CN103068232B - 多晶型物形式st-246和制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺的多晶型物形式以及它们的合成方法和药物组合物。

Description

多晶型物形式ST-246和制备方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2010年3月23日提交的美国临时申请号61/316, 747和2010年8月 12日提交的美国临时申请号61/373, 031的优先权和权益,它们的内容通过引用整体并入 本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及命名为ST-246的药用化合物4-三氟甲 基-N-(3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_八氛-1,3-二氧代-4,6-亚乙條基环丙并 (ethenocycloprop)[f]异D引噪-2 (IH)-基)_苯甲酰胺的特定晶型、它们的制备方法、包含 不同晶型的药物组合物和它在治疗中的用途。
[0004] 关于联邦资助的研宄或开发的声明
[0005] 本发明在国立卫生研宄院(NIH)授予的合同号HHSN266200600014C的美国政府支 持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。
背景技术
[0006] 在本申请中,在正文中提及不同的出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体 并入本申请中,以便更充分地描述在本文描述的和要求保护的发明的日期之前本领域的技 术人员已知的技术发展水平。
[0007] 在根除天花(Fenner等人,Theepidemiologyofsmallpox•见:Smallpoxandits eradication•瑞士:WorldHealthOrganization; 1988)和随后停止天花的常规儿童疫苗 接种以后,在全世界易于被天花病毒(VARV,造成天花的病原体)感染的人的数目已经急剧 增加。另外,在野生生物生态系统的侵犯、外来宠物贸易和丛林肉类(bushmeat)贸易,会增 加诸如猴痘病毒(MPXV)等其它正痘病毒的动物传染病感染的风险,因此针对天花的疫苗接 种会提供一些交叉保护(Jezek等人,Humanmonkeypox•见:MelnickJL编•Monographs invirology•第 17 卷.瑞士巴塞尔:SKargerAG. 1988:81-102)。
[0008] 鉴于全世界人群的大部分易感天花、MPXV于2003年在美国的出现和关于VARV的 故意释放的持续关心,在更安全的天花和其它正痘病毒疫苗和抗病毒治疗剂的开发中存在 复兴的兴趣。
[0009] -种最近发现的抗病毒化合物是ST-246,即病毒成熟的关键性正痘病毒蛋 白的一种特异性的且有效的抑制剂。几项评价ST-246对正痘病毒的活性的研宄已经 证实了优良的体外和体内效力(Quenelle等人2007.Efficacyofdelayedtreatment withST-246givenorallyagainstsystemicorthopoxvirusinfectionsinmice. AntimicrobialAgentsandChemotherapyFeb; 51 (2) : 689-95,Smee等人,2008.Progress inthediscoveryofcompoundsinhibitingorthopoxvirusesinanimalmodels. AntiviralChemistryandChemotherapy19(3) :115_24)。当针对痕苗病毒(VV)、牛痕病 毒(CV)、鼠痘病毒(ECTV)、猴痘、骆驼痘和天花病毒进行体外评价时,在<0.07uM浓度的 ST-246使病毒复制抑制了 50% (50%有效浓度[EC5J)。对于使用ECTV、VV或CV的致命 感染的动物模型,据报道ST-246是无毒的,且非常有效地预防或降低死亡率,甚至当治疗 延迟延迟多达病毒接种后 72h时(Quenelle等人,2007.Efficacyofdelayedtreatment withST-246givenorallyagainstsystemicorthopoxvirusinfectionsinmice. AntimicrobialAgentsandChemotherapyFeb; 51 (2) : 689-95,Smee等人 2008.Progress inthediscoveryofcompoundsinhibitingorthopoxvirusesinanimalmodels. AntiviralChemistryandChemotherapy19(3) :115_24)。还使用静脉内的VV,使用 非致命的小鼠尾损害模型,评价了ST-246。当在15或50mg/kg体重每天2次地口服施 用ST-246持续5天时,尾损害显著减轻(Smee等人,2008.Progressinthediscovery ofcompoundsinhibitingorthopoxvirusesinanimalmodels.AntiviralChemistry andChemotherapy19(3):115_24)。最近,给婴儿施用ST-246,作为FDA授权的种痘后 湿瘆(eczemavaccinatum)的急诊处理,所述种痘后湿瘆在暴露于父母的预布置军用天 花免疫接种(predeploymentmilitarysmallpoximmunization)以后形成(Vora等 人,2008,Severeeczemavaccinatuminahouseholdcontactofasmallpoxvaccine. ClinicalInfectiousDisease15;46 (10):1555-61)0
[0010] 在TO2008/130348、TO2004/112718 和TO2008/079159 中,将ST-246 公开为用 于治疗或预防病毒感染和与其有关的疾病(特别是由正痘病毒造成的那些病毒感染和有关 的疾病)的四环酰基酰肼化合物之一。这些出版物公开了一种用于制备ST-246的方法,但 是没有公开制备了哪种多晶型物形式(polymorphicform)。尽管如此,公开的方法会生成 ST-246半水合物,即下文讨论的多晶型物形式V。
[0011] 在CN101445478A中,公开了制备ST-246的一水合物的方法。在该出版物中显示 的数据与多晶型物形式III(根据ST-246的多晶型物的本发明分类)相对应。
[0012] 现在已经意外地发现,ST-246可以以许多不同的多晶型物形式存在。化合物的特 定晶型的物理性质可能不同于其它多晶型物形式的物理性质,且这样的性质可能显著地影 响化合物的物理化学和制药加工,特别当在商业规模制备或使用所述化合物时。这样的差 异可能改变化合物的机械操纵性质(诸如固体材料的流动特征)和化合物的压缩特征。此 外,诸如ST-246等药学上重要的化合物的新多晶型物形式的发现,会提供改善药用终产物 的性能特征的新机会,并扩大制剂科学家可用于设计例如具有靶向释放特性或其它希望的 理化性质的药物的药用剂型(dosageform)的材料清单。
[0013] 此外,鉴于药物的新多晶型物形式可能表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解 度和/或溶出率、结晶度、晶体性质、生物利用度、毒性和制剂操作特征,它们属于在制备可 有效地施用的药物时需要考虑的众多性质。此外,管理机构要求固体药用剂型中的活性组 分的多晶型物形式的确定的知识、表征和控制。因而,本领域需要ST-246的新多晶型物形 式的结晶和表征。
发明内容
[0014] 本发明提供了ST-246的多晶型物形式(polymorphform)I,其显示了具有约 7. 63、10. 04、11. 47、14. 73、15. 21、15. 47、16. 06、16. 67、16. 98、18. 93、19. 96、20. 52、20. 79、 22. 80、25. 16、26. 53、27. 20、27. 60、29. 60、30. 23、30. 49、30. 68、31. 14、33. 65、34. 33、 35. 29、35. 56、36. 30、37. 36、38. 42、38. 66度的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
[0015] 本发明也提供了ST-246的多晶型物形式II,其显示了具有根据图2的特征的 X-射线粉末衍射图谱。
[0016] 本发明另外提供了ST-246的多晶型物形式III,其显示了具有约6.71、9.05、 12. 49、13. 03、13. 79、14. 87、15. 72、16. 26、16. 74、18. 10、18. 43、19. 94、21. 04、21. 51、 23. 15、23. 51、25. 32、26. 24、26. 87、27. 32、27. 72、28. 55、29. 08、29. 50、29. 84、31. 27、 33. 48、35. 36、39. 56度的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
[0017] 本发明也提供了ST-246的多晶型物形式IV,其显示了具有图4所示的特征的 X-射线粉末衍射图谱。
[0018] 本发明另外提供了ST-246的多晶型物形式VI,其显示了具有图6所示的特征峰的 X-射线粉末衍射图谱。
[0019] 本发明也提供了药物组合物,所述药物组合物包含ST-246多晶型物形式I-VI中 的每一种,且另外包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填充剂、 润滑剂或粘合剂。
[0020] 本发明另外提供了治疗正痘病毒感染或种痘后湿瘆的方法,所述方法包括:给有 此需要的受试动物或人施用治疗有效量的ST-246多晶型物形式I-VI中的每一种。
[0021] 本发明也提供了用于合成ST-246多晶型物形式I-VI中的每一种的方法。
[0022] 本发明也提供了用于口服给药的剂量单元形式(dosageunitform),其中所述 ST-246具有最大约300微米的D90%粒度直径。在有些实施方案中,ST-246多晶型物I、II、 III、IV和VI具有约5微米的D90%粒度直径,在其它实施方案中,所述D90%粒度直径是约 16. 6微米,在另一个实施方案中,D90%粒径是约26. 6微米,且在另一个实施方案中,所述 D90%粒径是约75微米。
[0023] 在本发明的另一个方面,用于口服给药的单元剂型(unitdosageform)包含 200mgST-246,其中ST-246选自ST-246多晶型物形式II、ST-246多晶型物形式III、 ST-246多晶型物形式IV和ST-246多晶型物形式VI,且另外包含:33. 15mg乳糖一水合物; 42. 90mg交联羧甲基纤维素钠;I. 95mg胶体二氧化娃;13. 65mg轻丙甲纤维素;7. 8mg月桂 基硫酸钠;I. 95mg硬脂酸镁;和最多88. 60mg的量的微晶纤维素,使得所述剂型(包括任何 杂质、水和残余溶剂)的总重量是390mg。
附图说明
[0024] 图1显示了形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0025] 图2显示了形式II(来自3个不同样品)的3个X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0026] 图3显示了形式III的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0027] 图4显示了形式IV(来自2个不同样品)的2个X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0028] 图5显示了形式V的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0029] 图6显示了形式VI(来自2个不同样品)的2个X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0030] 图7描绘了形式I的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
[0031] 图8描绘了形式III的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
[0032] 图9描绘了形式V的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
[0033] 图10、11、12和13描绘了形式I(上图)、形式V(中图)和形式III(下图)的FTIR 光谱的放大视图。
[0034] 图14描绘了微粉化的(上面的图谱)和未微粉化的(下面的图谱)形式I的XRPD图 谱。
[0035] 图15描绘了微粉化的(上面的图谱)和未微粉化的(来自2个不同样品的中间和下 面的图谱)形式III的XRPD图谱。
[0036] 图16描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂(含有3%HDTMA)的溶出度的影响, 其中溶出条件是:900ml,0. 05M磷酸盐缓冲液,pH7. 5,USP2,在75RPM,37°C,且所述胶囊 剂由具有约5. 5微米的粒度D90的形式IAPI制成。
[0037] 图17描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂(含有3%HDTMA)的溶出度的影响, 其中溶出条件是:900ml,0. 05M磷酸盐缓冲液,pH7. 5,USP2,在75RPM,37°C,且所述胶囊 剂由具有约16. 73微米的粒度D90的形式IAPI制成。
[0038] 图18描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂(含有3%HDTMA)的溶出度的影响, 其中溶出条件是:900ml,0. 05M磷酸盐缓冲液,pH7. 5,USP2,在75RPM,37°C,且所述胶囊 剂由具有约26. 55微米的粒度D90的形式IAPI制成。
[0039] 图19描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂(含有3%HDTMA)的溶出度的影响, 其中溶出条件是:900ml,0. 05M磷酸盐缓冲液,pH7. 5,USP2,在75RPM,37°C,且所述胶囊 剂由具有约75微米的粒度D90的形式IAPI制成。
[0040] 图20描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂(含有3%HDTMA)的溶出度的影响, 其中溶出条件是:900ml,0. 05M磷酸盐缓冲液,pH7. 5,USP2,在75RPM,37°C,且所述胶囊 剂由具有约254微米的粒度D90的形式IAPI制成。
[0041] 图21描绘了形式I的溶出特性。
[0042] 图22描绘了形式III的溶出特性。
[0043] 图23描绘了形式V的溶出特性。
[0044] 图24描绘了在单次口服给药以后随时间的平均(SD)ST-246血浆浓度(PK群体)。
具体实施方式
[0045] 定义
[0046] 根据本详细描述,下述的缩写和定义适用。必须指出,本文使用的单数形式"一 个"、"一种"和"该"包括复数指示物,除非上下文另外清楚地指明。
[0047] 术语ST-246的"多晶型物形式、多晶型物、多晶型形式、晶型、物理形式或结晶性 多晶型物"在本发明中表示ST-246的晶体修饰,其可以通过分析方法诸如X-射线粉末衍射 图谱、(XRPD)、示差扫描量热法(DSC)、通过它的熔点分析或红外光谱法(FTIR)来表征。 [0048] 本文使用的术语"水合物"是指本发明的化合物或其盐,还包括通过非共价分子间 力结合的化学计量或非化学计量的量的水。通过组合一个或多个分子的水与一分子物质形 成水合物,其中所述水保留它的作为H2O的分子状态,此类组合能形成一种或多种水合物。 本文使用的术语"半水合物"指每分子物质带有〇. 5分子的H2O的固体。
[0049] 术语"药物组合物"或"药物制剂"意图包括这样的药物产品:其包含活性成分、构 成载体的药学上可接受的赋形剂以及通过组合、络合或聚集任意2种或更多种成分直接地 或间接地产生的任意产物。因此,本发明的药物组合物包括通过混合活性成分、活性成分 分散系(dispersion)或复合物、其它活性成分和药学上可接受的赋形剂而制备的任意组合 物。
[0050] 分散在流体中的粉末或颗粒材料或颗粒的粒度分布(PSD),是许多值或限定存在 的颗粒(根据大小分类)的相对量的数学函数。PSD也称作粒径分布。由于复杂介质的粒度 是直径的分布,可以使用统计学来转换结果。一种常见的方法是,使用基于体积分布的dlO、 d50和d90值。换而言之,分别10%、50%和90%的粒度分布小于所述的直径。
[0051] 术语"剂量单元"表示,将要施用给患者的剂型的单个单元。所述剂量单元通常配 制成包括通过单次施用所述剂量单元足以实现治疗效果的量的药物,尽管在讨论剂型大小 的情况下,可能需要超过一个剂量单元才能实现希望的治疗效果。例如,药物的单个剂量单 元通常是一个片剂、一粒胶囊、或一匙液体。在药物的量对剂型的大小造成物理约束的情况 下,可能需要超过一个剂量单元来施用足够的药物,以实现治疗效果。
[0052] 术语"半衰期"是这样的药代动力学术语:其用于指示消除体内存在的药物的残余 量的50%所需的时间长度。
[0053] 术语"AUC"(即,"曲线下面积"、"浓度曲线下面积"或"浓度-时间曲线下面积") 是这样的药代动力学术语:其用于表示,基于在常见的间隔取样的单个个体或个体集合的 血浆浓度的图,测量生物利用度或药物吸收程度的方法;AUC与患者血浆中未改变的药物 的总量直接成比例。例如,AUC相对于剂量的图中的直线曲线(S卩,直线上升线)指示,药物 正在缓慢地释放进血流中,并正在给患者提供稳定量的药物;如果AUC相对于剂量是直线 关系,这通常代表药物向患者血流中的最佳递送。相反,非线性的AUC相对于剂量曲线指示 药物的快速释放,使得一些药物未被吸收,或药物在进入血流以前被代谢。
[0054] 术语"C_"(即,"最大浓度")是这样的药代动力学术语:其用于指示患者血浆中 的特定药物的峰浓度。
[0055] 术语"T_"(S卩,"最大浓度时间"或"达到Cmax的时间")是这样的药代动力学术语: 其用于指示,在药物施用的时程内,观察到(:_时的时间。如预期的,包括立即释放以及胃 保留组分的剂型的Tmax将比立即释放剂型的Tmax更高,但是低于纯粹地胃保留剂型的T_。
[0056] 现在已经令人惊讶地发现,ST-246以命名为形式I、形式II、形式III、形式IV、形 式V和形式VI的不同晶型存在。
[0057] 已经充分地表征了所有形式,且已经产生了可比性数据。在下文中通过下述方法 以及其它方法表征了所有形式:
[0058] 物理实验方法
[0059]X-射线粉末衍射(XRPD)
[0060] 使用BrukerD8Discovery衍射仪(其配有XYZ台、用于定位的激光视频显微镜和 HiStar平面检测器),收集衍射图谱。收集时间在名义上是60秒。在40kV运行CuKa辐射 1. 5406管,并使用40mA照射样品。X-射线光学组件由与0. 5mm针孔型准直器偶联的Gobel 镜组成。以15cm的样品-检测器距离,进行0-0连续扫描,这产生4-40°的有效2 0范 围。将样品安置在低背景石英板中。使用可变温度热台来操纵一些实验的样品温度。
[0061] 通过它们的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)和/或它们的拉曼光谱峰,表征ST-246 的多晶型物。关于X-射线粉末衍射,给定的多晶型物的X-射线粉末衍射峰的相对强度可 以随用于测定图谱的多晶型物的晶体粒度而变化。这是择优取向现象。择优取向由晶体的 形态造成。在该情况下,可以在XRro分析过程中用在样品容器中旋转的样品进行XRro分 析,以减少择优取向效应。关于XRro分析,以峰的"20度"角的方式,给出图谱。
[0062] 关于相对强度(1/1〇)的百分比值,Io表示通过XRro测得的样品的所有"2 0度" 角的最大峰的值,且I表示在给定的"2 0度"角测得的峰的强度值。
[0063] "2 0度"角是这样的衍射角:它是入射X-射线和衍射X-射线之间的角。计算以 百分比和"20度"角描述的给定峰的相对强度的值。但是,在这些X-射线粉末衍射图谱中 存在在给定角处的关键主要峰,它们是每种给出的多晶型物形式所独有的。这些峰存在于 具有约10-40微米的晶体粒度的每种多晶型物形式的XRPD图谱中。这些主要峰中的任一 个(单独地或以任意的区分组合)足以将一种多晶型物形式与其它存在的多晶型物形式区 分开。
[0064] 红外光谱法(FTIR)
[0065] 使用Nicolet 510M-0傅里叶变换红外光谱仪(配有Harrick Splitpea™衰减全反 射装置),得到红外光谱。以4CIIT1的分辨率,从4000-400CHT1获得光谱,并为每次分析收集 128个扫描。
[0066] 晶型的制备
[0067] 本发明提供了一种生产ST-246的多晶型物形式I的方法,所述方法包括下述步 骤:
[0068] a)将ST-246溶解在至少一种有机溶剂和一定量的水中,以制备溶液;
[0069] b)将所述溶液冷却至造成所述ST-246多晶型物形式I优先结晶的温度;和
[0070] c)任选地干燥形成的ST-246的晶体,
[0071] 其中所述有机溶剂选自:异丙醇(IPA)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸异丙酯 和四氢呋喃(THF)。
[0072] 优选地,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶型物形式IST-246的 晶种(seedcrystals)。还优选地,所述冷却步骤进行至少15分钟,更优选地至少2小时, 最优选地至少5小时。
[0073] 还优选地,所述有机溶剂是乙酸乙酯,所述水含量按体积计算是总溶剂体积的约 40% (按体积计算),更优选总溶剂体积的约5% (按体积计算),更优选总溶剂体积的约3% (按 体积计算),最优选总溶剂体积的约2%,按体积计算。还优选地,所述有机溶剂是异丙醇,所 述水含量按体积计算是总溶剂体积的约5% (按体积计算)。
[0074] 本发明也提供了一种生产ST-246的晶体多晶型物形式II的方法,所述方法包括 下述步骤:
[0075] a)将ST-246溶解在至少一种溶剂中,以制备溶液;
[0076] b)将所述溶液冷却至造成所述ST-246多晶型物形式II优先结晶的温度;和
[0077] c)任选地干燥形成的ST-246的晶体,
[0078] 其中所述溶剂选自:乙酸乙酯、氯仿、1-丙醇、异丙醇(IPA)、乙醇、丙酮、乙腈、甲 苯、乙酸异丙酯和二甲基甲酰胺(DMF)。
[0079] 优选地,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶型物形式IIST-246 的晶种。还优选地,所述溶剂不含有水,且选自:乙酸乙酯和氯仿。
[0080] 本发明另外提供了一种生产ST-246的晶体多晶型物形式II的方法,所述方法包 括下述步骤:
[0081]a)将ST-246溶解在乙醇和水中,以制备溶液;
[0082] b)将所述溶液冷却至造成所述ST-246多晶型物形式II优先结晶的温度;和
[0083] c)任选地干燥形成的ST-246的晶体。
[0084] 优选地,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶型物形式IIST-246的 晶种。还优选地,乙醇:水的体积比是约1:1。
[0085] 本发明也提供了一种生产ST-246的晶体多晶型物形式III的方法,所述方法包括 下述步骤:
[0086] a)将ST-246溶解在至少一种有机溶剂和水中,以制备溶液;
[0087] b)将所述溶液冷却至造成所述ST-246多晶型物形式IIII优先结晶的温度;和
[0088] c)任选地干燥形成的ST-246的晶体,
[0089] 其中所述有机溶剂选自:异丙醇(IPA)、乙酸乙酯和乙醇。
[0090]优选地,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶型物形式IIIST-246 的晶种。还优选地,所述冷却步骤进行小于15分钟。
[0091] 本发明另外提供了一种生产ST-246的晶体多晶型物形式III的方法,所述方法包 括下述步骤:
[0092] a)将ST-246溶解在至少一种有机溶剂中,以制备溶液;
[0093] b)将所述溶液冷却至造成所述ST-246多晶型物形式III优先结晶的温度;和
[0094] c)任选地干燥形成的ST-246的晶体,
[0095] 其中所述有机溶剂选自:丙酮、异丙醇(IPA)、二甲胺(DMA)、吡啶、三氟乙醇 (TFE)、甲醇、乙醇、氯仿、乙腈(ACN)和四氢呋喃(THF)。
[0096] 优选地,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶型物形式IIIST-246 的晶种。
[0097] 本发明也提供了一种生产ST-246的晶体多晶型物形式IV的方法,所述方法包括 下述步骤:
[0098] a)将ST-246溶解在任选地含有水的至少一种有机溶剂中,以制备溶液;
[0099] b)将所述溶液冷却至造成在ST-246的晶形中的所述ST-246多晶型物形式IV沉 淀物优先结晶的温度;和
[0100]c)任选地干燥形成的ST-246的晶体,
[0101] 其中所述溶剂选自:乙腈和乙酸乙酯的混合物、乙醇和甲苯的混合物、水和乙酸乙 酯的混合物以及三氟乙醇和THF的混合物。
[0102] 优选地,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶型物形式IVST-246 的晶种。还优选地,所述溶剂是:体积比为约1:4的ACN和乙酸乙酯的混合物,体积比为约 1:4的乙醇和甲苯的混合物,体积比为约1:4的水和乙酸乙酯的混合物,和体积比为约1:1 的TFE和THF的混合物。
[0103] 本发明另外提供了一种生产ST-246的晶体多晶型物形式IV的方法,所述方法包 括下述步骤:
[0104]a)将ST-246溶解在至少一种溶剂中,以制备溶液;
[0105] b)将所述溶液冷却至造成所述ST-246多晶型物形式IV优先结晶的温度;和
[0106] c)任选地干燥形成的ST-246的晶体,
[0107] 其中所述溶剂选自:1_丁醇、三氟乙醇(TFE)、氯仿、二氯甲烷和甲苯。
[0108] 优选地,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶型物形式IVST-246 的晶种。还优选地,所述溶剂不含有水。还优选地所述溶剂是1-丁醇。
[0109] 本发明也提供了一种生产ST-246的晶体多晶型物形式VI的方法,所述方法包括 下述步骤:
[0110] a)将ST-246溶解在至少一种溶剂中,以制备溶液;
[0111] b)将所述溶液冷却至造成所述ST-246多晶型物形式VI优先结晶的温度;和
[0112] c)任选地干燥形成的ST-246的晶体,
[0113] 其中所述溶剂选自:硝基甲烷、甲醇和氯仿。
[0114] 优选地,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶型物形式VIST-246 的晶种。还优选地,所述溶剂不含有水,且是硝基甲烷。
[0115] 如在下述实施例中所述,制备ST-246。使ST-246的多晶型物结晶的方法可以包 括技术和其变体的多种组合。可以如下实现ST-246的多晶型物的结晶:在合适的温度,在 溶剂中溶解、分散ST-246或将其制浆,然后蒸发一部分所述溶剂,从而增加在所述溶液、分 散系或料浆中的ST-246的浓度,冷却所述混合物,并任选地洗涤和/或过滤和干燥得到的 ST-246 晶体。
[0116] 晶体形成还可以包括超过一个结晶过程。在某些情况下,可能由于不同的原因(例 如,为了提高得到的晶形的质量),有利地执行1个、2个或更多个额外的结晶步骤。例如,还 可以如下制备本发明的多晶型物:将溶剂加入最初的ST-246基础原料中,在固定的温度搅 拌该溶液,直到所述物质完全溶解,通过真空蒸馏浓缩该溶液,并冷却。发生第一次结晶,用 溶剂洗涤形成的晶体,随后用相同或不同的溶剂溶解ST-246,以形成希望的多晶型物。可以 将所述反应混合物加热至回流,发生反应混合物的重结晶,随后进行回流冷却步骤。任选地 过滤形成的多晶型物,并进行干燥。
[0117] 通过在溶剂中溶解、分散ST-246或将其制浆,可以得到不同的分散度,诸如悬浮 液、料浆或混合物;或优选地得到均匀的单相溶液。术语"悬浮液"表示由下述物质组成的 两相系统:分散(悬浮)在液体或分散介质(通常是溶剂)中的精细粉碎的固体,即处于无定 形形式、结晶形式或其混合物的ST-246。术语"料浆"表示,当将一定量的粉末混合进所述 固体仅微溶的(或不可溶的)液体中时形成的悬浮液。"制浆"表示制备料浆。
[0118] 任选地,所述溶剂介质可以含有通常用于制备结晶悬浮液的类型的添加剂,例如 分散剂、表面活性剂或其它添加剂或它们的混合物。通过增加leniency和减小表面积,所 述添加剂可以有利地用于修饰晶体的形状。
[0119] 可以任选地将含有固体的溶剂介质搅拌特定时间段,或使用例如高切力混合器或 匀浆器或它们的组合剧烈地搅拌,以产生希望的有机化合物粒度。可以额外地控制沉淀温 度和引种(seeding),以提高结晶过程、粒度分布和产物剂型的再现性。这样,可以在没有引 种ST-246晶体的情况下,或优选地在ST-246晶体(其通过引种导入所述溶液中)存在下, 实现结晶。也可以在不同的温度,多次实现引种。晶种材料的量取决于实验的规模,且可以 由本领域技术人员容易地确定。通常,引种材料的量是从反应预见到的结晶材料的量的约 0. 1-1 重量 %。
[0120] 在每个结晶步骤中的结晶时间将取决于应用的条件、采用的技术和/或使用的溶 剂。为了得到希望的和均匀的粒度,在晶体转化以后可以额外地破碎大颗粒或颗粒聚集体。 因此,在发生转化以后,可以任选地研磨ST-246的晶体、粉末聚集体和多晶型物形式的粗 粉末,并按照大小分选。研磨或碾磨表示,使用本领域众所周知的用于减小粉末粒度的方法 和装置,物理地破碎大颗粒或颗粒聚集体。得到的粒度可以在数毫米至数纳米的范围内,即 产生纳米晶体、微晶体。用于研磨或碾磨的一种优选装置是流能磨或微粉磨,因为它能够产 生在狭窄的粒度分布范围内的小尺寸颗粒。
[0121] 本发明还提供了一种方法,其中通过过滤或离心(任选地与洗涤和干燥相组合), 分离出得到的晶型。本发明的方法所用的原料可以是ST-246的任意结晶或无定形形式,包 括其水合物。
[0122] 在本发明的一个方面,在本发明晶型的制备中采用的溶剂是药学上可接受的或药 学上不可接受的溶剂。在药物制剂中使用多晶型物之前,必须去除药学上不可接受的溶剂。
[0123] 用于生产本发明的多晶型物形式的方法通常包括:从ST-246在溶剂介质中的溶 液或分散系,或从制浆ST-246(其最初可以是无定形或结晶形式),得到结晶固体材料。可 以修饰与结晶有关的条件,以便改善结晶过程或诱导沉淀,且不会影响得到的多晶型物的 形式。这些条件包括:将ST-246和溶剂的溶液、分散系或料浆调至希望的浓度,按照确定的 冷却/温度曲线冷却它,加入晶种,将所述溶液、分散系或料浆调至希望的温度,施加任意 合适的压力,去除和/或分离任何不希望的物质或杂质,干燥形成的晶体,以得到固态(如 果需要这样的状态)的多晶型物。
[0124] 诱导沉淀的一种方法是,减小ST-246的溶解度。例如,通过冷却溶液,可以减小 所述化合物的溶解度。通过加入反溶剂,可以减小ST-246的溶解度。将ST-246和溶剂的 溶液、分散系或料浆调至希望的浓度,不一定暗示ST-246的浓度的增加。在某些情况下, ST-246的浓度的降低或不变是优选的。用于得到希望的浓度的技术包括,例如,常压蒸馏蒸 发、真空蒸馏、分馏、共沸蒸馏、薄膜蒸发、加热、冷却、本领域众所周知的其它技术和它们的 组合。用于得到希望的浓度的一种任选方法还包括:使ST-246和溶剂的溶液饱和,例如,通 过将足够体积的非溶剂加入所述溶液中,以达到饱和点。
[0125] 用于使溶液饱和的其它合适的技术包括,作为实例,将额外的ST-246引入所述溶 液中,和/或从所述溶液中蒸发一部分溶剂。本文提及的饱和溶液包括,处于它们的饱和点 或超过它们的饱和点(即超饱和的)的溶液。接近饱和的溶液表示,接近饱和但是尚未达到 它们的饱和溶解度限度的溶液。
[0126] 在本发明的优选方面,结晶溶剂是决定形成哪种ST-246多晶型物的重要因素。含 水量也是重要的,因为不同的多晶型物形式具有不同的水合水平。在水和水可混溶的溶剂 的混合物中,水的量可以在下述范围内变化:约0. 1%(按体积计算)至约95%(按体积计算), 优选约10%至约20%(按体积计算),更优选约5%至约10%(按体积计算),最优选约5%至约 1%的水。
[0127] ST-246多晶型物形式I和III是一水合物,因而,为了使ST-246结晶为一水合物, 必须存在水的最小阈值。另外,冷却速率和分离温度和水的量可能在决定形成哪种ST-246 多晶型物形式和/或水合物中起作用。如下面的表1所总结的,在冷却速率、分离温度、含 水量和ST-246形式I或ST-246形式III的产生之间存在关联。此外,在表1中总结的数 据提示,溶剂组成、结晶温度或冷却速率可能对ST-246多晶型物形式形成产生影响。例如, 如表1所示,当使用异丙醇(IPA)和乙酸乙酯作为主要溶剂时,在将温热的约35°C至约40°C 的含有更高含水量的溶液在冰浴中直接冷却时,产生ST-246形式III。相比而言,在有更低 含水量存在下,或当将溶液冷却至室温进行分离时,得到ST-246形式I。在最终结晶之前的 物质的多晶型物形式不会影响最终的多晶型物形式,只要所述物质完全溶解在结晶溶剂中 即可。
[0128] 表1-ST-246形式形成、溶剂系统和分离温度之间的关联
[0129]
Figure CN103068232BD00131
[0130] 通过纯化、过滤、洗涤、沉淀或类似的技术,可以去除和/或分离任何不希望的物 质或杂质。例如,通过已知的固液分离技术,可以进行分离。除了其它方法以外,可以如下 进行过滤:通过使溶液、分散系或料浆穿过滤纸、烧结玻璃滤器或其它膜材料,通过离心,或 使用Buchner型过滤器、Rosenmund过滤器或板或者框压机(framepress)。优选地,线内 过滤或安全过滤可以有利地插入上面公开的方法中,以便增加得到的晶型的多晶型纯度。
[0131] 还可以干燥得到的晶体,如果应用超过一个结晶代(crystallizationpassage), 这样的干燥方法可以任选地用于不同的结晶代中。干燥操作包括本领域技术人员已知的所 有技术,诸如加热、施加真空、循环空气或气体、加入干燥剂、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发等或 它们的任意组合。
[0132] 形式I。
[0133] 在本发明的一个方面,公开了ST-246的晶型,并命名为ST-246的形式I,或简称 "形式I"。
[0134] 可靠地结晶形式I的一个优选参数是,使用乙酸乙酯/水混合物。在使用乙酸乙 酯/水的结晶研宄过程中,已经改变了几个参数(加入的水的量、溶解温度、分离温度、冷却 速率),并总结在表1和2中。如果存在足够的水以允许形成一水合物,使用乙酸乙酯/水 混合物可以产生形式I。此外,已经证实使用THF/水混合物、IPA/水混合物会形成形式I, 并且丙酮和甲醇已经表现出结晶具有更高水含量的形式I的能力。另外,通过将形式III 和V的水料浆保持几天或更久,也可以产生形式I。
[0135]
Figure CN103068232BD00141
Figure CN103068232BD00151
Figure CN103068232BD00161
Figure CN103068232BD00171
[0140] 形式I的特征性红外光谱如下所述,并总结在图7中。
[0141] 从4000至400CHT1的区域
[0142] 形式I具有在3421CHT1处的大单峰,且也具有在这些峰下面的宽吸光度,从大约 3300至2600CHT1。还存在在3008和2956CHT1处的2个峰,可能是由于C-H键(stretch)。 形式I具有在179U1717和1671CHT1处的峰。所有3种形式具有在大约1560CHT1处的峰。
[0143] ST-246形式I是希望的ST-246多晶型物。它似乎是热力学上最稳定的形式,因为 所有其它形式都转化成形式I。
[0144] ST-246形式I是稳定的,因此可以在环境条件储存。尚未证实在药物在生产和贮 存的不同阶段会经历的几种环境和加工条件下,形式I会转化成其它多晶型物形式。测试 的一些条件包括:贮存在高温和高湿度、室温和高湿度、低湿度、最高60°C,使用湿法制粒 和干燥的胶囊生产,在研磨或微粉化过程中,在悬浮液中,在室温长期贮存。此外,形式-I 是非吸湿性的,因此甚至在90%相对湿度条件下也不会吸收水分。通过商业的结晶过程可 以可靠地生产形式I,其具有超过99. 0%的纯度和不超过0. 15%的杂质。
[0145] 形式II
[0146] 在本发明的另一个方面,公开了ST-246的晶型,并命名为ST-246的形式II,或简 称"形式II"。
[0147] 已经在有某些醇、以及丙酮/IPA混合物存在下得到了ST-246形式II。在本发明 的优选方面,在有乙酸乙酯或氯仿存在下,可靠地结晶形式II。脱水物(anhydrate)形式II 是相对不稳定的,易于因为吸湿而转化成形式III。
[0148] 形式II是ST-246的脱水物晶型。X-射线衍射(XRPD)的实例总结在图2中。
[0149] 形式III
[0150] 在本发明的另一个方面,本发明涉及ST-246的晶型,其被命名为ST-246的形式 III,或简称"形式III"。
[0151] 如在表1和2中总结的,具有不同水含量的IPA/水混合物倾向于产生形式III。 此外,形式III可以从形式V的水料浆得到。基于在表1中总结的数据,更快的冷却速率和 更低的分离温度可能倾向于产生形式III。
[0152] 形式III是ST-246的一水合物晶型。形式III的单晶X-射线衍射(XRPD)数据 的实例显示在图3中,并总结在下面:
Figure CN103068232BD00181
[0154] 形式III的特征性红外光谱如下所述,并总结在图8中。
[0155]从 4000 至 2500CHT1 的区域
[0156] 形式III具有在3452和3397CHT1处的分离峰。还存在在~3008和2956CHT1处的 峰,可能是由于C-H键。还存在在大约3300至2600CHT1处的峰。
[0157]从 2000 至 1500CHT1 的区域
[0158] 形式III具有在1792、1713和1662CHT1处的一组峰。所有这些峰可能是由于C=O 键。还存在在1560CHT1处的峰,暂时归因于N-H变形。
[0159]从 1500 至 400CHT1 的区域
[0160] 从大约1500至400cm\存在多个不太显著的峰。
[0161] 在竞争料浆实验中,形式III(一水合物)可以转化成形式I。从未观察到从形式 I向形式III的转化,这提示,形式I是具有比形式III更高热力学稳定性的形式。但是,形 式III具有胜过其它更低水合形式(例如形式V)的优点,因为形式III被完全水合,在潮湿 的贮存条件下不会吸收任何其它量的水分。
[0162] 形式IV
[0163] 形式IV的XRPD单晶X-射线数据的实例显示在图4中。
[0164] 在本发明的一个优选方面,在有氯化的溶剂和某些醇(例如,TFE、1- 丁醇、甲苯、二 氯甲烷、氯仿以及其它)存在下,形成形式IV。脱水物形式IV是相对不稳定的,易于由于吸 湿而转化成形式V。
[0165] 形式V
[0166] 在本发明的另一个方面,本发明涉及ST-246的晶型,其被命名为ST-246的形式V, 或简称"形式V"。
[0167] 形式V是ST-246的半水合物晶型。形式V的XRPD数据的实例显示在下面,并总 结在图5中。
Figure CN103068232BD00191
Figure CN103068232BD00201
[0170] 形式V的红外光谱也已经总结在图9中,并描述在下面。具有下划线的峰被视作 该多晶型物的最大特征:
[0171]从 4000 至 2500CHT1 的区域
[0172] 形式V具有在3464和3402CHT1处的分离峰以及在3238和3206CHT1处的第二宽分 离峰。这些峰可能是由于OH和NH键,且似乎允许区分所述三种形式。形式V还具有在约 3008和2956CHT1处的峰,可能是由于C-H键。存在在大约3300至2600CHT1处的其它峰。
[0173]从 2000 至 1500CHT1 的区域
[0174] 与ST-246的其它多晶型物形式相比,形式V在该区域具有显著不同的光谱特征, 表现出5个峰而不是3个,它们是在1791、1733、1721、1681和1667CHT1处。所有这些峰可 能是由于C=O键。所有3种形式具有在大约1560CHT1处的峰,暂时归因于N-H变形。形式 V具有在1519和1497CHT1处的峰。
[0175]从 1500 至 400CHT1 的区域
[0176] 从大约1500至400CHT1,所述三种形式的红外光谱仅表现出轻微差异,该区域不可 能用于区分这里讨论的ST-246的三种形式。
[0177] 形式V(半水合物)在ST-246的GMP合成早期生成,且公开在W02008/130348、W0 2004/112718和WO2008/079159中。该多晶型物的缺点是,它没有完全水合。当置于潮湿 的环境中时,该形式会容易地吸收水分,且已经在竞争料浆实验中证实会转化成形式I。
[0178] 当存在不足以产生一水合物形式的水时,倾向于形成形式V。当用于结晶的原料 ST-246不含有水时,从乙酸乙酯/己烷混合物形成形式V。如果原料ST-246含有足够的水, 可以形成形式III。通过含有低水平的水的甲醇/水和IPA/水混合物,已经制备出形式V。
[0179]形式VI
[0180] 在本发明的一个方面,本发明涉及ST-246的晶型,其被命名为ST-246的形式VI, 或简称"形式VI"。
[0181] 形式VI是ST-246的一水合物晶型。XRPD的实例总结在图6中。在本发明的优 选方面,作为一个实例,在有硝基甲烷或氯仿/甲醇(作为结晶溶剂)存在下,可以形成形式 VIo
[0182] 在制备基本上不具有其它多晶型物形式的多晶型物形式I、II、III、IV和V时,通 常从不同形式的混合物进行结晶。但是,关于生产基本上不具有其它多晶型物形式的这些 多晶型物形式中的每一种的结晶技术是不同的,且在下面描述。
[0183] 更具体地,本发明提供了分离的形式I,其具有至少约70%纯度(即不含有其它形 式)、优选至少约80%纯度、优选至少约90%纯度、优选至少约95%纯度、更优选至少约99% 纯度、最优选至少约99. 9%纯度。
[0184] 本发明提供了分离的形式II,其具有至少约70%纯度(即不含有其它形式)、优选 至少约80%纯度、优选至少约90%纯度、更优选至少约99%纯度、最优选至少约99. 9%纯度。 此外,本发明提供了分离的形式III,其具有至少约70%纯度、优选至少约80%纯度、优选至 少约90%纯度、优选至少约95%纯度、更优选至少约99%纯度、最优选至少约99. 9%纯度。
[0185] 另外,本发明提供了分离的形式IV,其具有至少约70%纯度(即不含有其它形式)、 优选至少约80%纯度、优选至少约90%纯度、优选至少约95%纯度、更优选至少约99%纯度、 最优选至少约99. 9%纯度。
[0186] 此外,本发明提供了分离的形式VI,其具有至少约70%纯度(即不含有其它形式)、 优选至少约80%纯度、优选至少约90%纯度、优选至少约95%纯度、更优选至少约99%纯度、 最优选至少约99. 9%纯度。
[0187] 在发生转化以后,可以任选地研磨ST-246的晶体、粉末聚集体和多晶型物形式的 粗粉末,并按照大小分选。研磨或碾磨表示,使用本领域众所周知的用于减小粉末粒度的方 法和装置,物理地破碎大颗粒或颗粒聚集体。得到的粒度可以在数毫米至数纳米的范围内, 即产生纳米晶体、微晶体。
[0188] 使用已知的研磨操作,诸如湿法研磨,可以研磨本发明的多晶型物,以得到适用 于片剂形成和其它制剂类型的粒度。通过本领域已知的方法,例如参见国际专利申请WO 02/00196 (SmithKline Beecham),可以制备本发明的多晶型物的精细粉碎的(纳米微粒)制 品。
[0189] 在一个方面,在本发明中的ST-246的每种多晶型物形式I-IV和VI的粒度具有在 约0. 01-200ym、优选约15-50ym和最优选约0. 01-15ym范围内的颗粒体积平均直径D9Q。 这样的颗粒具有更好的化学和物理稳定性、良好的物质流动特征,这会提高剂型的均匀度, 并因而适用于散装制品(bulkpreparation)和制剂优点。
[0190] 制剂和施用
[0191] 可通过制药领域已知的方法制备ST-246的多晶型物形式的制剂。给出下列实施 例(下文),以便使本领域技术人员能更清楚地理解和实践本发明。它们不应视作限制本发 明的范围,而仅仅是本发明的示例和代表。
[0192] 本发明的多晶型盐可以以多种口服和肠胃外剂型施用。口服剂型可为片剂、包衣 片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。肠胃外施用包括静脉内、肌内、 皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。此外,本发明的盐可通过透皮(其可包括穿透增强 剂)、经颊、鼻和栓剂途径施用。
[0193] 对于从本发明的化合物制备药物组合物,药学上可接受的载体可以为固体或液 体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒。 固体载体可以是亦可作为稀释剂、矫味剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或 包封材料的一种或多种物质。
[0194] 在散剂中,载体为精细粉碎的固体,其与精细粉碎的活性组分混合。在片剂中,活 性组分与具有必需结合的性质的载体以适当比例混合,并且压制成需要的形状和大小。
[0195] 对于片剂、包衣片剂和硬胶囊剂而言,适宜的赋形剂是,例如,微晶纤维素、乳糖、 玉米淀粉和其衍生物、碳酸镁、硬脂酸镁、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石粉和脂肪酸或它们的盐(例如硬脂酸)。如果需要的话,片 剂或胶囊剂可以是包有肠溶衣的制剂或持续释放制剂。适用于软胶囊剂的赋形剂是,例如, 植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂、保留灌肠剂 和乳剂。对于肠胃外注射而言,可将液体制剂配制成在水或水/聚乙二醇溶液中的溶液。
[0196] 通过将活性组分溶解于水中,并按所需加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠 剂,可以制备适合口服使用的水溶液。通过将精细粉碎的活性组分分散于具有粘稠材料(如 天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知的助悬剂)的水中,可 以制备适合口服使用的水性混悬剂。
[0197] 除了活性组分以外,组合物还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然 的甜味剂、分散剂、增稠剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、掩蔽剂、抗氧化剂等 等。
[0198] 本发明的化合物可以在生理盐水溶液(例如缓冲到大约7. 2-7. 5的pH)中静脉内 地施用。诸如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐等常规缓冲剂可用于本发明的组合物中。
[0199] 还包括意图在使用前转变成口服施用的液体形式制剂的固体制剂。此类液体形式 包括溶液剂、混悬剂和乳剂。为了制备栓剂,适宜的赋形剂包括天然油和硬化油、蜡、脂肪酸 甘油酯、半液体或液体多元醇。然后将熔化的均一混合物倒入适宜大小的模具中,允许其 冷却,并从而固化。适宜的药用载体、赋形剂和它们的制剂描述于Remington:TheScience andPracticeofPharmacy,1995,E.W.Martin编,MackPublishingCompany,第 19 版, Easton,Pa〇
[0200] 剂量可在广范围内变化,当然,在每个具体情况下,会根据患者的个别需要和待治 疗疾病的严重性进行调整。典型的制剂包含约5%至约95%活性化合物(w/w)。对于口服 施用,在单一疗法中和/或在联合治疗中,每天约〇. 01至约l〇〇mg/kg体重的日剂量是适宜 的。优选的日剂量为每天约〇. 1至约300mg/kg体重、更优选1至约100mg/kg体重、最优选 1. 0至约50mg/kg体重。
[0201] 通常,治疗从低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后,以小增量增加剂量, 直到达到在此情况下的最佳效果。日剂量可作为单次剂量施用,或在分开剂量中施用,一般 每天给药1-5次。
[0202] 药物制剂优选为单元剂型。在这样的形式中,将制剂再分成包含适量活性组分的 单元剂量。单元剂型可为包装制剂,包装内包含离散量的制剂,如包装在管形瓶或安瓿中的 片剂、胶囊和粉末。同样,单元剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身,或者它可以是适 量数量的包装形式的这些制剂中的任一种。
[0203] 本领域技术人员可容易地理解适当的剂量。应当理解,在治疗中使用的本发明的 多晶型物的量将随待治疗的病症的性质和患者的年龄及状况而变化,且最终由主治医师或 兽医决定。本发明的多晶型物可以与其它抗细菌药物(诸如青霉素、头孢菌素、磺酰胺或红 霉素)组合使用。
[0204] 在上面提及的组合可以方便地呈现,以药物制剂的形式使用,因而包含上面定义 的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一个方面。可以通过 任意方便的途径在分开的或组合的药物制剂中顺序地或同时地施用这样的组合的各个组 分。
[0205] 当顺序施用时,可以首先施用本发明的多晶型物或第二种治疗剂。当同时施用时, 可以在相同或不同的药物组合物中施用所述组合。
[0206] 使用上文所述的途径和施用方法和剂量和下文所述的剂型,可以使用各种多晶型 物形式(诸如形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V和形式VI和本发明的多晶型物形式 的混合物)来预防和治疗人类的多种疾病和病症。作为实例且不限于此,在正痘病毒感染 和相关疾病的情况下,这伴随地给正在遭受正痘病毒感染的需要所述治疗的患者施用组合 物,所述组合物含有上述多晶型物形式之一(诸如形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V 和形式VI,基本上不具有其它多晶型物形式)或多晶型物的混合物和惰性载体或稀释剂,所 述组合物以有效量施用,以预防或治疗所述病毒感染。
[0207] 根据本发明,以有效量施用ST-246 (作为基本上不具有其它多晶型物形式的一种 多晶型物形式,或作为多晶型物形式的混合物),以预防或治疗正痘病毒感染。在该组合物 中可以使用预防或治疗这种病毒感染所需的任意有效量的基本上不具有其它多晶型物形 式的这种多晶型物形式或多晶型物形式的混合物。一般而言,在口服剂型的情况下,使用每 天约0. 5mg/kg至约5.Omg/kg体重的剂量。但是,这种多晶型物形式(诸如形式I、形式II、 形式III、形式IV、形式V和形式VI,基本上不具有其它多晶型物形式)或多晶型物形式混 合物在要施用的口服单元剂量中的量,在很大程度上取决于病毒感染病症和患者体重,且 当然地由医师判定。在本发明的一个方面,形式I是优选的用于施用的ST-246多晶型物形 式。
[0208] 根据本发明,含有基本上不具有其它多晶型物形式的给定多晶型物形式或多晶型 物形式的混合物的口服单元剂型,可以优选地以每天约30mg至800mg、更优选每天约50mg 至约600mg的剂量施用,在一天中施用1-3次,或根据需要而定。
[0209] 在本发明的有些方面,本发明的多晶型物,优选地ST-246的水合物形式,也可以 与下述物质联合使用:(1)疫苗;(2)西多福韦,即一种可注射的抗病毒药物,它是无环的核 苷膦酸酯,因此独立于病毒酶的磷酸化,用于治疗种痘后湿瘆(EV,一种威胁生命的痘苗病 毒感染并发症)和其它相关障碍;和/或(3)CMX001 (十六烷氧基丙基-西多福韦),即天然 存在的脂质溶血卵磷脂的一种模仿物,其通过将脂质3-十六烷氧基-1-丙醇与西多福韦的 膦酸酯基团相连而形成。
[0210] 本发明也提供了药物包或试剂盒,其包括一个或多个容器,所述容器装有ST-246 的一种或多种结晶性多晶型物,包括形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V和形式VI。任 选地,这样的容器伴有说明书,所述说明书具有管理药品或生物制品的生产、使用或销售的 政府部门规定的形式,所述说明书反映了用于人类施用的生产、使用或销售的部门的批准。 在本发明的某个方面,所述试剂盒含有ST-246的超过一种结晶性多晶型物。
[0211] 实施例1-多晶型物形式I的制备:
[0212] 更具体地,为了制备ST-246 -水合物(形式I),在有甲苯存在下,使环庚三烯与马 来酸酐反应,以产生主要产物,即内型异构体。通过从甲苯/庚烷中结晶,进一步生产约7% 至0. 6%的外型异构体。此外,在有异丙醇存在下,使无水或水合物形式的肼与4-(三氟甲 基)苯甲酸甲酯反应,以产生(4_(三氟甲基)_苯甲酰肼。然后从异丙醇中结晶该产物。
[0213] 合成的下一个步骤包括:在异丙醇中缩合内-三环[3. 2. 2. 0]壬-8-内-6, 7-二 羧酸酐和(4-(三氟甲基)-苯甲酰肼)。通过从异丙醇结晶,分离出产物,并将料浆进一步加 热至回流,并保持。冷却得到的溶液,取样证实反应结束。在分析显示反应结束以后,装入 碳和西莱特,将该批加热至回流,并保持。冷却后,过滤该批,以去除这些固体材料,随后使 用IPA进行过滤器跟踪(filterchase)。冷却该批,并保持,同时形成料衆。进一步冷却该 批,并保持。离心内容物,用庚烷洗涤含有合成产物的湿饼。干燥所述湿饼,并称作ST-246 的部分水合形式(SG3)。
[0214] 装载SG3,随后装载乙酸乙酯。加热所述混合物,并保持,以确保SG3的溶解。对该 批进行润饰过滤(polishfiltration),外来物质检查证实过滤是成功的。使用乙酸乙酯装 载过滤器。在加热该批至回流以后,装载去除内毒素的(endotoxinreduced) (ER)水。给 该批引种,并装载最终的ER水。将该批保持在回流,并进行料浆检查。
[0215] 此外,冷却该批,在此时得到料浆的样品,用于验证正确的多晶型物。进一步冷却 该批,并保持,直到最后的离心分离。干燥最后的API,使用在WO02/00196中描述的Fitz Mill进行研磨。通过从多种溶剂中结晶ST-246,可以制备形式I,在表2和3中进一步总结 了溶剂组合:
[0216] 表3-溶剂筛选研宄结果.
Figure CN103068232BD00251
Figure CN103068232BD00261
[0219] 通过XRPD和IR,证实通过上述方法得到的ST-246形式I的身份,这总结在图1和 7中。
[0220] 实施例2-多晶型物形式II的制备
[0221] 通过从乙酸乙酯和氯仿溶剂中重结晶形式I和V原料,制备形式II的标准品。将 一定量的ST-246形式I或形式V溶解于乙酸乙酯或氯仿中,并通过0. 45ym膜滤器过滤。 在更高的温度使过滤的溶液过热,以确保所有固体都被溶解,然后降低至更低的温度,并在 氮净化(~2psi)下蒸发至干燥。
[0222] 形式II的优选结晶条件总结在下面的表4中:
[0223] 表4-ST-246形式II的结晶条件
[0224]
Figure CN103068232BD00262
[0225] 形式II的结晶条件的其它实例也总结在上面的表1-2中。
[0226] 通过XRPD,证实通过上述方法得到的ST-246形式II的身份,这总结在图2中。
[0227] 实施例3-多晶型物形式III的制备:
[0228] 通过用无水ST-246在水中重新制浆,生产形式III。用于制备形式III的溶剂的 其它实例总结在上面的表1-9中。
[0229] 通过XRH)和IR,证实通过上述方法得到的ST-246形式III的身份,这总结在图3 和8中。
[0230] 实施例4-多晶型物形式IV的制备:
[0231] 通过从1- 丁醇溶剂中重结晶形式I原料,制备形式IV的标准品。将起始固体材 料溶解于1-丁醇中,并通过〇. 45ym膜滤器过滤。在更高的温度使过滤的溶液过热,以确 保所有固体都被溶解,然后降低至更低的温度,并在氮净化(~2psi)下蒸发至干燥。形式IV 的优选结晶条件总结在下面的表5中。形式IV的结晶的其它实例总结在表1-3中。
[0232] 表5-ST-246形式IV的结晶条件
Figure CN103068232BD00271
[0234] 通过XRPD,证实通过上述方法得到的ST-246形式IV的身份,这总结在图4中。
[0235] 实施例5-多晶型物形式V的制备:
[0236] 形式V(半水合物)在ST-246的GMP合成早期生成,且公开在W02008/079159和 WO2008/130348中。该多晶型物的缺点是,它没有完全水合。当置于潮湿的环境中时,该形 式会容易地吸收水分,且已经在竞争料浆实验中证实会转化成形式I。
[0237] 通过XRPD和IR,证实ST-246形式V的身份,这总结在图5和9中。
[0238] 实施例6-多晶型物形式VI的制备:
[0239] 通过从硝基甲烷溶剂中重结晶形式V原料,制备形式VI的标准品。将起始固体材 料溶解于硝基甲烷中,并通过〇. 45ym膜滤器过滤。在更高的温度使过滤的溶液过热,以确 保所有固体都被溶解,然后降低至更低的温度,并在氮净化(~2psi)下蒸发至干燥。通过从 多种溶剂和溶剂组合中结晶ST-246,可以制备形式VI。优选的结晶条件总结在下面的表6 中。形式VI的结晶的其它实例总结在表1-3中。
[0240] 表6-形式VI结晶条件
[0241]
Figure CN103068232BD00272
[0242] 通过XRPD,证实通过上述方法得到的ST-246形式VI的身份,这总结在图6中。
[0243]实施例7-ST-246的多晶型物形式(形式I、形式III和形式V)的区分性和对比性 物理特征:
[0244] 已经确定,ST-246可以以3种主要的物理形式(形式I、III和V)存在。得到关于 所述多晶型物的相关物理/化学性质和稳定性的数据,以确定所述不同的固体形式是否会 影响产物的质量。这些数据包括:多晶型物的结晶学性质和多晶型物的物理/化学性质(例 如溶解度、溶出度、熔化范围)、加速稳定性数据。
[0245] 形式I、III和V的X-射线衍射图谱分别显示在图1、3和5中。基于它们的粉末 图谱中的独特特征,形式I、III和V的粉末X-射线图谱是可容易地辨别的。
[0246] 形式I、III和V的互变
[0247] 进行竞争性和非竞争性料浆实验,以确定ST-246的最稳定的形式。如下进行料 浆实验:将一种或多种ST-246形式的过量物质暴露于小体积的水中,并在环境温度和/或 45°C搅拌得到的悬浮液几天。还在37°C在不同的pH值进行类似的实验60分钟。过滤所述 料浆,并通过粉末XRH)分析固体。为了避免分离以后可能的去溶剂化或物理变化,在粉末 X-射线分析之前未对样品进行干燥。在水中的竞争性和非竞争性料浆实验表明,形式V和 形式III在水中会转化成形式I,形式I保持不变。料浆数据总结在下面的表7中:
[0248] 表7-ST-246的多晶型物在水性液体中的互变
[0249]
Figure CN103068232BD00281
[0250] 形式I和III的微粉化:
[0251] 由于它在生理上有关的缓冲液中的差溶解度,ST-246属于BCSII级。使用微粉 化的形式V(具有d50%4. 8ym和d90%12ym的粒度),制备1期临床试验材料。因此,使用 在WO02/00196中描述的空气喷射研磨机,微粉化在400克规模的两种形式I和III。在研 磨后,两种形式产生希望的粒度,没有发生物理形式的任何转化(基于XRPD)。
[0252] 微粉化的和未微粉化的形式I和III的代表性的XRPD图谱总结在图14和15中。
[0253] 药物稳宙件
[0254] 已经在应力条件下对微粉化的和未微粉化的药物形式I和III进行短期稳定性评 价。已经完成了短期研宄,在40°C/75%RH得到的数据显示在表8和9中。
[0255] 表8-ST-246形式I和III的3个月研发稳定性数据
Figure CN103068232BD00291
[0259] 微粉化的和未微粉化的药物的数据指示,I和III的物理形式在纯度、相关物质、 水分、XRH)和DSC方面没有变化。
[0260] 还已经结束了长期研宄,得到的数据显示在表10中。
[0261] 表10-长期稳定性测试结果-批号SG-08B01-M(形式-I)
[0262]
Figure CN103068232BD00301
[0263] 形式I、III和V的静态吸收
[0264] 在不同的湿度条件下,对形式I、III和V进行吸湿性测试,以理解吸收/解吸性 质。用研钵和研棒,磨碎大约Ig每种形式。通过TGA测定含水量。将大约IOOmg每种粉末 放入在11%和97%RH、在大约25°C的静态湿度室中约10天。相对于第0天的重量表现出减 轻变化的唯一样品是,在97%RH储存的形式V样品。数据总结在下面的表11中:
[0265] 表11-形式I、III和V在11%RH和97%RH的吸湿性数据
[0266]
Figure CN103068232BD00302
[0267] 实施例8.分析ST-246API粒度对ST-246硬胶囊剂的溶出特性的影响
[0268] 已经广泛地评论了药物粒度对它们的溶出特性的影响(参见Fincher等 人,1968),并已经假定,微溶性的药物的粒度的减小会导致增加的溶出率,这是由于药物暴 露于溶剂的表面积的增加。
[0269] 表12总结了微粉化的和未微粉化的ST-246API粒度(按微米计),其中进行微粉 化,用于进一步测试粒度对ST-246的溶出特性的影响。
[0270] 表12-微粉化的和未微粉化的ST-246API粒度(按微米计)
Figure CN103068232BD00311
[0272] 为了评价API颗粒对ST-246胶囊剂的溶出度的影响,评价了含有ST-246多晶 型物形式I的下述制剂。对于这些实验,使用具有不同粒度分布(诸如d90%小于10ym、d90%16ym、d90%25ym、d90% 小于 254ym和d90% 小于 75ym)的药物,制备ST-246 (形 式-I) 200mg胶囊剂。ST-246胶囊剂的组成显示在下面的表13中。
Figure CN103068232BD00321
[0274] 对于这些实验,在运行于75rpm的USP装置2 (平桨)中,测定ST-246 (形式I)溶 出特性。在900ml溶出介质中在37 °C测定溶出特性,所述溶出介质含有0. 05M磷酸盐缓冲 液(pH7. 5),含有3%HDTMA。将随时间的累积药物释放表示为,溶解的ST-246的百分比(%), 并绘图为溶出介质取样时间的函数。
[0275] 如在表14和图16-20中总结的,具有5. 3微米和16. 6微米的D90粒度(d90%) 的ST-246 (形式I)在大约22分钟时达到几乎100%溶出度,而具有26. 6微米的D90粒度 (d90%)的ST-246 (形式I)在30分钟时达到几乎100%溶出度。并且,具有40. 85和58. 2 微米的D90粒度的ST-246 (形式I)在30分钟时达到几乎85-86%溶出度。此外,具有75 微米的D90粒度的ST-246 (形式I)在30分钟时达到几乎86%溶出度,具有254微米的D90 粒度的ST-246 (形式I)在60分钟时仅达到44%溶出度。表14显示了使用替代溶出方法 (1%HDTMA在900mL0. 05M磷酸盐缓冲液(pH7. 5 )中,在37°C,在运行于50rpm的USP装置 2 (平桨)中),用具有5. 3微米、16. 6微米和26. 6微米的D90粒度(d90%)的ST-246 (形式 I)制成的胶囊剂的溶出特性。
Figure CN103068232BD00341
Figure CN103068232BD00351
分(inactiveingredient)可以是GRAS和USPLNF赋形剂。所述生产方法可以包括:使用 高切力混合器/制粒机进行湿法制粒,并装入硬胶囊中。
[0279] 合适的剂型可以包括:含有不同量的活性成分的胶囊剂。在下面的表15中,总结 了含有200mgST-246-水合物(微粉化成具有小于约10微米的D90粒度)的示例性剂型的 定量组合物。
[0280]
Figure CN103068232BD00361
[0281] a基于药物测定,可以调节ST-246-水合物的量,计算该量以反映纯度和含水量。 调节乳糖的量,以维持相同的胶囊重量。
[0282] b加入微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠,作为颗粒内部和颗粒外部赋形剂。
[0283] 。在加工过程中去除。
[0284] 组合物的其它实例总结在表17中。
[0285]
Figure CN103068232BD00362
[0286] 实施例9-正痘病毒复制的抑制:
[0287] 通过下述实验操作,确定ST-246的形式I的抑制痘苗病毒的能力。
[0288] 病毒储备液(stock)的制备
[0289] 在以低复数(0. 01噬斑形成单位(PFU)/细胞)感染的Vero细胞中,制备痘苗病毒 (NYCBH)的病毒储备液,当细胞病变效应完全时(4+CPE),进行收获。将样品冷冻和融化,然 后声处理,以释放细胞相关的病毒。通过低速离心,去除细胞碎片,将得到的病毒悬浮液分 成ImL等分试样在-80°C保藏。通过在Vero和BSC-40细胞上的标准菌斑试验,定量病毒悬 浮液(PFU/mL)。
[0290] 牛痘CPE试验
[0291] 为了确定在3天内产生完全的CPE所需的痘苗病毒储备液的量,将Vero细胞单层 接种在96-孔平板上,并用痘苗病毒储备液的2倍系列稀释物感染。在感染后3天,用5%戊 二醛固定培养物,并用〇. 1%结晶紫染色。在OD57tl,通过分光光度计法定量病毒诱导的CPE。 从该分析中,选择痘苗病毒储备液的1:800稀释物用于HTS试验。该量的痘苗病毒代表大 约0.IPFU/细胞的感染复数。
[0292] 为了确定96-孔试验的信噪比(S/N)并评价孔之间和试验之间的变异性,进行了 6 个独立实验。用痘苗病毒储备液的1:800稀释物感染Vero细胞单层。
[0293] 每个板含有下述对照:一式四份的病毒感染的孔,一式四份的未感染的细胞孔,和 一式两份的剂量响应曲线(作为参比标准在300、100、30和IODAM加入的西多福韦(CDV)或 在2100、714、210和71M加入的膦酰乙酸(PAA))。在感染后第3天,如上所述处理平板。这 些实验的结果指示,96-孔试验形式是稳健的且可再现的。
[0294] 形式I测试
[0295] 在痘苗病毒CPE试验中测试了ST-246形式I。将形式I溶解在DMSO中,并在培养 基中稀释,使得在每个孔中的终浓度是5pM化合物和0. 5%DMS0。使用Biomek.RTM.FX机器 人系统,由机器人将形式I加入培养基中。
[0296] 在化合物加入以后,用痘苗病毒感染培养物。在3天以后,处理平板,并如上所述 定量CPE。在实验浓度(5yM)的本发明的ST-246形式I使痘苗病毒诱导的CPE抑制了超 过50%。进一步评价了形式I的效能(EC5tl)(在CPE试验中)和细胞毒性(CC5tl)(在MTT试 验中)。MTT试验测量分裂细胞的线粒体脱氢酶活性。在将甲臜(formazin)溶解在50%乙 醇中以后,可以从96-孔试验板直接测量甲臜在490nm的吸光度。甲臜产物的量与培养物 中的活细胞的数目直接成比例。如下测定EC50值:使用计算机程序,对比化合物处理过的 和化合物未处理的细胞。因而,ST-246形式I在CPE试验中的EC5tl值是50nM。
[0297] 就正痘病毒抑制而言,ST-246形式I的特异性反映为下述事实:它们不会抑制无 关病毒的复制,所述无关病毒包括伯钦特病毒、立夫特山谷热病毒(MP12株)、呼吸道合胞病 毒和巨细胞病毒。
[0298] 实施例10-ST-246形式I体内研宄:
[0299] 研宄设计
[0300] 将该研宄设计为口服ST-246形式I在食蟹猴(成束猴(Macacafascicularis)) 中的随机化的、安慰剂对照的、平行组纵向研宄。对于这些实验,通过静脉内注射,用 5XIO7PFU的MPX的Zaire79株感染15只NHP,并随机化成5个治疗组,每组3只NHP。以 3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg,每天1次口服施用媒介物或ST-246形式I,继之以 5ml/kg的水合的勾衆化的猴饼干的30%悬浮液。
[0301] 治疗在感染后第3天开始,且继续每天1次,持续14天。观察受感染的动物每天 至少2次,最多33天,以检查它们的患病征象。从受感染的动物收集血液样品,用于病毒 学、血液学、免疫学和化学分析。对在研宄过程中死亡的动物进行完全尸检,以收集组织用 于病理检查。为了确定感染程度,在第3天将3只动物安乐死,并处理它们的组织,以测定 组织中的病毒水平。将器官冻融,生成10%组织匀浆物,并通过定量PCR进行分析。如以前 所述,通过用QiagenQIAmpDNA微型试剂盒提取DNA和定量TaqMan-MGBPCR,测定每毫升 血液的MPX基因组数目。每天计数猴痘损害。
[0302] ST-246形式I在食蟹猴(NHP)中的药代动力学分析
[0303] 在进食条件下,通过经口管饲法,给NHP施用10、20和30mg/kg的ST-246。在给药 当天,在即将给药之前给所有动物施用灵长类动物饼干浆。所述饼干浆含有混合到一起的 1罐(8盎司)安素(Ensure)或其它流质饮食、大约36g流体和电解质替代配方(Prang)、大 约94g婴儿配方、1罐(2. 5盎司)应变的水果、5块猴食物饼干和大约2盎司水,以实现均匀 的稠度。通过经口管饲法,以lOml/kg的剂量体积,施用所述饼干浆。在施用每剂实验物以 后,且在取出强饲管以前,用IOml自来水冲洗该管。在给药之前和给药过程中,用磁力搅拌 棒和搅拌板搅拌给药制剂。各个剂量是基于最近的体重。除了 20-mg/kg剂量组以外,每个 剂量组含有3只雄性和3只雌性NHP;20-mg/kg剂量组含有4只雄性和4只雌性NHP。在 10和30mg/kg剂量组中的NHP接受ST-246形式I,持续连续14天,在20-mg/kg剂量组中 的那些接受单次剂量的ST-246。在测试前(Oh)(给药之前)和在第1、7和14天在给药后 0.5、1、2、3、4、6、8、12和2处,从股动脉/静脉收集血液样品,用于测定5!'-246形式1的血 浆浓度。
[0304] ST-246形式I在猴痘的食蟹猴模型中的效力的评价
[0305] 这里描述的研宄是口服ST-246形式I在被MPX静脉内感染的NHP中的随机化的、 安慰剂对照的、平行组纵向研宄。所述动物表现出主要组织的广泛的MPX感染,正如组织中 的病毒水平所证实的。在ST-246形式I治疗时,三分之一的NHP具有病毒损害。所有接受单 独媒介物的动物死于或需要安乐死,因为它们在33天的研宄期中是垂死的,而接受ST-246 形式I的所有动物存活。接受ST-246形式I的每只动物在整个研宄中存活。
[0306] 对于这些实验,每天定量病毒载量和损害发展。与在媒介物处理的动物中的相应 值相比,所有剂量的ST-246形式I显著减少存在的病毒DNA的量(从5dpi开始)。在14-天 治疗结束时,在ST-246形式I治疗组中的病毒载量表现出线性剂量应答,与在媒介物处理 组中的相应值相比,所有治疗组表现出超过1,〇〇〇倍的病毒复制水平的显著降低。
[0307] 实施例11-在健康的人志愿者中,单次口服剂量的抗-正痘病毒化合物ST-246的 形式I相对于形式V胶囊剂的药代动力学对比
[0308] 研宄设计
[0309] 这是I期、随机化的、双盲的、交叉的、探查研宄,以对比单次400mg(2X200mg)口 服剂量的ST-246形式I(实验)和ST-246形式V(参照)的药代动力学(PK;AUC变量和Cmax), 并评价两种形式在进食的正常健康志愿者中的安全性和耐受性。63个筛选的个体(男性和 未妊娠的女性,包括18-50岁)中的12个被接受进入研宄中,并随机化至下述次序之一:形 式I、然后形式V,或形式V、然后形式I。
[0310] 为了测定ST-246的PK,在第1天得到尿和基线(0小时)静脉血样品,然后在给 药后抽取系列血。所有受试者接受单次400-mg剂量(2X200mg)的ST-246的形式I或形 式V,它们在标准的易消化食物以后30分钟内口服施用。在0. 5、1、2、3、4、8、12、24、36、48 和72小时,采集给药后的(治疗1)血液样品用于PK分析。在第2天得到给药后的尿样品。 清除期发生在研宄第2-10天中,所以治疗2在第11天进行。在此时,最初接受ST-246的 形式I的那些受试者现在接受单次400mg剂量(2X200mg)的形式V,反之亦然。象在治疗 1以后一样,在治疗2以后采集血液用于PK分析,并在第14天采集尿样。收集血浆样品, 在-70°C保存,直到分析最大药物浓度[Cmax]、达到最大药物浓度的时间[Tmax]、终末半衰 期[tl/2]、浓度-时间曲线下面积[AUC]和肾清除率[Clr]。立即在2,000父8在41:离心 尿样品lOmin,并评价尿排泄。使用ST-246的类似物作为内部标准品,通过验证过的液相色 谱法和串联质谱法,定量来自人血浆样本的ST-246。
[0311] 该研宄对比了ST-246形式I和形式V胶囊剂在单次口服给药以后的药代动力学 (PK)分布。如下实现该目的:就形式I的PK评估而言,从12/12的受试者中收集血浆样品 并进行分析,就形式V的PK评估而言,从11/12的受试者中收集血浆样品并进行分析。使 用WinNonlin专业版软件(PharsightCorporation, 5. 2版),通过应用无房室分析,估测 ST-246的药代动力学参数:峰血浆浓度(Cmax、)、在给药后达到Cmax的时间(Tmax)、血浆 暴露(AUC0-T、AUCO- 和消除半衰期(tl/2)。ST-246形式I和形式V的药代动力学参 数总结在下面的表18中:
[0312] 表18-ST-246形式I和形式V的药代动力学参数
[0313]
Figure CN103068232BD00391
[0314] 注:对于给定的变量和药物形式,如果任何值为0,则不计算几何平均值
[0315] 解释:AUCchoo =在血衆浓度-时间曲线下从时间零点至无穷大的面积;AUCcht =在 药物浓度-时间曲线下从时间零点至时间T的面积,其中T是药物浓度多可得到的最低 定量的最后一个时间点;AUC(we)=推断的曲线下面积;t1/2=终末半衰期;Cmax=最大血衆浓 度;CV%=变异系数;h=小时;N=受试者数目;PK=药代动力学;SD=标准差;Tmax=达到最大血 浆浓度的时间
[0316] 在单次口服给药以后,随时间的平均(SD)ST-246血浆浓度(PK群体)显示在图24 中。

Claims (22)

1. ST-246的多晶型物形式I,其显示了具有在下述反射角2 0处的特征峰的X-射线 粉末衍射图谱:约 7. 63、10. 04、11. 47、14. 73、15. 21、15. 47、16. 06、16. 67、16. 98、18. 93、 19. 96、20. 52、20. 79、22. 80、25. 16、26. 53、27. 20、27. 60、29. 60、30. 23、30. 49、30. 68、 31. 14、33. 65、34. 33、35. 29、35. 56、36. 30、37. 36、38. 42、38. 66 度。
2. 根据权利要求1所述的分离的多晶型物,其中至少70%不含有其它形式。
3. 根据权利要求1所述的分离的多晶型物,其中至少80%不含有其它形式。
4. 根据权利要求1所述的分离的多晶型物,其中至少90%不含有其它形式。
5. 根据权利要求1所述的分离的多晶型物,其中至少95%不含有其它形式。
6. 根据权利要求1所述的分离的多晶型物,其中至少99%不含有其它形式。
7. -种药物组合物,其包含根据权利要求1所述的多晶型物,且另外包含一种或多种 选自下述的药学上可接受的成分:载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填充剂、润滑剂和粘合剂。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述组合物配制用于口服给药。
9. 根据权利要求1所述的多晶型物在制备用于治疗有此需要的受试者的正痘病毒感 染的药物中的用途。
10. 根据权利要求1所述的多晶型物在制备用于治疗有此需要的受试者的种痘后湿瘆 的药物中的用途。
11. 一种生产ST-246的晶体多晶型物形式I的方法,所述方法包括下述步骤: a) 将ST-246溶解在溶剂中以形成溶液; b) 将所述溶液冷却,造成所述ST-246多晶型物形式I优先结晶,其中所述冷却进行至 少15分钟;和 c) 任选地干燥形成的ST-246的晶体, 其中所述溶剂包含异丙醇和5%水或者乙酸乙酯和5%水且所述溶液冷却至室温,或 所述溶剂包含异丙醇和2%水或者乙酸乙酯和2%水且所述溶液冷却至2-5°C。
12. 根据权利要求11所述的方法,所述方法另外包括:在步骤(b)的过程中,加入多晶 型物形式I ST-246的晶种。
13. 根据权利要求11所述的方法,其中所述冷却步骤进行至少2小时。
14. 根据权利要求11所述的方法,其中所述冷却步骤进行至少5小时。
15. -种剂量单元形式,其包含根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述ST-246具 有最大300微米的D90 %粒度直径。
16. 根据权利要求15所述的剂量单元形式,其中所述ST-246具有约5微米的D90 %粒 度直径。
17. 根据权利要求15所述的剂量单元形式,其中所述ST-246具有约16. 6微米的D90% 粒度直径。
18. 根据权利要求15所述的剂量单元形式,其中所述ST-246具有约26. 6微米的D90% 粒度直径。
19. 根据权利要求15所述的剂量单元形式,其中所述ST-246具有约75微米的D90% 粒度直径。
20. 根据权利要求15所述的剂量单元形式,其以胶囊剂或片剂的形式存在。
21. 根据权利要求15所述的剂量单元形式,其包含200mg ST-246,其中D90%粒度小于 10微米。
22. -种用于口服给药的单元剂型,其包含: (a) 约200mg ST-246多晶型物形式I ; (b)约33. 15mg乳糖一水合物; (c) 约42. 90mg交联羧甲基纤维素钠; (d)约I. 95mg胶体二氧化娃; (e) 约13. 65mg羟丙基甲基纤维素; (f) 约7. 8mg月桂基硫酸钠; (g) 约I. 95mg硬脂酸镁;和 (h)最大88. 60mg的量的微晶纤维素,使得该剂型的总重量是约390mg。
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