JP2022031345A - St-246(テコビリマット一水和物)懸濁製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年2月16日に出願された米国特許仮出願第62/295,710号に対する優先権を主張する。この仮出願は、これによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、乾燥懸濁物を作製するための再構成用のテコビリマット(ST-246)粉末を含む懸濁物(乾燥懸濁物)のための新規経口粉末および乾燥懸濁剤の製造プロセスに関する。
乾燥懸濁物は、水中に分散されて、経口投与用の水性の医薬懸濁製剤を提供する。
本発明は、生物医学先端研究開発局(BARDA)の契約番号:HHSO100201100001Cに基づいて、米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
特に小児科および/または老人用途のための、ST-246を含む安定な経口粉末を調製した。粉末の開発は、次の段階を含んだ:
1.種々の乾燥懸濁物の処方と評価。
2.消泡剤および潤滑剤の種々のレベルならびにそれらの製品特性に与える影響の最適化と評価。
3.製品製造プロセスにおける混合時間と潤滑時間ならびに製品特性に与えるその影響の最適化と評価。
4.安定性調査用のバッチの製造。
テコビリマット顆粒の組成を表2に示す。微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(Avicel CL-611)を含む懸濁化剤を用いる懸濁物用の経口粉末を、表3に示す目標製剤として使用した。目標製剤は良好な物理的性質を示す。しかし、微結晶セルロースと一緒に同時処理されるキサンタンガムは、溶解媒体中で使用される界面活性剤との相互作用に起因して溶出試験中に凝集挙動を生じ、それにより不十分な薬物放出をもたらす。
カプセル剤形用のST-246顆粒を、再構成用ST-246経口粉末、200mgの調製に使用した。種々の懸濁化剤中での顆粒の懸濁性を評価するために、種々の懸濁化剤を50mLの精製水中に分散した(表4)。製剤DS-1~DS-16中の懸濁化剤の濃度を、FDAのInactive Ingredient Guide(IIG)による最大可能値に従って調製した。プラセボを調製し、目標製剤と目視で比較し、その結果に従って、製剤DS-17~DS-38中の懸濁化剤の濃度を調節した。
ST-246の懸濁性を評価するために、スクラロース、シメチコン(ラクトース一水和物に吸着させた)および懸濁ポリマーなどの成分を加えた。ラクトース一水和物を加えて、組成物の重量を補った。これらの成分を、実施例3からの選択された懸濁化剤媒体濃度で混合した。得られた組成物を表5に示す。
1.1gのシメチコン(MED-340、液体)の、19gのラクトース一水和物(SuperTab 11SD)への吸着。
2.25mLの媒体に対するポリマーの十分な量(適量)を考慮して、ST-246顆粒、スクラロース、ラクトース上に吸着させたシメチコン、およびラクトース一水和物の幾何学的混合による5g(5用量)の混合物の作製。
3.実施例3で調製した25mLの製剤媒体への適量の混合物の分散。
4.懸濁物の沈殿、再分散性、およびpHの評価。
5.試料を室温にて、2~8℃および40℃/75%RHで14日間貯蔵するための、懸濁物の約5mLのそれぞれのスクリューキャップガラスバイアル中への移動および、観察結果の記録。表6は、懸濁物の物理学的性質の結果を示す。
固体混合物(実施例4で選択した懸濁化剤を含む)を処方し、水中での再構成速度(水和時間)を評価した。組成を表7に示す。
1.1gのシメチコン(MED-340、液体)の、19gのラクトース一水和物(SuperTab 11SD)への吸着。
2.テコビリマット顆粒、スクラロース、およびラクトースに吸着したシメチコンの幾何学的混合、その後の、10単位に等価な量の混合物の秤量、次に、それぞれの製剤に対するその他の成分との幾何学的混合;
3.適量を50mLにするための精製水中での混合物の分散;
4.懸濁物の再構成速度、沈殿、再分散性、およびpHの観察(表8参照);
5.室温、2~8℃および40℃/75%RHで14日間の試料の貯蔵および観察結果の記録(表9参照)。
6.-10℃で3日間および室温で3日間の凍結-解凍サイクルの実施および5回繰り返しおよび観察結果の記録(表10および11を参照)。
DS-54~DS-58の観察結果に従い、より良好な分散性のためにMethocel F50、Methocel E50、およびKlucel JF Pharmの濃度を減らし、一方で、分散性と粘度との間のバランスのためにメチルセルロース400cpsの濃度を増やした。製剤中のシメチコンを顆粒状固体形態(MED-342)に変更し、これは、ラクトース上に液体シメチコンを吸着するのを避けることによりプロセスを単純化する。組成を表12に示す。
1.テコビリマット顆粒およびシメチコン顆粒状固体(MED-342)の混合後、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通過させる;
2.40gに等価な量のシメチコン-テコビリマット顆粒混合物を秤量し、他の成分と幾何学的に混合する;
3.混合物を、2B039R03125173*(991)スクリーンを使ってQuadro Comilを再度通過させる;および
4.1用量を精製水中に分散して適量を5mLにし、続いて、分散性および溶解性を評価する(表13)。
懸濁化剤の組み合わせを溶解性調査のために使用した。組成を表14に示す。懸濁化剤としてAvicel CL-611を用いる目標製剤は、溶出試験で塊の形での浮遊を示す。
1.テコビリマット顆粒およびシメチコン顆粒状固体(MED-342)の混合、その後2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通過させる;
2.30単位に等価な量のシメチコン-テコビリマット混合物の秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合;ジップロック(登録商標)バッグ中での混合物の震盪および混合;
3.溶出試験用に適量を5mLにするための精製水中での1用量の分散(表15)。
基準製剤DS-60中のシメチコン固体顆粒およびメチルセルロース400cpsのレベルを変えることにより、懸濁物の消泡と粘度に関して懸濁物を最適化した。メチルセルロース400cpsを、Klucel JF Pharmで置換し泡度に与える効果を試験するために処方した。組成を表16に示す。
1.30単位に等価な量のラクトース一水和物およびシメチコン(MED-342)の幾何学的に混合、その後の他の成分との幾何学的混合;
2.混合物の、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilの通過;および
3.適量を5mLにして泡度および粘度を試験するための精製水中での1用量の分散(表17)。
より良好な分散性のためにメチルセルロース15cpsのレベルを調節した。組成を表18に示す。
1.テコビリマット顆粒、ラクトース一水和物およびシメチコン(MED-342)の幾何学的混合および、混合物の、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilの通過;
2.10単位に等価な量の混合物の秤量およびその後のポリマー(単一または複数)との幾何学的混合、および
3.適量を5mLにして分散性を試験するための精製水中での1用量の分散。
3種全ての製剤が振盪後の残留塊なしに容易に分散したことが観察された。製剤中のメチルセルロース400cpsのレベルを減らすと、懸濁物はより水様になり、0.75%w/vより多いメチルセルロース400cpsを維持するのがよいことを示唆する。
メチルセルロース400cpsの濃度を1.0%w/vに保持し、より良好な分散性/水和のためにメチルセルロース15cpsの量を調節し、消泡効果を調査するためにシメチコン(MED-342)のレベルを調節した。組成を表19に示す。合計混合物を単位当たり500mgに減らした。
1.DS-75では、100単位に等価な量のテコビリマット顆粒、スクラロース、ラクトース一水和物、シメチコン(MED-342)およびメチルセルロース400cpsの幾何学的混合、その後、混合物の、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilの通過;
2.DS-75に対し、50単位に等価な量の混合物を秤量およびその後のストロベリー風味料との幾何学的混合;
3.DS-77に対し、30単位の混合物に等価な量を秤量およびその後のストロベリー風味料、メチルセルロース15cps、およびラクトース一水和物との幾何学的混合;
4.DS-76~DS-79に対し、10単位のDS-75に等価な量を秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合;
5.DS-80~DS-82に対し、5単位のDS-77に等価な量を秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合;および
6.適量を5mLにして分散性、泡度および沈殿を試験するための精製水中での1用量の分散(表20)。
メチルセルロース(400cps)およびKlucel JXF Pharmを懸濁化剤として用いるスケールアップバッチを調製し、評価した。組成を表21に示す。
1.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通してふるい分けするステップ;
2.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通してふるい分けするステップ;
3.#20スクリーンを通してラクトースをふるい分けした後、スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通してふるい分けするステップ;
5.テコビリマット-シメチコン混合物および他の追加の顆粒状成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを#40スクリーンを通した後、潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、5分間潤滑するステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表22);
8.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表21);
9.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、安定性/溶解調査(表24)用に15~20個のポーチを調製するステップ。
APIの粒径が製剤の溶解などの性能特性に与える効果を調査するために、造粒プロセスに対し異なる粒径のAPIを使用する。組成を表25に示す。
1.顆粒内成分を、#20スクリーンを通すステップ;
2.希釈剤、崩壊剤を含む顆粒内成分を、GMX-High Shear Granulator/Mixer(1Lボウル)中で、インペラブレード速度460rpmおよびチョッパ速度2000rpmで2分間混合するステップ;
3.界面活性剤、結合剤(7.1%w/wヒプロメロースMethocel E3溶液)を含む造粒溶液を添加し、顆粒内成分と、GMX-High Shear Granulator中で、インペラブレード速度460rpmおよびチョッパブレード2000rpmで8~10分間混合するステップ;
4.約1.5gの水を加えて容器を濯ぎ、追加の2分間造粒し、湿潤混合物の目視観察を記録するステップ;
5.湿潤顆粒状物を、顆粒の乾燥減量(LOD)が4.00~5.50%w/wの範囲に達するまで35~40℃の入口温度でMidi-Glatt流動床乾燥機/処理装置を用いて乾燥するステップ。典型的な温度パラメーターを下記に示す。
7.顆粒を秤量し、その後再計算し顆粒外成分を秤量するステップ;
8.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通すステップ;
9.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
10.ラクトースを、#20スクリーンを通し、スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
11.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
12.テコビリマット-シメチコン混合物および他の顆粒外成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
13.ステアリン酸マグネシウムを#40スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、5分間潤滑するステップ;
14.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表26);
15.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表27);
16.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)、サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査(表28)用に3個のポーチを調製するステップ。
混合均一性および溶解に対する混合/潤滑時間の効果を調査するために、10~25分の範囲の混合中のおよび3~10分の範囲の潤滑中の異なる時点で試料を採取した。組成を表29に示す。
1.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通すステップ;
2.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
3.ラクトースを、#20スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
5.テコビリマット-シメチコン混合物および他の顆粒外成分をV型混合機中で混合し、10、15、および20分に10gの試料を採取し、このプロセスを25分で停止しサンプリングを繰り返すステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを、#40スクリーンを通し、その後、潤滑用に、残りの混合物に潤滑剤として2.3gを添加し、3、5、および7.5分に10gの試料を採取し、最終潤滑時間が10分でありサンプリングを繰り返すステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表30);
8.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表31);
9.異なる混合または潤滑時点で10g試料に適量の精製水を加えて100mLにし、その後再構成および溶解の試験(表32Aおよび32B)のために良く撹拌するステップ。
潤滑剤の変動に対する潤滑の効果を評価するために、±50%の変動レベルを有するステアリン酸マグネシウムを用いて、製剤の物理化学的性質および溶解に対する潤滑剤レベルの効果を試験した。組成を表33に示す。
1.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通すステップ;
2.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
3.ラクトースを、#20スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
5.テコビリマット-シメチコン混合物および他の顆粒外成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを、#40スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、5分間潤滑するステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表34);
8. 10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表35);
9.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)、サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査(表36)用に3個のポーチを調製するステップ。
目的は、テコビリマット顆粒の粒径および粒度分布に対する粉砕の効果を調べることである。100gのSigaのテコビリマット顆粒を用いて粒度分布を試験した。Sigaの同じロット番号由来の110gのテコビリマット顆粒を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadra Comilを通し、そこからの100gを粒度分布試験用に秤量した。結果を表37に示す。
シメチコン顆粒状グレードは、現時点では、テコビリマット顆粒と共に前希釈/粉砕される。商業的に大規模に再現できる希釈方法を確立するために、混合前の前希釈および非希釈/そのままのシメチコンを比較した。組成を表38に示す。
1.DS-91では、テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通し、その後テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
2.DS-92では、テコビリマット顆粒を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通し、その後顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
3.ラクトースを、#20スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
5.テコビリマット顆粒および全ての顆粒外成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを、#40スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し5分間潤滑するステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表39);
8.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表40);
9.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)、サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査用の3個のポーチを調製するステップ(表41)。
これまで、Nusil Technologiesからのシメチコン顆粒状固体(MED-342)を使用した。シメチコンの代替原料-AICからのシメチコン50%粉末を使って、製剤に対する効果を試験した。混合前の前希釈および非希釈のシメチコンを比較した。組成を表41に示す。
1.DS-93では、テコビリマット顆粒およびシメチコン粉末を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通し、その後テコビリマット顆粒およびシメチコン粉末を、#20スクリーンを通すステップ;
2.DS-94では、テコビリマット顆粒を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通し、その後シメチコン粉末を、#20スクリーンを通すステップ;
3.ラクトースを、#20スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
5.テコビリマット顆粒および全ての顆粒外成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを、#40スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し5分間潤滑するステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表43);
8.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表44);
9.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)、サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査(表45)用に3個のポーチを調製するステップ。
本発明による水性医薬懸濁製剤の味覚は、経口投与をうまく行うために極めて重要である。
1.基本的味覚:甘味、酸味、塩味、および苦味;
2.芳香:鼻咽頭通路(鼻後方)を介して嗅覚系により知覚される揮発成分;
3.感覚因子:しびれるような、冷たい、暖かい、焼けるような、乾燥した、油っぽい、渋い、など。
懸濁物用に調合されたテコビリマット粉末、微粒子化テコビリマットAPIおよびテコビリマット顆粒の味覚評価試料を、以下の通りに、評価の直前に構成した:
1.琥珀ボトル中のAPI含有粉末を撹拌して、粉末が確実に自由に動き回れるようにした。
2.予め計量した精製(逆浸透)水をそれぞれの粉末含有ボトルに加えた。
3.ボトルを2~3分間手で混合した。風味付けされていないボトルを激しく混合し、風味料含有ボトルを静かに混合した。
4.5mLの試料をそれぞれの試験配合物から採取し、評価のためにそれぞれの官能試験員に分配した。
1.官能試験員は、天然水および塩気がないクラッカーで口蓋を洗浄した。
2.5mLの試料を目盛付き経口シリンジを使って個別1オンスプラスチックコップ中に分注し、各官能試験員に配布した。
3.同時に開始して、官能試験員は彼らの口中に直接試料を注ぎ込み、内容物を口腔中で10秒間ごろごろさせ、吐き出した。この間に官能試験員は初期の風味特性を独立に評価し記録した。
4.官能試験員はその後、風味が持続する限り30分まで定期的間隔で、残味覚特性を独立に評価し記録した。
5.官能試験員は各自の結果を記述し、試料に対する予備的なフレーバープロファイルを生成した。
6.ステップ5由来の予備的なフレーバープロファイルをガイドとして使用して試料の2回目の評価のためにステップ1~4を反復し、官能試験員は必要な修正を記入した。
7.官能試験員は各自の結果を記述し、試料に対する最終的フレーバープロファイルを策定した。
風味料含有製剤試作品の風味品質を、妥当な風味リーダーシップ基準を用いて解釈した。研究は、医薬品を含む、多くのカテゴリーにおいて長期間続くリーダー商品は、一連の感覚特性を共通して持つことを明らかにし、この特性は風味リーダーシップ基準として知られる。製品カテゴリーの内で最高の販売高を一般に有する製品に関連するフレーバープロファイルは、以下の特性を有する:
1.素早く認識可能な識別風味を有する;
2.アクティブな基本的特性と急速に混ざりそれを覆い隠す、濃い風味をもたらす;
3.不快な口内感覚(例えば、舌刺痛)を有さない;
4.初期の印象でまたは残味覚で、異質な香りを有さない;
5.短期間(または適切な期間)の残味覚を有する。
風味リーダーは、風味識別の即時影響を示す。消費者が製品を味見するとき、最初の特徴的香りにより製品が識別され、風味経験の残りの部分に対する期待を設定する。例えば、多くの安価なチョコレートには初期のワックスのような印象があり、他方、高品質チョコレートは初期のチョコレート風味およびココアバター口当たりにより識別される。多くの経口医薬品については残念ながら、最初の印象は、多くの患者が受け入れられないと感じる、苦味または異質芳香(例えば、グリーンステム様、かびくさい、粉っぽい )である。
良く混合された風味は、製品が成功するために重要である。風味リーダーは、急速に広がり十分なこくがあり良好にバランスがとれている風味を有する。混合風味は、別々に識別されない基本にある感覚印象の複合体が予測される特徴的香りを支えていることを意味する。例えば、Coca-Cola(登録商標)は、個別に選び出すことが難しい数百の個別の風味成分を含み、これらの成分は、極めて良く混合されている。ほとんどの食品および飲料とは異なり、医薬品の問題は、原薬の好ましくない感覚特性を「混合により除去」し、一方で、製剤中の多くの賦形剤を同時に最小限にすることである。振幅は、バランスとふくよかさの統合的な尺度である(図11参照)。それは初期の風味品質の全体尺度であり、美味性と患者の許容性と相関することが示されている。1の振幅は、大抵の経口医薬品にとって適切である。
風味リーダーは、消費者の期待と適合性がある口当たりを有する。多くの薬剤の活性物質および賦形剤は、患者および消費者に受け入れられないと思われる舌刺痛または喉のヒリヒリ感などの三叉神経効果を引き起こす可能性がある。例えば、軽度の口内刺激は、柑橘類風味料(柑橘類外皮口内刺激)含有製剤中では許容可能であろうが、風船ガム風味料含有製剤中では、全く適切でないであろう。予想外のまたは予測より強力な口当たり因子は、患者受容性に対し有害作用を有する場合がある。
1.メチルおよびプロピルパラベン(多くの経口医薬品中の一般的防腐剤)は、一定レベルを超えると受け入れられないことがある舌刺痛およびしびれる感覚をもたらす。
2.ベンジルアルコール(溶媒/保存剤)は、舌刺痛およびヒリヒリ感の両方を生ずる。
風味リーダーは、一貫して異臭がない点で注目に値する。異臭は、予想外のまたは受け入れられない特徴的香り(異質な香り)の出現である。大抵の経口医薬品では、APIが異質な香りの主要な発生源であり、これは基本的味覚(例えば、苦味)および/または芳香(例えば、硫黄の)を含み得る。異質な香りの他の発生源は、賦形剤、例えばテルペン様、溶媒様、または香水様の異質な香りを生ずるパラベン芳香系の不十分な風味系、パッケージから製品へ異質な香りを「感染させる」または移動させる梱包材料相互作用および「風味の剥ぎ取り」または製品からパッケージへの風味芳香の移動(消失)を含む。
最後の印象、すなわち残味覚は風味品質に特に重要である。残味覚は、嚥下のかなり後で1つまたは2~3の特徴的香りの持続により引き起こされる。ほとんどの製品にとっては、短い、さっぱりした残味覚が重要である。短い、清浄な残味覚を有する製品は、消費者がもう一口かじったり飲んだりするのを促進し、それにより、さらに多くの製品を消費することを促進する。例えば、サッカリンに関する主要な不満の1つは、その特に長い、苦味残味覚および喉がつまる感覚である。
表46の調査試料は、SIGA承認バッチ記録(記録された処方作業シート)に従いマサチューセッツBeverlyにある配合のみを行う薬局であるCustom Medicine Pharmacenterにより配合された。テコビリマット活性薬物は、原末(造粒および微粒子化)としてSIGAから供給を受け、賦形剤は、SIGA承認供給業者から供給を受けた。
600mg/日の最大1日曝露量を超えないことを保証するために必要な3日間の期間にわたり、表46に示す4種の製剤を評価した。スケジュールは次の通りである:
1日目:
テコビリマット製剤3(200mg/5mL)-2回味見
テコビリマット製剤4(200mg/5mL)-1回味見
2日目:
テコビリマット製剤4(200mg/5mL)-1回味見
テコビリマット製剤1(200mg/5mL)-2回味見
3日目:
テコビリマット製剤1(200mg/5mL)-1回味見
テコビリマット製剤2(200mg/5mL)-2回味見
官能試験員は上記で概略を述べた手順により試料を評価した。結果を下記の表およびグラフ形式によりまとめる。表形式は、風味リーダーシップ基準を用いた結果の解釈と共に試料の最終的フレーバープロファイルを含む。
テコビリマット(200mg/mL)製剤#3(顆粒)を、表47に示すように、かびくさい異質芳香、苦味基本的味覚およびタンニン/粉っぽい口当たりにより特徴付ける。
テコビリマット(200mg/mL)製剤#4(微粒子化API)を、異質芳香(粉っぽい、セッケン様/ワックス様)、苦味基本的味覚およびタンニン/粉っぽい口当たりで特徴付けたが、表48に示すように、一般に、API顆粒より強度が低い。
テコビリマット製剤#1(ストロベリー)は、表49に示すように振幅(バランスとふくよかさ)で測定して初期風味品質が幾分低い。
表50に示すように、テコビリマット製剤#2(チェリー)は、振幅で測定して製剤#1(ストロベリー)より初期風味品質がわずかに低い。
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Claims (44)
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- 少なくとも1種の懸濁化剤をさらに含む、請求項1に記載の乾燥懸濁物。
- 前記懸濁化剤がメチルセルロースである、請求項2に記載の乾燥懸濁物。
- 前記メチルセルロースがメチルセルロース400Cpsである、請求項3に記載の乾燥懸濁物。
- 前記メチルセルロースがメチルセルロース15Cpsである、請求項3に記載の乾燥懸濁物。
- 前記懸濁化剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項2に記載の乾燥懸濁物。
- メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項2~6のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 潤滑剤をさらに含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項8に記載の乾燥懸濁物。
- 賦形剤をさらに含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記賦形剤がラクトース一水和物である、請求項10に記載の乾燥懸濁物。
- さらなる消泡剤をさらに含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 甘味料をさらに含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 風味料をさらに含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記ST-246がST-246多形I型、ST-246多形II型、ST-246多形III型、ST-246多形IV型、ST-246多形V型およびST-246多形VI型からなる群から選択される、請求項1~14のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記ST-246が微粒子化される、請求項1~15のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記ST-246が造粒される、請求項1~15のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記シメチコンが顆粒状形態である、請求項1~17のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記シメチコンが液体形態でかつラクトース一水和物上に吸着される、請求項1~17のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 10~70重量%のST-246を含む、請求項1~19のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 15~40重量%のST-246を含む、請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 0.2~6.0重量%のシメチコンを含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 0.4~5.0重量%のシメチコンを含む、請求項1~22のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 1~5重量%のメチルセルロースを含む、請求項3~23のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 2~3重量%のメチルセルロースを含む、請求項3~24のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 1.0~30重量%のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項4~25のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 2~20重量%のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項4~26のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 0.1~1.0重量%の潤滑剤を含む、請求項8~27のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 10~20重量%の賦形剤を含む、請求項10~28のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 1.0~3.0重量%の甘味料を含む、請求項13~29のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 0.1~1.0重量%の風味料を含む、請求項14~30のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記ST-246の粒径が0.5~10μmである、請求項1~31のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 前記ST-246の粒径が1~5μmである、請求項1~32のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。
- 請求項1~33のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物および水を含む水性医薬懸濁製剤。
- 薬学的に許容可能な成分をさらに含む、請求項34に記載の製剤。
- 前記薬学的に許容可能な成分が担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、フィラー、潤滑剤および結合剤からなる群から選択される、請求項35に記載の製剤。
- 4~7のpHを有する、請求項34~36のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項34~37のいずれか1項に記載の製剤をそれを必要としている対象に経口投与することを含むオルソポックスウイルス感染および/または種痘性湿疹を処置する方法。
- 前記対象が毎日400mg~2000mgのST-246を投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が毎日600mg~1200mgのST-246を投与される、請求項38に記載の方法。
- シメチコンおよび必要に応じ少なくとも1種の懸濁化剤、少なくとも1種の潤滑剤、少なくとも1種の賦形剤、少なくとも1種のさらなる消泡剤、少なくとも1種の甘味料および/または少なくとも1種の風味料とST-246を混合することを含む、請求項1~33のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物を製造するプロセス。
- 前記混合することが幾何学的混合を用いて実施される、請求項41に記載のプロセス。
- 水中に前記乾燥懸濁物を分散させることを含む、請求項34~37のいずれか1項に記載の製剤を製造する方法。
- 前記水が懸濁化剤を含む、請求項43に記載の製剤を製造する方法。
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