CN114031515B - 一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种对乙酰氨基酚‑布洛芬药物共晶及其制备方法，所述共晶的化学式为C8H9NO2·C13H18O2。所述共晶是将乙酰氨基酚和布洛芬按照摩尔比1:1~2投入到装有甲醇或者乙腈溶剂的容器中，在22‑28℃条件下恒温震荡4‑10天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为对乙酰氨基酚‑布洛芬药物共晶。本发明方法操作易行，可批量生产运用。同时因引入共晶形成物对乙酰氨基酚，使得布洛芬的溶解性增强，共晶中布洛芬的溶解度明显高于布洛芬单体。此外，对乙酰氨基酚与布洛芬同属于神经系统类药物，两者结合更进一步提高了治疗效果。

Description

一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物晶型技术领域，具体地说是涉及一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法。
背景技术
布洛芬(IBUP)属于神经系统类药物，具有消炎、解热镇痛作用，被广泛应用于关节炎及创面疼痛等医学领域，分子式为C13H18O2，又名异丁苯丙酸，难溶于水，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂，其化学结构如下所示：
Figure BDA0003380565700000011
对乙酰氨基酚(APAP)属于神经系统类药物，主治偏头痛，具有解热镇痛作用，分子式为C8H9NO2，通常为白色结晶性粉末，结构式如下：
Figure BDA0003380565700000012
药物共晶是以晶体工程学和超分子化学理论为背景，通过分子间非共价相互作用，以分子识别与自组装的方式，将常温下为固体的药物活性成分(API)和共晶形成物(CCF)以固定化学计量比络合得到新晶体。
布洛芬几乎不溶于水，生物利用度低，严重阻碍了其药物制剂类别。药物共晶可以改善药物活性成分的理化性质，提高临床治疗作用，因此研究一种溶解性好的布洛芬药物共晶具有重要的现实意义。对于化学仿制药物而言，通过药物共晶形式可以丰富药物固体类别形式，可以打破原料药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。但现有技术通常采用其他类别药物制备成共晶，未见采用同一类别的神经系统类药物制备成共晶，通过引入对乙酰氨基酚，药效作用与布洛芬有相似之处，治疗效果有异曲同工之妙，有望减少其它类药物的副作用，达到最优治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法，以解决现有布洛芬药物晶体溶解度不理想的问题。
本发明技术方案为：一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，所述共晶的化学式为C8H9NO2·C13H18O2，所述共晶的粉末衍射峰位置是6.09-6.10°，12.09-12.10°，15.51-15.52°， 18.17-18.18°，19.45-19.46°，20.14-20.15°，22.34-22.35°，23.45-23.46°。
所述对乙酰氨基酚的氨基、羰基与布洛芬的羰基通过氢键结合。
所述共晶采用混合溶液充分平衡法制备得到，其中，对乙酰氨基酚与布洛芬按照摩尔比 1:1～2混合。
所述共晶通过以下方法制备得到：将乙酰氨基酚和布洛芬投入到装有甲醇、乙腈或者丙酮溶剂的容器中，在22-28℃条件下恒温震荡4-10天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
布洛芬与溶剂的用量比为1.5-3.0g:25mL。
一种上述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶的制备方法，其是将对乙酰氨基酚和布洛芬按照摩尔比1:1～2投入到装有甲醇、乙腈或者丙酮溶剂的容器中，在22-28℃条件下恒温震荡4-10 天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
本发明的有益效果为：本发明运用晶体工程学和超分子概念，将氢键供体和受体结合起来，形成规格度较高的产物，有效修饰药物分子原来的形貌，同时减少溶剂的干扰作用，避免药物发生晶型转变。同时本发明方法操作简单有效，可大规模程度运用，可行性高。同时因引入共晶形成物对乙酰氨基酚，使得布洛芬溶解性增强，共晶中布洛芬的溶解度明显高于布洛芬单体。此外，对乙酰氨基酚同属于神经系统类药物，两者结合更进一步提高了治疗效果，具有潜在的医药应用前景。
附图说明
图1对乙酰氨基酚-布洛芬共晶氢键示意图。
图2对乙酰氨基酚-布洛芬共晶及其单体粉末衍射图。
图3对乙酰氨基酚-布洛芬共晶SEM图。
图4对乙酰氨基酚-布洛芬共晶红外谱图。
图5对乙酰氨基酚-布洛芬共晶热重谱图。
图6布洛芬液相谱图。
图7对乙酰氨基酚-布洛芬共晶液相谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用原料或试剂除另有说明外均为市售品，可通过商业渠道购得。
实施例1
将0.015mol对乙酰氨基酚、0.015mol布洛芬放入50mL的三角烧瓶中，注入25mL的甲醇溶剂，用胶塞密封三角烧瓶，放入25℃恒温振荡器中平衡5天，取出混合溶液，过滤，得到的白色晶体为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
进行产品检测，检测方法为粉末衍射、扫描电镜、红外光谱、热重以及高效液相色谱检测，所测的数据与单独的吡拉西坦和对乙酰氨基酚已知的参数均不相同，因此认为得到的产物是两者共晶。
1.粉末晶体数据
X-射线粉末衍射测定采用Bruker D8 advance型X-射线粉末衍射仪，其测定过程采用的是Cu-Kα射线
Figure BDA0003380565700000031
工作电压和电流分别是40kV和40mA，扫描范围为2 θ5–40°，扫描速率为0.1sec/step。
每个晶体都有各自对应的特征衍射峰，其性质相当于晶体的身份证，本发明的粉末晶衍射谱图见图2。特征衍射峰出现在6.09-6.10°，12.09-12.10°，15.51-15.52°，18.17-18.18°， 19.45-19.46°，20.14-20.15°，22.34-22.35°，23.45-23.46°。
2.扫描电镜图谱
场发射扫描电子显微镜是捷克FEI公司的Nova Nano SEM450。
其共晶在200微米倍率下，方块形，有明显棱角。
3.红外图谱
红外光谱仪是PerkinElmer的Spectrum Two，其测定过程是取2mg样品于小研钵中，再加入过量KBr(烘干使用)，研磨均匀后压片成形，其测定条件为25℃，扫描范围为4000–400cm-1波数，分辨率为4cm-1。
3320cm-1为酰胺N-H伸缩振动特征峰(υN-H)；3170cm-1为ArO-H伸缩振动特征峰(υArO-H)，向低波数移动且峰型变宽，说明ArO-H参与形成了氢键；3103cm-1为羧酸O-H伸缩振动峰(υCOO-H)；1651cm-1为酰胺C＝O伸缩振动特征峰(υC＝O)；1611 为羧酸C＝O伸缩振动特征峰，相对于通常情况向低波数移动较明显，说明羧酸C＝O参与了氢键形成；1562cm-1，1504cm-1和1432cm-1为苯环骨架振动特征峰；1370cm-1和1325cm-1 为苯酚C-O和羧酸C-O伸缩振动特征峰；1224cm-1为C-N伸缩振动特征峰(Ar-N或C(O)-N)； 833cm-1和801cm-1为APAP和IPUP苯环对二取代时面外弯曲振动特征峰(δC-H)；676 cm-1为酚羟基O-H弯曲振动吸收峰(δO-H)。综上分析，说明APAP的酚羟基H和IPUP 的羧羰基形成了缔合氢键作用。
4.热重图谱
同步热分析仪是德国耐驰公司型号为STA449F5，其测定过程是称取4mg样品置于氧化铝坩埚内，在20mL/min氮气的吹扫下，检测样品在10℃/min的升温速率下30–600℃温度范围的失重情况。
对乙酰氨基酚-布洛芬共晶在168.6℃开始失重，物质开始分解，300℃时速率达到最大值， 322℃产物分解过程结束，失重速率趋于为0，产物剩余量1.6％。
5.高效液相色谱
流动相甲醇：水(0.01mol/L的KH2PO4)＝20:80；PH＝3.05；流速1.0mL/min；波长为261nm
通过谱图发现，单纯的布洛芬不溶于水，通过共晶方式，借助于对乙酰氨基酚的较强水溶强度，使得布洛芬的水溶解性能增强，为药物制剂种类提供较多的选择，从而增强药品的临床应用价值。
实施例2
将0.015mol对乙酰氨基酚、0.03mol布洛芬放入50mL的三角烧瓶中，注入25mL的甲醇溶剂，用胶塞密封三角烧瓶，放入22℃恒温振荡器中平衡10天，取出混合溶液，过滤，得到的白色晶体为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
进行产品检测，检测方法为粉末衍射、扫描电镜、红外光谱、热重及高效液相色谱数据的检测，结果显示其与实施例1产物具有类似的性能。
实施例3
将0.015mol对乙酰氨基酚、0.0225mol布洛芬放入50mL的三角烧瓶中，注入25mL的甲醇溶剂，用胶塞密封三角烧瓶，放入28℃恒温振荡器中平衡4天，取出混合溶液，过滤，得到的白色晶体为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
进行产品检测，检测方法为粉末衍射、扫描电镜、红外光谱、热重及高效液相色谱数据检测，结果显示其与实施例1产物具有类似的性能。

Claims (6)

1.一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，所述共晶的化学式为C8H9NO2·C13H18O2，所述共晶的粉末衍射峰位置是6.09-6.10°，12.09-12.10°，15.51-15.52°，18.17-18.18°，19.45-19.46°，20.14-20.15°，22.34-22.35°，23.45-23.46°。
2.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，所述对乙酰氨基酚的氨基、羰基与布洛芬的羰基通过氢键结合。
3.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，所述共晶采用混合溶液充分平衡法制备得到，其中，对乙酰氨基酚与布洛芬按照摩尔比1:1~2混合。
4.根据权利要求3所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，所述共晶通过以下方法制备得到：将乙酰氨基酚和布洛芬投入到装有甲醇、乙腈或者丙酮溶剂的容器中，在22-28℃条件下恒温震荡4-10天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
5.根据权利要求4所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，布洛芬与溶剂的用量比为1.5-3.0g: 25mL。
6.一种权利要求1所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶的制备方法，其特征在于，将对乙酰氨基酚和布洛芬按照摩尔比1:1~2投入到装有甲醇、乙腈或者丙酮溶剂的容器中，在22-28℃条件下恒温震荡4-10天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
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