CN106588880A - 一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物，属于医药技术领域。该凡德他尼为新晶体化合物，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的凡德他尼，经试验发现，该新晶体结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了水溶性，杂质含量低、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物。
背景技术
凡德他尼（Vandetanib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌（medullary thyroid cancer）治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或有转移症状或进展的髓样甲状腺癌。
Vandetanib化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式为C22H24BrFN4O2，分子量为475.36。化学结构式如下：
本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。
目前，关于凡德他尼的晶型研究已经公开了的专利如下：
专利CN200680036335.2（一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉）公开了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制备方法、包含一水合凡德他尼作为活性成分的药物组合物、一水合凡德他尼用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途、一水合凡德他尼在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的病状(如癌症)的方法中的用途。其说明书中公开了凡德他尼的无水形式和一水合物形式，其中无水形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。
专利CN200680036468.X（化学方法）公开了制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。其说明书实施例19公开了由该发明方法合成的无水凡德他尼的十个最凸出的X射线粉末衍射峰，其2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。
本发明人从凡德他尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的凡德他尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶体结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了水溶性，杂质含量低、稳定性好。利用该晶体化合物制成的颗粒剂组成简单、杂质含量低、稳定性好。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物，该凡德他尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明凡德他尼晶体的制备方法包括以下步骤：
配制55℃的凡德他尼粗品饱和水溶液，然后加入乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7-9℃/小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入丙酮，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后得到凡德他尼晶体。
本发明中，所述的凡德他尼粗品为待进一步纯化的凡德他尼固体混合物。凡德他尼粗品可通过现有技术方法制备得到或其他方法制得。
本发明的凡德他尼晶体的制备方法中，所述乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂的体积为凡德他尼粗品饱和水溶液体积的40%-60%。所述乙酸乙酯、四氯化碳的体积比为2:1。所述丙酮的体积为乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂体积的4-6倍。
本发明还提供一种由凡德他尼、蔗糖粉组成的抗肿瘤药物凡德他尼组合物颗粒，作为优选，以重量份计，所述的凡德他尼组合物颗粒由125重量份的凡德他尼、700-800重量份的蔗糖粉组成。
作为优选，以重量份计，所述的凡德他尼组合物颗粒由125重量份的凡德他尼、750重量份的蔗糖粉组成。
所述抗肿瘤药物凡德他尼组合物颗粒的制备方法包括以下步骤：
1）将凡德他尼过60目筛，过筛后观察有无异物；
2）将蔗糖粉过80目筛，检查有无异物；
3）配置体积分数为95%的乙醇（湿润剂），将凡德他尼与蔗糖粉混合，用高速混合制粒机高速干混10分钟，混合均匀，加入已配置好的湿润剂湿混3分钟；
4）放出颗粒，用摇摆颗粒机制粒，即得；
5）然后将混合原料转入沸腾干燥器进行干燥，干燥过程中温度控制在65℃，烘干时间为25-30分钟；
6）将干颗粒用整粒机整粒，过筛，筛去细粉；
7）过筛后的干颗粒用真空吸料法加入混合机混合，混好后交中转站，用小袋包装，然后根据指令进行外包装。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的凡德他尼晶体是一种不同于现有技术的凡德他尼晶体，该晶体能显著提高凡德他尼在水中的溶解度，且流动性好，不易吸湿；
（2）本发明所提供的凡德他尼晶体具有生物利用度高、药效显著、稳定性高、收率高，纯度高等优点，有助于药物给药途径的选择设计以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；
（3）本发明所提供的凡德他尼晶体化合物的制备方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化大生产的方法；
（4）本发明所提供的含有该凡德他尼晶体的颗粒剂组成简单、杂质含量低、稳定性好。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的凡德他尼晶体的X-射线粉末衍射图谱；
图2为图1所示凡德他尼晶体化合物的热分析图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：凡德他尼晶体的制备
配制55℃的凡德他尼粗品饱和水溶液，然后加入凡德他尼粗品饱和水溶液体积40%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的体积比为2:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7-9℃/小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入体积为乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂体积4倍的丙酮，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后得到凡德他尼晶体。
所制得的凡德他尼晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.3°、7.5°、8.3°、10.7°、20.2°、20.9°、23.5°、29.0°、30.4°、32.8°处显示有特征衍射峰，使用Cu-Kα射线测量得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行仔细对比，明显发现本发明凡德他尼晶体化合物不同于现有技术。
采用卡式水分测定仪测定，本发明的凡德他尼晶体化合物的水含量为0.37%，故本发明的晶体化合物不含结晶水。
将所制得的凡德他尼晶体化合物采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris DiamondTG 热分析仪得到的热重分析图如图2所示。
实施例2：凡德他尼晶体的制备
配制55℃的凡德他尼粗品饱和水溶液，然后加入凡德他尼粗品饱和水溶液体积50%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的体积比为2:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7-9℃/小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入体积为乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂体积5倍的丙酮，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后得到凡德他尼晶体。
所制得的凡德他尼晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似；采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例3：凡德他尼晶体的制备
配制55℃的凡德他尼粗品饱和水溶液，然后加入凡德他尼粗品饱和水溶液体积60%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的体积比为2:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7-9℃/小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入体积为乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂体积6倍的丙酮，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后得到凡德他尼晶体。
所制得的凡德他尼晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似；采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例4：凡德他尼晶体的制备
配制55℃的凡德他尼粗品饱和水溶液，然后加入凡德他尼粗品饱和水溶液体积40%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的体积比为2:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7-9℃/小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入体积为乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂体积5倍的丙酮，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后得到凡德他尼晶体。
所制得的凡德他尼晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似；采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例5：凡德他尼晶体的制备
配制55℃的凡德他尼粗品饱和水溶液，然后加入凡德他尼粗品饱和水溶液体积50%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的体积比为2:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7-9℃/小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入体积为乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂体积6倍的丙酮，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后得到凡德他尼晶体。
所制得的凡德他尼晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似；采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
制剂实施例1：凡德他尼颗粒的制备：
原料组成：125g凡德他尼和700g蔗糖粉；
所述凡德他尼为本发明实施例1所制备的凡德他尼晶体。
制备方法：
1）凡德他尼过60目筛，过筛后观察有无异物；
2）蔗糖粉过80目筛，检查有无异物；
3）配置体积分数95%的乙醇（湿润剂），将凡德他尼与蔗糖粉混合，用高速混合制粒机高速干混10分钟，混合均匀，加入已配置好的湿润剂湿混3分钟；
4）放出颗粒，用摇摆颗粒机制粒，即得；
5）然后将混合原料转入沸腾干燥器进行干燥，干燥过程中温度控制在65℃，烘干时间为25-30分钟；
6）将干颗粒用整粒机整粒，过筛，筛去细粉；
7）过筛后的干颗粒用真空吸料法加入混合机混合，混好后交中转站，用小袋分装成1000袋，每袋含凡德他尼0.125g，然后根据指令进行外包装。
制剂实施例2：凡德他尼颗粒的制备：
原料组成：125g凡德他尼和700g蔗糖粉；
所述凡德他尼为本发明实施例2所制备的凡德他尼晶体。
制备方法：同制剂实施例1。
制剂实施例3：凡德他尼颗粒的制备：
原料组成：125g凡德他尼和700g蔗糖粉；
所述凡德他尼为本发明实施例3所制备的凡德他尼晶体。
制备方法：同制剂实施例1。
制剂实施例4：凡德他尼颗粒的制备：
原料组成：125g凡德他尼和700g蔗糖粉；
所述凡德他尼为本发明实施例4所制备的凡德他尼晶体。
制备方法：同制剂实施例1。
制剂实施例5：凡德他尼颗粒的制备：
原料组成：125g凡德他尼和700g蔗糖粉；
所述凡德他尼为本发明实施例5所制备的凡德他尼晶体。
制备方法：同制剂实施例1。
下面通过实验例进一步说明本发明：
试验品1：本发明实施例1所制备的凡德他尼晶体化合物；
试验品2：本发明实施例4所制备的凡德他尼晶体化合物；
对照品1：按照专利CN200680036335.2的实施例1制备的一水合凡德他尼；
对照品2：按照专利CN200680036468.X的实施例1制备无水凡德他尼；
对照品3：市售凡德他尼原料药。
实验例1：流动性试验
本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆椎体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见表1，休止角越大，流动性越差。
表1流动性试验结果
从表1可知，与现有技术中的凡德他尼相比，本发明所制备的凡德他尼晶体化合物流动性显著提高，有利于制剂的制备，溶出度、生物利用度的提高。
实验例2：溶解性试验
在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在25℃下加入凡德他尼至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中凡德他尼的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的凡德他尼沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤头过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出凡德他尼的含量（浓度（mg/ml））。结果见表2。
表2室温下本发明凡德他尼新晶体化合物与现有技术晶型的水溶性对比
从表2可以看出，本发明凡德他尼新晶体化合物的水溶性与现有技术相比，有显著提高。
实验例3：引湿性试验
本实验例考察了本发明提供的凡德他尼晶体化合物的引湿性，按照中国药典2010版二部附录XIXJ药物引湿性试验指导原则进行，设定人工气候箱的温度为25℃，相对湿度为95%，结果见表3。
表3：引湿性试验结果
从表3可以看出，与现有技术的凡德他尼晶体化合物相比，本发明凡德他尼晶体化合物为非吸湿性的，其在高湿环境下的稳定性明显优于采用现有技术的凡德他尼。
实验例4：影响因素试验
将试验品和对照品模拟上市包装，在高温60℃、光照4500Lx、高湿（RH90%±5%）条件下放置10天，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，结果见表4。
表4影响因素试验结果
药品质量的高低直接关系到千百万劳动人民身体的健康，也关系到我国经济建设的成效、国防的巩固和民族的兴旺发达；它已远不是医药工业企业本身范围的事，而是整个民族、世界的大事。本领域技术人员均清楚知晓，在制药技术发达的当代，药品安全标准被不断提升，所制备的药品的纯度也越来越高，有效地降低杂质含量，哪怕是零点几个百分点，也可以有效地降低不良反应的发生，因此杂质含量对药品质量和人民用药安全至关重要。药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人，因此，贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要，稳定性是决定药品质量好坏的关键，在药品贮存和运输过程中，稳定性不好，杂质变化大直接影响人民用药安全。
从上表可以看出，采用本发明的方法制得的凡德他尼晶体化合物的单杂、总杂等含量均很低，且稳定性显著优于现有技术的凡德他尼，有效地提升了药品安全性及存储的稳定性，降低了不良反应的发生。
对本发明其它实施例的凡德他尼晶体化合物也进行了上述实验例1-4，其获得的结果相似。
实验例5：制剂影响因素试验
制剂试验品1：本发明制剂实施例1所制备的凡德他尼颗粒；
制剂试验品2：本发明制剂实施例2所制备的凡德他尼颗粒。
将制剂试验品模拟上市包装，在高温60℃、光照4500Lx、高湿（RH90%±5%）条件下放置10天，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，结果见表5。
表5 制剂影响因素试验结果
由以上结果发现，本发明所制备的含有该凡德他尼晶体化合物的组合物颗粒杂质含量低，稳定性好。
对本发明其它制剂实施例的凡德他尼颗粒也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (1)
1.一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物，其特征在于：所述的凡德他尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
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