CN102532122A

CN102532122A - 酒石酸罗格列酮的制备方法

Info

Publication number: CN102532122A
Application number: CN2010106107470A
Authority: CN
Inventors: 吴亚; 朱松林; 朱成功; 周振; 陈水库
Original assignee: HENAN FUREN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd; KAIFENG PHARMACEUTICAL (GROUP) CO Ltd
Current assignee: HENAN FUREN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd; KAIFENG PHARMACEUTICAL (GROUP) CO Ltd
Priority date: 2010-12-29
Filing date: 2010-12-29
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-12-29
Also published as: CN102532122B

Abstract

本发明公开了酒石酸罗格列酮的制备方法，涉及一种新型的药用化合物—5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备方法，属药物化学领域。将5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮先加入极性溶剂中，在加热的情况下加入酒石酸，使其溶解，然后回流，待反应结束后降至室温，过滤，干燥即得产品。该方法不仅收率高，反应时间短而且后处理非常简单，便于工业化生产。所制备的化合物可用于治疗Ⅱ型糖尿病及多种糖尿病并发症，生物利用度高，起效快，药代动力学不受年龄的影响。

Description

酒石酸罗格列酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型噻唑烷二酮衍生物的制备方法，尤其涉及酒石酸罗格

列酮的制备方法，属药物化学领域。

背景技术

糖尿病是一种常见病、多发病，其患者人数正随着人民生活方式的改变、人口老龄化而迅速增加，此病一旦发生，必须终生服药；糖尿病的患病率、致残率和死亡率以及总体健康危害程度已居非传染性疾病的第3位，成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，严重威胁人类健康的第三大疾病。糖尿病还可以诱发多种疾病，严重的危害人们的健康和生命，并给社会带来沉重的经济负担。因此，研究开发疗效显著的抗糖尿病药物对于提高国民的身体素质，造福人类具有不可估量的深远意义。

目前我国临床上治疗Ⅱ型糖尿病药物仍然以磺胺脲类、双胍类和α-糖苷酶抑制剂为主，远远不能满足患者的需求。其中磺酰脲类药物首次治疗失败率较高，主要不良反应是诱发低血糖症和体重严重增加，尤其对氯磺丙脲和格列本脲更为常见。新近研究表明，磺酰脲类药物能增加削弱心肌缺血预处理对心肌细胞的保护作用，使心梗面积增加，对缺血性心脏病患者服用十分不利。双胍类药物虽在50年代末已用于治疗糖尿病，但明显的乳酸性中毒和消化道的副作用使其应用受到限制，慢性心、肝、肾疾病的患者和孕妇禁用此药。α-葡萄糖苷酶抑制剂主要的不良反应是胃肠道副作用以及贫血，单独应用临床效果欠佳。

马来酸罗格列酮由葛兰素公司于1999年12月25日批准上市的治疗Ⅱ型糖尿病新药，该产品属噻唑二烷酮衍生物类降糖药，罗格列酮结构和功能上不同于磺胺脲类、双胍类和α-糖苷酶抑制剂，本品是一个选择性过氧化酶增殖激活γ受体（PPARr）激动剂，通过选择性作用于肝脏、脂肪及肌肉组织核内的γ受体（PPARr），调节和参与控制血糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录过程，从而改善上述靶器官对胰岛素的敏感性，增强其对葡萄糖的利用而降低血糖。其治疗Ⅱ型糖尿病具有作用维持时间久，生物利用度高，起效快和安全性好等优点。另外，罗格列酮在同类降糖药中疗效亦是最好的一种，其降糖作用较曲格列酮强约100倍，为吡格列酮的30-40倍。由于罗格列酮的上述特点，从2004年起，该产品一直列全球治疗糖尿病药销售量第一位。但由于现在国内使用的罗格列酮多为进口，价格较高，价格昂贵，一般患者难以承受，使临床应用受到限制。因此，开发新型的罗格列酮酒石酸盐以及该产物的新剂型，并进行工业化生产，替代进口将非常有意义。

发明内容

本发明目的是提供一种新型噻唑烷二酮衍生物罗格列酮—5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备方法，满足收率高，成本低工业化生产需求。

为实现本发明目的，本发明的化学反应方程式如下：

Figure 2010106107470100002DEST_PATH_IMAGE001

本发明的过程如下：将5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮先加入极性溶剂中，在加热的情况下加入酒石酸，使其溶解，然后回流，待反应结束后降至室温，过滤，干燥即得产品。将其制备成结晶性粉末。所述的极性溶剂为：甲醇，乙醇，异丙醇中任选一种或几种。反应时间为1—4小时。

本发明提供了可药用的结晶形式的噻唑烷二酮衍生物罗格列酮—5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐，生产并用于制备治疗糖尿病及并发症的药物中。所述的药物可以用以下形式提供，包括颗粒，片剂和胶囊等，优选的剂型为胶囊剂。本发明具有如下优点：该方法不仅收率高，反应时间短而且后处理非常简单；该酒石酸盐特别稳定，适于大批量的生产和制备。同时这种新型的酒石酸盐具有很好的药学性质，对治疗Ⅱ型糖尿病效果肯定，作用维持时间久，特别适用于治疗或预防糖尿病以及相关的并发症，生物利用度高，起效快，药代动力学不受年龄的影响。

具体实施方式

为了更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但实施例不是对本发明的限制。

实施例：5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备

在500mL的反应瓶中加入12g 5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮，然后加入无水乙醇350mL，搅拌至完全溶解，加热回流至体系澄清，加入酒石酸5.3 g后，继续回流搅拌1h.。反应完毕，自然冷却至室温，析出白色固体，过滤，无水乙醇洗涤（10 mL×3）, 产品常压60℃鼓风干燥12h，收率95%。IR (KBr): 3453, 3342, 3253, 3070, 2983, 2929, 2896, 2783, 1751, 1697, 1629, 1540, 1512, 1461, 1413, 1351, 1287, 1234, 1174, 1133, 1075, 941, 921, 901, 838, 750, 721, 673, 620, 599, 556, 524, 507 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ12.3 (s, 2H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.85 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ175.8, 173.3, 173.3, 171.8, 158.1, 157.6, 147.6, 137.5, 130.5, 130.5, 128.8, 114.7, 114.7, 111.6, 105.9, 72.3, 72.3, 65.5, 53.1, 48.6, 37.2, 36.4.

本发明合成的5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐或其溶剂化物其红外光谱、¹H NMR谱、¹³ C NMR 谱特征峰与5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮、酒石酸特征峰一致。

Claims

1.一种5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备方法，其特征在于，通过如下方法制备：将5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮加入极性溶剂中，加热，加入酒石酸，使其溶解，然后回流，待反应结束后降至室温，过滤，干燥即得产品；

如权利要求1所述的5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备方法，其特征在于，极性溶剂为：甲醇，乙醇，异丙醇中任选一种或几种。

2.如权利要求1所述的5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备方法，其特征在于，反应时间为1—4小时。

3.如权利要求1所述的5-[4-[2-甲基-N-（2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备方法，其特征在于，将其制备成结晶性粉末。