CN104254249B

CN104254249B - 帕唑帕尼制剂

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Publication number: CN104254249B
Application number: CN201280052742.8A
Authority: CN
Inventors: G.A.坎贝尔; H.理查德森; P.A.威廉姆斯
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Leo Osip Ray Co ltd; Novartis AG
Priority date: 2011-10-31
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2032-10-16
Also published as: JP2014534215A; US10596263B2; AU2012332952B2; JP2017197542A; KR20140096082A; RU2014115289A; KR101993436B1; US9278099B2; US20180360971A1; JP6200893B2; IN2014CN02850A; HK1201685A1; US20140255505A1; EP2773204A4; BR112014010551A2; WO2013066616A1; RU2616500C2; US10080802B2; JP6423484B2; EP2773204A1

Abstract

5‑[[4‑[(2,3‑二甲基‑2H‑吲唑‑6‑基)甲基氨基]‑2‑嘧啶基]氨基]‑2‑甲基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐的颗粒化制剂，其适合用含水媒介物重构，以及相关的口服悬浮液。

Description

帕唑帕尼制剂

发明领域

本发明涉及包含作为活性成分的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺的药物组合物，以及所述组合物在治疗增殖性疾病，例如癌症中的用途。具体地，所述药物组合物包含作为活性成分的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，其为VEGF的抑制剂。

发明背景

帕唑帕尼是靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、-2和-3，血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)-α/-β，和c-Kit的血管发生抑制剂。帕唑帕尼(5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺)的盐酸盐由GlaxoSmithKline作为Votrient®销售，其在美国和其他国家批准用于治疗肾细胞癌（RCC）。

目前，Votrient®以用于口服施用的200 mg片剂的形式开具处方给成人，每一200mg片剂包含等价于200 mg帕唑帕尼游离碱的量的帕唑帕尼盐酸盐。

尽管目前的片剂对于在成人中的使用是可接受的，但片剂对于向儿童施用帕唑帕尼的潜在未来使用不是优选的。在儿科人群中，常常期望可得到作为粉末的药物，用于重构成口服悬浮液。制造这样的粉末需要将多种赋形剂与活性物质干燥掺合，以提供粉末掺合物的良好流动性质和含量均一性。

关于帕唑帕尼在儿科制剂中的使用，存在若干其他挑战。例如，该药物物质的性质有利于盐酸盐在含水环境中向游离碱和水合物形式的转变，以致于标准制剂不能在25℃/65% RH或室温的长期贮存条件下提供足够的悬浮液稳定性。此外，已发现该药物具有苦味，并且因此，味道掩蔽是必不可少的。

期望发明出适合施用于儿科人群的帕唑帕尼盐酸盐的儿科制剂。

发明概述

本发明涉及5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐的直接掺合制剂，其适合使用含水媒介物重构。本发明还涉及制备的含水悬浮液、或分散体、制剂，特别是稳定的口服药物制剂，其包含与含水媒介物混合的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。此外，本发明涉及制备这些制剂的方法。

附图简述

图1是显示PVP含量对于所公开制剂的粘度的影响的图示。

图2是显示在不同pH下，帕唑帕尼在水中溶解度的图示。

详细描述

根据一个实施方案，本发明是5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐的直接粉末掺合制剂，其适合使用含水媒介物重构。

根据另一个实施方案，提供了包含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐、增稠剂、悬浮剂、缓冲剂和甜味剂的直接粉末掺合制剂。

根据另一个实施方案，提供了包含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、增稠剂、悬浮剂、缓冲剂和甜味剂的直接粉末掺合制剂。

根据另一个实施方案，提供了包含微粉化的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、增稠剂、悬浮剂、表面活性剂、缓冲剂、防腐剂、防粘剂、甜味剂和香料的直接粉末掺合制剂。

根据另一个实施方案，提供了包含微粉化的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、作为增稠剂的瓜尔胶、作为悬浮剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、作为表面活性剂的聚山梨酯80、作为缓冲剂的柠檬酸和磷酸钠、作为抗微生物防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯、作为防粘剂的胶体二氧化硅、作为甜味剂的三氯蔗糖和甘露醇、和柠檬香料的直接粉末掺合制剂。

根据另一个实施方案，提供了包含35.0-50.0 w/w%的微粉化的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、作为增稠剂的3.0-8.0 w/w%的瓜尔胶、作为悬浮剂的3.0-12.0 w/w% (或有利地为3.2-7.8 w/w%)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、作为表面活性剂的0.02-0.55 w/w%的聚山梨酯80、作为缓冲剂的约4.7w/w%的柠檬酸和约4.0 w/w%的磷酸钠、作为抗微生物防腐剂的1.2-2.0 w/w%的对羟基苯甲酸甲酯、作为防粘剂的0.32-0.64 w/w%的胶体二氧化硅、作为甜味剂的5.0-11.0 w/w%的三氯蔗糖和18.0-30.0的甘露醇、和1.0-5.0 w/w%的柠檬香料的直接粉末掺合制剂。

根据另一个实施方案，提供了包含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、增稠剂、悬浮剂、表面活性剂、缓冲剂、防腐剂、防粘剂、甜味剂、香料和含水媒介物的口服悬浮液。

根据另一个实施方案，提供了包含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、作为增稠剂的瓜尔胶、作为悬浮剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、作为表面活性剂的聚山梨酯80、作为缓冲剂的柠檬酸和磷酸钠、作为抗微生物防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯、作为防粘剂的胶体二氧化硅、作为甜味剂的三氯蔗糖和甘露醇、柠檬香料和水的口服悬浮液。

所述直接粉末掺合物的组分可以通过任何顺序组合，单独地组合或与预混合的掺合物的两种或更多种组分组合。根据一个实施方案，在与其他成分组合之前，将瓜尔胶、甘露醇和聚山梨酯80组合到单个的多组分颗粒中。

帕唑帕尼，其优选作为单盐酸盐存在，是5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，如下式(I)所示：

(I)。

国际申请号PCT/US01/49367 (具有国际申请日2001年12月19日，国际公开号WO02/059110和国际公开日2002年8月1日)中公开并要求保护帕唑帕尼及其药学上可接受的盐，其可用作VEGFR活性抑制剂，特别是用于治疗癌症。帕唑帕尼可如WO'110公开中的指导制备。具体地，帕唑帕尼的单盐酸盐描述在实施例69中。

帕唑帕尼活性物质优选是微粉化的。已发现，帕唑帕尼的微粉化增强该药物的溶解度和体内暴露。颗粒大小降低还有助于改进悬浮液的口感。微粉化可使用本领域中已知的技术实现。根据一个实施方案，通过使用流体能量喷射磨（fluid energy jet mill）实现颗粒大小降低，其中粉末悬浮在粉碎室中的高速氮气流中，并且由于冲击和磨擦（其因为悬浮在氮气流中的颗粒之间的高速碰撞）而导致它们破碎成更小的颗粒的原理，使颗粒大小降低。离心力导致较大的重颗粒与较小、较轻的颗粒分开。小颗粒被朝向磨中心的逃逸流体流拖曳，在此它们被排出到过滤袋中，并且该材料随后被收集到转鼓（drums）中。大颗粒被向外抛，在此它们重新循环并再次碰撞，导致它们破碎。根据一个实施方案，帕唑帕尼盐酸盐颗粒的所得颗粒大小分布为>90%在0.61和10.0微米之间。在另一个实施方案中，至少50%是1-10微米，优选1.1-3.9微米。在另一个实施方案中，90%是20微米或更小，优选10微米或更小。

有利地，微粉化的帕唑帕尼(在含水媒介物中重构之前)以约35%至约50% w/w的量存在于直接掺合粉末制剂中，且进一步可选地在35%和45% w/w之间。根据另一个实施方案，微粉化的帕唑帕尼的量是约39.0%至41.6% w/w。

增稠剂、悬浮剂、表面活性剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂和香料的实例是本领域中理解的，这样的组分描述于例如Martindale--The Extra Pharmacopoeia PharmaceuticalPress, London (1993)和Martin (编辑), Remington's Pharmaceutical Sciences中。

根据一个实施方案，“增稠剂”是提高溶液、悬浮液、或液体/固体混合物的粘度而基本不改变它的其他性质的物质(液体或固体)。增稠剂也可以改进其他成分或乳状液的分散，这提高了产品的稳定性。一些还证实有触变性质，剪切依赖性粘度，例如瓜尔胶。例如，适合的增稠剂包括但不限于保护性胶体或非离子胶，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、硅酸镁铝、二氧化硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡和鲸蜡醇棕榈酸酯。优选的增稠剂是黄原胶和瓜尔胶。更优选瓜尔胶。

根据一个实施方案，“悬浮剂”是有助于保持药物均匀分散或悬浮在悬浮液中的物质(液体或固体)。悬浮剂降低或消除颗粒在悬浮液中的沉降速率。例如，适合的悬浮剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，和商购可得的悬浮剂，例如Avicel® RC-591、Avicel® CL-611和SEPITRAP®。最优选PVP，但如下文阐述，PVP的量也是重要的。

根据一个实施方案，“粘度调节剂”是降低由于温度变化导致的粘度变化的物质(液体或固体)。

根据一个实施方案，“表面活性剂”是表面活性试剂，其降低液体的表面张力、两种液体之间的界面张力、以及液体和固体之间的界面张力，从而提高药物颗粒在悬浮液中的可湿性。例如，适合的表面活性剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚山梨酯80、聚山梨酯20和十二烷基硫酸钠(SLS)。

如本文使用的“缓冲剂”是弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸的混合物，其用于抵抗通过添加少量的酸或碱导致的pH变化。

如本文使用的“防腐剂”用于防止液体制剂中的细菌和/或真菌的生长。例如，适合的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸(甲基、乙基、丙基和丁基)酯、对羟基苯甲酸钠盐、山梨酸钾、苯甲酸钠、和山梨酸。

如本文使用的“防粘剂”或“助流剂（glidant）”可选使用，以改进粉末的流动性并减少悬浮颗粒对容器内壁的粘附。

如本文使用的“甜味剂”是用于改进制剂的适口性的物质(固体或液体)。例如，适合的甜味剂包括但不限于xylitab、木糖醇、甘露醇、蔗糖、三氯蔗糖、糖精、甘草酸铵和甘草酸钠（ammonium and sodium glyceryrhizinate）、阿斯巴甜和山梨醇。

根据一个实施方案，“加工助剂”是用于增强制剂的加工性的物质(固体或液体)。例如，如果药物粘附到掺合器的壁上，则使用颗粒赋形剂例如甘露醇可以将药物从掺合器的壁上除去，并且有助于均匀分散药物。

如本文使用的“香料”是为制剂提供独特味道和香气的物质(固体或液体)。香料还有助于改进制剂的适口性。

如本文使用的，“媒介物”是用于将粉末重构成口服悬浮液或溶液的液体。媒介物需要与制剂相容，从而能够达到并维持稳定性。例如，适合的媒介物包括但不限于净化水、注射用无菌水、冲洗用无菌水、Ora-Sweet®、Ora-Plus®和Pro-Sweet®。根据一个实施方案，所述媒介物是净化水或无菌水。

关于粘度，将本发明的组合物配制成口服悬浮液的早期尝试遇到了困难。曾尝试若干种商业可得的悬浮液媒介物，并且每种都导致非常稠的悬浮液、相分离或沉降、固化或凝胶化。例如，净化水、Suspendol®、Ora-Sweet®和Ora-Plus®糖浆媒介物的每一种的多种混合物都不能令人满意。基于在25℃/60%RH和室温下35天的物理稳定性，通过XRPD，只有用3:1 v/v比例的Ora-Sweet®糖浆和净化水重构的制剂例外是稳定的。尽管发现这种制剂对于临床使用是可接受的，但悬浮液随时间而变得非常稠且结块，这导致配药和给药中的问题，凝结导致沉降。此外，悬浮液倾向于在容器的内壁上堆积（build up）并结块。

本发明人发现瓜尔胶给出了发明的悬浮液触变性质，其允许悬浮液粘度在振荡容器时降低，以易于倾倒或分散，以及施用准确的剂量。在容器保持静止时，悬浮液的粘度增加，导致活性颗粒保持悬浮，这消除了沉降，和凝结/成块。瓜尔胶优选以3-12重量%，更优选4-9重量%存在于本发明的组合物中。

PVP在悬浮液中作为粘度调节剂的使用进一步增强了悬浮液在长期贮存下的稳定性。观察到悬浮液的粘度随着PVP量的增加而降低。在图1中显示了PVP对悬浮液粘度的影响。例如，在高于约13%的PVP水平，悬浮液粘度显著降低，并且在长期贮存条件下产生更短的物理稳定性。最佳PVP浓度测定为粉末的约7% w/w。优选地，本发明的组合物包含2-14重量%，更优选7-14重量%的PVP。这种粘度随着PVP量的增加而降低的作用最可能是由于PVP与瓜尔胶相比更快的水合速率。尽管不希望被具体理论束缚，但在稀释或重构时，PVP优先水合，导致瓜尔胶水合不完全，这导致粘度降低。

因此，使用本文具体说明的水平的PVP增强了悬浮液的物理稳定性，并且在制剂中使用瓜尔胶和PVP允许用净化水的重构，和与根据标准实践制备的悬浮液相比物理稳定性中的显著提高。

关于缓冲剂的使用，本发明的悬浮液的物理稳定性测定为pH、温度、缓冲系统和缓冲强度的函数，如表1中所示(显示了一些重复的运行)。

表1

当在25℃/60% RH的长期贮存条件下贮存时，在起始至第7日，观察到在pH 4.0且0.05 M至0.5 M的缓冲强度下的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲系统中帕唑帕尼向柠檬酸盐的转变，并且在5℃下，形式转变开始于至少第14天。通过从缓冲系统除去柠檬酸钠，阻止了在冷藏和长期贮存条件下柠檬酸盐的形成率。包含pH 4.0和0.05至0.20 M的缓冲强度且没有PVP的柠檬酸和磷酸钠缓冲系统的悬浮液在冷藏条件下，在长达43天都是稳定的。在25℃/60% RH的长期贮存条件下，在第7天检测到形式转变，但在第20天首次观察到柠檬酸盐。

向pH 4.0和缓冲强度0.05 M的用柠檬酸和磷酸钠缓冲的悬浮液添加PVP提高物理稳定性到至少20天。在3.8-7.4 % w/w (包括端点)的PVP水平，帕唑帕尼单盐酸盐保持至34天。

基于帕唑帕尼的pH-溶解度曲线(图2)，pH 3和pH 6之间的溶解度概况在陡斜率上，并且，因此pH的小改变将具有溶解度的大改变。在较低的pH水平，柠檬酸盐和一水合盐占优势，且在较高pH下，游离碱占优势。当悬浮液用柠檬酸和磷酸钠缓冲系统在pH 3.5及以下缓冲时，在5℃冷藏贮存条件下，悬浮液中的药物物质在重构后少于17天中改变形式为水合物和柠檬酸盐。这表明，帕唑帕尼的物理稳定性在pH 4附近控制得更好。因此，本发明的组合物是这样的，当重构时，它们优选提供具有 pH 2.5-4.5，优选pH 3.0-4.2，且最优选pH3.5-4.0的悬浮液。

此前帕唑帕尼制剂的味道被总结为苦味且砂砾样的口感。通过Astree®电子舌(e舌)评估悬浮液制剂的味道感觉。e舌测量并绘制活性悬浮液制剂及其匹配的安慰剂之间的味道相对分配(repartition)和接近度。通过主成分分析(PCA)来分析e舌的测量结果。假定安慰剂代表理想的“目标”味道概况，因为不存在苦味的活性组分。因此，使用PCA图上活性制剂和安慰剂制剂之间的欧几里德距离定量苦味的掩蔽或味道接近度，其中，较短的距离表示掩蔽效果更好的香料，并且因此，使活性剂和安慰剂的e舌“指纹”更接近在一起。鉴别指数(DI，以%计)考虑对于每对制剂的传感器输出的重心与对制剂的传感器输出内的离散之间差别。鉴别指数数值越高(更接近100%)，制剂与发生较少掩蔽之间的相似性越低。

测试了在悬浮液制剂及其匹配的安慰剂中以0.3%的多种不同香料和组合，以评估它们的掩蔽效率。并非所有的香料都降低了未掩蔽的帕唑帕尼悬浮液的距离。例如，在向基础悬浮液添加葡萄或香草后，距离增大，暗示未调味和调味的悬浮液之间的味道感觉相似性较低。所有其他香料在添加到基础悬浮剂中时，都降低了所述距离。然而，鉴别指数表明，所测试的柠檬和樱桃香料在帕唑帕尼悬浮液苦味的掩蔽中最为有效。这个结果与人品尝小组相一致，并且因此，将柠檬香料选作优选香料，和用于味道的甜味剂，优选三氯蔗糖和甘露醇。

甘露醇还用于通过增强粉末掺合物的流动性和含量均一性，提供粉末的良好加工性。除了上述赋形剂，可使用表面活性剂和/或防粘剂以有助于活性物质的润湿并防止悬浮液向容器内壁的粘附/结块。

除了上述赋形剂外，可使用表面活性剂和/或防粘剂以有助于粉末掺合物在粉末制造和贮存期间的良好流动性和含量均一性。

可添加抗微生物剂或其他防腐剂以延长使用寿命。示例性的抗微生物剂是对羟基苯甲酸甲酯。

实施例

如本文使用，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和约定与在当代科学文献中使用的那些一致，例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。除非另有说明，所有温度表示为℃(摄氏度)。除非另有说明，所有反应均在惰性气氛下在室温进行。

实施例1

制备示例性制剂

(i) 单个多组分安慰剂颗粒的形成(批量大小 – 110千克)

为了提供制剂足够的二次加工性，在Glatt WST60 250L转筒制粒机（bowlgranulator）中，使用流化空气技术制造瓜尔胶、甘露醇和聚山梨酯80的喷雾干燥成粒。将甘露醇(66% w/w)和瓜尔胶(29.9% w/w)粉末添加到制粒机中。使用lightnin’混合器，在适合大小的容器中制备在水中包含14%的聚山梨酯80 (所添加的聚山梨酯80的量是批量大小的4% w/w)和0.3%的瓜尔胶(所添加的瓜尔胶是批量大小的0.1% w/w)的溶液。使甘露醇和瓜尔胶在Glatt 250 L转筒中流态化，并使用80℃的进口空气温度预热，直到达到45℃的出口空气温度。随后，以850 g/分钟的喷雾速率和25-30 psi的雾化空气压力开始14%聚山梨酯80和0.3%瓜尔胶溶液的喷雾。一旦将所有溶液喷雾到粉末床上，即将床干燥直到颗粒的含水量(LOD)小于2.5%。干燥的颗粒通过以大约1000 rpm的配有0.032英寸圆孔筛(2A032R02528)（其具有0.175英寸间隔物）的Quadro® Co-mil® Model 197S锥形磨。安慰剂颗粒的目的是将其用作所有儿科悬浮液剂型的平台。

值得注意的是，可将安慰剂颗粒的各个组分直接添加到用于重构制剂的帕唑帕尼粉末掺合物，而不改变用于重构的粉末的产品质量、加工性和物理稳定性。在这种情况下，可取消平台颗粒的制备。

进行筛分析，并确定堆积/堆密度（bulk/tapped density）概况。使用Retsch摇筛器，Model AS200 Digit，进行筛分析。将大约55 g的干燥的平台安慰剂颗粒放在20、40、60、80、100、200、270和325目的一组配衡筛（tared sieves）的顶部。以60的振幅设定且开有脉冲完成5分钟的振荡。该筛分析显示在平台颗粒的颗粒大小中几乎没有批次间的差异。还使用VanKel Tap Density Meter表征了颗粒的堆积密度(BD)和堆密度(TD)。通过将称重的量的颗粒添加到100 ml量筒中，并测量初始和分别在轻拍100、200、300和500次后的体积，来测量颗粒的BD和TD。BD和TD显示批次之间的最小差异。卡尔指数(Carr indices)小于12，这表明平台安慰剂颗粒的良好流动性。

(ii) 用于重构制剂的帕唑帕尼粉末掺合物(批量大小10,000克)

开发用于将用于粉末重构为悬浮液制剂的简单的四步二次制造方法，其包括掺合、粉碎、掺合和填充。第一加工步骤是掺合，在这个加工阶段，将所有赋形剂通过30目筛筛选，并将5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐通过4目筛筛选，并转入Servolift 50 L料斗掺合器（bin blender）。将材料以15+/- 2 rpm掺合15分钟。第二加工步骤是粉碎，这个单元操作以1000 rpm使用装有0.032英寸圆孔筛(2A032R02528)的Quadro® Co-mil®，用于除去结块（delump）并缩小掺合物的颗粒大小分布。在第三步中，将粉碎的材料放回料斗掺合器，并以15 +/- 2 rpm掺合25分钟以实现药物物质和赋形剂的均匀分布。

实施例1的方法产生具有表3中所示的以下组成的组合物。

设计用90 mL的净化水重构目标量13.87克，以实现50 mg/mL的帕唑帕尼终浓度。

表3

实施例2

比较制剂

表4描述了与实施例1的示例性制剂在性质上类似的制剂。两种制剂使用相同的单元操作和加工参数制造。比较制剂中的主要区别是将磷酸钠替换为柠檬酸三钠，并且稍稍减少了三氯蔗糖和甘露醇的量。在25℃/60% RH或室温的长期贮存条件下，通过XRPD监测的比较悬浮液的物理稳定性表明与稳定长达34天的示例性制剂(表3)相比，在第7天检测到混合物的形式。确定柠檬酸和柠檬酸三钠缓冲系统的使用加速了向帕唑帕尼柠檬酸盐的转变。认为这是由柠檬酸和柠檬酸三钠缓冲剂较小的缓冲能力所驱动。

实施例2的方法产生具有表4中所示的以下组成的组合物。

表4

实施例3

比较制剂

表5描述了与实施例1的示例性制剂在性质上类似的制剂。在这个制剂中，依照步骤ii “用于重构制剂的帕唑帕尼粉末掺合物”掺合各个赋形剂和药物物质。比较制剂中的主要区别在于PVP替换为HPMC，并且聚山梨酯80从制剂中除去。

实施例3的方法产生具有表5中所示的以下组成的组合物。

表5

Claims

1.适合于重构成含水悬浮液的组合物，其包含

(i) 5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，

(ii) 作为增稠剂的瓜尔胶，其中所述瓜尔胶以所述组合物重量的3重量%至12重量%存在，和

(iii) 作为悬浮剂的聚乙烯吡咯烷酮，其中所述聚乙烯吡咯烷酮以所述组合物重量的2重量%至14重量%存在，或作为悬浮剂的羟丙基甲基纤维素，其中所述羟丙基甲基纤维素以所述组合物重量的0.5重量%至4.0重量%存在，

和

(iv) 柠檬酸和磷酸钠缓冲液，

其中，当所述组合物重构成含水悬浮液时，它具有3.0-4.2的pH。

2.权利要求1的组合物，其中所述瓜尔胶以所述组合物重量的3重量%至8重量%存在。

3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮以所述组合物重量的3重量%至12重量%存在。

4.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐是微粉化的。

5.权利要求4的组合物，其中所述微粉化的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐具有颗粒大小分布，从而使多于90%的颗粒在0.61-10.0微米之间。

6.权利要求1或权利要求2的组合物，其中，当所述组合物重构成含水悬浮液时，它具有3.5-4.0的pH。

7.用于药物组合物的直接掺合粉末，其包含

i) 5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，

ii) 作为增稠剂的3-12 w/w%的瓜尔胶，

iii) 作为悬浮剂的2-14 w/w%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或作为悬浮剂的0.5-4.0 w/w%的羟丙基甲基纤维素，

iv) 表面活性剂，

v) 柠檬酸和磷酸钠缓冲剂，其中，当所述组合物重构成含水悬浮液时，它具有3.0-4.2的pH，

vi) 防腐剂，

vii) 防粘剂或助流剂，

viii) 甜味剂，和

ix) 香料。

8.权利要求7的粉末，其包含

i) 35.0-50.0 w/w%的微粉化的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，

ii) 作为增稠剂的3.0-8.0 w/w%的瓜尔胶，

iii) 作为悬浮剂的3.0-12.0 w/w%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，

iv) 作为表面活性剂的0.02-0.55 w/w%的聚山梨酯80，

v) 作为缓冲剂的4.7 w/w%的柠檬酸和4.0 w/w%的磷酸钠，

vi) 作为抗微生物防腐剂的1.2-2.0 w/w%的对羟基苯甲酸甲酯，

vii) 作为防粘剂的0.32-0.64 w/w%的胶体二氧化硅，

viii) 作为甜味剂的5.0-11.0 w/w%的三氯蔗糖和18.0-30.0 w/w%的甘露醇，和

ix) 1.0-4.0 w/w%的柠檬香料。

9.权利要求8的粉末，其由以下组成

ii) 作为增稠剂的3.0-8.0 w/w%的瓜尔胶，

iii) 作为悬浮剂的3.0-12.0 w/w%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，

iv) 作为表面活性剂的0.02-0.55 w/w%的聚山梨酯80，

v) 作为缓冲剂的4.7 w/w%的柠檬酸和4.0 w/w%的磷酸钠，

vi) 作为抗微生物防腐剂的1.2-2.0 w/w%的对羟基苯甲酸甲酯，

vii) 作为防粘剂的0.32-0.64 w/w%的胶体二氧化硅，

ix) 1.0-4.0 w/w%的柠檬香料。

10.口服悬浮液药物制剂，其包含

ii) 作为增稠剂的3-12 w/w%的瓜尔胶，

iii) 作为悬浮剂的2-14 w/w%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或0.5-4.0 w/w%的羟丙基甲基纤维素，

iv) 表面活性剂，

vi) 防腐剂，

vii) 防粘剂，

viii) 甜味剂，

ix) 香料，和

x) 水。

11.口服悬浮液，其包含

a) 直接掺合粉末，其包含

ii) 作为增稠剂的3.0-8.0 w/w%的瓜尔胶，

iii) 作为悬浮剂的3.0-12.0 w/w%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，

iv) 作为表面活性剂的0.02-0.55 w/w%的聚山梨酯80，

v) 作为缓冲剂的4.7 w/w%的柠檬酸和4.0 w/w%的磷酸钠，

vi) 作为抗微生物防腐剂的1.2-2.0 w/w%的对羟基苯甲酸甲酯，

vii) 作为防粘剂的0.32-0.64 w/w%的胶体二氧化硅，

ix) 1.0-4.0 w/w%的柠檬香料，和

b) 净化水。

12.权利要求7的粉末，其包含

ii) 作为增稠剂的12.0-20.0 w/w%的平台安慰剂颗粒，其中所述平台安慰剂颗粒包含瓜尔胶、聚山梨酯80和甘露醇，

iii) 作为悬浮剂的3.0-12.0 w/w%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，

iv) 作为缓冲剂的4.7 w/w%的柠檬酸和4.0 w/w%的磷酸钠，

v) 作为甜味剂的5.0-11.0 w/w%的三氯蔗糖和10.0-20.0 w/w%的甘露醇，

vi) 作为抗微生物防腐剂的1.2-2.0 w/w%的对羟基苯甲酸甲酯，

vii) 作为防粘剂的0.32-0.64 w/w%的胶体二氧化硅，

viii) 和1.0-4.0 w/w%的柠檬香料。

13.权利要求7的粉末，其由以下组成

ii) 作为增稠剂的3.0-12.0 w/w%的瓜尔胶，

iii) 作为悬浮剂的0.5-4.0 w/w%的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)，

iv) 作为缓冲剂的4.7 w/w%的柠檬酸和4.0 w/w%的磷酸钠，

v) 作为抗微生物防腐剂的1.2-2.0 w/w%的对羟基苯甲酸甲酯，

vi) 作为防粘剂的0.32-0.64 w/w%的胶体二氧化硅，

vii) 作为甜味剂的5.0-14.0 w/w%的三氯蔗糖和18.0-30.0 w/w%的甘露醇，和

viii) 1.0-4.0 w/w%的柠檬香料。

14.权利要求13的粉末，其由以下组成

i) 41.6 w/w%的微粉化的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，

ii) 作为增稠剂的5.22 w/w%的瓜尔胶，

iii) 作为悬浮剂的1.53 w/w%的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)，

iv) 作为缓冲剂的4.99 w/w%的柠檬酸和4.22 w/w%的磷酸钠，

v) 作为抗微生物防腐剂的1.92 w/w%的对羟基苯甲酸甲酯，

vi) 作为防粘剂的0.54 w/w%的胶体二氧化硅，

vii) 作为甜味剂的10.74 w/w%的三氯蔗糖和26.86 w/w%的甘露醇，和

viii) 2.38 w/w%的柠檬香料。