CN101445478B - 含一个结晶水的化合物st-246及其晶体与制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含一个结晶水的化合物ST-246，其名称为ST-246·H2O。ST-246·H2O是按照如下方法制备得到的：将托烷酸酐和对-三氟甲基苯甲酰肼在有机碱及有机溶剂存在下，氮气保护下加热回流，反应液冷却、过滤，得到ST-246·H2O。本发明制备的ST-246·H2O室温下稳定、不易失去结晶水及吸湿，微粉化后不易结块，利于提高生物利用度。可用于制备抗痘类病毒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种含一个结晶水的化合物ST-246及其晶体与制备方法。
背景技术
ST-246是美国Siga公司研究的一种抗正痘病毒化合物(Yang G，et al.J Virol.2005，79(20)：13139-49.)，该药物在体外可以抑制正痘病毒生长，在动物模型中能够有效治疗多种正痘病毒感染(Quenelle DC，et al.Antimicrob Agents Chemother.2007，51(2)：689-95；Sbrana E，et al.Am J Trop Med Hyg.2007，76(4)：768-73.)，安全且耐受性较好。目前该药已初步完成I期临床试验。ST-246的结构式如图1所示。
目前的制备方法主要存在如下缺点：1)不能有效降低最终产品中杂质的含量，尤其是外式异构体的含量；2)最终产品中含有0.25个结晶水，只能在严格不含水的溶剂中结晶得到，制备条件苛刻，也较易吸湿。
专利(US2008/0004452)报道，含0.235个结晶水的ST-246放置于25℃、60％湿度的环境中两个月，DSC及TGA分析表明ST-246含有结合的水及自由水。
发明内容
本发明的目的是提供一种含一个结晶水的化合物ST-246，其名称为ST-246·H2O。
ST-246·H2O的结构式如下式所示：
ST-246·H2O的结构式
ST-246·H2O可按照如下方法制备得到的：将托烷酸酐(4，4a，5，5a，6，6a-六氢-4，6-乙氧-1氢-环丙[f]异苯并呋喃-1，3-(3a氢)-二酮)和对-三氟甲基苯甲酰肼在有机碱及有机溶剂存在下，氮气保护下加热回流，得到ST-246·H2O。
上述方法中，所述有机碱为二异丙基乙胺。所述有机溶剂为无水乙醇或异丙醇。
上述ST-246·H2O的单斜晶系也属于本发明的保护范围。
所述单斜晶系的空间群为C2/c，晶胞参数：a＝28.724(2)，b＝10.533(1)，
β＝112.18(1)°；晶胞体积
晶胞内分子数Z＝8。
上述ST-246·H2O的单斜晶系是按照如下方法制备得到的：将上述ST-246·H2O在结晶溶剂中加热回流使之溶解，将反应液倒入蒸馏水中，将得到的溶液在0-4℃条件下冷却1—8h，过滤、有机溶剂洗涤、45—70℃条件下干燥4—48h，得到ST-246·H2O的单斜晶系。
上述方法中，所述结晶溶剂为异丙醇、乙酸乙酯或体积百分含量为90％-100％的乙醇水溶液。
本发明的ST-246·H2O的单斜晶系可以作为抗痘类病毒药物的活性成分，添加药剂学可接受的辅料可制成针剂、口服剂、直肠体给药剂或皮肤吸收剂，用于治疗人及动物的正痘病毒感染。
本发明的ST-246·H2O具有结构稳定、结晶容易，在含湿或干燥气氛中稳定，不易失去结晶水。由于ST-246·H2O几乎不溶于水(溶解度仅约20微克/毫升)，制剂需微粉化，ST-246·H2O微粉化后不易成团，大大方便了制剂。ST-246·H2O放置在湿度为75％(环境温度25-30℃)的密封容器中两个月，结晶水几乎不增加。此外，ST-246·H2O的结晶条件易于控制，在含90％(体积百分含量)乙醇的溶剂中或在乙酸乙酯等溶剂中均形成ST-246·H2O的单斜晶系，十分便于规模化生产。用本发明的方法可以获得纯度在99.5％以上的ST-246·H2O，其外式异构体低于0.2％，且总产率高于现有文献报道的方法。
附图说明
图1为ST-246的结构式
图2为ST-246的合成路线
图3为ST-246·H2O晶体的热重分析图
图4为ST-246·H2O晶体的相对构型图
图5为ST-246·H2O晶体的椭球图
图6为ST-246·H2O晶体沿b轴方向的晶胞堆积图
图7为ST-246·H2O晶体的微粉颗粒图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1、ST-246·H2O及其晶体的制备
一、托烷酸酐的合成
将1000g环庚三烯溶液(Sigma公司，质量百分含量90％)和1104g顺丁烯二酸酐(北京化工厂，分析纯)溶于1400ml二甲苯中，氮气保护下加热回流10小时。0℃冷却、过滤，石油醚(沸程60-90℃)洗涤三次，每次500ml，烘干，得到1586g淡黄色托烷酸酐(4，4a，5，5a，6，6a-六氢-4，6-乙氧-1氢-环丙[f]异苯并呋喃-1，3-(3a氢)-二酮)粗品固体。熔点：93～95℃，产率81.5％。
将上述1586g托烷酸酐粗品用5000ml无水乙醇(北京化工厂，分析纯)加热溶解，溶解液先室温冷却3个小时，再放置到0℃冷却3个小时后过滤。用无水乙醇洗涤两次，每次500ml，干燥，得到白色针状结晶(托烷酸酐)。熔点：94-96℃，收率83.5％。
二、对-三氟甲基苯甲酰肼的制备
将1000g对-三氟甲基苯甲酸甲酯(大连金州通利化工有限公司)溶于700ml无水乙醇(分析纯)中，搅拌下滴加433g水合肼溶液(北京医药集团，质量百分含量85％)。滴加完毕后加热回流一个小时，将反应液倾入到2500ml冰水中，析出白色固体。过滤，水洗三次，干燥，得到867g白色对-三氟甲基苯甲酰肼粗品固体。产率86.7％，熔点：112～114℃。
将上述867g对-三氟甲基苯甲酰肼粗品加入到1050ml乙酸乙酯中，加热回流溶解，然后加入1000ml石油醚(沸程60-90℃)，室温冷却3小时后再放置到0℃冷却3个小时。过滤，用石油醚(沸程60-90℃)洗两次，每次400ml。烘干，得到749g白色片状对-三氟甲基苯甲酰肼固体。收率86.4％，熔点：113-115℃。
三、ST-246·H2O晶体的制备
1、ST-246·H2O的制备
将787g托烷酸酐和887g对-三氟甲基苯甲酰肼溶于5940ml无水乙醇中，氮气保护下滴加92ml二异丙基乙胺(DIEA)，加热回流5小时，停止加热；向上述反应液中加入600ml水，将得到的溶液冷却到室温(25℃)，过滤，用90％(体积百分含量)的乙醇水溶液洗涤三次，每次500ml，50-70℃干燥4-12小时，得到1403g白色块状固体。产率89.5％，熔点：195～197℃。
将上述得到的白色块状固体分别用如下两种方法进行结晶：
1)以无水乙醇作为结晶溶剂
将上述1403g白色块状固体在4950ml无水乙醇中加热回流，完全溶解后，加入600ml60℃的温水，此时反应液的温度为80℃。反应液室温(25℃)冷却3小时后，再0℃冷却4个小时。过滤，90％(体积百分含量)的乙醇水溶液洗涤三次，每次500ml。50-60℃下烘6个小时，得1350g白色块状晶体(ST-246·H2O晶体)。收率：96.2％，熔点：195-196℃。
2)以乙酸乙酯和正己烷组成的混合液作为结晶溶剂
从上述得到的1403g白色块状固体中取5g放入单口瓶中，加入35ml乙酸乙酯，加热回流使之溶解，在反应液中再加入20ml正己烷，反应液充分混匀，室温下冷却半个小时，再放入4℃冰箱中冷却1个小时。过滤，正己烷洗涤两次，每次10ml。50-60℃下烘6个小时，得到4.3g白色块状晶体(ST-246·H2O晶体)。
2、ST-246·H2O晶体的HPLC检测、结构鉴定及结晶水含量测定
从步骤1获得的1350g白色块状晶体取样进行HPLC检测。结果表明，获得的1350g白色块状晶体的纯度大于99.5％，外式异构体含量小于0.2％。该HPLC条件如下：Unimicro Technologies HPLC，Kromasil-C18-5μ色谱柱。流动相：A液：H2O+0.1％TFA；B液：CH3CN+0.1％TFA。用A液和B液进行如下洗脱梯度：0-25min，用由40％(体积百分含量)的B和60％(体积百分含量)的A组成的洗脱液进行洗脱；25-28min，用由80％(体积百分含量)的B和20％(体积百分含量)的A组成的洗脱液进行洗脱，28-30min，用100％(体积百分含量)的B液进行洗脱。流速1.0ml/min；检测波长：214nm。
从步骤1获得的1350g白色块状晶体取样进行结构鉴定，元素分析表明，上述获得的ST-246·H2O晶体的分子式为C19H15F3N2O3.H2O，计算值：C，57.87％；H，4.35％；N，7.10％。分析值：C，57.71％；H，4.23％；N，6.93％。1H-NMR(VarianUnity INOVA600MHz，d6-DMSO)：δ11.37，11.10(2brs，1H)，8.08(d，J＝7.8Hz，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，5.79(m，2H)，3.34(m，4H)，1.17(m，2H)，0.25(d，J＝6Hz，H)，0.05(m，1H)。Ms((Micromass ZapSpec，M+H)：377.2。IR(Bio-RadFTS-65A，KBr压片，3465.8，3402.7，3171.3，3075.2，3007.0，2954.9，2851.5，1790.7，1716.5，1662.5，1563.6，1329.5，1291.2，1192.7，1163.4，1132.4，1062.3，905.1，884.2，856.4，735.4cm-1)。
从步骤1获得的1350g白色块状晶体取样通过热分解方法(TGA)分析上述步骤2获得的ST-246·H2O晶体的结晶水含量。仪器：PE公司Diamond I，温度范围30.00-600.00℃，加热速度10℃/min。结果发现，从90℃开始到180℃结束，ST-246·H2O晶体的结晶水全部失去，重量减少4.61％，该数值与含有一个结晶水的ST-246中水的含量为4.57％相符。具体热重分析图如图3所示。
热分析方法(仪器PE公司，DSC VII型)测定吸热曲线。温度范围50℃-220℃，升温速度10℃/min。结果发现，在196.2-196.3℃出现一个很大的尖峰，为其熔点。此外在115-175℃之间有部分吸热，并在134℃及167℃处有小的吸热峰。三批样品的DSC曲线基本相同。
3、ST-246·H2O晶体结构测定
(1)衍射测定
上述步骤1获得的ST-246·H2O晶体呈白色块状，衍射分析所用晶体尺寸为0.20×0.40×0.50mm，属单斜晶系。ST-246·H2O的空间群为C2/c，晶胞参数：a＝28.724(2)，b＝10.533(1)，
β＝112.18(1)°。晶胞体积
晶胞内分子数Z＝8。
用MAC DIP-2030K面探测仪收集衍射强度数据，MoKα辐射，石墨单色器，准直管ф＝0.90mm，晶体与IP板距离为100mm，管压50kV，管流50mA，ω扫描，最大20角为50.0°，扫描范围为0-180°，回摆角度为6°，间隔为6°，扫描速度为0.9°/min，每个画面扫描1次，总计摄取30幅图象，独立衍射点为3060个，可观察点(|F|2≥2σ|F|2)为2734个，数据完整度为91.6％。
(2)结构计算
在微机上用直接法(Sir2004)解析晶体结构，从E图上获得26个非氢原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得其它非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.0671，wR2＝0.1842，S＝1.044。最终确定不对称单位化学计量式为C19H15F3N2O3·H2O，计算分子量为394.35，晶体密度为1.449g/cm3。
ST-246·H2O晶体分子的相对构型如图4所示，ST-246·H2O晶体的椭球图如图5所示，ST-246·H2O晶体分子沿b轴方向的晶胞堆积图如图6所示。ST-246·H2O晶体的原子坐标及等价温度因子的测定结果如表1所示，ST-246·H2O晶体成键原子间的键长及键角值的测定结果如表2所示。
(3)结果分析
衍射测定和结构计算的结果表明，上述步骤1获得的ST-246·H2O晶体为异吲哚基取代的苯甲酰胺类化合物，化学命名为：一水4-三氟甲基-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧-4，6-乙氧环丙[f]吲哚-2(1氢)-基)-苯甲酰胺，其英文名称为：
4-trifluoromethyl-N-(3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-octahydro-1，3-dioxo-4，6-ethenocycloprop[f]isoindol-2(1H)-yl)-benzamide。分子骨架由A、B、C、D、E5个环组成，其中六元环A(C2，C3、C4，C5，C6，C7)和六元环C(C2，C3，C9，C10，C6，C7)均为船式构象，五元环B和苯环D均为平面结构。A/B环和B/C环均呈顺式连接，各环间二面角值为：A/B：86.3°，A/C：60.6°，B/C：25.8°，C/E：30.6°。以C2，C3，C6，C7所在的平面为参考平面，五元环B向下，故化合物的结构为内式。晶态下分子排列属第二类空间群，故不具有旋光活性。分子内存在的氢键联系为：O1W…O3:2.787分子间存在的氢键联系为：N2… 
晶态下分子以分子内、分子间氢键及范德华力维系其在空间的稳定排列。
表1原子坐标及等价温度因子
表2成键原子间的键长值及键角值
实施例2、ST-246·H2O晶体的吸湿性试验
将上述步骤1中获得的ST-246·H2O晶体进行热分解实验，结果表明，乙酸乙酯和正己烷组成的混合结晶溶剂结晶的ST-246·H2O晶体(溶剂中可能含有微量水分)及90％(体积百分含量)乙醇水溶液重结晶的产物中均含一个结晶水(42℃干燥48h后)，结晶水含量分别为4.50％及4.61％。分别取上述两种溶剂重结晶的ST-246·H2O晶体2.0073g及1.9759g，放置于25-30℃、75％湿度的密封容器中2个月。2个月后分别测得上述两种溶剂重结晶的ST-246·H2O晶体的重量分别为2.0081g及1.9768g，与2个月前相比重量基本不变，说明ST-246·H2O晶体结构稳定，不易吸湿。
将上述两种溶剂重结晶的ST-246·H2O晶体放在100℃的烘箱中干燥4小时。HPLC分析表明，100℃下干燥4小时ST-246·H2O晶体仅失去结晶水，热分解法测定结果表明ST-246·H2O失去部分结晶水，成为含有0.2-0.5个结晶水的ST-246(名称为ST-246·nH2O)。然后将ST-246·nH2O再在25℃、75％湿度的条件下放置12天和30天，分别观察其吸湿情况，具体测定结果如表3所示。
表3ST-246·nH2O的吸湿情况变化
| ST-246·H2O的起始重量 | ST-246·H2O在100℃干燥4h(增重) | ST-246·nH2O12天增重(25℃，75％湿度) | ST-246·nH2O30天增重(25℃，75％湿度) |
| 乙醇组(1.9759g) | 1.9062g(-0.0697g，-3.53％) | 1.9570g(-0.0189g，-1.0％) | 1.9774(0.0015g，0.08％) |
| 乙酸乙酯/庚烷组(2.0073g) | 1.9282g(-0.0791，3.94％) | 1.9967g(-0.0106g，-0.53％) | 2.0092g(0.0019g，0.09％) |
结果表明，两者在25℃、75％湿度的条件下放置一个月后吸水量较大，说明结晶水小于1分子的ST-246较易吸湿。
上述结果与专利报道(US2008/0004452)的结果相似(含0.235个结晶水的ST-246放置于25℃、60％湿度的环境中两个月，DSC及TGA分析表明ST-246含有结合的水及自由水。
由于ST-246·H2O晶体在水中的溶解度很小，仅约为20mg/ml，实际应用时需微粉化以提高生物利用度。将上述实施例1获得的ST-246·H2O晶体进行微粉化(微粉直径低于5微米)，粉碎条件：JFC-5气流粉碎机(北京航空航天大学)，转速2900rpm，工作压力0.7MPa。
ST-246·H2O晶体的微粉颗粒如图7所示。结果表明，上述实施例1获得的ST-246·H2O晶体粉碎后吸湿少不成团，性质稳定，有利于保存与制剂，该性质大大方便了制剂，也避免了含0.25个结晶水的ST-246制备的苛刻无水条件。将上述微粉化的ST-246·H2O在20-30℃密封条件下保存，放置4个月，结果未发现成团现象。
实施例3、抗正痘病毒实验
将上述实施例1获得的ST-246·H2O晶体用DMSO溶解并配制成10mM的储备液。实验选用的病毒株为带有GFP荧光标记的天坛株痘苗病毒(武汉大学保藏中心)，被感染的细胞为vero细胞(武汉大学保藏中心)，通过空斑和在荧光显微镜下观测荧光强度和数量来确定上述实施例1获得的ST-246·H2O晶体的抑制病毒复制的活性，具体过程如下：
将Vero细胞以10,000个/孔的量接种至96孔板中，20h后吸出培养液，分别加入100μL经DMEM稀释的浓度分别为10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM和0.003μM的上述实施例1获得的ST-246·H2O晶体配成的溶液。然后再加入100μL经DMEM和10％(质量百分含量)FBS组成的混合溶液稀释的带有GFP荧光标记的天坛株痘苗病毒，使每个孔中病毒的量为100PFU，ST-246·H2O晶体配成的溶液的终浓度为：5μM、1.5μM、0.5μM、0.15μM、0.05μM、0.015μM、0.005μM和0.0015μM。37℃、5％CO2培养箱培养72小时后，倒置荧光显微镜下观察绿色荧光的表达情况并拍照。绿色荧光区域的相对面积用Image-pro plusVersion5.0.1.11(Media Cybernetics，Inc)进行分析和定量。荧光面积(相对值)、细胞病变率(CPE)及抑制率结果如表4所示。
表4 ST-246·H2O的抗痘苗病毒的活性
| 浓度(μM) | 荧光面积(试验1) | 荧光面积(试验2) | 荧光面积(试验3) | 平均值±标准差 | 相对CPE(％) | 抑制率(％) |
| 00.00150.0050.0150.050.150.51.55 | 1873529135692211052144381107405898814501574 | 122432716485981296231908169269167707550547533100 | 1663754193295518935418460091634610871384542050 | 1587203±331301.71646158±288024.31431662±411243.3730763±255343.216889±9766.89188.7±1591.52998.3±2538.22986±2600.41558±1500.1 | 100103.7190.2046.041.060.580.190.190.10 | 0-3.719.8053.9698.9499.4299.8199.8199.90 |
结果表明，上述实施例1制备的ST-246·H2O晶体在15nmol/l时，抑制率已达53.96％，说明其对正痘病毒的抑制活性非常强。
Claims (3)
1.式(I)所示的化合物的单斜晶系晶体，其特征在于：所述单斜晶系空间群为C2/c，晶胞参数：
β＝112.18(1)°；晶胞体积
晶胞内分子数Z＝8；
式(I)。
2.一种制备权利要求1所述的单斜晶系晶体的方法，其特征在于：将787g托烷酸酐和887g对-三氟甲基苯甲酰肼溶于5940ml无水乙醇中，氮气保护下滴加92ml二异丙基乙胺，加热回流5小时，停止加热；向上述反应液中加入600ml水，将得到的溶液冷却到25℃，过滤，用体积百分含量为90％的乙醇水溶液洗涤三次，每次500ml，50-70℃干燥4-12小时，得到1403g白色块状固体；
将上述1403g白色块状固体在4950ml无水乙醇中加热回流，完全溶解后，加入600ml 60℃的温水，此时反应液的温度为80℃，反应液25℃冷却3小时后，再0℃冷却4个小时，过滤，体积百分含量为90％的乙醇水溶液洗涤三次，每次500ml，50-60℃下烘6个小时，得1350g白色块状晶体，即权利要求1所述的单斜晶系晶体。
3.以权利要求1所述的单斜晶系晶体为活性成分制备的抗痘类病毒的药物。
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