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In
der gesamten vorliegenden Anmeldung wird auf verschiedene Publikationen,
veröffentlichte Patentanmeldungen und Patente Bezug genommen.
Die Offenbarungen dieser Dokumente sind durch Bezugnahme in vollem
Umfang in diese Anmeldung aufgenommen, um den Stand der Technik,
zu dem diese Erfindung gehört, vollständiger zu
beschreiben.
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Rosiglitazonmaleat-Verunreinigung.
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Hintergrund der Erfindung
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Rosiglitazon
ist ein orales antidiabetisches Mittel, welches primär
durch eine Steigerung der Insulinsensibilität wirkt. Chemisch
ist Rosiglitazonmaleat (±)-5-[[4-[2-Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion,
(Z)-2-Butendioat (1:1) mit einem Molekulargewicht von 473,52 (357,44
freie Base). Das Molekül hat ein einziges chirales Zentrum
und liegt als ein Razemat vor. Aufgrund einer raschen gegenseitigen
Umwandlung sind die Enantiomere funktionell nicht zu unterscheiden.
(Physicians' Desk Reference (elektronische Version), Thomson
Micromedex, Greenwood Village, Colorado (Ausgabe läuft
[12/05] ab)).
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Die
Strukturformel von Rosiglitazonmaleat ist
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Rosiglitazonmaleat
wird in den Vereinigten Staaten unter dem Handelsnamen AVANDIA® in 2 mg-, 4 mg- und 8 mg-Tabletten
vermarktet. Darüber hinaus gibt es Rosiglitazonmaleat in
Kombination mit Mefformin-HCl unter dem Handelsnamen AVANDAMET® in Tabletten mit den folgenden
Dosierungen: 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, 4 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg,
4 mg/1000 mg.
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Rosiglitazon
und sein Maleatsalz sind in den folgenden US-Patenten offenbart,
die durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind:
5,002,953 ,
5,741,803 ,
6,288,095 .
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Pharmazeutische
Produkte werden in den meisten Ländern durch Regierungsbehörden
reguliert. Beispielsweise verlangt die US-Nahrungs- und Arzneimittelbehörde
(FDA) von einem Anmelder im allgemeinen, daß er die Sicherheit
und Effizienz des pharmazeutischen Produkts während der
Genehmigungs-/Untersuchungsphase nachweist, und fordert eine Überwachung
der Sicherheit des Arzneimittels nach der Zulassung.
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Um
Sicherheitsbedenken Rechnung zu tragen, verlangen die Regulierungsbehörden
im allgemeinen eine Beschreibung der Herstellung, die die maximale
Menge jeder identifizierten Verunreinigung sowie die maximale Menge
für alle verbleibenden, nicht identifizierten Verunreinigungen
festlegt. Des weiteren werden Stabilitätstests mit der
pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt, um sicherzustellen,
daß sie sich über die Zeit nicht wesentlich verändert.
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Hierin
wird eine mit Rosiglitazonmaleat assoziierte Verunreinigung zusammen
mit Verfahren und Formulierungen zum Minimieren der Verunreinigung
beschrieben.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine isolierte Verbindung der folgenden
Formel bereit:
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine Zusammensetzung, welche
eine Verbindung der folgenden Formel umfaßt:
wobei die Zusammensetzung
frei von Rosiglitazonmaleat ist.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine Zusammensetzung, welche
eine Verbindung der Formel (I):
in einer
Menge von wenigstens 0,2%, basierend auf dem Gewicht der Zusammensetzung,
und einen Träger umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die ein Granulat eines Gemischs aus
- a) Rosiglitazonmaleat,
- b) wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger
und
- c) weniger als 0,1% der Verbindung der Formel (I),
basierend
auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung der Formel (I) und von
Rosiglitazonmaleat, umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine versiegelte Verpackung,
welche folgendes umfaßt:
eine pharmazeutische Zusammensetzung,
welche Rosiglitazonmaleat und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen
Träger umfaßt, und
ein Trockenmittel.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutischen Zusammensetzung,
welche Rosiglitazonmaleat und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger umfaßt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung
weniger als 1,2% 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl-2,4-thiazolidindion}-butandisäure,
basierend auf dem kombinierten Gewicht von 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
und Rosiglitazonmaleat, umfaßt, hergestellt durch ein Verfahren,
das folgendes umfaßt:
- a. Erhalten
von Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz,
- b. Bestimmen der Gesamtmenge an 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure,
die in der Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz vorliegt, und
- c. Aufnehmen der Rosiglitazon-Wirkstoffsubstanz in dem Präparat
der pharmazeutischen Zusammensetzung nur dann, wenn festgestellt
wird, daß die Wirkstoffsubstanz weniger als 0,10 Gewichts-% 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
aufweist.
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Ein
Verfahren zum Beurteilen einer Charge einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die Rosiglitazonmaleat und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen
Träger umfaßt, für den Vertrieb, umfaßt:
- a. Bestimmen der Gesamtmenge an 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
in einer Probe der Charge nach dem Stabilitätstest und
- b. Bestätigen der Charge für den Vertrieb
nur dann, wenn in Stufe a) festgestellt wird, daß die Probe
der Charge weniger als 1,2 Gewichts-% 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
enthält.
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Ausführliche Beschreibung der
Erfindung
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Diese
Erfindung liefert eine isolierte Verbindung (Verbindung 1) mit der
folgenden Strukturformel:
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Der
chemische Name dieser Verbindung lautet:
2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure.
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Die
vorliegende Erfindung liefert eine isolierte Verbindung der Formel:
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine Zusammensetzung, welche
eine Verbindung der folgenden Formel umfaßt:
wobei die Zusammensetzung
frei von Rosiglitazonmaleat ist.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine Zusammensetzung, welche
eine Verbindung der Formel (I):
in einer Menge von wenigstens
0,2%, basierend auf dem Gewicht der Zusammensetzung, und einen Träger umfaßt.
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In
einer Ausführungsform umfaßt die Zusammensetzung
wenigstens 1,5% der Verbindung der Formel (I), basierend auf dem
Gewicht der Zusammensetzung.
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In
einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Zusammensetzung
wenigstens 50% der Verbindung der Formel (I), basierend auf dem
Gewicht der Zusammensetzung.
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In
einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Zusammensetzung
von mehr als 0 bis 99,8 Gewichts-% Rosiglitazonmaleat, basierend
auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat.
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In
einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Zusammensetzung
von mehr als 0 bis 98,5 Gewichts-% Rosiglitazonmaleat, basierend
auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat.
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In
einer weiteren Ausführungsform ist die Zusammensetzung
eine pharmazeutische Zusammensetzung, und der Träger ist
ein pharmazeutisch verträglicher Träger.
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In
einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
liegt die Verbindung der Formel (I) in einer Menge zwischen 0,20%
und 5,0%, basierend auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung
der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat, in der Zusammensetzung vor.
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0,20%
bis 5,0% bedeutet, daß alle Hundertstel-, Zehntel- und
ganzzahligen Mengeneinheiten innerhalb des Bereichs spezifisch als
Teil der Erfindung offenbart sind. So sind Mengeneinheiten von 0,25%,
0,30%, 0,35% ... 4,95% als Ausführungsformen dieser Erfindung
umfaßt.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
liegt die Verbindung der Formel (I) in einer Menge zwischen 0,20%
und 3,0%, basierend auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung der
Formel (I) und Rosiglitazonmaleat, in der Zusammensetzung vor.
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0,20%
bis 3,0% bedeutet, daß alle Hundertstel-, Zehntel- und
ganzzahligen Mengeneinheiten innerhalb des Bereichs spezifisch als
Teil der Erfindung offenbart sind. So sind Mengeneinheiten von 0,25%,
0,30%, 0,35% ... 2,95% als Ausführungsformen dieser Erfindung
umfaßt.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
liegt die Verbindung der Formel (I) in einer Menge zwischen 0,25%
und 2,0%, basierend auf dem kombi nierten Gewicht der Verbindung der
Formel (I) und Rosiglitazonmaleat, in der Zusammensetzung vor.
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0,25%
bis 2,0% bedeutet, daß alle Hundertstel-, Zehntel- und
ganzzahligen Mengeneinheiten innerhalb dieses Bereichs spezifisch
als Teil der Erfindung offenbart sind. So sind Mengeneinheiten von
0,30%, 0,35%, 0,40% ... 1,95% als Ausführungsformen dieser
Erfindung umfaßt.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
liegt die Verbindung der Formel (I) in einer Menge zwischen 0,70%
und 2,0%, basierend auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung der
Formel (I) und Rosiglitazonmaleat, in der Zusammensetzung vor.
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0,70%
bis 2,0% bedeutet, daß alle Hundertstel-, Zehntel- und
ganzzahligen Mengeneinheiten innerhalb des Bereichs spezifisch als
Teil der Erfindung offenbart sind. So sind Mengeneinheiten von 0,75%,
0,80%, 0,85% ... 1,95% als Ausführungsformen dieser Erfindung
umfaßt.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
liegt die Verbindung der Formel (I) in einer Menge zwischen 1,10%
und 2,0%, basierend auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung der
Formel (I) und Rosiglitazonmaleat, in der Zusammensetzung vor.
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1,10%
bis 2,0% bedeutet, daß alle Hundertstel-, Zehntel- und
ganzzahligen Mengeneinheiten innerhalb des Bereichs spezifisch als
Teil der Erfindung offenbart sind. So sind Mengeneinheiten von 1,15%,
1,20%, 1,25% ... 1,95% als Ausführungsformen dieser Erfindung
umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
welche ein Granulat eines Gemischs der folgenden umfaßt:
- a) Rosiglitazonmaleat,
- b) wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger
und
- c) weniger als 0,1% der Verbindung der Formel (I):
basierend
auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat.
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In
einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
liegt die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von weniger als
0,1%, basierend auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung und
Rosiglitazonmaleat, vor.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
ist das Granulat ein Produkt der Feuchtgranulation in einer wäßrigen
Lösung.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
ist das Granulat ein gemahlenes Granulat.
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In
einer weiteren Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische
Zusammensetzung weiterhin wenigstens ein Sprengmittel und wenigstens
ein Bindemittel.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
ist das Sprengmittel Natriumcroscarmellose, und das Bindemittel
ist Povidon.
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In
einer weiteren Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische
Zusammensetzung weiterhin eine antidiabetische Biguanidverbindung.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
ist die antidiabetische Biguanidverbindung ein pharmazeutisch verträgliches
Salz von Metformin.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
ist das pharmazeutisch verträgliche Salz von Metformin
Metforminhydrochlorid.
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In
einer weiteren Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische
Zusammensetzung weiterhin eine antidiabetische Sulfonylharnstoffverbindung.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
ist die antidiabetische Sulfonylharnstoffverbindung Glimeprid oder
Glipizid.
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In
einer weiteren Ausführungsform liegt die pharmazeutische
Zusammensetzung in Form einer Tablette vor.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
umfaßt die Tablette einen Tablettenkern, wobei der Tablettenkern
auf das Gewicht bezogen zwischen 1% und 4% Rosiglitazonmaleat, 6%
Natriumcroscarmellose, 2% Povidon, zwischen 0,5% und 1% Magnesiumstearat
und zwischen 87% und 90% Füllmittel umfaßt, wobei
das Füllmittel aus Lactose und mikrokristalliner Zellulose
besteht.
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In
einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung
umfaßt die Tablette einen Tablettenkern, wobei der Tablettenkern
auf das Gewicht bezogen zwischen 75% und 76% Metformin-HCl, zwischen
0,2% und 1% Rosiglitazonmaleat, zwischen 5% und 6% Povidon, zwischen
1% und 2% Natriumcroscarmellose, zwischen 4% und 5% Stärke
und zwischen 0,5% und 1% Magnesiumstearat umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine versiegelte Verpackung,
welche die hierin beschriebene Zusammensetzung oder die hierin beschriebene
pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt.
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In
einer Ausführungsform umfaßt die versiegelte Verpackung
weiterhin ein Trockenmittel.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
ist das Trockenmittel Silicagel.
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In
einer weiteren Ausführungsform ist die versiegelte Verpackung
eine HDPE-Flasche.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
beträgt eine Nettozunahme des Gesamtgehalts einer Verbindung
der Formel (I):
basierend auf dem kombinierten
Gewicht der Verbindung der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat in
der pharmazeutischen Zusammensetzung, nach Lagerung der versiegelten
Verpackung bei 75% relativer Feuchte und 40°C für
3 Monate 0,7% oder weniger.
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In
einer weiteren Ausführungsform umfaßt die versiegelte
Verpackung die hierin beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung,
wobei die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung der versiegelten
Verpackung bei 75% relativer Feuchte und 40°C für
3 Monate weniger als 1,0% einer Verbindung der Formel (I):
umfaßt, basierend
auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat
in der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine versiegelte Verpackung,
welche folgendes umfaßt:
eine pharmazeutische Zusammensetzung,
welche Rosiglitazonmaleat und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen
Träger und
ein Trockenmittel.
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In
einer Ausführungsform der versiegelten Verpackung umfaßt
die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin eine Verbindung der
Formel (I):
in einer Menge von 1,0% oder
darunter, basierend auf dem kombinierten Gewicht der Verbindung
der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat in der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
liegt die Verbindung der Formel (I):
in der pharmazeutischen Zusammensetzung
in einer Menge von weniger als 0,1%, basierend auf dem kombinierten
Gewicht der Verbindung der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat, vor.
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In
einer Ausführungsform der versiegelten Verpackung enthält
die pharmazeutische Zusammensetzung nach Lagerung der versiegelten
Verpackung bei 75% relativer Feuchte und 40°C für
3 Monate weniger als 1,0% einer Verbindung der Formel (I):
basierend auf dem kombinierten
Gewicht der Verbindung der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat in
der pharmazeutischen Zusammensetzung.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
beträgt eine Nettozunahme des Gesamtgehalts einer Verbindung
der Formel (I):
basierend auf dem kombinierten
Gewicht der Verbindung der Formel (I) und Rosiglitazonmaleat in
der pharmazeutischen Zusammensetzung, nach Lagerung der versiegelten
Verpackung bei 75% relativer Feuchte und 40°C für
3 Monate 0,7% oder weniger.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin wenigstens
ein Sprengmittel und wenigstens ein Bindemittel.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
ist das Sprengmittel Natriumcroscarmellose, und das Bindemittel
ist Povidon.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin eine
antidiabetische Biguanidverbindung.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
ist die antidiabetische Biguanidverbindung ein pharmazeutisch verträgliches
Salz von Metformin.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
ist das pharmazeutisch verträgliche Salz von Metformin
Metformin-HCl.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin eine
antidiabetische Sulfonylharnstoffverbindung.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
ist die antidiabetische Sulfonylharnstoffverbindung Glimeprid oder
Glipizid.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette
vor.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
umfaßt die Tablette einen Tablettenkern, wobei der Tablettenkern
auf das Gewicht bezogen zwischen 1% und 4% Rosiglitazonmaleat, 6%
Natriumcroscarmellose, 2% Povidon, zwischen 0,5% und 1% Magnesiumstearat
und zwischen 87% und 90% Füllmittel umfaßt, wobei
das Füllmittel aus Lactose und mikrokristalliner Zellulose
besteht.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
umfaßt die Tablette einen Tablettenkern, wobei der Tablettenkern
auf das Gewicht bezogen zwischen 75% und 76% Metformin-HCl, zwischen 0,2%
und 1% Rosiglitazonmaleat, zwischen 5% und 6% Povidon, zwischen
1% und 2% Natriumcroscarmellose, zwischen 4% und 5% Stärke
und zwischen 0,5% und 1% Magnesiumstearat umfaßt.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
ist das Trockenmittel Silicagel.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
wird die pharmazeutische Zusammensetzung mittels Feuchtgranulation
mit Wasser hergestellt.
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In
einer weiteren Ausführungsform der versiegelten Verpackung
ist die versiegelte Verpackung eine HDPE-Flasche.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch die hierin beschriebene pharmazeutische
Zusammensetzung, hergestellt durch ein Verfahren, welches folgendes
umfaßt:
- a) Granulieren eines Gemischs
aus Rosiglitazonmaleat, Natriumcroscarmellose, Povidon und einem
Füllmittel in der Gegenwart von Wasser unter Erhalt eines
Granulats,
- b) Trocknen des Granulats,
- c) Mahlen des Granulats unter Erhalt eines gemahlenen Granulats,
- d) Mischen des gemahlenen Granulats mit Magnesiumstearat unter
Erhalt eines fertigen Gemischs und
- e) Pressen des fertigen Gemischs zu einem Tablettenkern.
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In
einer Ausführungsform werden die Stufen c)–e)
in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchte von 30%
oder weniger durchgeführt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch die hierin beschriebene pharmazeutische
Zusammensetzung, hergestellt durch ein Verfahren, welches folgendes
umfaßt:
- a) Granulieren eines Gemischs,
welches Rosiglitazonmaleat und Metformin umfaßt, in der
Gegenwart einer wäßrigen Povidonlösung
unter Erhalt eines Granulats,
- b) Trocknen des Granulats,
- c) Mahlen des Granulats unter Erhalt eines gemahlenen Granulats,
- d) Mischen des gemahlenen Granulats mit Natriumcroscarmellose
und Stärke unter Erhalt eines ersten Gemischs,
- e) Mischen des ersten Gemischs mit Magnesiumstearat unter Erhalt
eines fertigen Gemischs und
- f) Pressen des fertigen Gemischs zu einer Tablette.
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In
einer Ausführungsform werden die Stufen c)–f)
in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchte von 30%
oder weniger durchgeführt.
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In
einer weiteren Ausführungsform ist das Beschichten des
Tablettenkerns mit einer Filmbeschichtung umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch die hierin beschriebene pharmazeutische
Zusammensetzung oder die hierin beschriebene versiegelte Verpackung,
hergestellt durch ein Verfahren, welches folgendes umfaßt:
- a. Erhalten von Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz,
- b. Bestimmen der Gesamtmenge von 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure,
die in der Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz vorliegt, und
- c. Aufnehmen der Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz in dem
Präparat der pharmazeutischen Zusammensetzung nur dann,
wenn festgestellt wird, daß die Wirkstoffsubstanz weniger
als 0,10 Gewichts-% 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
aufweist.
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In
einer Ausführungsform wird die pharmazeutische Zusammensetzung
mittels Feuchtgranulation in einer wäßrigen Lösung
hergestellt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutischen Zusammensetzung,
welche Rosiglitazonmaleat und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger umfaßt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung
weniger als 1,2% an 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure,
basierend auf dem kombinierten Gewicht von 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
und Rosiglitazonmaleat, umfaßt,
hergestellt durch
ein Verfahren, das folgendes umfaßt:
- a.
Erhalten von Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz,
- b. Bestimmen der Gesamtmenge an 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure,
die in der Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz vorliegt, und
- c. Aufnehmen der Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz in das
Präparat der pharmazeutischen Zusammensetzung nur dann,
wenn festgestellt wird, daß die Wirkstoffsubstanz weniger
als 0,10 Gewichts-% 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
aufweist.
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In
einer Ausführungsform wird die pharmazeutische Zusammensetzung
mittels Feuchtgranulation in einer wäßrigen Lösung
hergestellt.
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Ein
Verfahren zum Bewerten einer Charge einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
welche Rosiglitazonmaleat und wenigstens einen pharmazeutischen
Träger enthält, für den Vertrieb, umfaßt:
- a. Bestimmen der Gesamtmenge an 2-N-{5-[[4-[2-Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
in einer Probe der Charge nach Stabilitätstest und
- b. Bestätigen der Charge für den Vertrieb
nur dann, wenn in Stufe a) festgestellt wird, daß die Probe
der Charge weniger als 1,2 Gewichts-% 2-N-{5-[[4-[2-Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
enthält.
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In
einer Ausführung wird die Charge nur dann für
den Vertrieb bestätigt, wenn in Stufe a) festgestellt wird,
daß die Probe der Charge weniger als 1,0 Gewichts-% 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
enthält.
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In
einer weiteren Ausführung wird die Charge nur dann für
den Vertrieb bestätigt, wenn in Stufe a) festgestellt wurde,
daß die Probe der Charge weniger als 0,5 Gewichts-% 2-N-{5-[[4-[2-Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-butandisäure
enthält.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch eine hierin beschriebene isolierte
Verbindung, hergestellt durch ein Verfahren, welches folgendes umfaßt:
- a. Inkontaktbringen von Rosiglitazonmaleat
mit Wasser bei einer Temperatur von 40–100°C und
- b. Isolieren der Verbindung aus dem Reaktionsgemisch von Stufe
a).
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In
einer Ausführungsform wird die Verbindung mittels Chromatographie
aus dem Gemisch isoliert.
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In
einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung mittels
Umkristallisieren aus dem Gemisch isoliert.
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Ein
Verfahren zum Steigern der Insulinsensibilität in einem
humanen Subjekt umfaßt, daß man dem humanen Subjekt
die hierin beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung der hierin beschriebenen
Zusammensetzung oder der hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung
für die Herstellung eines Medikaments zum Steigern der
Insulinsensibilität in einem humanen Subjekt.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung der hierin beschriebene
pharmazeutische Zusammensetzung zum Steigern der Insulinsensibilität
in einem humanen Subjekt.
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Ein
Verfahren zum Bestimmen der Menge an Verbindung 1 in Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz umfaßt
folgendes:
- (a) Messen des Bereichs unter einem
Peak, welcher Rosiglitazon entspricht, in einem Referenzstandard bei
einem bekannten Level mittels HPLC,
- (b) Messen des Bereichs unter einem Peak, welcher Verbindung
1 entspricht, in einer Probe, die Rosiglitazonmaleat und Verbindung
1 umfaßt, mittels HPLC,
- (c) Bestimmen der Menge an Verbindung 1 in der Probe durch Vergleichen
des Bereichs aus Stufe (a) mit dem Bereich aus Stufe (b) und Berücksichtigen
des relativen Ansprechfaktors zwischen Verbindung 1 und Rosiglitazon.
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Wie
es hierin verwendet wird, bezieht sich ”Wirkstoffsubstanz” oder ”DS” auf
den aktiven Inhaltsstoff in einem Arzneimittelprodukt, welcher bei
der Diagnose, der Heilung, der Linderung, der Behandlung oder der Prävention
einer Erkrankung eine pharmakologische Aktivität oder eine
andere direkte Auswirkung liefert oder die Struktur oder eine beliebige
Funktion des Körpers von Menschen oder Tieren beeinflußt.
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Wie
es hierin verwendet wird, bezieht sich ”Arzneimittelprodukt” oder ”DP” auf
die fertige Dosierungsform, welche die Wirkstoffsubstanz sowie wenigstens
einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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Wie
es hierin verwendet wird, verhindert ein(e) ”versiegelte(r)” Verpackung,
Behälter oder Beschichtung im wesentlichen, daß die
Atmosphäre mit dem Inhalt der Verpackung oder des Behälters
oder mit dem durch die Beschichtung beschichteten Material in Kontakt
kommt.
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Wie
es hierin verwendet wird, bezieht sich eine ”HDPE”-Flasche
auf eine Flasche, die aus Polyethylenkunststoff hoher Dichte hergestellt
ist.
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Verunreinigungen
können in dem aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff (API)
oder in der pharmazeutischen Dosierungsform, beispielsweise in Tabletten,
vorliegen. Im Falle von Verunreinigungen, die in der pharmazeutischen
Dosierungsform und nicht in dem korrespondierenden API zu finden
sind, ist es möglich, daß die Hilfsstoffe in der
Dosierungsform den Abbau von Rosiglitazonmaleat herbeiführen
und dadurch Verunreinigungen mit sich bringen. Es ist möglich,
daß diese Verunreinigungen erst im Laufe der Zeit entstehen
und infolge von Langzeit- oder beschleunigten Stabilitätsstudien
gefunden werden.
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Im
allgemeinen werden Nebenprodukte, Beiprodukte und zusätzliche
Reagenzien (gemeinsam ”Verunreinigungen”) spektroskopisch
und/oder mit einem anderen physikalischen Verfahren bestimmt und
dann mit einer Peakposition verknüpft, wie z. B. einer
solchen in einem Chromatogramm oder in Form eines Punkts auf einer
TLC-Platte. (Strobel, H. A., Heineman, W. R., Chemical Instrumentation:
A systematic Approach, 3. Aufl. (Wiley & Sons: New York 1989) S. 953).
Danach kann die Verunreinigung anhand ihrer Position in dem Chromatogramm
identifiziert werden, wobei die Position in einem Chromatogramm üblicherweise
in Minuten zwischen der Injektion der Probe auf die Säule
und Elution der betreffenden Komponente durch den Detektor gemessen
wird.
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Die
Retentionszeit kann auf Basis der instrumentellen Bedingungen sowie
vieler weiterer Faktoren variieren. Um die Auswirkungen abzumildern,
die solche Variationen auf die genaue Identifizierung einer Verunreinigung
haben, verwenden Fachleute die ”relative Retentionszeit” (RRT),
um Verunreinigungen zu identifizieren. (Strobel, S. 922).
Die RRT einer Verunreinigung ist als die Retentionszeit der Verunreinigung
geteilt durch die Retentionszeit eines Referenzmarkers definiert.
Es kann von Vorteil sein, eine andere Verbindung als den API auszuwählen,
die in einer Menge, die ausreichend groß ist, um detektierbar
zu sein, und ausreichend gering ist, um die Säule nicht
zu sättigen, zu dem Gemisch zugegeben wird, und diese Verbindung
als Referenzmarker zum Bestimmen der RRT verwendet wird.
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Ein
Referenzstandard ist eine Verbindung in einem relativ reinen Zustand,
die verwendet wird, um die Menge der Verbindung in einem unbekannten
Gemisch zu quantifizieren. Ein Referenzstandard kann entweder als
externer Standard oder als interner Standard verwendet werden.
-
Ein
externer Standard wird verwendet, wenn eine Lösung einer
bekannten Konzentration des Referenzstandards und ein unbekanntes
Gemisch unter Verwendung der gleichen Technik analysiert werden.
Die Menge der Verbindung in dem Gemisch kann durch Vergleichen des
Umfangs der Detektorantworten bestimmt werden.
-
Ein
interner Standard wird verwendet, wenn ein unbekanntes Gemisch eine
detektierbare Menge der Referenzstandardverbindung enthält,
ohne daß der Referenzstandard zugegeben wird. Die Menge
des internen Standards wird bestimmt, indem man wenigstens zwei
Proben herstellt, indem bekannte und unterschiedliche Mengen des
internen Standards zugegeben werden. Der Teil der Detektorantwort,
der auf den in dem Gemisch vorliegenden Referenzstandard zurückzuführen
ist, kann bestimmt werden, indem die für jede der Proben
erhaltene Detektorantwort gegen die Menge des Referenzstandards,
die zu jeder der Proben zugegeben wurde, aufgetragen wird und die
graphische Darstellung auf Null extrapoliert wird.
-
Die
Zusammensetzungen können als Medikamente für die
orale, parenterale, rektale oder transdermale Verabreichung hergestellt
sein. Geeignete Formen für die orale Verabreichung umfassen
Tabletten, gepreßte oder beschichtete Pillen, Dragees,
Sachets, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Sublingualtabletten, Sirupe
und Suspensionen; für die parenterale Verabreichung stellt
die Erfindung Ampullen oder Glasfläschchen bereit, die
eine wäßrige oder nicht-wäßrige
Lösung oder Emulsion enthalten; für die rektale
Verabreichung werden Suppositorien mit hydrophilen oder hydrophoben
Vehikeln bereitgestellt; und für die topische Verabreichung
als Sal ben und die transdermale Verabreichung werden geeignete,
auf dem Gebiet bekannte Verabreichungssysteme bereitgestellt.
-
Spezifische
Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger
und Hilfsstoffe, die verwendet werden können, um orale
Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung zu formulieren, sind
z. B. in dem
US-Patent Nr. 6,126,968 von
Peskin et al., erteilt am 3. Okt. 2000, beschrieben. Techniken und
Zusammensetzungen für die Herstellung von Dosierungsformen,
die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind in den nachstehenden
Literaturstellen beschrieben:
7 Modern Pharmaceutics, Kapitel
9 und 10 (Banker & Rhodes,
Herausgeber, 1979);
Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets (Lieberman et al., 1981);
Ansel, Introduction
to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. Auflage (1976);
Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl. (hack Publishing Company, Easton,
Pa., 1985);
Advances in Pharmaceutical Sciences
(David Ganderton, Trevor Jones, Hsg., 1992);
Advances
in Pharmaceutical Sciences, Band 7 (David Ganderton, Trevor Jones,
James McGinity, Hsg., 1995);
Aqueous Polymeric
Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences,
Serie 36 (James McGinity, Hsg., 1989);
Pharmaceutical
Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical
Sciences, Band 61 (Alain Rolland, Hsg., 1993);
Drug
Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the
Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology;
J.
G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Hsg.);
Modern
Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 40 (Gilbert
S. Banker, Christopher T. Rhodes, Hsg.).
-
Tabletten
können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel,
Färbemittel, Aromastoffe, die Fließfähigkeit
induzierende Mittel und Schmelzmittel enthalten. Beispielsweise
kann für die orale Verabreichung in der Dosierungseinheitsform
einer Tablette oder Kapsel die aktive Wirkstoffkomponente mit einem
oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen,
inerten Träger, wie Lactose, Gelatine, Agar, Stärke,
Saccharose, Glucose, Methylzellulose, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat,
Mannitol, Sorbitol, mikrokristalliner Zellulose und dergleichen
kombiniert sein. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder Beta-Lactose,
Maisstärke, natürliche und synthetische Gummis,
wie Akaziengummi, Tragant oder Natriumalginat, Povidon, Carboxymethylzellulose,
Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Die in diesen Dosierungsformen
verwendeten Schmiermittel umfassen Natriumoleat, Natriumstearat,
Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Stearinsäure,
Natriumstearylfumarat, Talk und dergleichen. Sprengmittel umfassen
ohne Beschränkung hierauf Stärke, Methylzellulose,
Agar, Bentonit, Xanthangummi, Natriumcroscarmellose, Natriumstärkeglycolat
und dergleichen.
-
Experimentelles
-
Beispiel 1 – Isolieren von Verbindung
1 mittels präparativer HPLC
-
1
g Rosiglitazonmaleat wurde in einem Reaktionsgefäß mit
Schraubkappe mit 1 g Wasser gemischt. Das Gemisch wurde für
5 Tage bei 70°C gehalten. Zu diesem Gemisch wurden 24 ml
Methanol: wäßrige Lösung von Trifluoressigsäure
(mit einem pH-Wert von etwa 2,8) (3:2) zugegeben. Die Rosiglitazon-Basiskonzentration
der Lösung betrug 40 mg/ml.
-
Präparative
HPLC wurde mit der Lösung unter Verwendung der folgenden
Bedingungen durchgeführt:
| Säule & Packung: | semipräparativ,
Luna 5 μ C18(2). 250 × 10 mm. |
| Säulentemperatur: | Umgebungstemperatur |
| Mobile
Phase: | Lösung
A – 100% Wasser. Lösung B – 50:50 Wasser: Acetonitril. |
-
Elution
schritt gemäß dem folgenden Ablaufschema voran:
| Zeit
(Min.) | %
Lösung A | %
Lösung B |
| 0 | 75 | 25 |
| 20 | 50 | 50 |
| 45 | 0 | 100 |
| 48 | 0 | 100 |
| 50 | 75 | 25 |
| 52 | 75 | 25 |
| Fließgeschwindigkeit: | 7,0
ml/Min. |
| Detektor: | UV
bei 245 nm, 10 mm Weglänge Durchflußzelle |
| Injektionsvolumen: | 200 μl |
| Injektorwaschlösung: | Lösung
B. |
-
Die
interessierenden Peaks eluierten nach ungefähr 33 Minuten.
Abgetrennte Fraktionen von Verbindung 1 wurden mittels HPLC analysiert.
Die relevanten Fraktionen wurden unter Verwendung eines Rotationsverdampfers
unter Vakuum konzentriert und lyophilisiert. Die erhaltene Ausbeute
betrug etwa 8 mg. Die erhaltene Verbindung wurde als Verbindung
1 bestimmt.
-
-
Die
Verbindung wurde unter Verwendung von NMR analysiert, und die folgenden
Spektren wurden erhalten:
| Atom
# | 1H | 13C |
| 1 | - | 157,89 |
| 2 | 6,66 | 105,89 |
| 3 | 7,51 | 137,45 |
| 4 | 6,57 | 111,52 |
| 5 | 8,08 | 147,26 |
| 6 | 3,07 | 37,03 |
| 7 | 3,90 | 48,52 |
| 8 | 4,11 | 65,33 |
| 9 | - | 157,56 |
| 10 | 6,87 | 114,39 |
| 11 | 7,15 | 130,29 |
| 12 | - | 128,27 |
| 13 | 3,39,
3,00 | 36,55 |
| 14 | 4,99 | 50,66 |
| 15 | - | 173,22 |
| 16 | - | 170,37 |
| NH | - | - |
| 1' | - | 171,20 |
| 2' | 5,09 | 50,66 |
| 3' | 3,05,
2,65 | 33,02 |
| 4' | - | 168,98 |
-
MH
+ MS = 473 Masseeinheiten. Diese Daten und die NMR-Analyse bestätigten,
daß Verbindung 1 erhalten worden war.
-
Beispiel 2 – Isolieren von Verbindung
1 mittels Kristallisation
-
1,3
g Rosiglitazonmaleat wurden in einem Reaktionsgefäß mit
Schraubkappe mit 1,3 g Wasser gemischt. Das Gemisch wurde für
5 Tage bei 70°C gehalten. 4 ml Methanol: wäßrige
Lösung von Trifluoressigsäure mit einem pH-Wert
von etwa 2,8 (3:2) wurden zu dem Gemisch zugegeben.
-
Die
Probe wurde für 5 Tage bei 2–8°C gelagert.
Kristalle von Rosiglitazonmaleat, angereichert mit Verbindung 1,
präzipitierten spontan aus der Probe. Diese Kristalle wurden
vakuumfiltriert und mit kaltem Wasser und Methanol gewaschen. Diese
rohen Kristalle wurden dann in heißem Isopropylalkohol
gelöst und in einem Eisbad gekühlt, bis Kristalle
von Verbindung 1 erschienen. Die Kristalle wurden vakuumfiltriert
und dann mit kaltem Isopropylalkohol und Methanol gewaschen und
getrocknet unter Erhalt einer Ausbeute von 40 mg. Reinheit: etwa
97–98%.
-
Beispiel 3 – HPLC-Analyse von
Verbindung 1, die in Rosiglitazonmaleat-DS vorliegt
-
- Säule & Packung:
Zorbax Eclipse XDB 08, 5 μ, 150 × 4,6 mm
- Säulentemperatur: 30°C
- Mobile Phase: Puffer bei pH 2,8 (20 mM Natriumdihydrogenphosphat
und 10 mM Natriumpentansulfonatlösung) : Acetonitril (80/20)
- Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/Min.
- Detektor: UV bei 245 nm, 10 mm Weglänge Durchflußzelle
- Injektionsvolumen: 20 μl
- Herstellung von Standardlösung: analytischer Rosiglitazonmaleat-Standard
wurde in Verdünnungsmittel gelöst, um eine Lösung
mit einer Konzentration von ungefähr 0,2 μg/ml
bezogen auf Rosiglitazon zu erzeugen.
- Probenherstellung: 20 mg des Rosiglitazonmaleat-Rohmaterials
wurde in einen 25 ml-Meßkolben eingewogen und in Verdünnungsmittel
gelöst.
-
Der
Standard und die Proben wurden injiziert, und der durch Verbindung
1 bedingte Peak wurde in der relevanten Probe überwacht
und berechnet. Es wurde herausgefunden, daß der Peak, der
Verbindung 1 entsprach, im Vergleich zu dem Peak von Rosiglitazonmaleat
bei einer relativen Retentionszeit von 0,7 eluierte.
-
Beispiel 4 – HPLC-Verfahren zum
Bestimmen des Vorliegens von Verbindung 1 in einer Formulierung
von Rosiglitazonmaleat-Tabletten oder in einer kombinierten Formulierung
von Rosiglitazonmaleat und Metformin-HCl-Tabletten
-
- Säule & Packung:
Zorbax Eclipse XDB C8, 5 μ, 150 × 4,6 mm
- Säulentemperatur: 30°C
- Mobile Phase: Lösung A – 20 mM Natriumdihydrogenphosphat
und 10 mM Natriumpentansulfonatlösung bei pH 2,8.
- Lösung B – 75% Lösung A und 25% Acetonitril
-
Elution
schritt gemäß dem folgenden Ablaufschema voran:
| Zeit
(Min.) | Lösung
A % | Lösung
B % |
| 0 | 50 | 50 |
| 15 | 0 | 100 |
| 22 | 0 | 100 |
| 24 | 50 | 50 |
| 28 | 50 | 50 |
- Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/Min.
- Detektor: UV bei 245 nm, 10 mm Weglänge Durchflußzelle
- Injektionsvolumen: 15 μl
-
Standardlösung
-
Analytischer
Rosiglitazonmaleat-Standard wurde mit Verdünnungsmittel
auf eine Konzentration von 0,1 μg/ml verdünnt.
-
Herstellung der Probenlösung
-
Tabletten
wurden auf Basis der deklarierten Stärken gelöst
und verdünnt.
-
Der
Standard und die Proben wurden injiziert, und die durch Verbindung
1 bedingten Peaks wurden in der relevanten Probe überwacht
und berechnet.
-
Die
Grenze der Quantifizierbarkeit dieses Verfahrens wurde mit 0,1%
bestimmt, basierend auf dem kombinierten Gewicht von Verbindung
1 und Rosiglitazon.
-
Beispiel 5a – Herstellung von
Tabletten, die Rosiglitazonmaleat und Metformin umfassen
-
Tabletten
wurden unter Verwendung der Hilfsstoffe in Tabelle 1 hergestellt. Tabelle 1
| MATERIAL | Metformin-HCl/Rosiglitazonmaleat 500/1 & 1000/2 mg | Metformin-HCl/Rosiglitazonmaleat 500/2 & 1000/4 mg | Metformin-HCl/Rosiglitazonmaleat 500/4
mg |
| Teil
I | %
W/W | %
W/W | %
W/W |
| Metformin-HCl | 75,76 | 75,6 | 75,0 |
| Povidon
USP (PVP K-30) | 3,03 | 3,03 | 3,01 |
| Teil
II | | | |
| Mikrokristalline
Zellulose NF | 2,88 | 2,87 | 2,86 |
| Kolloidales
Siliciumdioxid | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Teil
III | | | |
| Rosiglitazonmaleat | 0,20 | 0,4 | 0,80 |
| Mikrokristalline
Zellulose NF | 2,88 | 2,87 | 2,86 |
| Teil
IV | | | |
| Mikrokristalline
Zellulose NF | 0,30 | 0,30 | 0,30 |
| Granulationslösung: | | | |
| Povidon
USP (PVP K-90) in heißem gereinigtem Wasser | 2,73 | 2,72 | 2,71 |
| Teil
V | | | |
| Natriumcroscarmellose
NF- | 1,59 | 1,59
1–59 | 1,58 |
| Mikrokristalline
Zellulose NF- | 5,30 | 5,3 | 5,27 |
| Stärke
NF | 4,39 | 4,34 | 4,37 |
| Teil
VI | | | |
| Magnesiumstearat
NF | 0,91 | 0,91 | 0,90 |
| Gesamt
(Kerne) | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Filmbeschichtung
(% berechnet pro Kerngewicht) | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
- 1. Metformin-HCl & Povidon (PVP
K-30) aus Teil I wurden in einen hochscherenden Mischer überführt
und gemischt.
- 2. Mikrokristalline Zellulose und kolloidales Siliciumdioxid
aus Teil II wurden gesiebt und in einem Y-Kegelmischer mit Rosiglitazon
und mikrokristalliner Zellulose aus Teil III und mit mikrokristalliner
Zellulose aus Teil IV gemischt.
- 3. Das Gemisch aus Stufe 2 wurde in den hochscherenden Mischer
aus Stufe 1 überführt und gemischt.
- 4. Povidon-(PVP K-90-)Lösung in heißem gereinigtem
Wasser wurde zu dem hochscherenden Mischer aus Stufe 3 zugegeben
und gemischt, wodurch ein feuchtes Granulat erhalten wurde.
- 5. Das Granulat aus Stufe 4 wurde in einem Wirbelschichttrockner
getrocknet.
- Die folgenden Stufen 6 bis 10 wurden in einer Atmosphäre
mit weniger als 30% relativer Feuchte durchgeführt.
- 6. Das getrocknete Granulat wurde gemahlen und in einen Durchflußbehälter
oder Y-Kegel überführt.
- 7. Komponenten von Teil V wurden durch ein Sieb gesiebt, in
den Durchflußbehälter oder Y-Kegel aus Stufe 6 überführt
und gemischt.
- 8. Magnesiumstearat wurde durch ein Sieb gesiebt, in den Durchflußbehälter
oder Y-Kegel aus Stufe 7 überführt und gemischt,
wodurch das fertige Gemisch erhalten wurde.
- 9. Das fertige Gemisch aus Stufe 8 wurde in einer Tablettierungsmaschine
zu Kernen gepreßt, unter Erhalt von Tablettenkernen mit
den entsprechenden Dosierungen.
- 10. Die Kerne wurden mittels einer Beschichtungsmaschine unter
Verwendung von OPADRY®, bestehend aus
HPMC2910/HYPROMELLOSE 6 cP, Titandioxid, Macrogol/PEG 400, gelbem
Eisenoxid/rotem Eisenoxid, beschichtet.
-
Beispiel 5b – Herstellung von
Tabletten, die Rosiglitazonmaleat umfassen
-
Tabletten
wurden unter Verwendung der nachstehenden Hilfsstoffe hergestellt.
| MATERIAL | Rosiglitazonmaleat-Tabletten
(2 mg-Basis) | Rosiglitazonmaleat-Tabletten
(4 mg-Basis) | Rosiglitazonmaleat-Tabletten
(8 mg-Basis) |
| Teil
I | %
W/W | %
W/W | %
WM |
| Lactosemonohydrat
NF | 45,2 | 44,33 | 44,33 |
| Natriumcroscarmellose
NF | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
| Rosiglitazonmaleat | 1,77 | 3,53 | 3,53 |
| Povidon
USP (PVP K-30) | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Mikrokristalline
Zellulose NF | 44,36 | 43,47 | 43,47 |
| Gereinigtes
Wasser USP | nach
Bedarf | nach
Bedarf | nach
Bedarf |
| Teil
II | | | |
| Magnesiumstearat
NF | 0,67 | 0,67 | 0,67 |
| Gesamt
(Kerne) | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Filmbeschichtung
(% berechnet pro Kerngewicht) | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
-
Herstellungsverfahren
-
- 1. Die Komponenten von Teil I wurden in einen
hochscherenden Mischer überführt und gemischt.
- 2. Gereinigtes Wasser (Granulationslösung) wurde zu
dem hochscherenden Mischer aus Stufe 1 zugegeben und gemischt, und
ein feuchtes Granulat wurde erhalten.
- 3. Das Granulat aus Stufe 2 wurde in einem Wirbelschichttrockner
getrocknet. Die folgenden Stufen 4 bis 7 wurden in einer Atmosphäre
mit weniger als 30% relativer Feuchte durchgeführt.
- 4. Das getrocknete Granulat wurde gemahlen und in einen Durchflußbehälter
oder Y-Kegel gegeben und gemischt.
- 5. Magnesiumstearat wurde durch ein Sieb gesiebt, in den Durchflußbehälter
oder Y-Kegel aus Stufe 4 überführt und gemischt,
wodurch das fertige Gemisch erhalten wurde.
- 6. Das fertige Gemisch aus Stufe 5 wurde in einer Tablettierungsmaschine
zu Kernen gepreßt.
- 7. Die Kerne wurden in einer Beschichtungsmaschine unter Verwendung
von Opadry®, bestehend aus HPMC2910/HYPROMELLOSE
6 cP, Titandioxid, Macrogol/PEG 3350, Triacetin/Glycerol, Triacetat,
Talk, gelbem/rotem/schwarzen Eisenoxid, FD&C-Blau#2/Indigokarmin-Aluminium-Farblack,
beschichtet.
-
Beispiel 6 – Untersuchungen zum
thermischen Abbau
-
Zwei
Chargen Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz wurden nach thermischem
Abbau und nach Lagerung bei RT unter Verwendung des in Beispiel
4 beschriebenen Verfahrens auf das Vorliegen von Verbindung 1 analysiert.
-
Auch
das Arzneimittelprodukt (500 mg Metformin/4 mg Rosiglitazon-Basis),
hergestellt wie in Beispiel 5a aus zwei verschiedenen Chargen der
Rosiglitazonmaleat-Wirkstoffsubstanz, wurde vor und nach thermischem
Abbau unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens
auf das Vorliegen von Verbindung 1 analysiert.
-
Der
thermische Abbau wurde durchgeführt, indem die Proben für
5 Tage 65°C Hitze und 100% relativer Feuchte ausgesetzt
wurden. Der Gehalt an Verbindung 1 ist in der untenstehenden Tabelle
aufgelistet. Die Peaks wurden gemessen, und der Flächenprozentsatz
(Fläche des Peaks von Verbindung 1/Fläche aller
mit Rosiglitazon in Zusammenhang stehender Peaks) des Peaks von
Verbindung 1 ist unten aufgeführt.
| Probe | Gehalt
an Verbindung 1 ohne thermischen Abbau % (W/W) | Gehalt
an Verbindung 1 nach thermischem Abbau % (W/W) |
| DS
A | 0,0 | 0,03 |
| DS
B | 0,16 | 0,18 |
| DP
A | 0,0 | 0,68 |
| DP
B | 0,15 | 1,05 |
-
Dieses
Beispiel zeigt, daß Verbindung 1 in DP in größerem
Umfang gebildet wird als in DS.
-
Beispiel – Kompatibilitätsstudie
-
Rosiglitazonmaleat
wurde mit verschiedenen Hilfsstoffen und mit Metformin in den gleichen
Anteilen gemischt, wie sie in den 500 mg/4 mg (Grundstärke)
Metformin/Rosiglitazonmaleat-Tabletten vorlagen. 0,5 ml Wasser wurden
zu jedem Gemisch zugegeben, und die Proben wurden für 4
Tage bei 65°C gehalten. Die Menge an Verbindung 1 wurde
in jeder der Proben unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel
4 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Die Peaks wurden gemessen, und der Flächenprozentsatz (Fläche
des Peaks von Verbindung 1/Fläche aller mit Rosiglitazon
in Zusammenhang stehenden Peaks) des Peaks von Verbindung 1 ist
unten aufgeführt.
| Probe | Flächenprozent |
| Rosiglitazonmaleat
(alleine) | 0,9 |
| PVP
K90 | 1,3 |
| PVP
K30 | 1,5 |
| Metformin-HCl | 0,2 |
| Avicel | 2,9 |
| Croscarmellose | 0,3 |
| Stärke | 6,7 |
| Mg-Stearat | 0,3 |
| Placebo-Gemisch
A | 0,1 |
| Placebo-Gemisch
B | 0,1 |
-
Placebo-Gemisch
A bezieht sich auf ein Gemisch von Hilfsstoffen, wie in Beispiel
5a angegeben, mit Ausnahme von Rosiglitazonmaleat.
-
Placebo-Gemisch
B bezieht sich auf ein Gemisch von Hilfsstoffen, wie in Beispiel
5b angegeben, mit Ausnahme von Rosiglitazonmaleat.
-
Dieses
Beispiel zeigt, daß das Vorliegen von Feuchtigkeit sowie
einiger Hilfsstoffe, insbesondere Stärke, die Bildung von
Verbindung 1 unter beschleunigten Bedingungen verstärkt.
-
Beispiel 8 – Stabilität
von Tabletten
-
Tabletten
wurden wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt. 100 Tabletten
wurden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) entweder
mit oder ohne Silicagel verpackt und bei 75% relativer Feuchte und 40°C
für 3 Monate gelagert. Die Tabletten wurden dann auf Verbindung
1 getestet. Die Ergebnisse in Bezug auf den Prozentanteil von Verbindung
1 sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Der Prozentanteil
der Verbindung in allen Dosierungen in der nachstehenden Tabelle
vor dem Stabilitätstest war geringer als 0,1%.
| Tabletten | Gelagert
ohne Silicagel | Gelagert
mit Silicagel |
| 500/1
mg | 0,7 | 0,4 |
| 1000/2
mg | 0,6 | 0,4 |
| 500/2
mg | 0,8 | 0,5 |
| 1000/4
mg | 1,0 | 0,5 |
| 500/4
mg | 1,3 | 0,7 |
-
Aus
diesem Experiment ist zu erkennen, daß das Fehlen von Wasser
in Rosiglitazonmaleat umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
die Stabilität erhöht. Die Zugabe von Silicagel
zu der Verpackung von Rosiglitazonmaleat umfassenden pharmazeutischen
Zusammensetzungen reduziert die Bildung von Verbindung 1.
-
Beispiel 9 – Messung des Gehalts
an Verbindung 1 in AVANDAMET® 1000/2
mg-Tabletten
-
Die
Menge an Verbindung 1 in kommerziell erhältlichen AVANDAMET®-Tabletten 1000/2 mg wurde unter
Verwendung von Beispiel 4 analysiert. Verbindung 1 lag in einer
für eine Quantifizierung zu geringen Menge vor.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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-
Zitierte Patentliteratur
-
- - US 5002953 [0006]
- - US 5741803 [0006]
- - US 6288095 [0006]
- - US 6126968 [0105]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Physicians'
Desk Reference (elektronische Version), Thomson Micromedex, Greenwood
Village, Colorado (Ausgabe läuft [12/05] ab) [0003]
- - Strobel, H. A., Heineman, W. R., Chemical Instrumentation:
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- - Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms
(Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Serie 36 (James McGinity,
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- - Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications:
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1993) [0105]
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