KR20160062208A - 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 - Google Patents
다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160062208A KR20160062208A KR1020167013275A KR20167013275A KR20160062208A KR 20160062208 A KR20160062208 A KR 20160062208A KR 1020167013275 A KR1020167013275 A KR 1020167013275A KR 20167013275 A KR20167013275 A KR 20167013275A KR 20160062208 A KR20160062208 A KR 20160062208A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- polymorph
- particle size
- microns
- solvent
- size diameter
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 105
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- CSKDFZIMJXRJGH-VWLPUNTISA-N tecovirimat Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NN1C(=O)[C@@H]([C@@H]2[C@H]3C[C@H]3[C@H]3C=C2)[C@@H]3C1=O CSKDFZIMJXRJGH-VWLPUNTISA-N 0.000 claims description 291
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 72
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 56
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 55
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 50
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 25
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 206010069586 Orthopox virus infection Diseases 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N nitromethane Chemical group [11CH3][N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- CSKDFZIMJXRJGH-UHFFFAOYSA-N tecovirimat Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NN1C(=O)C(C2C3CC3C3C=C2)C3C1=O CSKDFZIMJXRJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 24
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- QRHXYGPOQKLBJP-NPIFKJBVSA-N sb96yo2br8 Chemical compound O.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NN1C(=O)[C@@H]([C@@H]2[C@H]3C[C@H]3[C@H]3C=C2)[C@@H]3C1=O QRHXYGPOQKLBJP-NPIFKJBVSA-N 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- -1 polymorphs I Chemical compound 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 3
- 241000725630 Ectromelia virus Species 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- GKBDXTNCBPZMFX-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GKBDXTNCBPZMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000859095 Bero Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 241001608711 Melo Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N [(2s)-1-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(O)(=O)CO[C@H](CO)CN1C=CC(N)=NC1=O WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000005476 size effect Effects 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YDCSFYSJEYSCBP-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCO YDCSFYSJEYSCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010066042 Eczema vaccinatum Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 208000007993 Kaposi Varicelliform Eruption Diseases 0.000 description 1
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712910 Pichinde mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007620 mathematical function Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- VAZWXPJOOFSNLB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VAZWXPJOOFSNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000010935 polish filtration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000029302 virus maturation Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
- C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
4-트라이플루오로메틸-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-옥타하이드로-1,3-다이옥소-4,6-에테노사이클로프로프[f]아이소인돌-2(1H)-일)-벤즈아마이드의 다형체뿐만 아니라 그의 합성방법 및 약제학적 조성물이 개시된다.
Description
관련출원과의 상호참조
이 출원은 2010년 3월 23일 출원된 미국 가특허출원 제61/316,747호, 및 2010년 8월 12일 출원된 미국 가특허출원 제61/373,031호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 기초출원은 그들의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 약제학적 화합물인 ST-246이라 지칭되는 4-트라이플루오로메틸-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-옥타하이드로-1,3-다이옥소-4,6-에테노사이클로프로프[f]아이소인돌-2(1H)-일)-벤즈아마이드의 특정 결정질 형태, 그의 제조방법, 상이한 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
연방정부 지원된 연구 또는 개발에 관한 언급
본 발명은 미국국립보건원(National Institutes of Health: NIH)에 의해 수여된 계약 번호 HHSN266200600014C 하에서 미국정부 지원에 의해 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 가진다.
본 출원을 통해, 다양한 간행물이 본문 내에 언급된다. 이 간행물들의 그들의 전문의 개시는 본 명세서가 설명되고 청구되는 본 발명의 출원일 현재 간행물에서 당업자에게 공지된 기술의 언급을 더 완전하게 설명하기 위해서 본 명세서에서 본 출원에 참조로 포함된다.
두창의 근절(Fenner et al., The epidemiology of smallpox. In: Smallpox and its eradication. Switzerland: World Health Organization; 1988)과 이후의 두창에 대한 일상적인 아동기 백신접종의 중단에 따라서, 두창바이러스(variola virus, VARV)에 감염되기 쉬운 사람의 수, 두창을 야기하는 기병성인자(etiologic agent)는 전 세계적으로 극적으로 증가되었다. 게다가, 야생동물 거주지에 대한 침해, 이국 애완동물의 거래, 및 야생 동물 고기의 거래는 두창에 대한 백신접종이 일부 교차보호를 제공하는 다른 오쏘폭스바이러스(orthopoxvirus), 예컨대 원숭이천연두 바이러스(monkeypox virus: MPXV)에 의한 동물원성 감염에 대해 위험을 증가시켰다(Jezek et al., Human monkey pox. In: Melnick JL ed. Monographs in virology. Vol. 17. Basel, Switzerland: S Karger AG. 1988:81-102).
큰 비율의 전세계 인구가 두창에 걸리기 쉬우며, 2003년에 미국에서 MPXV의 출현 및 VARV의 의도적인 방출에 따른 지속적인 염려를 고려해 볼 때, 더 안전한 두창 및 다른 오쏘폭스바이러스 백신 및 항바이러스 치료제의 개발에 새로워진 관심이 있다.
하나의 최근에 발견된 항바이러스 화합물은 바이러스 성숙을 위해 중요한 오쏘폭스바이러스 단백질의 특이적이며 강한 억제제인 ST-246이다. 오쏘폭스바이러스에 대한 활성을 위한 ST-246을 평가하는 몇몇 연구는 뛰어난 시험관내 및 생체내 효능을 증명하였다(Quenelle et al. 2007. Efficacy of delayed treatment with ST-246 given orally against systemic orthopoxvirus infections in mice. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb; 51(2):689-95, Smee et al, 2008. Progress in the discovery of compounds inhibiting orthopoxviruses in animal models. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 19(3):115-24). 백시니아 바이러스(vaccinia virus, VV), 소두창 바이러스(cowpox virus, CV), 엑트로멜리아바이러스(ectromelia virus, ECTV), 원두(monkeypox), 낙타두창(camelpox), 및 버라이얼러 바이러스(variola virus)에 대해 시험관내에서 평가할 때, ST-246은 ≤0.07 μM의 농도에서 50%로 바이러스 복제를 억제하였다(50% 유효 농도[EC50]). ECTV, VV, 또는 CV로 치사감염을 사용하는 동물 모델에 의해, ST-246은 비독성이며 바이러스 접종 후 72시간까지 치료가 지연되었을 때조차 사망률을 방지하거나 감소시키는 것에 매우 효과적인 것으로 보고되었다(Quenelle et al., 2007. Efficacy of delayed treatment with ST-246 given orally against systemic orthopoxvirus infections in mice. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb; 51(2):689-95, Smee et al. 2008. Progress in the discovery of compounds inhibiting orthopoxviruses in animal models. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 19(3):115-24). 정맥주사 VV를 사용하는 비치명적인 마우스 꼬리 병변 모델로 ST-246이 평가되었다. ST-246이 5일 동안 15 또는 50 ㎎/㎏의 체중에서 1일 2회 경구로 투여될 때, 꼬리 병변은 상당히 감소되었다(Smee et al., 2008. Progress in the discovery of compounds inhibiting orthopoxviruses in animal models. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 19(3):115-24). 가장 최근에, 유아는 부모의 군대 배치전 두창 예방접종에 노출 후 발생된 종두성 습진(eczema vaccinatum)에 대해 FDA-승인된 응급치료로서 ST-246이 주어졌다(Vora et al., 2008, Severe eczema vaccinatum in a household contact of a smallpox vaccine. Clinical Infectious Disease 15; 46(10):1555-61).
ST-246은 바이러스 감염 및 그와 관련된 질병, 특히 오쏘폭스바이러스에 의해 야기된 바이러스 감염 및 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 테트라사이클릭 아실하이드라자이드 화합물 중 하나로서 WO 2008/130348, WO 2004/112718 및 WO 2008/079159에서 개시되었다. 이 공보들은 ST-246의 제조방법을 개시하지만 다형체 형태(polymorphic form)가 만들어지는 것을 개시하지는 않는다. 그럼에도 불구하고, 개시된 방법은 ST-246 반수화물(hemihydrate), 즉 본 명세서에서 이하에 논의되는 다형체 V를 수득한다.
ST-246 일수화물의 제조방법은 CN 101445478A에서 개시되었다. 이 공보에서 나타난 데이터는 ST-246의 다형체의 현재 분류에 따라서 다형체 형태 III에 대응한다.
ST-246은 다수의 상이한 다형체로 존재할 수 있다는 것이 현재 예상치 못하게 발견되었다. 화합물의 특정 결정질 형태는 다른 다형체의 형태와 상이한 물리적 특성을 가질 수 있고, 이러한 특성은 특히 화합물이 상업적 규모로 제조되거나 사용될 때 화합물의 물리화학적 및 약제학적 처리에 현저하게 영향을 미친다. 이러한 차이점은 화합물의 기계적 조작 특성(예컨대 고체 물질의 유동특성) 및 화합물의 압축 특징을 변경시킬 수 있다. 더 나아가 ST-246로서 이러한 약제학적으로 중요한 화합물의 신규 다형체 형태의 발견은 약제학적 최종 생성물의 성능 특징을 개선시키는 새로운 기회를 제공하며, 조제 과학자가, 예를 들어 표적화된 방출 프로파일 또는 다른 요망되는 물리-화학적 특성을 갖는 약물의 약제학적 제형를 설계하는 것을 가능하게 하는 물질의 레퍼토리를 확대한다.
추가로, 효과적으로 투여될 수 있는 약제를 제조하는 것에서 고려될 필요가 있는 수많은 특징 중에서, 약물 물질의 새로운 다형체 형태가 상이한 융점, 흡습성, 안정성, 가용성 및/또는 용해 속도, 결정도, 결정 특성, 생체이용가능성, 독성 및 조제물 조작 특징을 나타낼 수 있다는 것을 고려한다. 더 나아가, 관리기관은 고체 약제학적 제형(dosage form)에서 활성 성분 다형체 형태의 최고의 지식, 특징 및 조절을 필요로 한다. 따라서, ST-246의 결정화 및 특징에 대한 당업계의 필요가 있다.
본 발명은 약 7.63, 10.04, 11.47, 14.73, 15.21, 15.47, 16.06, 16.67, 16.98, 18.93, 19.96, 20.52, 20.79, 22.80, 25.16, 26.53, 27.20, 27.60, 29.60, 30.23, 30.49, 30.68, 31.14, 33.65, 34.33, 35.29, 35.56, 36.30, 37.36, 38.42, 38.66도의 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 I을 제공한다.
본 발명은 또한 도 2에 따르는 특징을 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 II를 제공한다.
본 발명은 약 6.71, 9.05, 12.49, 13.03, 13.79, 14.87, 15.72, 16.26, 16.74, 18.10, 18.43, 19.94, 21.04, 21.51, 23.15, 23.51, 25.32, 26.24, 26.87, 27.32, 27.72, 28.55, 29.08, 29.50, 29.84, 31.27, 33.48, 35.36, 39.56 도의 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 III을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 도 4에 도시된 바와 같은 특징을 가지는 X-선 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 IV를 제공한다.
본 발명은 도 6에 도시된 바와 같은 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체 형태 VI ST-246을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 각각의 ST-246 다형체 형태 I 내지 VI을 포함하며 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제 또는 결착제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 각각의 ST-246 다형체 형태 I 내지 VI의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험자 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 오쏘폭스바이러스 감염 또는 종두성 습진을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 각각의 ST-246 다형체 형태 I 내지 VI의 합성방법을 제공한다.
본 발명은 또한 경구 투여를 위한 단위 제형을 제공하되, ST-246은 약 300 마이크론까지의 D90% 입자 크기 직경을 가진다. 일부 실시형태에서, ST-246, 즉 다형체 I, II, III, IV 및 VI은 약 5 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지며, 다른 실시형태에서, D90% 입자 크기 직경은 약 16.6 마이크론이며, 또 다른 실시형태에서, D90% 입자 직경은 약 26.6 마이크론이고, 또 다른 실시형태에서, D90% 입자 직경은 약 75 마이크론이다.
본 발명의 다른 양태는 ST-246이 ST-246 다형체 형태 II, ST-246 다형체 형태 III, ST-246 다형체 형태 IV 및 ST-246 다형체 형태 VI으로 이루어진 군으로부터 선택된 200 ㎎의 ST-246; 33.15 ㎎의 락토스 일수화물; 42.90 ㎎의 크로스카멜로스 나트륨; 1.95 ㎎의 콜로이드성 이산화규소; 13.65 ㎎의 하이프로멜로스; 7.8 ㎎의 라우릴 황산나트륨; 1.95 ㎎의 마그네슘 스테아레이트; 및 88.60 ㎎까지의 미정질 셀룰로스의 양을 추가로 포함하며, 임의의 불순물, 물 및 잔여 용매를 포함하는 제형의 총 중량이 390 ㎎인, 경구 투여를 위한 단위 제형을 제공한다.
도 1은 형태 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 2는 (3개의 상이한 샘플로부터) 형태 II의 3개의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 3은 형태 III의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 4는 (2개의 상이한 샘플로부터) 형태 IV의 2개의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 5는 형태 V의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 6은 (2개의 상이한 샘플로부터) 형태 VI의 2개의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 7은 형태 I의 푸리에변환 적외분광(Fourier transform infra red, FTIR) 스펙트럼을 도시한 도면;
도 8은 형태 III의 푸리에변환 적외분광(FTIR) 스펙트럼을 도시한 도면;
도 9는 형태 V의 푸리에변환 적외분광(FTIR) 스펙트럼을 도시한 도면;
도 10, 도 11, 도 12 및 도 13은 형태 I(상부 패널), 형태 V(중간 패널) 및 형태 III(하부 패널)의 FTIR 스펙트럼의 확대도를 도시한 도면;
도 14는 미분화된(micronized)(상부 패턴) 및 미분화되지 않은(하부 패턴) 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한 도면;
도 15는 미분화된(상부 패턴) 및 미분화되지 않은(2개의 상이한 샘플로부터의 중간 및 하부 패턴) 형태 III의 XRPD 패턴을 도시한 도면;
도 16은 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시한 도면으로, 용해 조건은 75 RPM, 37℃에서 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, USP 2이며, 캡슐은 약 5.5 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다;
도 17은 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시한 도면으로, 용해 조건은 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, 75 RPM, 37℃에서 USP 2이며, 캡슐은 약 16.73 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다;
도 18은 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시하되, 용해 조건은 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, 75 RPM, 37℃에서 USP 2이며, 캡슐은 약 26.55 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다.
도 19는 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시하되, 용해 조건은 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, 75 RPM, 37℃에서 USP 2이며, 캡슐은 약 75 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다.
도 20은 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시한 도면으로, 용해 조건은 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, 75 RPM, 37℃에서 USP 2이며, 캡슐은 약 254 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다;
도 21은 형태 I의 용해 프로파일을 도시한 도면;
도 22는 형태 III의 용해 프로파일을 도시한 도면;
도 23은 형태 V의 용해 프로파일을 도시한 도면;
도 24는 단일 경구 투여 후 시간(PK 집단)에 따른 평균(SD) ST-246 혈장 농도를 도시한 도면.
도 2는 (3개의 상이한 샘플로부터) 형태 II의 3개의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 3은 형태 III의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 4는 (2개의 상이한 샘플로부터) 형태 IV의 2개의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 5는 형태 V의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 6은 (2개의 상이한 샘플로부터) 형태 VI의 2개의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 7은 형태 I의 푸리에변환 적외분광(Fourier transform infra red, FTIR) 스펙트럼을 도시한 도면;
도 8은 형태 III의 푸리에변환 적외분광(FTIR) 스펙트럼을 도시한 도면;
도 9는 형태 V의 푸리에변환 적외분광(FTIR) 스펙트럼을 도시한 도면;
도 10, 도 11, 도 12 및 도 13은 형태 I(상부 패널), 형태 V(중간 패널) 및 형태 III(하부 패널)의 FTIR 스펙트럼의 확대도를 도시한 도면;
도 14는 미분화된(micronized)(상부 패턴) 및 미분화되지 않은(하부 패턴) 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한 도면;
도 15는 미분화된(상부 패턴) 및 미분화되지 않은(2개의 상이한 샘플로부터의 중간 및 하부 패턴) 형태 III의 XRPD 패턴을 도시한 도면;
도 16은 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시한 도면으로, 용해 조건은 75 RPM, 37℃에서 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, USP 2이며, 캡슐은 약 5.5 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다;
도 17은 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시한 도면으로, 용해 조건은 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, 75 RPM, 37℃에서 USP 2이며, 캡슐은 약 16.73 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다;
도 18은 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시하되, 용해 조건은 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, 75 RPM, 37℃에서 USP 2이며, 캡슐은 약 26.55 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다.
도 19는 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시하되, 용해 조건은 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, 75 RPM, 37℃에서 USP 2이며, 캡슐은 약 75 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다.
도 20은 3% HDTMA를 가지는 200 ㎎ ST-246 형태 I 캡슐의 용해에서 입자 크기의 효과를 도시한 도면으로, 용해 조건은 900㎖, 0.05M 인산염 완충제, pH 7.5, 75 RPM, 37℃에서 USP 2이며, 캡슐은 약 254 마이크론의 입자 크기 D90을 가지는 형태 I API로부터 만들어진다;
도 21은 형태 I의 용해 프로파일을 도시한 도면;
도 22는 형태 III의 용해 프로파일을 도시한 도면;
도 23은 형태 V의 용해 프로파일을 도시한 도면;
도 24는 단일 경구 투여 후 시간(PK 집단)에 따른 평균(SD) ST-246 혈장 농도를 도시한 도면.
정의
이 상세한 설명에 따라서, 하기 약어 및 정의를 적용한다. 본 명세서에서 사용되는 단수의 용어는 문맥에서 달리 명확하게 지시되지 않는다면 복수의 대상을 포함하는 것임을 주의하여야 한다.
본 발명에서 ST-246의 용어 "다형성 형태, 다형체, 다형체 형태, 결정질 형태, 물리적 형태 또는 결정질 다형체"는 ST-246의 결정 변형을 말하며, 이는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD), 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry, DSC), 융점 분석 또는 적외선 분광법(Infrared Spectroscopy, FTIR)과 같은 분석 방법을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "수화물"은 비공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 물의 양을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 하나의 물질 분자의 조합에 의해 형성되는데, 여기서 물은 H2O로 그의 분자 상태를 보유하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "반수화물"은 물질의 분자 당 0.5개의 H2O 분자를 가지는 고체를 말한다.
용어 "약제학적 조성물" 또는 "약제학적 조제물"은 활성 성분(들), 담체를 구성하는 약제학적으로 허용가능한 부형제뿐만 아니라 2가지 이상의 성분의 조합, 복합체 형성 또는 응집으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 임의의 생성물을 포함하는 약제학적 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분, 활성 성분 분산물 또는 복합체, 추가적인 활성 성분(들) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합함으로써 만들어진 임의의 조성물을 포함한다.
분말, 또는 과립 물질, 또는 유체 중에서 분산된 입자의 입자 크기 분포(particle size distribution, PSD)는 크기에 따라서 분류된 제시된 입자의 상대적 양을 한정하는 값 또는 수학적 기능의 열거이다. PSD는 또한 알갱이 크기 분포로 알려져 있다. 복합 매질을 위한 입자 크기는 직경의 분포이기 때문에, 결과를 전달하기 위해 통계학이 사용될 수 있다. 보통의 방법은 부피 분포를 기준으로 d10, d50 및 d90 값을 사용하는 것이다. 즉, 각각 10%, 50% 및 90%의 입자 크기 분포는 상기 언급한 직경보다 더 작다.
용어 "투약 단위"는 환자에게 투여되는 제형의 하나의 단위를 말한다. 투약 단위는 제형의 크기가 문제되는 경우, 하나 이상의 투약 단위가 원하는 치료 효과를 이루기 위해 필요할 수 있다 하더라도 투약 단위의 1회 투여에 의한 치료 효과를 이루기에 충분한 약물의 양을 포함하도록 전형적으로 조제될 것이다. 예를 들어, 약물의 단일 투약 단위는 전형적으로, 하나의 정제, 하나의 캡슐, 또는 1 테이블스푼의 액체이다. 1 이상의 투약 단위는 약물의 양이 제형의 크기 상에 물리적 제한을 야기하는 경우 치료 효과를 이루기에 충분한 약물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
용어 "반감기"는 신체 내에서 존재하는 약물의 남아있는 양의 50%를 제거하는데 필요한 시간의 길이를 표시하기 위해 사용되는 약물동력학적 용어이다.
용어 "AUC"(즉, "곡선하면적", "농도곡선하면적" 또는 "농도 시간 곡선하면적")는 빈번한 간격으로 샘플링된 개체의 혈장 농도의 개개의 또는 모아놓은 플롯을 기반으로 한 약물의 생체이용가능성 또는 흡수 정도의 측정 방법을 말하기 위해 사용되는 약물동력학적 용어이며; AUC는 환자의 혈장에서 변경되지 않은 약물의 총량에 대한 직접적인 비율이다. 예를 들어, AUC 대 용량의 플롯에 대한 선형 곡선(즉, 직선 상승선)은 약물이 혈류 안으로 서서히 방출되며 환자에게 꾸준히 약물의 양을 제공하는 것을 나타내며; AUC 대 용량이 선형관계라면, 이는 일반적으로 환자의 혈류 안에 약물의 최적의 전달을 나타낸다. 대조적으로, 비선형 AUC 대 용량 곡선은 약물의 빠른 방출을 나타내는데 해당 약물 중 일부는 흡수되지 않으며, 해당 약물은 혈류에 들어가기 전 대사된다.
용어 "Cmax"(즉, "최대 농도")는 환자의 혈장 내 특정 약물의 최대 농도를 나타내기 위해 사용된 약물동력학적 용어이다.
용어 "Tmax"(즉, "최대 농도의 시간" 또는 "Cmax의 시간")은 약물 투여의 시간 과정 동안 Cmax가 관찰된 시간을 나타내기 위해 사용된 약물동력학적 용어이다. 예상한 바와 같이, 즉시 방출뿐만 아니라 위 체류성 성분을 포함하는 제형은 속방성 제형에 대한 Cmax보다 더 큰 Tmax를 가지지만, 순수하게 위 체류성인 제형에 대한 Tmax보다 더 낮다.
놀랍게도 ST-246이 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V, 및 형태 VI으로 표시된 상이한 결정질 형태에 존재한다는 것이 현재 발견되었다.
모든 형태는 완전히 특징화되어 있고 비교가능한 데이터가 만들어졌다. 모든 형태는 이하에서 특히 다음의 방법을 특징으로 한다:
생체 실험 방법
X-RAY 분말 회절(XRPD)
XYZ 스테이지, 위치 결정을 위한 레이저 비디오 현미경, 및 HiStar 영역 검출기로 구성된 Bruker D8 Discovery 회절분석기를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 수집 시간은 명목상 60초이었다. Cu Ka 방사선 1.5406 튜브는 40kV에서 작동되었고 40mA를 사용하여 샘플을 방사선처리하였다. X-선 광학은 0.5 ㎜의 핀 홀 콜리메이터(pinhole collimator)와 결합된 고벨(Gobel) 미러로 구성된다. 세타-세타 연속 스캔은 4-40°의 효과적인 2θ 범위를 제공하는 15 ㎝의 샘플-검출기 거리로 사용되었다. 샘플은 낮은 백그라운드 쿼츠 플레이트(low background quartz plate)에 장착되었다. 가변성 온도 발열기를 사용하여 일부 실험에 대한 샘플 온도를 조종하였다.
ST-246의 다형체는 그의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 및/또는 라만 분광학 피크를 특징으로 한다. X-선 분말 회절에 대해, 주어진 다형체의 X-선 분말 회절 피크의 상대적 강도는 패턴을 결정하기 위해 사용된 다형체의 결정 크기에 의존하여 다를 수 있다. 이는 바람직한 배향 현상이다. 바람직한 배향은 결정의 형태에 의해 야기된다. 이 경우에, XRPD 분석은 바람직한 배향 효과를 감소시키는 XRPD 분석 동안 샘플 홀더 내 샘플 스피닝에 의해 수행될 수 있다. XRPD 분석을 위해, 패턴은 피크의 "2θ(2 세타)도" 각도에 관하여 주어진다.
상대적 강도(I/Io)의 백분율 값에 대해, Io는 모든 "2θ 도"각도에 대한 샘플에 대한 XRPD에 의해 결정된 최대 피크 값을 나타내고, I는 주어진 "2θ 도"각도에서 측정된 피크의 강도에 대한 값을 나타낸다.
각도 "2θ 도"는 입사 X-선과 회절된 X-선 사이의 각인 회절각이다. 주어진 피크에 대한 상대적 강도에 대한 값은 백분율로 제시되며 "2θ 도" 각도가 계산된다. 그러나, 각각의 주어진 다형체 형태에 대해 독특한 이런 X-선 분말 회절 패턴으로 주어진 각도에서 중요한 주된 피크가 있다. 이 피크는 약 10 내지 40 마이크론의 결정 크기를 가지는 각각의 다형체의 XRPD 패턴으로 제시된다. 단독으로 또는 임의의 특징적인 조합 중 하나인 이런 주된 피크 중 어느 하나는 다형체 형태 중 하나를 다른 존재하는 다형체 형태와 구별하기에 충분하다.
적외선 분광학(FTIR)
Harrick Splitpea(상표명) 감쇠전반사(attenuated total reflectance) 장치를 구비한 Nicolet 510 M-O 푸리엔 변환 적외선 분광기에 의해 적외선 스펙트럼을 얻었다. 4 ㎝-1의 해상도로 4000-400 ㎝-1로부터 스펙트럼을 획득하였고 각 분석에 대해 128 스캔을 수집하였다.
결정질 형태의 제조
본 발명은 하기 단계:
a) 적어도 하나의 유기용매 및 소정량의 물 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 I의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 유기 용매는 아이소프로필 알코올(IPA), 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 아이소프로필 아세테이트 및 테트라하이드로퓨란(THF)으로 이루어진 군으로부터 선택된, ST-246의 다형체 형태 I의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 단계 (b) 동안 다형체 형태 I ST-246의 시드 결정(seed crystal)을 부가하는 단계를 추가로 포함한다. 또한 바람직하게는, 냉각 단계는 적어도 15분에 걸쳐, 더 바람직하게는 적어도 2시간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 적어도 5시간에 걸쳐 일어난다.
또한 바람직하게는, 유기 용매는 에틸 아세테이트이며, 물 함량은 총 용매 부피의 약 40부피%, 더 바람직하게는 총 용매 부피의 약 5부피%, 더 바람직하게는 총 용매 부피의 약 3부피% 및 가장 바람직하게는 총 용매 부피의 약 2부피%이다. 또한 바람직하게는, 유기 용매는 아이소프로필 알코올이며, 물 함량은 총 용매 부피의 약 5부피%이다.
본 발명은 또한 하기 단계:
a) 적어도 하나의 유기용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 II의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 유기 용매는 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1-프로판올, 아이소프로필 알코올(IPA), 에탄올, 아세톤, 아세토나이트릴(ACN), 톨루엔, 아이소프로필 아세테이트 및 다이메틸포름아마이드(DMF)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 단계 (b) 동안 다형체 형태 II ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 추가로 포함한다. 또한 바람직하게는, 용매는 물을 함유하지 않고 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 하기 단계:
a) 에탄올 및 물 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 II의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하는 ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 단계 (b) 동안 다형체 형태 II ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 추가로 포함한다. 또한 바람직하게는, 에탄올:물의 부피비는 약 1:1이다.
본 발명은 또한 하기 단계:
a) 적어도 하나의 유기 용매 및 물 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 IIII의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
유기 용매는 아이소프로필 알코올(IPA), 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 III의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 단계 (b) 동안 다형체 형태 III ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 추가로 포함한다. 또한 바람직하게는, 냉각 단계는 15분 미만에 걸쳐 일어난다.
본 발명은 하기 단계:
a) 적어도 하나의 유기 용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 III의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
유기 용매는 아세톤, 아이소프로필 알코올(IPA), 다이메틸아민(DMA), 피리딘, 트라이플루오로에탄올(TFE), 메탄올, 에탄올, 클로로폼, 아세토나이트릴(ACN), 및 테트라하이드로퓨란(THF)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 III의 제조방법을 추가로 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 단계 (b) 동안 다형체 형태 III ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 하기 단계:
a) 선택적으로 물을 함유하는 적어도 하나의 유기 용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246의 결정 형태 중에서 ST-246 다형체 형태 IV 침전의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 아세토나이트릴과 에틸 아세테이트의 혼합물, 에탄올과 톨루엔의 혼합물, 물과 에틸 아세테이트의 혼합물, 및 트라이플루오로에탄올 및 THF의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 IV의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 단계 (b) 동안 다형체 형태 IV ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 추가로 포함한다. 또한 바람직하게는, 용매는 약 1:4의 부피비의 ACN과 에틸 아세테이트의 혼합물, 약 1:4의 부피비의 에탄올과 톨루엔의 혼합물, 약 1:4의 부피비로 물과 에틸 아세테이트의 혼합물, 및 약 1:1의 부피비의 TFE와 THF의 혼합물이다.
본 발명은 하기 단계:
a) 적어도 하나의 용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 IV의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 1-뷰탄올, 트라이플루오로에탄올(TFE), 클로로포름, 다이클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 ST-246의 결정 다형질 형태 IV의 제조방법을 추가로 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 단계 (b) 동안 다형체 형태 IV ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 추가로 포함한다. 또한 바람직하게는, 용매는 물을 함유하지 않는다. 또한 바람직하게는 용매는 1-뷰탄올이다.
본 발명은 또한 하기 단계:
a) 적어도 하나의 용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 IV의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 나이트로메탄, 메탄올 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 ST-246의 결정 다형체 형태 VI의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 단계 (b) 동안 다형체 형태 VI ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 추가로 포함한다. 또한 바람직하게는, 용매는 물을 함유하지 않으며 나이트로메탄이다.
ST-246은 이하의 실시예에서 약술되는 바와 같이 제조된다. ST-246의 다형체의 결정화를 위한 방법은 다양한 기술의 조합 및 그들의 변형을 포괄할 수 있다. ST-246의 다형체의 결정화는 용매 중의 적당한 온도에서 ST-246을 용해시키고, 분산시키거나 또는 슬러리화함으로써 실행되고, 이것에 의해 상기 용매의 일부는 증발하여 상기 용매, 분산물, 또는 슬러리 중에서 ST-246의 농도를 증가시키고, 상기 혼합물을 냉각시키며, 선택적으로 ST-246의 얻은 결정을 세척하고 및/또는 여과하고 건조시킨다.
결정 형성은 하나 이상의 결정화 과정도 수반할 수 있다. 특정 경우에, 1, 2 또는 그 이상의 추가적인 결정화 단계는 상이한 이유를 위해, 예컨대 얻은 결정 형태의 품질을 증가시키기 위해 유리하게 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 다형체는 또한 ST-246의 초기 출발 기본 물질에 용매를 부가하고, 물질이 완전히 용해될 때까지 고정된 온도에서 용액을 교반하고, 진공증류에 의해 용액을 농축시키며, 냉각함으로써 제조될 수 있다. 제1 결정화가 일어나며 형성된 결정은 용매로 세척되고, 그 다음에 동일 또는 상이한 용매로 ST-246의 가용화에 의해 원하는 다형체를 형성한다. 반응 혼합물은 환류로 가열될 수 있고, 반응 혼합물의 재결정화가 일어난 다음, 환류로부터 냉각 단계가 일어난다. 형성된 다형체는 선택적으로 여과되며 건조된다.
용매 중에 ST-246을 용해시키고, 분산시키거나 또는 슬러리화함으로써, 상이한 정도의 분산물, 예컨대 현탁액, 슬러리 또는 혼합물을 얻을 수 있고; 또는 바람직하게는 균질한 1상 용액을 얻는다. 용어 "현탁액"은 미세하게 분할된 고체, 즉 무정형, 결정질 형태, 또는 이들의 혼합물의 ST-246로 이루어진 2상 시스템을 말하며, 액체 또는 분산 매질, 보통 용매 중에 분산된다(현탁된다). 용어 "슬러리"는 고체가 단지 약간 가용성인(또는 가용성이 아닌) 액체에 분량의 분말이 혼합될 때 형성된 현탁액을 말한다. "슬러리화"는 슬러리의 제조를 말한다.
선택적으로, 용매 매질은 결정질 현탁액의 제조에서 보통 사용된 형태의 첨가제, 예를 들어 분산제, 계면활성제 또는 다른 첨가제, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 첨가제는 리니언시(leniency)를 증가시키고 표면적을 감소시킴으로써 결정 형태를 변화시키는 것에 유리하게 사용될 수 있다.
상기 고체를 함유하는 용매 매질은 선택적으로 특정 시간의 기간 동안 교반되거나 또는 예를 들어 고전단 믹서 또는 균질기 또는 이들의 조합을 사용하여 격렬하게 교반되어 유기 화합물에 대해 원하는 입자 크기를 만들 수 있다. 침전 온도 및 시딩의 조절은 결정화 과정의 재현성, 입자 크기 분포 및 제품의 제형을 개선시키기 위해 추가적으로 사용될 수 있다. 이와 같이, 결정화는 ST-246의 결정에 의한 시딩 없이 또는 바람직하게는 ST-246의 결정의 존재하에서 달성될 수 있는데, 이는 시딩에 의해 용액에 도입된다. 시딩은 또한 다양한 온도에서 수 회 달성될 수 있다. 시드 재료의 양은 실험 규모에 의존하며 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 전형적으로, 시드 물질의 양은 약 0.1중량% 내지 1중량%의 반응으로부터 예상된 결정 물질의 양이다.
각 결정화 단계에서 결정화를 위한 시간은 적용된 조건, 사용된 기술 및/또는 사용된 용매에 의존할 것이다. 원하는 균질한 입자 크기를 얻기 위해서 결정 변환 후 거대 입자 또는 입자 응집물을 파괴하는 것이 추가적으로 수행될 수 있다. 따라서, ST-246의 다형체 형태의 결정, 분말 응집물 및 굵은 분말은 선택적으로 밀링되고 변환 후 크기에 따라 분류될 수 있다. 밀링 또는 그라인딩은 분말의 입자 크기 감소를 위해 당업계에 잘 알려진 방법 및 장치를 사용하여 거대 입자 또는 입자 응집물을 물리적으로 파괴하는 것을 말한다. 얻은 입자 크기는 밀리미터 내지 나노미터의 범위에 있으며, 즉 나노결정, 마이크로결정을 얻을 수 있다. 밀링 또는 그라인딩을 위한 바람직한 장치는 유체 에너지 밀 또는 미세 분쇄기(micronizer)인데, 좁은 범위의 입자 크기 분포 내에서 작은 크기의 입자를 만드는 그의 능력 때문이다.
본 발명은 얻은 결정질 형태가 선택적으로 세척 및 건조와 조합된 여과 또는 원심분리에 의해 분리되는 방법도 제공한다. 본 발명의 방법에 대해 사용된 출발 물질은 수화물을 포함하는 ST-246의 어떤 결정질 또는 무정형 형태일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 결정질 형태의 제조에서 사용된 용매는 약제학적으로 허용가능하거나 약제학적으로 허용가능하지 않은 용매이다. 약제학적으로 허용가능하지 않은 용매는 약제학적 조제물에 다형체를 사용하기 전에 제거되도록 할 것이다.
본 발명의 다형체 형태의 생성 방법은 전형적으로 용매 매질 내 ST-246의 용액 또는 분산물로부터, 또는 ST-246의 슬러리화로부터 결정질 고체 물질을 얻는 단계를 포함하며, 이는 처음에 무정형 또는 결정질 형태일 수 있다. 결정화에 관한 조건은 얻은 다형체 형태에 영향을 미치지 않고 결정화 과정을 개선하거나 침전을 유발하기 위해 변형될 수 있다. 이 조건은 ST-246의 용액, 분산물, 또는 슬러리를 만들며 상기 용매(들)를 원하는 온도로 만드는 단계, 확정된 냉각/온도 곡선에 따라 그것을 냉각시키는 단계, 결정 시드를 부가하는 단계, 상기 용액, 분산물, 또는 슬러리를 원하는 온도로 만드는 단계, 임의의 적당한 압력을 달성하는 단계, 임의의 원치않는 물질 또는 불순물을 제거하고 및/또는 분리시키는 단계, 이러한 상태가 요망된다면 형성된 결정을 건조시켜 고체 상태로 다형체를 얻는 단계를 포함한다.
침전을 유발하는 한 방법은 ST-246의 용해도를 감소시키는 것이다. 화합물의 용해도는, 예를 들어 용액을 냉각시킴으로써 감소될 수 있다. ST-246의 용해도는 반용매(anti-solvent)를 부가함으로써 감소될 수 있다. ST-246의 용액, 분산물, 또는 슬러리 및 용매를 원하는 농도로 만드는 것은 ST-246 농도의 증가를 필수적으로 의미하지 않는다. 특정 경우에, ST-246 농도의 감소 또는 무변화가 바람직할 수 있다. 원하는 농도를 얻기 위해 사용된 기술은, 예를 들어 상압증류, 진공증류, 분별증류, 공비증류, 막 증발, 가열, 냉각, 당업계에 잘 알려진 다른 기술 및 그의 조합을 포함한다. 원하는 농도를 얻기 위한 선택적 방법은, 예를 들어 용액에 충분한 부피의 비용매를 부가하여 포화점에 도달하도록 함으로써 ST-246과 용매의 용액의 포화도 수반할 수 있다.
용액의 포화를 위한 다른 적합한 기술은, 예로써 용액에 추가적인 ST-246의 도입 및/또는 용액으로부터 일부 용매의 증발을 포함한다. 본 명세서에서 언급되는 바와 같이, 포화 용액은 그의 포화점 또는 초과된, 즉 과포화된 그의 포화점에서 용액을 포함한다. 거의 과포화된 용액은 거의 포화되었지만, 그의 포화 용해도 제한에 도달하지 않은 용액을 말한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 결정화 용매는 ST-246 다형체가 형성되는 것을 결정하는 중요한 인자이다. 물 함량이 또한 중요한데, 상이한 다형체 형태는 다른 수화 수준을 가지기 때문이다. 물과 물 혼화성 용매의 혼합물에서, 물의 양은 약 0.1부피% 내지 약 95부피%, 바람직하게는 약 10부피% 내지 약 20부피%, 더 바람직하게는 약 5부피% 내지 약 10부피% 및 가장 바람직하게는 약 5부피% 내지 약 1부피%의 물로 다를 수 있다.
ST-246 다형체 형태 I 및 III은 일수화물이며, 따라서 ST-246을 일수화물로서 결정화하기 위해 존재해야 하는 물의 최소 문턱값이 있다. 추가로, 냉각 속도 및 분리 온도 및 물의 양은 ST-246 다형체 형태 및/또는 수화물이 형성되도록 결정하는 역할을 할 수 있다. 이하의 표 1에서 요약하는 바와 같이, 냉각 속도 분리 온도, 물 함량과 ST-246 형태 I 또는 ST-246 형태 III의 생성 사이에 상관 관계가 있다. 추가로, 표 1에서 요약하는 데이터는 용매 조성, 결정화 온도, 또는 냉각 속도가 ST-246 다형체 형성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, 표 1에서 나타내는 바와 같이, 아이소프로필 알코올(IPA)과 에틸 아세테이트가 둘 다 주용매로서 사용될 때, 약 35℃ 내지 약 40℃로 따뜻한 더 높은 물 함량을 함유하는 용액이 빙욕으로 직접 냉각되면 ST-246 형태 III이 만들어진다. 대조적으로, 더 낮은 물 함량의 존재하에서, 용액이 분리를 위해 실온으로 냉각될 때, ST-246 형태 I이 얻어진다. 물질이 결정화 용매 내에서 완전히 용해된다면, 최종 결정화 전 물질의 다형체 형태는 최종 다형체에 영향을 미치지 않는다.
| ST-246 형태 형성, 용매 시스템과 분리 온도 사이의 상관관계 | ||
| 용매 시스템 | 분리 온도 | 형태 |
| IPA, 5% 물 | 실온 | I |
| IPA, 5% 물 | 빙욕(2 내지 5℃) | III |
| IPA, 2% 물 | 빙욕 | I |
| 에틸 아세테이트, 5% 물 | 실온 | I |
| 에틸 아세테이트, 5% 물 | 빙욕(2 내지 5℃) | III |
| 에틸 아세테이트, 2% 물 | 빙욕(2 내지 5℃) | I |
임의의 원치않는 물질 또는 불순물을 제거하고 및/또는 분리하는 단계는 정제, 여과, 세척, 침전 또는 유사한 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어 분리는 알려진 고체-액체 분리 기술에 의해 수행될 수 있다. 여과는 특히 여과지, 소결 유리필터, 또는 다른 막 재료를 통해 용액, 분산물 또는 슬러리를 통과시킴으로써, 원심분리에 의해, 또는 부흐너(Buchner) 형 필터, 로젠문터(Rosenmund) 필터 또는 플레이트, 또는 프레임 프레스를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 결과 결정질 형태의 다형체 순도를 증가시키기 위하여 인라인(in-line) 여과 또는 안전 여과가 상기 개시된 공정에 유리하게 삽입될 수 있다.
얻은 결정은 또한 건조될 수 있고, 하나 이상의 결정화 통로가 적용된다면, 이러한 건조 공정은 상이한 결정화 통로에서 선택적으로 사용될 수 있다. 건조 절차는 당업자에게 알려진 모든 기술, 예컨대 가열, 진공 적용, 공기 또는 가스 순환, 건조제의 부가, 냉동건조, 분무건조, 증발 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
형태 I
본 발명의 한 양태에서, ST-246의 결정질 형태가 개시되며, ST-246의 형태 I로 또는 줄여서 "형태 I"로 명명된다.
형태 I을 확실하게 결정화하기 위한 한 바람직한 변수는 에틸 아세테이트/물 혼합물의 사용이다. 몇몇 변수는 에틸 아세테이트/물(첨가된 물의 양, 용해 온도, 분해 온도, 냉각속도)에 의한 결정화 연구 동안 다양하였고, 표 1 및 표 2에서 용약한다. 형태 I은 에틸 아세테이트/물 혼합물의 사용에 의해 만들어질 수 있으며, 단, 일수화물을 형성하도록 충분한 물이 제공된다. 추가로, THF/물 혼합물, IPA/물 혼합물을 사용하여 형태 I이 형성되는 것으로 나타났으며, 아세톤과 메탄올 둘 다는 더 높은 수준의 물을 가지는 형태 I을 결정화하기 위한 능력을 나타내었다. 게다가, 형태 I은 또한 며칠 동안 또는 그 이상 동안 형태 III 및 V의 물 슬러리를 보유함으로써 만들어질 수 있다.
형태 I은 ST-246의 일수화물 결정질 형태이다. X-선 회절(XRPD)의 예, 형태 I에 대한 데이터는 도 1에서 요약하며 이하에 나타낸다:
형태 I의 특징적 적외선 스펙트럼은 이하에 설명하며 도 7에서 요약한다.
4000 내지 400 ㎝
-1
의 영역
형태 I은 3421 ㎝-1에서 거대한 단일 피크를 가지며 또한 대략 3300 내지 2600 ㎝-1에서 이 피크를 이루는 넓은 흡광도를 가진다. 또한 C-H 신장에 기인할 것으로 예상되는 3008 ㎝-1 및 2956 ㎝-1에서 2개의 피크가 있다. 형태 I은 1791, 1717 및 1671 ㎝-1에서 피크를 가진다. 모든 3개의 형태는 대략 1560 ㎝-1에서 피크를 가진다.
ST-246 형태 I은 ST-246의 원하는 다형체이다. 모든 다른 것이 형태 I로 변환되었기 때문에, 이는 열역학적으로 가장 안정한 형태가 되는 것으로 나타났다.
ST-246 형태 I은 안정하며 따라서 주변 조건에서 저장될 수 있다. 형태 I은 약물이 제조 및 저장의 다양한 단계 동안 겪을 수 있는 몇몇 환경적 및 공정 조건 하에서 다른 다형체 형태로 전환되는 것으로 나타나지 않았다. 시험한 일부 조건은 높은 온도과 높은 습도, 실온과 높은 습도, 낮은 습도, 60℃까지에서 저장, 습식 과립화 및 건조를 사용하여 제조하는 캡슐, 밀링 또는 미분화 공정 동안, 현탁액으로, 실온에서 장기간 저장을 포함한다. 추가로, 형태-I은 비흡습성이며, 따라서 90% 상대 습도 조건에서조차 수분을 흡수하지 않는다. 형태 I은 99.0% 초과의 순도 및 0.15% 이하의 불순물을 가지는 상업적 공정의 결정화 공정에 의해 확실하게 제조된다.
형태 II
본 발명의 다른 양태에서, ST-246의 결정질 형태가 개시되며 ST-246의 형태 II로 또는 줄여서 "형태 II"로 명명된다.
ST-246 형태 II는 일부 알코올뿐만 아니라 아세톤/IPA 혼합물의 존재에서 얻었다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 형태 II는 에틸 아세테이트 또는 클로로포름의 존재에서 확실하게 결정화된다. 무수 형태 II는 상대적으로 불안정하며 수분 흡수에 기인하여 형태 III으로 변환되기 쉽다.
형태 II는 ST-246의 무수 결정질 형태이다. X-선 회절(XRPD)의 예는 도 2에서 요약한다.
형태 III
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 ST-246의 형태 III으로 또는 줄여서 "형태 III"으로 명명되는 ST-246의 결정질 형태에 관한 것이다.
표 1 및 2에서 요약하는 바와 같이, 다양한 물 수준에서 IPA/물 혼합물은 형태 III으로 주어지는 경향이 있다. 추가로, 형태 III은 형태 V의 물 슬러리로부터 만들어질 수 있다. 표 1에 요약한 데이터를 기준으로, 더 빠른 냉각 속도 및 더 낮은 분리 온도는 형태 III을 수득하는 경향이 있을 수 있다.
형태 III은 ST-246의 일수화물 결정질 형태이다. 형태 III에 대한 단일 결정 X-선 회절(XRPD) 데이터의 예는 도 3에서 나타내며 이하에 요약한다:
형태 III의 특징적 적외선 스펙트럼은 이하에 설명하며 도 8에서 요약한다.
4000 ㎝
-1
내지 2500 ㎝
-1
의 영역
형태 III은 3452 ㎝-1 및 3397 ㎝-1에서 분열 피크를 가진다. 또한 C-H 신장에 기인할 것으로 예상되는 ~3008 ㎝-1 및 2956 ㎝-1에서 피크가 있다. 또한 대략 3300 ㎝-1 내지 2600 ㎝-1에서 피크가 있다.
2000 ㎝
-1
내지 1500 ㎝
-1
의 영역
형태 III은 1792 ㎝-1, 1713 ㎝-1 및 1662 ㎝-1에서 피크의 세트를 가진다. 이것들 모두는 C=O 신장에 기인하는 것으로 예상된다. 또한 시험적으로 N-H 변형으로 배치된 1560 ㎝-1에 피크가 있다.
1500 ㎝
-1
내지 400 ㎝
-1
의 영역
대략 1500 ㎝-1 내지 400 ㎝-1에서, 다양한 덜 중요한 피크가 있다.
형태 III(일수화물)은 경쟁적 슬러리 실험에서 형태 I로 변환될 수 있다. 형태 I에서 형태 III으로 변환은 결코 관찰되지 않았으며, 형태 I이 형태 III보다 열역학적으로 더 안정한 형태라는 것을 시사한다. 그러나, 형태 III은 예를 들어 형태 V와 같은 다른 덜 수화된 형태 이상의 이점을 가지며, 즉, 형태 III은 완전히 수화되고 습도 저장 조건 하에서 수분의 어떤 추가량을 흡수하지 않는다.
형태 IV
XRPD, 형태 IV에 대한 단일 결정 X-선 데이터의 예를 도 4에 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 형태 IV는, 예를 들어 특히 TFE, 1 뷰탄올, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 염소화된 용매 및 일부 알코올의 존재하에서 형성된다. 무수 형태 IV는 수분의 흡수에 기인하여 상대적으로 불안정하며 형태 V로 변환되기 쉽다.
형태 V
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 ST-246의 형태 V로 또는 줄여서 "형태 V"로 명명된 ST-246의 결정질 형태에 관한 것이다.
형태 V는 ST-246의 반수화물 결정질 형태이다. 형태 V에 대한 XRPD 데이터의 예는 이하에 나타내며 도 5에서 요약한다.
형태 V의 적외선 스펙트럼을 또한 도 9에서 요약하며 이하에서 설명한다. 밑줄친 피크는 가장 특징적인 다형체인 것으로 생각된다:
4000 ㎝
-1
내지 2500 ㎝
-1
의 영역
형태 V는 3238 ㎝-1 및 3206 ㎝-1에서 두 번째로 넓은 분열 피크와 함께 3464 ㎝-1 및 3402 ㎝-1에서 분열 피크를 가진다. 이 피크는 OH 및 NH 신장에 기인하는 것으로 예상되며 3개 형태로 분화되는 것으로 나타난다. 형태 V는 또한 C-H 신장에 기인할 것으로 예상되는 ~3008 ㎝-1 및 2956 ㎝-1에서 피크를 가진다. 대략 3300 ㎝-1 내지 2600 ㎝-1에서 추가 피크가 있다.
2000 ㎝
-1
내지 1500 ㎝
-1
의 영역
형태 V는 ST-246의 다른 다형체 형태와 비교하여 이 영역에서 상당히 상이한 스펙트럼 특징을 가지며, 3개보다는 5개의 피크를 나타내고, 이는 1791 ㎝-1, 1733 ㎝-1, 1721 ㎝-1, 1681 ㎝-1 및 1667 ㎝-1에 있다. 이것들 모두는 C=O 신장에 기인하는 것으로 예상된다. 모두 3개의 형태는 대략 1560 ㎝-1에서 피크를 가지며, 시험적으로 N-H 변형으로 배치된다. 형태 V는 1519 ㎝-1 및 1497 ㎝-1에서 피크를 가진다.
1500 ㎝
-1
내지 400 ㎝
-1
의 영역
1500 ㎝-1 내지 400 ㎝-1에서, 3가지 형태의 적외선 스펙트럼은 단지 약간의 차이를 나타내고, 이 영역은 아마도 본 명세서에서 논의되는 ST-246의 3가지 형태를 구별하는데 유용하지 않다.
형태 V(반수화물)는 ST-246의 조기 GMP 합성 동안 만들어졌으며, WO 2008/130348, WO 2004/112718 및 WO 2008/079159에서 개시된다. 이 다형체의 단점은 완전히 수화되지 않는다는 것이다. 이 형태는 습한 환경에 놓일 때 수분을 용이하게 흡수하며, 경쟁적 슬러리 실험에서 형태 I로 변환되는 것으로 나타났다.
형태 V는 일수화물 형태를 만들기에 불충분한 물이 존재할 때 형성되는 경향이 있다. 형태 V는 결정화를 위해 사용된 출발 ST-246이 물을 함유하지 않을 때 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 형성된다. 출발 ST-246이 충분한 물을 함유한다면, 형태 III이 형성될 수 있다. 형태 V는 또한 낮은 수준의 물을 함유하는 메탄올/물 및 IPA/물 혼합물에 의해 만들어졌다.
형태 VI
본 발명의 한 양태에서, 본 발명은 ST-246의 형태 VI 또는 줄여서 "형태 VI"로 명명된 ST-246의 결정질 형태에 관한 것이다.
형태 VI는 ST-246의 일수화물 결정질 형태이다. XRPD의 예는 도 6에서 요약한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 예로서 결정화 용매로서 나이트로메탄 또는 클로로포름/메탄올의 존재하에서 형태 VI가 형성될 수 있다.
다른 다형체가 실질적으로 없는 다형체 I, II, III, IV, 및 V를 제조하는 것에서, 상이한 형태의 혼합물로부터의 결정화가 일반적으로 이용된다. 그러나, 다른 다형체가 실질적으로 없는 각각의 이들 다형체를 생성하는 것에 관한 결정화 기술은 상이하며 이하에 설명한다.
더 구체적으로, 본 발명은 적어도 약 70% 순수(즉 다른 형태가 없음), 바람직하게는 적어도 약 80% 순수, 바람직하게는 적어도 약 90% 순수, 바람직하게는 적어도 약 95% 순수, 더 바람직하게는 적어도 약 99% 순수, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99.9% 순수한 분리된 형태 I을 제공한다.
본 발명은 적어도 약 70% 순수(즉, 다른 형태가 없음), 바람직하게는 적어도 약 80% 순수, 바람직하게는 적어도 약 90% 순수, 더 바람직하게는 적어도 약 99% 순수, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99.9% 순수한 분리된 형태 II를 제공한다. 추가로, 본 발명은 적어도 약 70% 순수, 바람직하게는 적어도 약 80% 순수, 바람직하게는 적어도 약 90% 순수, 바람직하게는 적어도 약 95% 순수, 더 바람직하게는 적어도 약 99% 순수, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99.9% 순수한 분리된 형태 III을 제공한다.
또한, 본 발명은 적어도 약 70% 순수(즉, 다른 형태가 없음), 바람직하게는 적어도 약 80% 순수, 바람직하게는 적어도 약 90% 순수, 바람직하게는 적어도 약 95% 순수, 더 바람직하게는 적어도 약 99% 순수, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99.9% 순수한 분리된 형태 IV를 제공한다.
추가로, 본 발명은 적어도 약 70% 순수(즉, 다른 형태가 없음) , 바람직하게는 적어도 약 80% 순수, 바람직하게는 적어도 약 90% 순수, 바람직하게는 적어도 약 95% 순수, 더 바람직하게는 적어도 약 99% 순수, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99.9% 순수한 분리된 형태 VI를 제공한다.
ST-246의 다형체 형태의 결정, 분말 응집물 및 굵은 분말은 선택적으로 밀링되고 변환 후 크기에 따라 분류된다. 밀링 또는 그라인딩은 분말의 입자 크기 감소를 위해 당업계에 잘 알려진 방법 및 장치를 사용하여 거대 입자 또는 입자 응집물을 물리적으로 파괴하는 것을 말한다. 얻은 입자 크기는 밀리미터 내지 나노미터의 범위에 있으며, 즉 나노결정, 마이크로결정을 얻을 수 있다.
본 발명의 다형체는 습식 밀링과 같은 알려진 밀링 절차를 사용하여 밀링되어 정제 형성 및 다른 조제물 유형에 적절한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 발명의 다형체의 미세하게 분할된(나노미립자) 제제는 당업계에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 02/00196(SmithKline Beecham)을 참조한다.
한 양태에서, 본 발명에서 ST-246의 각각의 다형체 형태 I 내지 IV 및 VI의 입자 크기는 약 0.01-200 □m, 바람직하게는 약 15-50 □m, 및 가장 바람직하게는 약 0.01-15 □m의 범위 내에서 입자의 부피 평균 직경의 D90을 가진다. 이러한 입자는 화학적 및 물리적 안정성이 더 양호하며, 양호한 물질 유동 특징이 있고, 제형의 균일성을 개선시키며, 따라서 벌크 제제 및 조제물 이점에 적합하다.
조제물 및 투여
ST-246의 다형체 형태의 조제물은 약제학 분야에 알려진 공정에 의해 제조될 수 있다. 다음의 예(아래)는 본 발명을 더 명확하게 이해하고 실행하기 위해 당업자에게 가능한 것으로 주어진다. 그것들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안 되며, 단지 예시적이고 대표적인 것이다.
본 발명의 다형체 염은 다양한 경구 및 비경구 제형으로 투여될 수 있다. 경구 제형은 정제, 코팅 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내 투여를 포함한다. 추가적으로, 본 발명의 염은 경피(이는 침투 향상제를 포함할 수 있다), 구강, 비강 및 좌약 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 중 하나 일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 사쉐, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 윤활제, 현탁제, 결착제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과 함께 혼합물 내에 있는 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 가지는 담체와 혼합되며 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
정제, 코팅 정제, 및 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 락토스, 옥수수 전분 및 그의 유도체, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 탈크, 및 지방산 또는 그의 염, 예를 들어 스테아르산이다. 원한다면, 정제 또는 캡슐은 장용 코팅 또는 서방성 조제물일 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대해 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 체류 관장제, 및 에멀젼을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제는 물 또는 물/폴리에틸렌 글라이콜 용액 중에 용액으로 조제될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고 원한다면 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 및 다른 잘 알려진 현탁제와 함께 물 중에 미세하게 분할된 활성 성분을 분산시킴으로써 만들어질 수 있다.
조성물은 또한, 활성 성분, 착색제, 향미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압의 조절을 위한 염, 가리움제, 항산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 생리적 식염수 용액 중에서(예를 들어 약 7.2 내지 7.5의 pH로 완충됨) 정맥 주사로 투여될 수 있다. 포스페이트, 중탄산염 또는 시트레이트와 같은 통상적인 완충제는 본 발명의 조성물 내에서 사용될 수 있다.
또한 사용 바로 전 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 변환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 좌약을 제조하기 위해 적합한 부형제는 천연 및 경화유, 왁스, 지방산 글라이세라이드, 반액체 또는 액체 폴리올을 포함한다. 다음에 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시키며, 이에 의해 고화시킨다. 적합한 약제학적 담체, 부형제 및 그의 조제물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa]에서 설명된다.
투약량은 넓은 한도 내에서 다를 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 환자의 개개의 필요사항 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 조절될 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 경구 투여를 위해, 1일 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중의 1일 투약량이 단일치료(monotherapy) 및/또는 조합 치료에 적합해야 한다. 바람직한 1일 투약량은 1일 당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 300 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중 및 가장 바람직하게는 1.0 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중이다.
일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 더 적은 투약량으로 시작된다. 그 후에, 투약량은 상황 하에서 최적의 효과가 도달될 때까지 적은 증분으로 증가된다. 1일 투약량은 단일 투약량으로 또는 분할된 투약량으로, 전형적으로 1일 당 1 내지 5회의 투약량으로 투여될 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 제형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 다시 분할된다. 단위 제형은 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내 분말과 같은 별개 양의 제제를 함유한다. 또한 단위 제형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있으며, 또는 포장된 형태 중에서 이들 중 어느 하나의 적절한 수일 수 있다.
적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 치료에서 사용을 위해 필요한 본 발명의 다형체의 양은 치료되는 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다를 것이며, 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 본 발명의 다형체는 페니실린, 세팔로스포린, 설폰아마이드 또는 에리트로마이신과 같은 다른 항박테리아 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급한 조합은 약제학적 조제물의 형태로 사용을 위해 편리하게 제시될 수 있고, 따라서 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의한 조합을 포함하는 약제학적 조제물은 본 발명의 추가 양태를 포함한다. 이러한 조합의 개개 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 별개의 또는 조합된 약제학적 조제물 중에서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
투여가 순차적일 때, 본 발명의 다형체 또는 제2 치료제 중 하나가 우선 투여될 수 있다. 동시에 투여될 때, 조합은 동일 또는 상이한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 상기 설명한 투여 경로 및 방법 및 투약량을 사용하여, 개개의 다형체, 예컨대 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI, 및 본 발명의 다형체의 혼합물은 인간에서 다양한 질병 및 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 예로서 및 제한 없이, 오쏘폭스바이러스 감염 및 관련된 질병의 경우에, 이는 상기 다형체, 예컨대 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI 중 하나를 함유하고, 다른 다형체 형태 또는 다형체의 혼합물 및 불활성 담체 또는 희석제가 실질적으로 없는 오쏘폭스바이러스 감염에 걸린 상기 치료가 필요한 환자에게 투여됨으로써 수행되며, 상기 조성물은 상기 바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위한 유효량으로 투여된다.
본 발명에 따라서, 다른 다형체 형태 또는 다형체 형태의 혼합물이 실질적으로 없는 다형체 형태로서 ST-246은 오쏘폭스바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위한 유효량으로 투여된다. 이러한 바이러스 감염을 예방하거나 치료하는데 필요한 다른 다형체 형태 또는 다형체 형태의 혼합물이 실질적으로 없는 이러한 다형체의 유효량은 이 조성물 중에서 이용될 수 있다. 일반적으로, 경구 제형의 경우에, 1일 당 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 5.0 ㎎/㎏의 체중의 투약량이 사용된다. 그러나 투여되는 경구 단위 용량 중에서 다른 다형체 형태 또는 다형체 형태의 혼합물이 실질적으로 없는 이러한 다형체 형태, 예컨대 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI의 양은 바이러스 감염의 상태, 및 환자의 체중에 큰 정도로 의존할 것이며, 물론 의사의 판단에 따를 것이다. 본 발명의 한 양태에서, 형태 I은 투여에 바람직한 ST-246 다형체이다.
본 발명에 따라서, 다른 다형체 형태 또는 다형체 형태의 혼합물이 실질적으로 없는 주어진 다형체 형태를 함유하는 경구 단위 제형은 1일 당 약 30 ㎎ 내지 800 ㎎, 더 바람직하게는 1일 당 약 50 ㎎ 내지 약 600 ㎎으로 투여되며, 1일 동안 1회 내지 3회 또는 필요에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 다형체, 바람직하게는 ST-246의 수화물 형태가 또한 (1) 백신 ; (2) 시도포비르(Cidofovir)(이는 비고리 뉴클레오사이드 포스포네이트인 주사가능한 항바이러스 의약이며, 따라서 종두성 습진(EV), 백시니아 바이러스 감염의 생명을 위협하는 합병증, 및 다른 관련된 장애를 치료하기 위한 바이러스 효소에 의한 인산화반응에 독립적이다); 및/또는 (3) CMX001(헥사데실옥시프로필-시도포비르)(이는 시도포비르의 포스포네이트 기에 지질인 3-헥사데실옥시-1-프로판올을 연결함으로써 형성된 자연적으로 발생하는 지질인 라이소레시틴의 모방체임)과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI을 포함하는 ST-246의 하나 이상의 결정질 다형체로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 포장 또는 키트를 제공한다. 선택적으로 이러한 용기(들)와 관련하여 약제학적 또는 생물학적 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 주의사항이 있을 수 있으며, 이 주의사항은 제조 기관에 의한 승인, 인간 투여를 위한 사용 또는 판매를 반영한다. 본 발명의 특정 양태에서, 키트는 ST-246의 하나 이상의 결정질 다형체를 함유한다.
실시예 1 - 다형체 형태 I의 제조:
더 구체적으로, ST-246 일수화물, 즉 형태 I을 제조하기 위해, 사이클로헵타트라이엔을 톨루엔의 존재하에서 말레산 무수물과 반응시켜 주된 생성물인 엔도 이성질체를 수득한다. 엑소 이성질체는 톨루엔/헵탄으로부터 결정화에 의해 약 7% 내지 0.6%로 추가로 생성된다. 추가로, 무수 또는 수화물 형태의 하이드라진을 아이소프로판올의 존재하에서 메틸 4-(트라이플루오로메틸) 벤조에이트와 반응시켜 (4-(트라이플루오로메틸)-벤즈하이드라자이드를 수득한다. 다음에 생성물을 아이소프로판올로부터 결정화시킨다.
다음 합성 단계는 아이소프로판올 중에서 엔도-트라이사이클로[3.2.2.0]비-8-엔도-6,7-다이카복실산 무수물과 (4-(트라이플루오로메틸)-벤즈하이드라자이드)를 축합하는 단계를 수반한다. 생성물을 아이소프로판올로부터 결정화에 의해 분리시키며, 슬러리를 추가로 환류로 가열하고 보유한다. 얻은 용액을 냉각시키고 반응 완료를 위해 샘플링한다. 분석이 반응의 완료를 나타낸 후, 탄소 및 셀라이트를 채우고, 배취(batch)를 환류로 가열하며 보유한다. 냉각 후, 배취를 여과하여 이 고체 물질들을 제거한 다음, IPA로 필터 자국을 제거한다. 배취를 냉각시키고 보유한 한편 슬러리를 형성한다. 배취를 추가로 냉각시키고 보유한다. 내용물을 원심분리시키고 합성 생성물을 함유하는 습식 케이크를 헵탄으로 세척한다. 습식 케이크를 건조시키고 ST-246(SG3)의 부분적으로 수화된 형태로 언급한다.
SG3를 채운 다음 에틸 아세테이트로 채운다. 혼합물을 가열하고 보유하여 SG3의 용해를 보장한다. 배취 상에서 폴리쉬 여과를 수행하고 이물질 확인으로 여과가 성공적이었다는 것을 확인한다. 에틸 아세테이트를 사용하여 필터를 채운다. 배취를 환류로 가열한 후, 내독소가 감소된(Endotoxin reduced, ER) 물을 채운다. 배취를 시딩하고 최종 ER 물을 채운다. 배취를 환류에서 보유하고 슬러리 확인을 수행한다.
추가로, 정확한 다형체의 확인을 위해 슬러리의 샘플을 얻은 시간에 배취를 냉각시킨다. 배취를 추가로 냉각시키고, 원심분리상에서 최종 분리까지 보유한다. 최종 API를 건조시키고, WO 02/00196에서 설명한 바와 같이 Fitz Mill을 사용하여 밀링한다. 표 2 및 3에서 추가로 요약하는 바와 같이 형태 I을 다양한 용매 및 용매 조합으로부터 ST-246의 결정화에 의해 제조할 수 있다:
상기 설명한 과정에 의해 얻은 ST-246 형태 I의 동일성을 도 1 및 도 7에서 요약하는 바와 같이 XRPD 및 IR에 의해 확인하였다.
실시예 2 - 다형체 형태 II의 제조
형태 II의 표준을 에틸 아세테이트 및 클로로포름 용매로부터의 출발 물질 형태 I 및 V의 재결정화에 의해 만들었다. ST-246 형태 I 또는 형태 V의 양을 에틸 아세테이트 또는 클로로포름 중 하나에 용해시키고, 0.45 □m 막 필터를 통해 여과시켰다. 여과한 용액을 더 높은 온도에서 과열시켜 모든 고체를 용해시킨 다음 더 낮은 온도로 감소시키고 질소 퍼지 하에(~ 2 psi.) 증발건조되는 것을 확인한다.
형태 II의 바람직한 결정화 조건을 이하의 표 4에서 요약한다:
| ST-246 형태 II에 대한 결정화 조건 | ||||
| 출발 물질 | 용매 | 과열 온도(℃) | 증발 온도(℃) | XRPD 패턴 |
| 1.5g | 에틸 아세테이트 | 35 | 25 | 형태 II |
| 1.1g | 클로로포름 | 45 | 35 | 형태 II |
형태 II에 대한 결정화 조건의 추가 예를 또한 상기 표 1 내지 2에서 요약한다.
상기 설명한 공정에 의해 얻은 ST-246 형태 II의 동일성을 도 2에서 요약한 바와 같은 XRPD에 의해 확인하였다.
실시예 3 - 다형체 형태 III의 제조:
형태 III을 물 중에 무수 ST-246의 다시 형성된 슬러리로부터 만든다. 형태 III을 만들기 위해 사용한 용매의 추가 예를 상기 표 1 내지 9에서 요약한다.
상기 설명한 방법에 의해 생성된 ST-246 형태 III의 동일성을 도 3 및 도 8에서 요약하는 바와 같이 XRPD 및 IR에 의해 확인하였다.
실시예 4 - 다형체 형태 IV의 제조:
형태 IV의 표준을 1-뷰탄올 용매로부터 형태 I 출발 물질의 재결정화에 의해 만들었다. 출발 고체 물질을 1-뷰탄올 중에 용해시키고 0.45 ㎛ 막 필터를 통해 여과시켰다. 여과시킨 용액을 더 높은 온도에서 과열시켜 모든 고체를 용해시킨 다음 더 낮은 온도로 감소시키고 질소 퍼지(~ 2 psi) 하에 증발건조시켰다. 형태 IV에 대한 바람직한 결정화 조건을 표 5에 요약한다. 형태 IV의 결정화의 추가 예를 표 1 내지 3에서 요약한다.
| ST-246 형태 IV에 대한 결정화 조건 | ||||
| 출발 물질 | 용매 | 과열 온도(℃) | 증발 온도(℃) | XRPD 패턴 |
| 1.5g | 1-뷰탄올 70㎖ | 50 | 35 | 형태 IV |
상기 설명한 공정에 의해 생성된 ST-246 형태 IV의 동일성을 도 4에서 요약한 XRPD에 의해 확인하였다.
실시예 5 - 다형체 형태 V의 제조:
형태 V(반수화물)를 ST-246의 조기 GMP 합성 동안 만들었고 WO 2008/079159 및 WO 2008/130348에서 개시한다. 이 다형체의 단점은 완전히 수화되지 않는다는 것이다. 이 형태는 습한 환경에 놓일 때 용이하게 수분을 흡수하며, 경쟁적 슬러리 실험에서 형태 I로 변환되는 것으로 나타났다.
ST-246 형태 V의 동일성을 도 5 및 도 9에서 요약하는 바와 같이 XRPD 및 IR에 의해 확인하였다.
실시예 6 - 다형체 형태 VI의 제조:
형태 VI의 표준을 나이트로메탄 용매로부터의 형태 V 출발 물질의 재결정화에 의해 만들었다. 출발 고체 물질을 나이트로메탄 중에 용해시켰고 0.45 ㎛ 막 필터를 통해 여과하였다. 여과한 용액을 더 높은 온도에서 과열하여 모든 고체를 용해시킨 다음 더 낮은 온도로 감소시키고 질소 퍼지(~ 2 psi) 하에 증발건조시켰다. 형태 VI를 다양한 용매 및 용매 조합으로부터 ST-246의 결정화에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 결정화 조건을 이하의 표 6에서 요약한다. 형태 VI의 결정화의 추가 예를 표 1 내지 표 3에서 요약한다.
| 형태 VI 결정화 조건 | ||||
| 출발 물질 | 용매 | 과열 온도(℃) | 증발 온도(℃) | XRPD 패턴 |
| 1.2g | 나이트로메탄(60㎖) | 35 | 25 다음에 35 | 형태 VI |
상기 설명한 방법에 의해 얻은 ST-246 형태 VI의 동일성을 도 6에서 요약한 바와 같이 XRPD에 의해 확인하였다.
실시예 7 - ST - 246 형태 I, 형태 III 및 형태 V의 다형체 형태의 구별되고 비교되는 물리적 특징:
ST-246은 3개의 우세한 물리적 형태(형태 I, III 및 V)로 존재할 수 있다는 것을 결정하였다. 다형체의 적절한 물리적/화학적 특성 및 안정성에서 데이터를 얻어서 상이한 고체 형태가 생성물의 품질에 영향을 미치는지 여부를 결정하였다. 이 데이터는 다형체의 결정학적 특성 및 다형체의 물리적/화학적 특성(예를 들어 용해도, 용해, 용융 범위) 가속화된 안정성 데이터를 포함한다.
형태 I, III 및 V의 X-선 회절 패턴을 각각 도 1, 3 및 5에 나타낸다. 형태 I, III 및 V의 분말 X-선 패턴은 그의 분말 패턴에서 독특한 특징을 기반으로 용이하게 구별가능하다.
형태 I, III 및 V의 상호전환
경쟁적 및 비경쟁적 슬러리 실험을 수행하여 ST-246의 가장 안정한 형태를 결정하였다. 적은 부피의 물 중에 하나 이상 형태의 ST-246의 과량의 재료를 노출시키고 주변 온도 및/또는 45℃에서 며칠 동안 결과 현탁액을 교반함으로써 슬러리 실험을 수행하였다. 또한 60분 동안 37℃로 상이한 pH 값에서 유사한 실험을 수행하였다. 슬러리를 여과하였고 고체를 분말 XRPD에 의해 분석하였다. 분리 후 가능한 탈용매화 또는 물리적 변화를 피하기 위해, 분말 X-선 분석 전 샘플을 건조시키지 않았다. 물 중 경쟁적 및 비경쟁적 슬러리 실험은 형태 V 및 형태 III이 물 중에서 형태 I로 변환되며 형태 I은 변화되지 않고 남아있다는 것을 나타낸다. 슬러리 데이터를 이하의 표 7에서 요약한다:
| 수성 액체 중에서 ST-246의 다형체의 상호전환 | |||
| 초기 형태 | 용매/온도 | 슬러리 지속 | 최종 형태 |
| I, III & V | 물/RT | 5일 | I |
| I, III & V | 물/RT | 13일 | I |
| I & III | 물/RT | 2일 | I |
| I & III | 물/RT | 30일 | I |
| V | pH 1.2, 6.8/37℃ | 30분 | III |
| III | 물/45℃ | 17일 | I |
| I | 물/45℃ | 17일 | I |
형태 I 및 III의 미분화:
ST-246은 생리적으로 적절한 완충제 중에서 그의 불량한 용해도에 기인하여 BCS 클래스 II에 속한다. d50% 4.8 ㎛ 및 d90% 12㎛의 입자 크기를 가지는 미분화된 형태 V를 사용하여 1상 임상 시험 물질을 만들었다. 따라서 WO 02/00196에서 설명한 바와 같은 에어제트 밀을 사용하여 400그램의 규모로 형태 I과 형태 III을 둘 다 미분화시켰다. 밀링 시, 형태는 둘 다 생리적 형태에서(XRPD를 기반으로) 어떤 변형 없이 원하는 입자 크기를 얻었다.
미분화되고 미분화되지 않은 둘 다의 형태 I과 III의 대표적인 XRPD 패턴을 도 14 및 도 15에 요약한다.
약물 물질 안정성
미분화되고 미분화되지 않은 둘 다의 약물 물질 형태 I과 III은 스트레스 조건 하에서 단기간 안정성 평가를 받았다. 단기간 연구를 완료하였고 40℃/75% RH에서 얻은 데이터를 표 8 및 표 9에서 제시한다.
| ST-246 형태 I 및 III의 3개월 R&D 안정성 데이터 | ||||
| 배취#14KM46B(형태 I) | ||||
| 시험 | 초기 | 40℃/75%RH 개방 | ||
| 1개월 | 2개월 | 3개월 | ||
| 분석(HPLC) | 97.38% | 실시하지 않음 | 실시하지 않음 | 98.53% |
| 관련 물질 | 0.06% 이상질체, <0.05% 알려지지 않음 RRT=1.4 |
실시하지 않음 | 실시하지 않음 | 0.07% 이성질체 <0.05% 알려지지 않음 RRT = 1.4 |
| 수분(KF로) | 4.7% | 5.1% | 5.0% | 5.2% |
| XRD | 형태 I | 형태 I | 형태 I | 형태 I |
| 융점(DSC로) | 197.15℃ | 196.39℃ | 196.21℃ | 실시하지 않음 |
| 배취#14KM49B(형태 III) | ||||
| 분석(HPLC) | 100.64% | 실시하지 않음 | 실시하지 않음 | 99.95% |
| 관련 물질 | 0.02% 이성질체, <0.05% 알려지지 않음 RRT = 1.4 |
실시하지 않음 | 실시하지 않음 | 0.03% 이성질체, <0.05% 알려지 않음 RRT = 1.4 |
| 수분(KF로) | 4.5% | 5.2% | 5.1% | 4.9% |
| XRD | 형태 III | 형태 III | 형태 III | 형태 III |
| 융점(DSC로) | 196.92℃ | 195.85℃ | 196.24℃ | 실시하지 않음 |
| ST-246 형태 I 및 III의 R&D 안정성 데이터(미분화된 로트) | |||||
| 시험 | T=0 |
25℃/60%RH 개방 | 40℃/75%RH 개방 | ||
| 1개월 | 2개월 | 1개월 | 2개월 | ||
| 로트#14KM75B-4724(형태 I) | |||||
| 분석(HPLC) | 97.36 | 101.15 | 99.68 | 102.33 | 99.71 |
| 관련 물질(%) RRT 1.08 RRT 1.37 RTT 1.39 |
0.11 <0.05 <0.05 |
0.07 <0.05 <0.05 |
<0.05 <0.05 <0.05 |
0.06 <0.05 <0.05 |
0.08 <0.05 <0.05 |
| 수분(TGA로)% | 4.8 | 4.7 | 5.09 | 4.7 | 5.26 |
| XRD | 형태 I | 형태 I | 형태 I | 형태 I | 형태 I |
| 융점(DSC로) | 196.33℃ | 실시하지 않음 | 196.03℃ | 실시하지 않음 | 196.06℃ |
| 로트#14KM84-4724(형태 III) | |||||
| 1개월 | 2개월 | 1개월 | 2개월 | ||
| 분석(HPLC)% | 97.87 | 101.6 | 99.48 | 102.1 | 99.38 |
| 관련 물질 RRT 1.08 RRT 1.37 RTT 1.39 |
0.07 <0.05 <0.05 |
0.10 <0.05 <0.05 |
<0.05 <0.05 <0.05 |
0.07 <0.71 <0.09 |
0.05 <0.05 <0.05 |
| 수분(TGA로)% | 4.8 | 4.7 | 4.78 | 5.2 | 5.32 |
| XRD | 형태 III | 형태 III | 형태 III | 형태 III | 형태 III |
| 융점(DSC로) | 194.44℃ | 실시하지 않음 | 실시하지 않음 | 실시하지 않음 | 실시하지 않음 |
미분화되고 미분화되지 않은 둘 다의 약물 물질 상의 데이터는 순도, 관련된 물질, 수분, XRPD 및 DSC에 대해 I과 III 둘 다의 생리적 형태에서 변화 없음을 나타낸다.
또한 장기간 연구를 완료하였고 얻은 데이터를 표 10에서 제시한다.
형태 I, III 및 V의 정적 수착(static sorption)
수착/탈착 특성을 이해하기 위하여 다양한 습도 조건에서 형태 I, III 및 V 상에 흡습성 시험을 행하였다. 대략 1 g의 각 형태를 막자와 사발로 그라인딩하였다. 물 함량을 TGA에 의해 결정하였다. 대략 100 ㎎의 각 분말을 대략 25℃에서 ~10일 동안 11 및 97 %RH에서 정적 습도 챔버에 두었다. 제0일에 체중 손실의 변화를 나타낸 샘플만이 97 %RH에서 저장한 형태 V 샘플이었다. 데이터를 이하의 표 11에 요약한다:
| 11%RH 및 97%RH에서 형태 I, III 및 V의 흡습성 데이터 | |||
| 샘플 | RH% | 제12일 중량 손실 | 제0일 중량 손실 |
| 형태 I | 11 | 4.8% 내지 117.5℃ | 4.8% 내지 117℃ |
| 형태 III | 11 | 4.8% 내지 97.5℃ | 4.8% 내지 97.3℃ |
| 형태 V | 11 | 2.2% 내지 109.8℃ | 2.2% 내지 97.8℃ |
| 형태 I | 97.6 | 4.7% 내지 119℃ | 4.8% 내지 117℃ |
| 형태 III | 97.6 | 4.8% 내지 100.2℃ | 4.8% 내지 97.3℃ |
| 형태 V | 97.6 | 3.4% 내지 112.2℃ | 2.2% 내지 111℃ |
실시예 8. ST -246 경질 젤라틴 캡슐의 용해 프로파일 상에서 ST -246 API 입 자 크기 효과의 분석
약물의 입자 크기 효과를 그의 용해 프로파일 상에서 광범위하게 검토하였고(Fincher et al.,1968 참조) 빈약하게 가용성인 약물의 입자 크기 감소가 용매에 노출된 약물의 증가된 표면적 때문에 증가된 용해 속도를 초래하는 것으로 가정하였다.
표 12는 마이크론으로 미분화되고 미분화되지 않은 ST-246 API 입자 크기를 요약하되, ST-246의 용해 프로파일 상에서 입자 크기의 효과를 추가로 시험하기 위해 미분화를 행한다.
ST-246 캡슐의 용해에서 API의 입자 효과를 평가하기 위하여, ST-246 다형체 I를 포함하는 다음의 조제물을 평가하였다. 이 실험을 위해, 상이한 입자 크기 분포, 예컨대 d90% 10 ㎛ 미만, d90% 16 ㎛, d90% 25 ㎛, d90% 254 ㎛ 미만 및 d90% 75 ㎛ 미만을 가지는 약물 물질을 사용하여 ST-246(형태-I), 200 ㎎ 캡슐을 제조하였다. ST-246 젤라틴 캡슐의 조성물을 이하의 표 13에서 나타낸다.
이 실험을 위해, 75 rpm에서 실행하는 USP 장치 2(패들)에서 ST-246(형태 I) 용해 프로파일을 결정한다. 0.05M 인산염 완충제 pH 7.5를 함유하며, 3% HDTMA를 함유하는 37℃에서 900 ㎖ 용해 매질 중에서 용해 프로파일을 결정한다. 시간에 따른 누적 약물 방출을 용해된 ST-246%의 백분율로 나타내며 용해 매질 샘플링 시간의 작용에 따라 플롯팅한다.
표 14 및 도 16 내지 도 20에서 요약하는 바와 같이, 5.3 마이크론 및 16.6 마이크론의 D90 입자 크기(d90%)의 ST-246(형태 I)은 대략 22분에서 거의 100% 용해를 달성한 반면, 26.6의 D90 입자 크기(d90%)를 가지는 ST-246(형태 I)는 30분에 거의 100% 용해를 달성하였다. 또한, 40.85 및 58.2 마이크론의 D90 입자 크기를 가지는 ST-246(형태 I)는 30분에 거의 85 내지 86% 용해를 달성한다. 추가로, 75 마이크론의 D90 입자 크기를 가지는 ST-246(형태 I)는 30분에 거의 86% 용해를 달성하며, 254 마이크론의 D90 입자 크기를 가지는 ST-246(형태 I)는 60분에 단지 44% 용해를 달성한다. 표 14는 5.3 마이크론, 16.6 마이크론, 및 26.6 마이크론의 D90 입자 크기(d90%)를 가지는 ST-246(형태 I)으로 만들어진 캡슐에 대해 또 다른 용해 방법(50 rpm에서 실행하는 USP 장치 2(패들) 내 pH 7.5 37℃에서 900 ㎖의 0.05 M 인산염 완충제 중의 1% HDTMA)을 사용하는 용해 프로파일을 나타낸다.
추가로, ST-246, 형태 I은 200 ㎎의 ST-246을 포함하는 캡슐 내에서 경구 투여를 위해 조제될 수 있다. 이 실험을 위해, 약 5.3 내지 75 마이크론의 D90 입자 크기를 가지는 ST-246(형태 I)이 사용될 수 있다. 모든 불활성 성분은 GRAS 및 USPLNF 부형제일 수 있다. 제조 공정은 고전단 믹서/과립화기를 사용하는 습식 과립화 및 경질 젤라틴 캡슐에 충전을 포함할 수 있다.
적합한 제형은 다양한 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐을 포함할 수 있다. 약 10마이크론 미만의 D90 입자 크기로 미분화된 200㎎의 ST-246 일수화물을 함유하는 예시적 제형의 정량적 조성물을 이하의 표 15에서 요약한다:
| ST-246 약물 생성물의 정량적 조성 | |||
| 200㎎ 강도 | |||
| 성분 | 작용 | ㎎/캡슐 | % w/w |
| ST-246 일수화물a (미분화됨, D90 < 10마이크론) 무수 염기를 기반으로 한 일수화물 | 활성 성분; 백색 내지 회색 분말 | 200.00 | 51.28 |
| 미정질 셀룰로스, NFb | 수불용성 희석제 | 88.60 | 22.72 |
| 락토스 일수화물, NF | 수용성 희석제 | 33.15 | 8.50 |
| 크로스카멜로스 나트륨, NFb | 붕해제 | 42.90 | 11.00 |
| 콜로이드성 이산화규소, NF | 활택제 | 1.95 | 0.50 |
| 하이프로멜로스, USP | 결착제 | 13.65 | 3.50 |
| 라우릴 황산나트륨, NF | 습윤제/가용화제 | 7.80 | 2.00 |
| 마그네슘 스테아레이트 NF | 윤활제 | 1.95 | 0.50 |
| 물 USPc | 과립화제 | ||
| 경질 젤라틴 캡슐 셸, 오렌지/검정, 크기 0 | 캡슐화제 | 1 캡슐 | - |
| 캡슐 중량, ㎎s | 390 | 100 | |
| a순도 및 물 함량을 반영하기 위해 계산한 약물 물질 분석을 기준으로 ST-246 일수화물의 양을 조절할 수 있다. b 미정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨을 내부 과립 및 외부 과립 부형제로 첨가한다. c 처리 동안 제거한다. |
|||
조성물 다른 예를 표 17에서 요약한다.
| ST-246 약물 생성물의 정량적 조성 | ||
| 200㎎ 강도 | ||
| 성분 | 작용 | ㎎/캡슐 |
| ST-246 일수화물a (미분화됨, D90 < 10마이크론) 무수 염기를 기반으로 한 일수화물 | 활성 성분; 백색 내지 회색 분말 | 200.00 |
| 미정질 셀룰로스, NFb | 수불용성 희석제 | 88.60 |
| 락토스 일수화물, NF | 수용성 희석제 | 40.95 |
| 크로스카멜로스 나트륨, NFb | 붕해제 | 42.90 |
| 콜로이드성 이산화규소, NF | 활택제 | 1.95 |
| 하이프로멜로스, USP | 결착제 | 13.65 |
| 마그네슘 스테아레이트 NF | 윤활제 | 1.95 |
| 물 USPc | 과립화제 | |
| 경질 젤라틴 캡슐 셸, 오렌지/검정, 크기 0 | 캡슐화제 | 1 캡슐 |
| 캡슐 중량, ㎎s | 390 |
|
실시예 9 - 오쏘폭스바이러스 복제의 억제:
백시니아 바이러스를 억제하기 위한 ST-246의 형태 I의 능력을 다음의 실험 절차에 의해 확립한다:
바이러스 저장액의 제조
백시니아 바이러스의 바이러스 저장액(NYCBH)을 낮은 다양성(0.01 플라크 형성 단위(PFU)/세포)으로 감염됨 베로 세포(Vero cell)에서 제조하고 세포변성 효과(cytopathic effect)가 완료되었을 때(4+CPE) 채집하였다. 샘플을 냉동시키고 해동시킨 다음 초음파 처리하여 세포 관련 바이러스를 방출시켰다. 세포 파편을 저속 원심분리에 의해 제거하고, 얻은 바이러스 현탁액을 -80℃에서 1㎖ 알리쿼트 중에 저장한다. PFU/㎖의 바이러스 현탁액을 베로 및 BSC-40 세포 상에서 표준 플라크 분석에 의해 정량화한다.
백시니아 CPE 분석
3일 후 완전한 CPE를 만들기 위해 필요한 백시니아 바이러스 저장액의 양을 결정하기 위하여, 베로 세포 단층막을 96-웰 플레이트에 시딩하며 백시니아 바이러스 저장액의 2배 단계희석으로 감염시킨다. 감염 3일 후, 배양물을 5% 글루타르알데하이드로 고정시키고 0.1% 크리스탈 바이올렛으로 염색한다. 바이러스 유발된 CPE를 OD570에서 분광측정학적으로 정량화한다. 이 분석으로부터, 백시니아 바이러스 저장액의 1:800 희석을 HTS 분석에서 사용을 위해 선택한다. 백시니아 바이러스의 이 양은 대략 0.1 PFU/세포의 감염의 다양성을 나타낸다.
96-웰 분석의 신호 대 노이즈 비(S/N)를 확립하고 웰 대 웰 및 분석 대 분석 가변성을 평가하기 위하여, 6개의 독립 실험을 수행한다. 베로 세포 단층막을 백시니아 바이러스 저장액의 1:800 희석으로 감염시킨다.
각각의 플레이트는 다음의 대조군을 함유한다: 4중의 바이러스 감염 웰, 4중의 비감염 세포 웰 및 300, 100, 30 및 10 DAM에서 첨가한 시도포비르(CDV)에 대해 2중인 용량 반응 곡선, 또는 참고 표준으로서 2100, 714, 210, 및 71 M에서 첨가한 포스포노아세트산(PAA). 감염 3일 후, 플레이트를 상기 설명한 것과 같이 처리한다. 이 실험 결과는 96-웰 분석 포맷이 강력하며 재현가능하다는 것을 나타낸다.
형태 I 시험
ST-246, 형태 I을 백시니아 바이러스 CPE 분석에서 시험한다. 형태 I을 DMSO 중에 용해시키고 배지 중에서 희석시키며, 각 웰에서 최종 농도는 5 pM 화합물 및 0.5% DMSO이다. 형태 I을 Biomek.RTM. FX 로봇 시스템을 사용하여 배양물 배지에 로봇으로 첨가한다.
화합물 첨가 후, 배양물을 백시니아 바이러스로 감염시킨다. 3일 후, 플레이트를 처리하고 CPE를 설명한 바와 같이 정량하였다. 본 발명의 ST-246 형태 I은 시험 농도(5 μM)에서 50% 초과로 백시니아 바이러스-유발 CPE를 억제하였다. CPE 분석에서 효능(EC50) 및 MTT 분석에서 세포독성(CC50)에 대해 형태 I을 추가로 평가한다. MTT 분석은 분할 세포 내 미토콘드리아 탈수소효소 활성을 측정한다. 490 ㎚에서 포마진(formazin)의 흡광도를 50% 에탄올 중에 포마진의 가용화 후 96-웰 분석 플레이트로부터 직접 측정할 수 있다. 포마진 생성물의 양은 배양물 내 살아있는 세포의 수에 직접적으로 비례한다. 컴퓨터 프로그램을 사용하여 화합물 처리와 화합물 미처리 세포를 비교함으로써 EC50 값을 결정한다. 따라서 CPE 분석 내 ST-246 형태 I의 EC50 값은 50 nM이다.
오쏘폭스바이러스 억제에 대한 ST-246, 형태 I의 특이성은 그것들이 피킨드 바이러스(Pichinde virus), 리프트 밸리 열 바이러스(바이러스주 MP12), 호흡기세포융합 바이러스 및 거세포바이러스를 포함하는, 관련없는 바이러스의 복제를 억제하지 않는다는 사실을 반영한다.
실시예 10 - ST-246, 형태 I 생체내 연구:
연구 설계
연구를 사이노몰거스 원숭이(마카카 파스시쿨라리스(Macaca fascicularis))에서 경구 ST-246, 형태 I의 무작위 배장, 위약 대조군, 평행그룹, 종단연구로 설계한다. 이 실험을 위해, 15 NHP를 정맥 주사에 의해 MPX의 Zaire 79 균주의 5 x 107 PFU로 감염시키고, 각각 3개의 NHP의 5개 처리 암으로 무작위 배정하였다. 비히클 또는 ST-246, 형태 I을 경구로 1일 1회 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 및 100 ㎎/㎏으로 투여한 다음 5 ㎖/㎏ 30% 현탁액의 수화된 균질화된 원숭이 비스켓(monkey biscuit)의 현탁액을 투여하였다.
감염 후 3일에 치료를 시작하고 14일 동안 1일 1회 계속하였다. 감염시킨 동물을 33일까지 각 날짜에 적어도 2회 관찰하여 그것들에서 질병의 징후를 시험하였다. 바이러스학적, 혈액학적, 면역학적 및 화학적 분석을 위해 감염시킨 동물로부터 혈액 샘플을 수집한다. 병리학적 시험을 위해 조직을 수집하기 위한 연구 동안 죽은 동물에서 전체 부검을 수행한다. 감염의 정도를 결정하기 위해, 3마리의 동물을 제3일에 안락사시키고, 조직 내 바이러스 수준을 결정하기 위해 그의 조직을 처리한다. 기관을 냉동-해동시키고, 10% 조직 균질물을 만들고 정량적 PCR에 의해 분석한다. 혈액의 밀리리터 당 MPX 게놈의 수를 앞서 설명한 바와 같이 Qiagen QIAmp DNA 미니키트 및 정량적 TaqMan-MGB PCR에 의한 DNA의 추출에 의해 결정한다. 원두 병변을 매일 열거한다.
사이노몰거스 원숭이(NHP)에서 ST-246, 형태 I의 약물동력학적 분석
NHP를 섭식 조건 하에서 경구 가바주(gavage)에 의해 10, 20, 및 30 ㎎/㎏에서 ST-246을 투여한다. 투여일에, 용량 투여 바로 전 모든 동물을 영장류 비스켓 슬러리를 투여하였다. 비스켓 슬러리를 함유한 것은 (8 oz)의 엔슈어(Ensure) 또는 다른 액체 규정식, 대략 36 g의 유체 및 전해질 대체 조제물(Prang), 대략 94 g의 유아용 조제물, 1 병(2.5 oz)의 걸러낸 과일, 5개의 몽키 차우 비스켓(monkey chow biscuit), 및 대략 2 oz의 물이 함께 배합되어 균질한 점도조를 이룰 수 있다. 비스켓 슬러리를 10 ㎖/㎏의 용량 부피에서 경구 가바주를 통해 투여한다. 각 용량의 시험 항목을 투여한 후 가바주 튜브의 제거 전, 튜브를 10 ㎖의 수돗물로 씻어낸다. 용량 조제물을 마그네틱 교반바로 교반하고 투여 전 및 투여 동안 플레이트를 교반한다. 개개의 용량은 가장 최근의 체중을 기준으로 한다. 20-㎎/㎏ 용량 그룹을 제외하고, 각 투여 그룹은 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 NHP를 함유하며; 20-㎎/㎏은 4마리의 수컷 및 4마리의 암컷 NHP를 함유하였다. 10- 및 30-㎎/㎏ 용량 그룹에서 NHP는 연속 14일 동안 ST-246, 형태 I을 받았고, 20-㎎/㎏ 용량 그룹에서 NHP는 단일 용량의 ST-246을 받았다. 혈액 샘플을 대퇴부 동맥/정맥 사전검사(0시간)(용량 전)로부터 수집하였고 제1일, 제7일 및 제14일에 용량 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 24시간에 ST-246, 형태 I의 혈장 농도를 결정하였다.
원두의 사이노몰거스 원숭이 모델에서 ST-246, 형태 I, 효능의 평가
본 명세서에서 설명한 연구는 MPX에 의한 정맥주사로 감염시킨 NHP에서 경구 ST-246, 형태 I의 무작위 배정, 위약 대조군, 평행그룹, 종단연구이다. 동물은 조직 내 바이러스 수준에 의해 증명한 바와 같이 주된 조직의 넓은 MPX 감염을 나타낸다. ST-246, 형태 I의 시간에, NHP의 1/3은 바이러스 병변을 가진다. 단독으로 비히클을 받는 모든 동물은 그것들이 33일의 연구 기간 동안 죽어가기 때문에 죽거나 안락사가 필요한 반면, ST-246, 형태 I을 받는 모든 동물은 생존한다. ST-246, 형태 I을 받은 각각의 동물은 전체 연구에서 생존한다.
이 실험을 위해, 바이러스 부하 및 병변 개발을 매일 정량화한다. 모든 용량의 ST-246, 형태 I은 존재하는 바이러스 DNA 양이 5 dpi에 시작한 비히클 처리 동물에서의 그것과 비교하여 상당히 감소된다. 14일 처리의 마지막에, ST-246, 형태 I-처리한 그룹에서 바이러스 부하는 선형 용량 반응을 나타내며, 모든 처리 그룹은 비히클 처리 그룹의 그것과 비교하여 1000배 더 많은 바이러스 복제 수준으로 상당한 감소를 나타낸다.
실시예 11 - 건강한 인간 지원자에서 항오쏘폭스바이러스 화합물 ST -246의 형태 I 대 형태 V 캡슐의 단일 경구 용량의 약물동력학적 비교
연구 설계
이는 단일 400 ㎎(2 X 200 ㎎) 경구 용량의 ST-246 형태 I(시험예)과 ST-246 형태 V(기준예)의 약물동력학(PK; AUC 변수 및 Cmax)을 비교하고, 식이 정상의 건강한 지원자에서 두 형태의 안전성과 내약성을 평가하기 위한 I상, 무작위 배정, 이중맹검, 크로스오버, 탐색 연구이었다. 63명의 스크리닝한 개인(남성 및 비임신 여성, 18 내지 50세를 포함) 중 12명을 연구에 수용하였고, 다음의 순서 중 하나에 무작위 배정하였다: 형태 I 다음에 형태 V, 또는 형태 V 다음에 형태 I.
ST-246의 PK를 결정하기 위해서, 소변과 기준선(0 시간) 정맥혈 샘플을 제1일에 얻은 다음, 의약 투여 후 연속으로 혈액을 회수하였다. 모든 피험자는 표준의 가벼운 식사 후 30분 이내에 경구로 투여한 ST-246의 형태 I 또는 형태 V의 단일의 400 ㎎ 용량(2×200 ㎎)을 받았다. PK 분석을 위한 용량 후(처리 1) 혈액 샘플을 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36, 48, 및 72시간에 취하였다. 용량 후 소변 샘플을 제2일에 얻었다. 세척 기간은 제2일 내지 제10일의 연구일 동안 일어났고, 처리군 2는 제11일에 일어났다. 이 시간에, 피험자들은 본래 ST-246의 형태 I을 투여받았으며, 현재 단일의 400 ㎎ 용량(2×200 ㎎)의 형태 V를 받았고, 또는 그 반대이었다. 처리 2 다음에 PK 분석을 위한 샘플링을 처리 1 후와 같이 하였고, 소변 샘플링을 제14일에 하였다. 혈장 샘플을 수집하였고, 최대 약물 농도[Cmax], 시간 대 최대 약물 농도[Tmax], 최종 반감기[t1/2], 농도-시간 곡선하면적[AUC], 및 신장 클리어런스[Clr]에 대해 분석할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 소변 샘플을 즉시 2,000 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였고 소변 배설물에 대해 평가하였다. ST-246을 표준 곡선으로서 ST-246을 사용하여 인증된 액체 크로마토그래피 및 이중질량분석기(tandem mass spectrometry) 방법에 의해 인간 혈장 표본으로부터 정량화한다.
연구는 단일 경구 용량 투여 후 ST-246 형태 1 및 형태 V 캡슐의 약물동력학적(PK) 프로파일을 비교하였다. 12명의 피험자 중 12명으로부터 형태 I 및 12명의 피험자 중 11명으로부터 형태 V의 PK 평가를 위한 혈장 샘플의 수집 및 분석을 통해 이 목적을 달성하였다. 약물동력학적 변수, 최고 혈장 농도(Cmax), 용량 투여 후 Cmax가 달성된 시간(Tmax), 혈장 노출(AUC0-τ, AUC0-∞) 및 제거 반감기(t½)를 WinNonlin professional edition 소프트웨어(Pharsight Corporation, Version 5.2)를 사용하여 비구획 분석을 적용함으로써 ST-246에 대해 평가하였다.
ST-246, 형태 I 및 형태 V에 대한 약물동력학적 변수를 이하의 표 18에 요약한다:
시간(PK 집단)에 따른 평균(SD) ST-246 혈장 농도를 단일 경구 투여 후 도 24에서 나타낸다.
Claims (116)
- 약 7.63, 10.04, 11.47, 14.73, 15.21, 15.47, 16.06, 16.67, 16.98, 18.93, 19.96, 20.52, 20.79, 22.80, 25.16, 26.53, 27.20, 27.60, 29.60, 30.23, 30.49, 30.68, 31.14, 33.65, 34.33, 35.29, 35.56, 36.30, 37.36, 38.42, 38.66도의 반사각 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 I.
- 다른 형태가 적어도 약 70% 없는 제1항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 80% 없는 제1항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 90% 없는 제1항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 95% 없는 제1항에 따른 분리된 다형체.
- 제1항에 있어서, 다른 형태가 적어도 약 99% 없는 것인 분리된 다형체.
- 제1항의 다형체를 포함하되, 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제 및 결착제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 더 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여를 위해 조제된 것인 약제학적 조성물.
- 제1항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오쏘폭스바이러스(orthopoxvirus) 감염의 치료방법.
- 제1항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종두성 습진의 치료방법.
- 도 2에 따른 반사각 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 II.
- 다른 형태가 적어도 약 70% 없는 제11항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 80% 없는 제11항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 90% 없는 제11항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 95% 없는 제11항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 99% 없는 제11항에 따른 분리된 다형체.
- 제11항의 다형체를 포함하되, 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제 및 결착제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 더 포함하는 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여를 위해 조제된 것인 약제학적 조성물.
- 제11항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오쏘폭스바이러스 감염의 치료방법.
- 제21항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종두성 습진의 치료방법.
- 약 6.71, 9.05, 12.49, 13.03, 13.79, 14.87, 15.72, 16.26, 16.74, 18.10, 18.43, 19.94, 21.04, 21.51, 23.15, 23.51, 25.32, 26.24, 26.87, 27.32, 27.72, 28.55, 29.08, 29.50, 29.84, 31.27, 33.48, 35.36, 39.56 도의 반사각 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 III.
- 다른 형태가 적어도 약 70% 없는 제21항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 80% 없는 제21항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 90% 없는 제21항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 95% 없는 제21항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 99% 없는 제21항에 따른 분리된 다형체.
- 제21항의 다형체를 포함하되, 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제 및 결착제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 더 포함하는 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여를 위해 조제된 것인, 약제학적 조성물.
- 제21항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오쏘폭스바이러스 감염의 치료방법.
- 제21항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종두성 습진의 치료방법.
- 도 4에 도시된 바와 같은 반사각 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 IV.
- 다른 형태가 적어도 약 70% 없는 제31항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 80% 없는 제31항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 90% 없는 제31항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 99% 없는 제31항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 99.9% 없는 제31항에 따른 분리된 다형체.
- 제31항의 다형체를 포함하되, 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제 및 결착제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 더 포함하는 약제학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여를 위해 조제된 것인, 약제학적 조성물.
- 제31항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오쏘폭스바이러스 감염의 치료방법.
- 제31항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종두성 습진의 치료방법.
- 도 6에 도시된 바와 같은 반사각 2θ에서 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 다형체 형태 VI.
- 다른 형태가 적어도 약 70% 없는 제41항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 80% 없는 제41항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 90% 없는 제41항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 95% 없는 제41항에 따른 분리된 다형체.
- 다른 형태가 적어도 약 99% 없는 제41항에 따른 분리된 다형체.
- 제41항의 다형체를 포함하되, 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제 및 결착제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 더 포함하는 약제학적 조성물.
- 제47항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여를 위해 조제된 것인 약제학적 조성물.
- 제41항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오쏘폭스바이러스 감염의 치료방법.
- 제41항의 다형체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종두성 습진의 치료방법.
- ST-246의 결정 다형체 형태 I을 제조하는 방법으로서,
a) 적어도 하나의 유기용매 및 소정량의 물 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 I의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 유기 용매는 아이소프로필 알코올(IPA), 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 아이소프로필 아세테이트 및 테트라하이드로퓨란(THF)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법. - 제51항에 있어서, 단계 (b) 동안 다형체 형태 I ST-246의 시드 결정(seed crystal)을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올 또는 THF인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 냉각시키는 단계는 적어도 15분에 걸쳐 일어나는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 냉각시키는 단계는 적어도 2시간에 걸쳐 일어나는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 냉각시키는 단계는 적어도 5시간에 걸쳐 일어나는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 아이소프로필 알코올인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트이며, 물 함량은 총 용매 부피의 약 40부피%인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트이며, 물 함량은 총 용매 부피의 약 5부피%인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트이며, 물 함량은 총 용매 부피의 약 3부피%인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트이며, 물 함량은 총 용매 부피의 약 2부피%인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 아이소프로필 알코올이며, 물 함량은 총 용매 부피의 약 5부피%인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 I의 제조방법.
- ST-246의 결정 다형체 형태 II를 제조하는 방법으로서,
a) 적어도 하나의 유기용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 II의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 유기 용매는 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1-프로판올, 아이소프로필 알코올(IPA), 에탄올, 아세톤, 아세토나이트릴(ACN), 톨루엔, 아이소프로필 아세테이트 및 다이메틸포름아마이드(DMF)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법. - 제64항에 있어서, 단계 (b) 동안 다형체 형태 II의 시드 결정을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법.
- 제64항에 있어서, 상기 용매는 물을 함유하지 않는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법.
- 제64항에 있어서, 상기 용매는 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법.
- ST-246의 결정 다형체 형태 II를 제조하는 방법으로서,
a) 에탄올 및 물 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 II의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하는, ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법. - 제68항에 있어서, 단계 (b) 동안 다형체 형태 II ST-246의 시드 결정을 더 포함하는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법.
- 제68항에 있어서, 에탄올:물의 부피 비는 약 1:1인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 II의 제조방법.
- 결정 ST-246의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
a) 적어도 하나의 유기 용매 및 물 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 IIII의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 유기 용매는 아이소프로필 알코올(IPA), 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된, 결정 ST-246의 다형체 형태 III의 제조방법. - 제71항에 있어서, 단계 (b) 동안 다형체 형태 III ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인, 결정 ST-246의 다형체 형태 III의 제조방법.
- 제71항에 있어서, 상기 냉각시키는 단계는 15분 미만에 걸쳐 일어나는 것인, 결정 ST-246의 다형체 형태 III의 제조방법.
- ST-246의 결정 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
a) 적어도 하나의 유기 용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 III의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
유기 용매는 아세톤, 아이소프로필 알코올(IPA), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아민(DMA), 피리딘, 트라이플루오로에탄올(TFE), 메탄올, 에탄올, 클로로폼, 아세토나이트릴(ACN) 및 테트라하이드로퓨란(THF)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 III의 제조방법. - 제74항에 있어서, 단계 (b) 동안 다형체 형태 III ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 III의 제조방법.
- ST-246의 결정 다형체 형태 III를 제조하는 방법으로서,
a) 물 중에 무수 형태의 ST-246 또는 다형체 형태 V를 현탁시키는 단계; 및
b) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하는, ST-246의 결정 다형체 형태 III의 제조방법. - ST-246의 결정 다형체 형태 IV를 제조하는 방법으로서,
a) 선택적으로 물을 함유하는 적어도 하나의 유기 용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 IV의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 아세토나이트릴과 에틸 아세테이트의 혼합물, 에탄올과 톨루엔의 혼합물, 물과 에틸 아세테이트의 혼합물, 및 트라이플루오로에탄올과 THF의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 IV의 제조방법. - 제77항에 있어서, 단계 (b) 동안 다형체 형태 IV ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 IV의 제조방법.
- 제77항에 있어서, 상기 용매는 약 1:4의 부피비의 아세토나이트릴과 에틸 아세테이트의 혼합물, 약 1:4의 부피비의 에탄올과 톨루엔의 혼합물, 약 1:4의 부피비의 물과 에틸 아세테이트의 혼합물, 및 약 1:1의 부피비의 트라이플루오로에탄올과 THF의 혼합물인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 IV의 제조방법.
- ST-246의 결정 다형질 형태 IV를 제조하는 방법으로서,
a) 적어도 하나의 용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 IV의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 1-뷰탄올, 트라이플루오로에탄올(TFE), 클로로포름, 다이클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형질 형태 IV의 제조방법. - 제80항에 있어서, 단계 (b) 동안 다형체 형태 IV ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인, ST-246의 결정 다형질 형태 IV의 제조방법.
- 제80항에 있어서, 상기 용매는 물을 함유하지 않는 것인, ST-246의 결정 다형질 형태 IV의 제조방법.
- 제80항에 있어서, 상기 용매는 1-뷰탄올인 것인, ST-246의 결정 다형질 형태 IV의 제조방법.
- ST-246의 결정 다형체 형태 VI를 제조하는 방법으로서,
a) 적어도 하나의 용매 중에 ST-246을 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) ST-246 다형체 형태 IV의 우선적인 결정화를 야기시키는 온도로 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
c) 선택적으로, 형성된 ST-246의 결정을 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 나이트로메탄, 메탄올 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 VI의 제조방법. - 제84항에 있어서, 단계 (b) 동안 다형체 형태 VI ST-246의 시드 결정을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 VI의 제조방법.
- 제84항에 있어서, 상기 용매는 물을 함유하지 않는 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 VI의 제조방법.
- 제84항에 있어서, 상기 용매는 나이트로메탄인 것인, ST-246의 결정 다형체 형태 VI의 제조방법.
- 제8항의 약제학적 조성물을 포함하는 투약 단위 형태로서, ST-246이 약 300 마이크론까지의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인 투약 단위 형태.
- 제88항에 있어서, 상기 ST-246은 약 5 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제88항에 있어서, 상기 ST-246은 약 16.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제88항에 있어서, 상기 ST-246은 약 26.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제88항에 있어서, 상기 ST-246은 약 75 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제88항에 있어서, 캡슐 또는 정제의 형태로 존재하는 것인 투약 단위 형태.
- 제88항에 있어서, 200 ㎎의 ST-246을 포함하되, D90% 입자 크기는 약 10마이크론 미만인 것인, 투약 단위 형태.
- 제18항의 약제학적 조성물을 포함하는 투약 단위 형태로서, ST-246이 약 300 마이크론까지의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인 투약 단위 형태.
- 제95항에 있어서, 상기 ST-246은 약 5 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제95항에 있어서, 상기 ST-246은 약 16.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제95항에 있어서, 상기 ST-246은 약 26.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제95항에 있어서, 상기 ST-246은 약 75 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제28항의 약제학적 조성물을 포함하는 투약 단위 형태로서, ST-246이 약 300 마이크론까지의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인 투약 단위 형태.
- 제100항에 있어서, 상기 ST-246은 약 5 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제100항에 있어서, 상기 ST-246은 약 16.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제100항에 있어서, 상기 ST-246은 약 26.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제100항에 있어서, 상기 ST-246은 약 75 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제38항의 약제학적 조성물을 포함하는 투약 단위 형태로서, ST-246이 약 300 마이크론까지의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인 투약 단위 형태.
- 제105항에 있어서, 상기 ST-246은 약 5 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제105항에 있어서, 상기 ST-246은 약 16.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제105항에 있어서, 상기 ST-246은 약 26.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제105항에 있어서, 상기 ST-246은 약 75 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제48항의 약제학적 조성물을 포함하는 투약 단위 형태로서, ST-246이 약 300 마이크론까지의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인 투약 단위 형태.
- 제110항에 있어서, 상기 ST-246은 약 5 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제110항에 있어서, 상기 ST-246은 약 16.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제110항에 있어서, 상기 ST-246은 약 26.6 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 제110항에 있어서, 상기 ST-246은 약 75 마이크론의 D90% 입자 크기 직경을 가지는 것인, 투약 단위 형태.
- 경구 투여를 위한 단위 제형으로서,
(a) 약 200 ㎎의 ST-246;
(b) 약 33.15 ㎎의 락토스 일수화물;
(c) 약 42.90 ㎎의 크로스카멜로스 나트륨;
(d) 약 1.95 ㎎의 콜로이드성 이산화규소;
(e) 약 13.65 ㎎의 하이드록시프로포일 메틸셀룰로스;
(f) 약 7.8 ㎎의 라우릴 황산나트륨;
(g) 약 1.95 ㎎의 마그네슘 스테아레이트; 및
(h) 약 88.60 ㎎까지의 미정질 셀룰로스의 양을 포함하므로, 상기 제형의 상기 총 중량이 약 390 ㎎이고,
상기 ST-246이 ST-246 다형체 형태 I, ST-246 다형체 형태 II, ST-246 다형체 형태 III, ST-246 다형체 형태 IV 및 ST-246 다형체 형태 VI으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단위 제형. - 제115항에 있어서, 상기 ST-246은 다형체 형태 I로서 존재하는 것인 단위 제형.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31674710P | 2010-03-23 | 2010-03-23 | |
| US61/316,747 | 2010-03-23 | ||
| US37303110P | 2010-08-12 | 2010-08-12 | |
| US61/373,031 | 2010-08-12 | ||
| PCT/US2011/029576 WO2011119698A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | Polymorphic forms st-246 and methods of preparation |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157020379A Division KR20150092354A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177024115A Division KR20170102070A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160062208A true KR20160062208A (ko) | 2016-06-01 |
Family
ID=44656766
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167004585A KR20160028489A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
| KR1020177024115A KR20170102070A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
| KR1020147036951A KR20150011016A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
| KR1020127027664A KR20130018271A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
| KR1020167013275A KR20160062208A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
| KR1020157020379A KR20150092354A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167004585A KR20160028489A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
| KR1020177024115A KR20170102070A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
| KR1020147036951A KR20150011016A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
| KR1020127027664A KR20130018271A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157020379A KR20150092354A (ko) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | 다형체 형태 ｓｔ―２４６ 및 제조방법 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9339466B2 (ko) |
| EP (1) | EP2549871B1 (ko) |
| JP (3) | JP6018041B2 (ko) |
| KR (6) | KR20160028489A (ko) |
| CN (4) | CN103068232B (ko) |
| AP (1) | AP3221A (ko) |
| AU (1) | AU2011232551B2 (ko) |
| BR (1) | BR112012023743B1 (ko) |
| CA (2) | CA3030671A1 (ko) |
| CL (1) | CL2012002621A1 (ko) |
| DK (1) | DK2549871T3 (ko) |
| FR (1) | FR22C1023I2 (ko) |
| IL (4) | IL221991B (ko) |
| MX (1) | MX361428B (ko) |
| NZ (1) | NZ602578A (ko) |
| PE (2) | PE20130212A1 (ko) |
| RU (2) | RU2015146899A (ko) |
| SG (2) | SG10201501936PA (ko) |
| WO (1) | WO2011119698A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201207141B (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8530509B2 (en) | 2003-06-20 | 2013-09-10 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| DK2549871T3 (en) * | 2010-03-23 | 2018-12-10 | Siga Tech Inc | Polymorphic form ST-246 and processes for its preparation |
| CA2882506C (en) * | 2012-08-16 | 2020-10-20 | Siga Technologies, Inc. | Methods of preparing tecovirimat |
| EP3763702B1 (en) * | 2013-07-19 | 2023-12-13 | Siga Technologies, Inc. | Preparation of amorphous tecovirimat dispersions |
| WO2015077143A1 (en) | 2013-11-19 | 2015-05-28 | Siga Technologies, Inc. | Rehydration of micronized tecovirimat monohydrate |
| EP3197435A1 (en) * | 2014-09-26 | 2017-08-02 | Millendo Therapeutics, Inc. | Solid drug form of n-(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl)-n'-((1-(4-(dimethylamino)phenyl)cyclopentyl) methyl)urea hydrochloride and compositions, methods and kits related thereto |
| CA3013937A1 (en) | 2016-02-16 | 2017-08-24 | Siga Technologies, Inc. | St-246 (tecovirimat monohydrate) suspension formulations |
| JP7145844B2 (ja) | 2017-03-31 | 2022-10-03 | 大阪瓦斯株式会社 | 電気化学素子、電気化学モジュール、固体酸化物形燃料電池、および製造方法 |
| RU2716709C1 (ru) * | 2019-08-20 | 2020-03-16 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Пероральная лекарственная форма препарата в капсулах для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами |
| WO2023080188A1 (ja) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | 興和株式会社 | カプセル剤 |
| WO2023080189A1 (ja) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | 興和株式会社 | 医薬品 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670901A1 (de) | 1967-08-09 | 1971-03-18 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| US4173646A (en) | 1974-10-04 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Tricyclicdicarboximides |
| US4061763A (en) | 1975-05-09 | 1977-12-06 | Merck & Co., Inc. | Tricyclicdicarboximides |
| US5068356A (en) | 1990-02-20 | 1991-11-26 | Atochem North America, Inc. | Hindered phenolic n-(amido)imides |
| ZA939565B (en) | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
| WO2001051919A2 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
| US7125565B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composition improved in the solubility or oral absorbability |
| US6433016B1 (en) | 2001-01-12 | 2002-08-13 | Vassil Stefanov Georgiev | Drugs for treating viral infections |
| US6596771B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-07-22 | Schering Corporation | Drugs for treating viral infections |
| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US8530509B2 (en) | 2003-06-20 | 2013-09-10 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| WO2004112718A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| US7687641B2 (en) * | 2003-06-20 | 2010-03-30 | Siga Technologies, Inc. | Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| US7737168B2 (en) | 2003-06-20 | 2010-06-15 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| AU2007351866C1 (en) * | 2003-06-20 | 2013-07-25 | Siga Technologies, Inc. | Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| EP1698349A4 (en) | 2003-12-25 | 2009-12-16 | Takeda Pharmaceutical | PROCESS FOR IMPROVING THE SUITABILITY FOR GRANULATION |
| WO2006061364A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of carvedilol and its enantiomers |
| EP1868628B1 (en) | 2005-04-08 | 2014-06-11 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| US7872037B2 (en) | 2006-03-02 | 2011-01-18 | Siga Technologies, Inc. | Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection |
| CN101445478B (zh) | 2008-08-22 | 2011-04-06 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 含一个结晶水的化合物st-246及其晶体与制备方法 |
| RU2412160C1 (ru) * | 2009-09-25 | 2011-02-20 | Федеральное государственное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | 7-[n'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота, обладающая противовирусной активностью |
| DK2549871T3 (en) * | 2010-03-23 | 2018-12-10 | Siga Tech Inc | Polymorphic form ST-246 and processes for its preparation |
-
2011
- 2011-03-23 DK DK11760126.0T patent/DK2549871T3/en active
- 2011-03-23 RU RU2015146899A patent/RU2015146899A/ru unknown
- 2011-03-23 CA CA3030671A patent/CA3030671A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-23 AU AU2011232551A patent/AU2011232551B2/en active Active
- 2011-03-23 KR KR1020167004585A patent/KR20160028489A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 CN CN201180024589.3A patent/CN103068232B/zh active Active
- 2011-03-23 BR BR112012023743-8A patent/BR112012023743B1/pt active IP Right Grant
- 2011-03-23 SG SG10201501936PA patent/SG10201501936PA/en unknown
- 2011-03-23 CN CN201510442770.6A patent/CN105175311A/zh active Pending
- 2011-03-23 NZ NZ602578A patent/NZ602578A/en unknown
- 2011-03-23 SG SG2012070322A patent/SG184201A1/en unknown
- 2011-03-23 WO PCT/US2011/029576 patent/WO2011119698A1/en active Application Filing
- 2011-03-23 PE PE2012001623A patent/PE20130212A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 CN CN201510445940.6A patent/CN105111130A/zh active Pending
- 2011-03-23 KR KR1020177024115A patent/KR20170102070A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 AP AP2012006514A patent/AP3221A/xx active
- 2011-03-23 KR KR1020147036951A patent/KR20150011016A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 JP JP2013501426A patent/JP6018041B2/ja active Active
- 2011-03-23 CN CN201510445962.2A patent/CN105111131A/zh active Pending
- 2011-03-23 KR KR1020127027664A patent/KR20130018271A/ko active Application Filing
- 2011-03-23 KR KR1020167013275A patent/KR20160062208A/ko active Application Filing
- 2011-03-23 EP EP11760126.0A patent/EP2549871B1/en active Active
- 2011-03-23 RU RU2012144818/04A patent/RU2578606C2/ru active
- 2011-03-23 CA CA2793533A patent/CA2793533C/en active Active
- 2011-03-23 MX MX2012010859A patent/MX361428B/es active IP Right Grant
- 2011-03-23 PE PE2017000752A patent/PE20170944A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 US US13/069,813 patent/US9339466B2/en active Active
- 2011-03-23 KR KR1020157020379A patent/KR20150092354A/ko not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-09-19 IL IL221991A patent/IL221991B/en active IP Right Grant
- 2012-09-21 ZA ZA2012/07141A patent/ZA201207141B/en unknown
- 2012-09-21 CL CL2012002621A patent/CL2012002621A1/es unknown
-
2015
- 2015-09-20 IL IL241731A patent/IL241731A0/en unknown
- 2015-09-20 IL IL241730A patent/IL241730A0/en unknown
- 2015-12-04 US US14/959,180 patent/US9744154B2/en active Active
- 2015-12-09 JP JP2015240010A patent/JP2016040323A/ja active Pending
-
2017
- 2017-07-27 US US15/661,194 patent/US10045964B2/en active Active
- 2017-10-25 JP JP2017206112A patent/JP2018012735A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-20 IL IL258239A patent/IL258239A/en unknown
- 2018-07-02 US US16/025,057 patent/US10406137B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-24 US US16/520,897 patent/US10933050B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-29 US US17/136,674 patent/US11890270B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-02 FR FR22C1023C patent/FR22C1023I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11890270B2 (en) | Polymorphic forms of ST-246 and methods of preparation | |
| WO2006122254A2 (en) | Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof | |
| KR100848724B1 (ko) | 삼환성 트리아졸로벤자제핀 유도체의 비결정 물질 | |
| AU2015200286B2 (en) | Polymorphic forms st-246 and methods of preparation | |
| MX2007000523A (en) | Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision |