CN109456293A - 芹菜素－4，4＇－联吡啶共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶及其制备方法：将芹菜素和4，4′‑联吡啶采用湿法研磨法得到共晶粉末，辅助加热‑溶剂室温挥发，获得黄色菱形状芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶，同时还可以使用混悬反应法得到芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶。芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶结晶于单斜晶系中，空间群P21/n，轴长轴角α＝90.00°，β＝100.717(3)°，γ＝90.00°，依照本发明制备出来的芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶，在继承芹菜素药理活性的同时，其溶解性及其生物利用度较芹菜素均有显著提高。

Description

芹菜素－4，4＇－联吡啶共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶及其制备方法。
背景技术
芹菜素是一种黄酮类化合物，主要存在于瑞香科、马鞭草科、卷柏科植物中，广泛分布于温热带的蔬菜和水果中，尤以芹菜中含量为高。芹菜素分子结构决定了其独特的生理学效应和生物学特性，具有很好的生物学作用，国内外大量研究发现，芹菜素是天然抗氧化剂，有降血压和舒张血管、预防动脉粥样硬化、抑制肿瘤、防治2型糖尿病等作用。但由于芹菜素的水溶性较差、肠道吸收少，导致其口服生物利用度较低、体内活性较低而在一定程度上限制了它的应用。因此，改善芹菜素的溶解性等性质进而改善生物利用度成为一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶物，与传统芹菜素类物质相比能够增加药物的溶解度、提高稳定性、提高生物利用度。药物共晶在修饰药物活性成分理化性质方面的应用备受关注，药物共晶是活性药物成分(API)与共晶形成物(CCF)通过非共价相互作用形成的新的结晶形式。共晶试剂的引入，可以改善药物本身的结晶性能及物化性质。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶物，以芹菜素作为活性药物成分，以4，4′-联吡啶为共晶试剂，通过氢键弱作用结合形成芹菜素-4，4′-联吡啶共晶，结晶于单斜晶系，空间群为P21/n，轴长 轴角α＝90.00°，β＝100.717(3)°，γ＝90.00°，具体有以下化学结构式：
该共晶粉末的X射线衍射图谱在2θ为8.66°，9.68°，10.48°，12.90°，13.38°，13.94°，15.30°， 16.36°，16.92°，17.52°，19.48°，21.48°，22.40°，24.06°，24.48°，27.06°，31.08°处具有特征峰。
DSC分析表明，该共晶在237℃有一吸热峰，熔点介于芹菜素和4，4′-联吡啶之间。
该晶体红外图谱在3474cm-1、3413cm-1、3124cm-1、1650cm-1、1600cm-1等处具有特征峰。
芹菜素-4，4′-联吡啶共晶的制备方法有两种，详述如下：
1，一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶的制备方法，包括以下步骤：(1)芹菜素和4，4′-联吡啶按摩尔比1∶1置于球磨机中，然后加2～3滴乙醇研磨。(2)将上述研磨结束后的粉末置于玻璃容器中加无水乙醇和其它有机溶剂的混合溶剂中，搅拌，待粉末全部溶解后，将混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄色菱形状晶体。
所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、异丙醇或者乙酸乙酯。
所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、异丙醇或者乙酸乙酯或水中的两种以上的混合物。
2，一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶制备方法，其特征是：包括以下步骤：(1)将芹菜素与4，4′- 联吡啶按一定摩尔比加入溶剂中，在20～60℃下进行恒温搅拌30～60分钟；(2)过滤，将滤饼进行真空干燥，即得芹菜素-4，4′-联吡啶共晶。
所述的芹菜素与4，4′-联吡啶摩尔比为1∶1～1∶3；
所述的有机溶剂选自：乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈。
有益效果
1、我们通过研究发明了芹菜素的新共晶：芹菜素-4，4′-联吡啶共晶，本发明提供的芹菜素共晶相比原料药芹菜素溶解度有很大的提高，有利于提高药物生物利用度，使芹菜素在成药时节约芹菜素的用药量，从而到达提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
2、本发明制备的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶相比芹菜素，溶解度提升，生物利用得到提高，从而到达提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
3、本发明制备的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶其生物利用度与原料药芹菜素相比有显著提升。
附图说明：
图1：芹菜素-4，4′-联吡啶共晶单晶结构图；
图2：芹菜素-4，4′-联吡啶共晶粉末X射线衍射(PXRD)图；
图3：芹菜素-4，4′-联吡啶共晶差示扫描量热分析(DSC)图；
图4：芹菜素-4，4′-联吡啶共晶红外(IR)谱图；
图5：芹菜素-4，4′-联吡啶共晶血药浓度曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1：
1.一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶物，以芹菜素作为活性药物成分，以4，4′-联吡啶为前驱体，通过分子间氢键形成的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶，属单斜晶系，空间群为P21/n，轴长 轴角α＝90.00°，β＝100.717(3)°，γ＝90.00°，具体有以下化学结构式：
一种芹菜素和4，4′-联吡啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将芹菜素和4，4′-联吡啶按摩尔比1∶1投料。称取1mol芹菜素与1mol 4，4′-联吡啶，移至球磨机中，滴加2～3滴无水乙醇，在1200r/min转速下，研磨1小时，得到晶体粉末。
(2)将研磨得到的晶体粉末移至25mL圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入10mL无水乙醇和4mL二氯甲烷，加热回流3小时，过滤，室温静置挥发，析出黄色菱形块状晶体。
实施例2：
将芹菜素与4，4′-联吡啶按1∶1摩尔比投料，称取1mol芹菜素与1mol 4，4′-联吡啶置于西林瓶中，加入5mL无水乙醇与2mL二氯甲烷，在20～60℃下进行恒温搅拌30～60分钟；(2) 过滤，将滤饼进行真空干燥，即得芹菜素-4，4′-联吡啶共晶。
本发明选用的药物活性成分(API)是芹菜素，4，4′-联吡啶作为共晶试剂(CCF)，制备得到一种新型结构的药物共晶。其共晶结构简述如下：
本发明所述的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶是由芹菜素和4，4′-联吡啶按1∶1的比例结晶于晶格中；其中芹菜素与4，4′-联吡啶通过O-H…N作用形成氢键，同时该共晶中还存在芹菜素分子内氢键。该药物共晶的空间群为单斜晶系，P21/n空间群，轴长 轴角α＝90.00°，β＝100.717(3)°，γ＝90.00°，
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、共晶单晶结构由Bruker SMART APEXII X-射线单晶衍射仪测定。
2、X-射线粉末衍射仪由Rigaku D/max-2500 X-射线粉末衍射仪测定，扫速5°/min，2θ范围为5°-45°。
3、差示扫描量热分析由Thermo Plus EVO2 Rigaku DSC 8231差示扫描量热仪测定，氮气气氛，加热速率为5℃/min，测试温度为室温至450℃。
4、红外光谱由Nicolet Nexus 470红外光谱仪测定，扫描范围400-4000cm-1。
5、溶解度及血药浓度由Agilent 1260II高效液相色谱仪测定。
本发明提供的芹菜素共晶在乙醇与水(V/V＝1∶1)中溶解度较原料药提高了20％，在乙醇中溶解度提高近50倍；其相对生物利用度较原料药提高了近5倍。使芹菜素在成药时节约芹菜素的用药量，从而达到提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。

Claims (10)

1.一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶物，其特征在于活性药物成分芹菜素和共晶形成物4，4′-联吡啶，通过分子间氢键以摩尔比1∶1形成的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶，结晶于单斜晶系，空间群为P2l/n，轴长 轴角α＝90.00°，β＝100.717(3)°，γ＝90.00°，化学结构示意如下：
2.根据权利要求1所述的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶，其特征是：所述共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱，在3474cm-1、3413cm-1、3124cm-1、1650cm-1、1600cm-1等处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶，其特征是：共晶粉末X射线衍射图谱在2θ为8.66°，9.68°，10.48°，12.90°，13.38°，13.94°，15.30°，16.36°，16.92°，17.52°，19.48°，21.48°，22.40°，24.06°，24.48°，27.06°，31.08°等处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶，其特征是：在差示扫描量热分析(DSC)中，共晶的熔点不同于芹菜素和4，4′-联吡啶的熔点，在237℃有一吸热峰，介于两者之间。
5.一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶制备方法，包括以下步骤：(1)将芹菜素和4，4′-联吡啶按摩尔比1∶1放置于球磨机中，滴加2～3滴的无水乙醇，在1200r/min转速下，研磨1小时，得到芹菜素-4，4′-联吡啶共晶粉末；(2)将得到的共晶粉末移至圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入合适的溶剂，加热回流，过滤，滤液静置挥发，析出晶体。
6.根据权利要求5所述的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂选自：乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈。
7.一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶制备方法，包括以下步骤：(1)将芹菜素与4，4′-联吡啶按一定摩尔比加入溶剂中，在20～60℃下进行恒温搅拌30～60分钟；(2)过滤，将滤饼进行真空干燥，即得芹菜素-4，4′-联吡啶共晶。
8.根据权利要求7所述的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶的制备方法，步骤(1)所述的芹菜素与4，4′-联吡啶摩尔比为1∶1～1∶3；溶剂选自：乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈。
9.根据权利要求1所述的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶在溶解度改善方面的应用，共晶在乙醇与水(V/V＝1∶1)中溶解度较原料药提高了20％，在乙醇中溶解度提高近50倍。
10.根据权利要求1所述的芹菜素-4，4′-联吡啶共晶在提高生物利用度的应用，其给药方式是：经口给药；所述的给药剂量是：100～500mg/kg，其相对生物利用度较芹菜素提高近5倍。
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