RU2012144818A - Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения - Google Patents

Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения Download PDF

Info

Publication number
RU2012144818A
RU2012144818A RU2012144818/04A RU2012144818A RU2012144818A RU 2012144818 A RU2012144818 A RU 2012144818A RU 2012144818/04 A RU2012144818/04 A RU 2012144818/04A RU 2012144818 A RU2012144818 A RU 2012144818A RU 2012144818 A RU2012144818 A RU 2012144818A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
octahydro
isoindole
dioxo
benzamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RU2012144818/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2578606C2 (ru
Inventor
Шантхакумар Р. ТЯВАНАГИМАТТ
Мелиалани А.К.Л. СТОУН
Уилльям К. УЭЙМЕРС
Дилан НЕЛЬСОН
Тоув К. БОЛКЕН
Деннис Э. ХРУБИ
Майкл Х. О'НЕЙЛЛ
Гари СВИТЭППЛ
Келли А. МакКЛУН
Original Assignee
Сига Текнолоджиз, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сига Текнолоджиз, Инк filed Critical Сига Текнолоджиз, Инк
Publication of RU2012144818A publication Critical patent/RU2012144818A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2578606C2 publication Critical patent/RU2578606C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)

Abstract

1. Полиморф формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ приблизительно 7,63, 10,04, 11,47, 14,73, 15,21, 15,47, 16,06, 16,67, 16,98, 18,93, 19,96, 20,52, 20,79, 22,80, 25,16, 26,53, 27,20, 27,60, 29,60, 30,23, 30,49, 30,68, 31,14, 33,65, 34,33, 35,29, 35,56, 36,30, 37,36, 38,42, 38,66 градусов.2. Полиморф по п.1, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере приблизительно на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере приблизительно на 99% свободным от других форм.3. Полиморф формы II 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ в соответствии с фиг.2.4. Полиморф по п.3, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере приблизительно на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 95% свободным от других форм, в частности является �

Claims (40)

1. Полиморф формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ приблизительно 7,63, 10,04, 11,47, 14,73, 15,21, 15,47, 16,06, 16,67, 16,98, 18,93, 19,96, 20,52, 20,79, 22,80, 25,16, 26,53, 27,20, 27,60, 29,60, 30,23, 30,49, 30,68, 31,14, 33,65, 34,33, 35,29, 35,56, 36,30, 37,36, 38,42, 38,66 градусов.
2. Полиморф по п.1, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере приблизительно на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере приблизительно на 99% свободным от других форм.
3. Полиморф формы II 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ в соответствии с фиг.2.
4. Полиморф по п.3, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере приблизительно на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере приблизительно на 99% свободным от других форм.
5. Полиморф формы III 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ приблизительно 6,71, 9,05, 12,49, 13,03, 13,79, 14,87, 15,72, 16,26, 16,74, 18,10, 18,43, 19,94, 21,04, 21,51, 23,15, 23,51, 25,32, 26,24, 26,87, 27,32, 27,72, 28,55, 29,08, 29,50, 29,84, 31,27, 33,48, 35,36, 39,56 градусов.
6. Полиморф по п.5, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере приблизительно на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере приблизительно на 99% свободным от других форм.
7. Полиморф формы IV 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ, как показано на фиг.4.
8. Полиморф по п.7, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере приблизительно на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере приблизительно на 99% свободным от других форм.
9. Полиморф формы VI 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ, как показано на фиг.6.
10. Полиморф по п.9, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере приблизительно на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере приблизительно на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере приблизительно на 99% свободным от других форм.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморф по любому из пп.1, 3, 5, 7 и 9, и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, эксципиентов, разбавителей, добавок, наполнителей, смазывающих веществ и связующих веществ.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, которая сформулирована для перорального введения.
13. Фармацевтическая композиция для лечения ортопоксвирусных инфекций или вакцинальной экземы, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по любому из пп.1, 3, 5, 7 и 9.
14. Способ получения кристаллической полиморфной формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном органическом растворителе и некотором количестве воды для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246); и
c) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246),
где указанный органический растворитель выбран из группы, состоящей из изопропилового спирта (ИПС), этилацетата, этанола, метанола, ацетона, изопропилацетата и тетрагидрофурана (ТГФ).
15. Способ по п.14, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
16. Способ по п.14, в котором указанный органический растворитель представляет собой метанол, ТГФ, этилацетат или изопропиловый спирт.
17. Способ по п.14, в котором указанная стадия охлаждения происходит в течение по меньшей мере 15 мин, в частности, в течение по меньшей мере 2 ч, например в течение по меньшей мере 5 ч.
18. Способ по п.14, в котором органический растворитель представляет собой этилацетат, и содержание воды составляет приблизительно 40% по объему от общего объема растворителя, или в котором органический растворитель представляет собой этилацетат, и содержание воды составляет приблизительно 5% по объему от общего объема растворителя, или в котором органический растворитель представляет собой этилацетат, и содержание воды составляет приблизительно 3% по объему от общего объема растворителя, или в котором органический растворитель представляет собой этилацетат, и содержание воды составляет приблизительно 2% по объему от общего объема растворителя, или в котором органический растворитель представляет собой изопропиловый спирт, и содержание воды составляет приблизительно 5% по объему от общего объема растворителя.
19. Способ получения кристаллической полиморфной формы II соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы II соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246); и
c) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246),
где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, хлороформа и 1-пропанола, изопропилового спирта (ИПС), этанола, ацетона, ацетонитрила (АЦН), толуола, изопропилацетата и диметилформамида (ДМФ), или где 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (соединение ST-246) растворяют в этаноле и воде.
20. Способ по п.19, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы II соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
21. Способ по п.19, в котором указанный растворитель не содержит воду.
22. Способ по п.19, в котором указанный растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата и хлороформа.
23. Способ по п.19, в котором 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (соединение ST-246) растворяют в этаноле и воде, и в котором объемное соотношение этанол:вода составляет приблизительно 1:1.
24. Способ получения кристаллов полиморфной формы III соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246) в воде и по меньшей мере одном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из изопропилового спирта (ИПС), этилацетата и этанола, или по меньшей мере в одном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетона, изопропилового спирта (ИПС), диметилформамида (ДМФ), диметиламина (ДМА), пиридина, трифторэтанола (ТФЭ), метанола, этанола, хлороформа, ацетонитрила (АЦН) и тетрагидрофурана (ТГФ), для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы III соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246); и
с) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246).
25. Способ по п.24, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы III соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
26. Способ по п.24, в котором 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (ST-246) растворяют в воде и по меньшей мере одном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из изопропилового спирта (ИПС), этилацетата и этанола, и в котором указанная стадия охлаждения происходит в течение менее чем 15 мин.
27. Способ получения кристаллов полиморфной формы III 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
а) суспендирование безводной формы 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246) или полиморфной формы V в воде; и
b) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246).
28. Способ получения кристаллов полиморфной формы IV соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном органическом растворителе, необязательно содержащем воду, для приготовления раствора, где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из: смеси ацетонитрила и этилацетата, смеси этанола и толуола, смеси воды и этилацетата, и смеси трифторэтанола и ТГФ; или растворение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора, где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, трифторэтанола (ТФЭ), хлороформа, дихлорметана и толуола, в особенности 1-бутанола;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы IV соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246); и
c) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246).
29. Способ по п.28, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы IV соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
30. Способ по п.28, в котором указанный растворитель представляет собой смесь ацетонитрила и этилацетата в объемном соотношении приблизительно 1:4, смесь этанола и толуола в объемном соотношении приблизительно 1:4, смесь воды и этилацетата в объемном соотношении приблизительно 1:4, и смесь трифторэтанола и ТГФ в объемном соотношении приблизительно 1:1.
31. Способ по п.28, в котором указанный растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, трифторэтанола (ТФЭ), хлороформа, дихлорметана и толуола, и где указанный растворитель не содержит воду.
32. Способ получения кристаллов полиморфной формы VI 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы VI соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246); и
с) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246),
где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из нитрометана, метанола и хлороформа, особенно нитрометана.
33. Способ по п.32, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы VI соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
34. Способ по п.32, в котором указанный растворитель не содержит воду.
35. Стандартная лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по п.11, которая приготовлена для перорального введения, содержащая 200 мг 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который присутствует в виде полиморфа формы I, где диаметр D90% размера частиц составляет менее чем приблизительно 10 мкм.
36. Стандартная лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по п.11, где 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6- этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246) имеет диаметр D90% размера частиц, составляющий приблизительно до 300 мкм.
37. Стандартная лекарственная форма по п.36, приготовленная для перорального введения, в которой 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (соединение ST-246) имеет диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 5 мкм, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 16,6 мкм, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 26,6 мкм, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 75 мкм.
38. Стандартная лекарственная форма по п.37, которая приготовлена в форме капсулы или таблетки и в которой 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (соединение ST-246) присутствует в виде полиморфа формы I.
39. Стандартная лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
(а) приблизительно 200 мг соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), где 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (ST-246) выбран из группы, состоящей из полиморфа формы I, полиморфа формы II, полиморфа формы III, полиморфа формы IV и полиморфа формы VI;
(b) приблизительно 33,15 мг моногидрата лактозы;
(c) приблизительно 42,90 мг натрийкроскармеллозы;
(d) приблизительно 1,95 мг коллоидного диоксида кремния;
(e) приблизительно 13,65 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
(f) приблизительно 7,8 мг лаурилсульфата натрия;
(g) приблизительно 1,95 мг стеарата магния и
(h) количество микрокристаллической целлюлозы до 88,60 мг, так, что общая масса лекарственной формы составляет приблизительно 390 мг.
40. Стандартная лекарственная форма по п.39, в которой указанное соединение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (соединение ST-246) присутствует в виде полиморфа формы I.
RU2012144818/04A 2010-03-23 2011-03-23 Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения RU2578606C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31674710P 2010-03-23 2010-03-23
US61/316,747 2010-03-23
US37303110P 2010-08-12 2010-08-12
US61/373,031 2010-08-12
PCT/US2011/029576 WO2011119698A1 (en) 2010-03-23 2011-03-23 Polymorphic forms st-246 and methods of preparation

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015146899A Division RU2015146899A (ru) 2010-03-23 2011-03-23 Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012144818A true RU2012144818A (ru) 2014-04-27
RU2578606C2 RU2578606C2 (ru) 2016-03-27

Family

ID=44656766

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012144818/04A RU2578606C2 (ru) 2010-03-23 2011-03-23 Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения
RU2015146899A RU2015146899A (ru) 2010-03-23 2011-03-23 Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015146899A RU2015146899A (ru) 2010-03-23 2011-03-23 Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения

Country Status (20)

Country Link
US (7) US9339466B2 (ru)
EP (1) EP2549871B1 (ru)
JP (3) JP6018041B2 (ru)
KR (6) KR20150092354A (ru)
CN (4) CN105175311A (ru)
AP (1) AP3221A (ru)
AU (1) AU2011232551B2 (ru)
BR (1) BR112012023743B1 (ru)
CA (2) CA3030671A1 (ru)
CL (1) CL2012002621A1 (ru)
DK (1) DK2549871T3 (ru)
FR (1) FR22C1023I2 (ru)
IL (4) IL221991B (ru)
MX (1) MX361428B (ru)
NZ (1) NZ602578A (ru)
PE (2) PE20130212A1 (ru)
RU (2) RU2578606C2 (ru)
SG (2) SG184201A1 (ru)
WO (1) WO2011119698A1 (ru)
ZA (1) ZA201207141B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8530509B2 (en) 2003-06-20 2013-09-10 Siga Technologies, Inc. Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases
DK2549871T3 (en) * 2010-03-23 2018-12-10 Siga Tech Inc Polymorphic form ST-246 and processes for its preparation
CN111393354B (zh) 2012-08-16 2023-06-20 西佳技术公司 制备特考韦瑞的方法
CN111635353A (zh) * 2013-07-19 2020-09-08 西佳技术公司 非晶形特考韦瑞制备
EP3043793B1 (en) * 2013-11-19 2021-01-06 Siga Technologies Inc. Rehydration of micronized tecovirimat monohydrate
AU2015320358B2 (en) * 2014-09-26 2020-05-14 Millendo Therapeutics, Inc. Solid drug form of N-(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl)-N'-((1-(4-(dimethylamino)phenyl)cyclopentyl) methyl)urea hydrochloride and compositions, methods and kits related thereto
JP7074677B2 (ja) 2016-02-16 2022-05-24 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド Ｓｔ－２４６（テコビリマット一水和物）懸濁製剤
US11677080B2 (en) 2017-03-31 2023-06-13 Osaka Gas Co., Ltd. Electrochemical element, electrochemical module, solid oxide fuel cell and manufacturing method
RU2716709C1 (ru) * 2019-08-20 2020-03-16 Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) Пероральная лекарственная форма препарата в капсулах для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами
WO2023080189A1 (ja) * 2021-11-04 2023-05-11 興和株式会社 医薬品
TW202320776A (zh) * 2021-11-04 2023-06-01 日商興和股份有限公司 膠囊劑

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670901A1 (de) * 1967-08-09 1971-03-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US4173646A (en) * 1974-10-04 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Tricyclicdicarboximides
US4061763A (en) * 1975-05-09 1977-12-06 Merck & Co., Inc. Tricyclicdicarboximides
US5068356A (en) * 1990-02-20 1991-11-26 Atochem North America, Inc. Hindered phenolic n-(amido)imides
ZA939565B (en) 1993-12-21 1994-08-11 Applied Analytical Ind Inc Method for preparing low dose pharmaceutical products.
EP1248869A2 (en) * 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
CA2430288C (en) 2000-12-01 2009-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. A composition improved in the solubility or oral absorbability
US6596771B2 (en) 2001-01-12 2003-07-22 Schering Corporation Drugs for treating viral infections
US6433016B1 (en) 2001-01-12 2002-08-13 Vassil Stefanov Georgiev Drugs for treating viral infections
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US8530509B2 (en) 2003-06-20 2013-09-10 Siga Technologies, Inc. Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases
US7687641B2 (en) * 2003-06-20 2010-03-30 Siga Technologies, Inc. Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases
US7737168B2 (en) 2003-06-20 2010-06-15 Siga Technologies, Inc. Compounds, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases
CA2529761C (en) * 2003-06-20 2013-08-13 Siga Technologies, Inc. Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases
WO2005065715A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 造粒性改善方法
PL1838670T3 (pl) * 2004-12-09 2010-03-31 Zach System Spa Sposób wytwarzania karwedilolu i jego enancjomerów
US8642577B2 (en) * 2005-04-08 2014-02-04 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
JP5380078B2 (ja) 2006-03-02 2014-01-08 サイガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド アレナウイルス感染の治療のための抗ウイルス薬剤
JP2010535705A (ja) 2007-04-23 2010-11-25 シガ テクノロジーズ，インコーポレーテッド オルソポックスウイルス感染及び関連疾患の治療及び予防のための化学物質、組成物、及び方法
CN101445478B (zh) * 2008-08-22 2011-04-06 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 含一个结晶水的化合物st-246及其晶体与制备方法
RU2412160C1 (ru) * 2009-09-25 2011-02-20 Федеральное государственное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) 7-[n'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота, обладающая противовирусной активностью
DK2549871T3 (en) * 2010-03-23 2018-12-10 Siga Tech Inc Polymorphic form ST-246 and processes for its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CN105111131A (zh) 2015-12-02
AU2011232551B2 (en) 2014-11-13
MX2012010859A (es) 2013-04-29
US20210137885A1 (en) 2021-05-13
RU2015146899A (ru) 2019-01-11
US10406137B2 (en) 2019-09-10
KR20170102070A (ko) 2017-09-06
IL258239A (en) 2018-05-31
US10933050B2 (en) 2021-03-02
EP2549871A1 (en) 2013-01-30
KR20160062208A (ko) 2016-06-01
WO2011119698A9 (en) 2013-01-31
PE20170944A1 (es) 2017-07-13
SG184201A1 (en) 2012-10-30
NZ602578A (en) 2014-08-29
US20180193308A1 (en) 2018-07-12
US11890270B2 (en) 2024-02-06
CN105175311A (zh) 2015-12-23
KR20150092354A (ko) 2015-08-12
RU2578606C2 (ru) 2016-03-27
BR112012023743A2 (pt) 2015-09-15
IL241731A0 (en) 2015-11-30
CA2793533C (en) 2019-02-26
AP2012006514A0 (en) 2012-10-31
CN105111130A (zh) 2015-12-02
KR20130018271A (ko) 2013-02-20
CA3030671A1 (en) 2011-09-29
CN103068232A (zh) 2013-04-24
FR22C1023I2 (fr) 2024-02-16
JP6018041B2 (ja) 2016-11-02
MX361428B (es) 2018-12-06
DK2549871T3 (en) 2018-12-10
US20240156782A1 (en) 2024-05-16
EP2549871B1 (en) 2018-08-22
EP2549871A4 (en) 2016-03-09
AU2011232551A1 (en) 2012-10-18
CA2793533A1 (en) 2011-09-29
US20180311213A1 (en) 2018-11-01
KR20160028489A (ko) 2016-03-11
IL241730A0 (en) 2015-11-30
US9744154B2 (en) 2017-08-29
PE20130212A1 (es) 2013-03-09
US20110236434A1 (en) 2011-09-29
BR112012023743B1 (pt) 2020-02-18
CN103068232B (zh) 2015-08-26
ZA201207141B (en) 2016-06-29
FR22C1023I1 (fr) 2022-07-22
IL221991B (en) 2019-06-30
US9339466B2 (en) 2016-05-17
CL2012002621A1 (es) 2013-10-11
SG10201501936PA (en) 2015-05-28
JP2016040323A (ja) 2016-03-24
US20160107993A1 (en) 2016-04-21
AP3221A (en) 2015-04-30
JP2018012735A (ja) 2018-01-25
KR20150011016A (ko) 2015-01-29
WO2011119698A1 (en) 2011-09-29
US10045964B2 (en) 2018-08-14
JP2013522371A (ja) 2013-06-13
US20190343799A1 (en) 2019-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012144818A (ru) Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения
JP6669932B2 (ja) ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形
RU2485095C2 (ru) Кристаллическое основание миноциклина и способы его получения
AU2010233772B2 (en) Process for preparing pyrrolidinium salts
US9980944B2 (en) Preparation of and formulation comprising a MEK inhibitor
US20050203299A1 (en) Methods of preparing aripiprazole crystalline forms
US6737432B2 (en) Crystalline form of telmisartan sodium
JP2012507496A (ja) レナリドマイドの結晶形およびその調製方法
JP2018501317A (ja) 安定した、溶媒和物が含まれないアプレミラスト結晶形ｉｉ、及びその製造方法
CN102429880A (zh) 一种达沙替尼片
US9586904B2 (en) Preparation of (−)-huperzine A
KR102522895B1 (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
RU2007106072A (ru) Композиции субероиланилид-гидроксаминовой кислоты и способы их получения
TW201808910A (zh) 喹啉衍生物之結晶
CN104721828A (zh) 一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法
WO2015000370A1 (zh) 吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用
CN113943270B (zh) 一种阿昔替尼晶型
WO2015149270A1 (zh) 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物
CN109516974B (zh) 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法
KR101345725B1 (ko) 구토 억제제 화합물의 제조를 위한 신규한 방법
WO2024218267A2 (en) Novel trimetazidine solid phases
RU2439057C2 (ru) Способ получения противорвотного препарата
CA2829186A1 (en) Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
CN111518092A (zh) 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法
WO2014108921A2 (en) Carvedilol phosphate solid dispersion