합기(130L V 타입 블렌더, 토쿠주 고사쿠쇼사 제조)로 혼합하여 과립제로 하였다.
(조립 조건)
·조립기: 버티컬 그래뉼레이터 VG-50형
·교반기 회전수: 200회전/분
·초퍼 회전수: 2500회전/분
·액주 가속도: 105±3g/분
·수분량: 4.5 내지 7.5중량％
·매싱 시간: 1 내지 3분±5초
(제제의 수중 현탁성 시험)
본 발명 제제 1g을 9.5mL의 물이 들어있는 마개를 구비한 용기에 투입하고, 마개를 구비한 용기를 40회 왕복 전도시키고, 그 직후, 용기의 상부 및 하부로부터 액을 채취하였다. 또한, 용기 전도 종료한 후, 10분 실온에 방치하고, 용기 중앙부에서 액을 채취하였다. 채취한 액 중에 있어서의 식 (I)로 표시되는 화합물 농도를 측정하였다.
(식 (I)로 표시되는 화합물의 측정법)
이하의 방법, 조건에 의해 액체 크로마토그래프로, 식 (I)로 표시되는 화합물의 양을 측정하였다.
·검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 260㎚)
·칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛, 2.1×50㎜(Waters)
·칼럼 온도: 35℃ 부근의 일정 온도
·이동상 A: 0.1％ 트리플루오로아세트산/0.2mM EDTA 용액, 이동상 B: 아세토니트릴
·이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 26과 같이 변경하여 농도 구배 제어한다
Figure 112020122856943-pct00033
·유량: 약 0.6mL/min
·주입량: 4μL
·샘플 쿨러 온도: 약 5℃
·오토 인젝터 세정액: 아세토니트릴
·면적 측정 범위: 시료 용액 주입 후 8분간
·식 (I)로 표시되는 화합물의 양의 계산식
식 (I)로 표시되는 화합물의 양(％)＝MS/C×AT/AS×100
MS: 칭량량(㎎)
C: 제제 중 표시량(㎎/mL)
AS: 표준 용액으로부터 얻어지는 피크 면적
AT: 시료 용액으로부터 얻어지는 피크 면적
(수중 현탁성의 평가)
이하의 식으로부터 제제의 현탁성을 평가하였다.
용기 전도 10분 후에 있어서의 용기의 위치 중앙의 현탁액 중의 식 (I)로 표시되는 화합물량의 비율(％)＝(용기 전도 10분 후에 있어서의 용기의 위치 중앙의 현탁액 중의 식 (I)로 표시되는 화합물 농도/용기 전도 직후에 있어서의 용기의 위치 중앙의 현탁액 중의 식 (I)로 표시되는 화합물 농도)×100(％)
(결과)
실시예 19, 참고예 7, 8 및 비교예 9 제제의 수중 현탁성을 표 27에 나타낸다. 그 결과, 현탁화제를 함유하지 않는 비교예 9에 비해, 실시예 19 및 참고예 7, 8의 현탁액 중에 있어서의 식 (I)로 표시되는 화합물량의 비율이 높았다. 특히, 히프로멜로오스를 함유하는 실시예 19 제제의 현탁액 중에 있어서의 식 (I)로 표시되는 화합물량의 비율이 높고, 수중 현탁성이 양호하였다.
Figure 112020122856943-pct00034
(7) 활택제의 검토
활택제를 검토하기 위해, 제제의 유동성 지표가 되는 안식각을 평가하였다. 표 28에 나타내는 처방의 제제를 교반 조립법에 의해 제조하였다. 활택제로서는 탈크(머크, LUB)를 사용하였다.
Figure 112020122856943-pct00035
(제제의 제조법)
표 28에 나타내는 식 (I)로 표시되는 화합물, D-만니톨, 환원 맥아당 물엿(말티톨), 염화나트륨, 폴리비닐피롤리돈 K25 및 히프로멜로오스를 버티컬 그래뉼레이터(FM-VG50형, 파우렉스)에 의해 혼합하고, 물을 첨가하여, 교반 조립을 행하였다. 그 후, 조립물을 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하고, 유동층 조립기(GPGC-15&30 fluid bed dryer granulator, 파우렉스)로 65 내지 70℃에서 건조를 행하였다. 건조 후, 파워 밀(P-3S형, 쇼와 가가쿠 기카이 고사쿠쇼)로 정립하였다. 정립한 조립물과 탈크, 수크랄로스, 경질무수규산 및 스트로베리 플레이버를 V형 혼합기(130L V 타입 블렌더, 토쿠주 코우사쿠쇼)에서 혼합하여, 과립제로 하였다.
(조립 조건)
·조립기: 버티컬 그래뉼레이터 VG-50형
·교반기 회전수: 200회전/분
·초퍼 회전수: 2500회전/분
·액주 가속도: 105±3g/분
·수분량: 4.5 내지 7.5중량％
·매싱 시간: 1 내지 3분±5초
(제제의 안식각 측정)
제조한 제제를 파우더 테스터(호소카와 미크론)에 의해, 이하의 조건에서 안식각을 측정하였다.
동작 시간: 170초, 슬로우다운: 10초, 진폭: 1.5㎜
(결과)
실시예 20, 비교예 10 제제의 안식각을 표 29에 나타낸다. 그 결과, 탈크를 함유하지 않는 비교예 10 제제에 비해 탈크를 함유한 실시예 20 제제 쪽이 안식각이 작아져, 탈크를 함유함으로써 제제의 유동성을 높일 수 있음이 명확해졌다.
Figure 112020122856943-pct00036
(8) 용출률의 측정
표 28에 나타내는 실시예 20 제제를 SP(알루미늄) 포장하고, 25℃에서 상대 습도 60％, 3, 6, 9 및 12개월 보존하여, 식 (I)로 표시되는 화합물의 용출률을 측정하였다.
(제제의 용출성 시험)
제조한 제제를 25℃, 상대 습도 60％에서 주간 보존하여, 일본 약전의 용출 시험법(제2법, 패들법)으로 식 (I)로 표시되는 화합물의 용출률을 측정하였다. 용출 시험법에서 사용한 액은, 용출 제2액(세틸트리메틸암모늄브로마이드를 함유)을 사용하고, 패들의 회전수는 50rpm으로 하였다.
(결과)
도 2에 나타내는 바와 같이, 실시예 20 제제의 용출률은, 조제 직후의 제제의 용출률과 25℃, 상대 습도 60％, 3, 6, 9 및 12개월 보존 후의 제제에 있어서 거의 차이는 없었다.
(9) 다른 화합물량을 갖는 제제
다른 양태로서, 표 29에 나타내는 실시예 21의 제제를 조제하였다. 실시예 21은 실시예 20과 마찬가지로 교반 조립법으로 제조하였다.
Figure 112020122856943-pct00037
식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 본 발명 제제는, 다양한 검토에 의해 안정성, 수중 현탁성, 유동성 등이 향상되었다. 이에 의해, 본 발명 제제를 수중에 현탁할 수 있어, 소아라도 본 발명 제제를 용이하게 복용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 식 (I):
    Figure 112022076801156-pct00038

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    0.01 내지 10중량%의, 염화알칼리 금속, 유기산, 및 다가 알코올 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 성분을 함유하며,
    상기 염화알칼리 금속이 염화나트륨, 염화칼륨, 또는 둘 다이고,
    상기 유기산이 아스코르브산, 푸마르산, 또는 둘 다이고,
    상기 다가 알코올 에스테르가 미글리올, 시트르산트리에틸 또는 둘 다인, 경구 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    염화알칼리 금속을 함유하고, 당해 염화알칼리 금속이 염화나트륨, 염화칼륨, 또는 둘 다인 경구 제제.
  3. 식 (I):
    Figure 112022076801156-pct00043

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및
    0.01 내지 10중량%의 셀룰로오스계 고분자를 함유하며,
    상기 셀룰로오스계 고분자가 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 경구 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 내지 99.5중량%의 당알코올, 당류, 또는 둘 다를 더 함유하고,
    상기 당알코올, 당류, 또는 둘 다가 이소말트, 환원 맥아당 물엿, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 소르비톨, 락토오스, 및 정제 백당으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 경구 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    0.01 내지 10중량%의 수용성 고분자를 더 함유하고,
    상기 수용성 고분자가 셀룰로오스계 고분자이고,
    상기 셀룰로오스계 고분자가 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스프탈산에스테르 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 경구 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    셀룰로오스계 고분자가 히프로멜로오스인 경구 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.01 내지 10중량%의 무기물을 더 함유하고,
    상기 무기물이 함수이산화규소, 경질무수규산 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 경구 제제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    제17 개정 일본 약전에 규정된 용출 시험법(패들법)에 있어서의 용출 시험 개시 15분 후의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용출률이 80％ 이상인 경구 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I):
    Figure 112022076801156-pct00040

    로 표시되는 화합물을 1 내지 80㎎ 함유하는 경구 제제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    과립제 또는 드라이 시럽제인 경구 제제.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 경구 제제를 포함하는 경구용 현탁액.
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