DE69824971T2 - Stabilisierte Zusammensetzung aus Tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazin-4-Spiro-3'-Pyrrolidin - Google Patents

Stabilisierte Zusammensetzung aus Tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazin-4-Spiro-3'-Pyrrolidin Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung aus (R)-2-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron (im Weiteren als "AS-3201" bezeichnet) mit einer starken, die Aldosereduktase-inhibierenden Wirkung bzw. Aktivität.
  • STAND DER TECHNIK
  • AS-3201 ist die Verbindung der folgenden Formel. Die Verbindung ist in Beispiel 22 des japanischen Patents Nr. 2516147 (USP 5258382), Referenzbeispiel 12 von JP-A-6-192222 (Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)) und dem Experiment von JP-A-176105 (Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)) beschrieben und ihre starken, die Aldosereduktase-inhibierenden Wirkungen
  • Figure 00010001
  • Beispiel 28 des japanischen Patents Nr. 2516147 (USP 5258382) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung spezieller Tabletten von AS-3201. D. h. es wird darin beschrieben, dass AS-3201 (1 g), Maisstärke (25 g), Lactose (58 g), kristalline Cellulose (11 g), Hydroxypropylcellulose (3 g), leichte wasserfreie Kieselsäure (1 g) und Magnesiumstearat (1 g) vermischt, granuliert und zu 1000 Tabletten durch ein konventionelles Verfahren verpresst werden, wobei jede 100 mg wiegt.
  • Während der Studien zu Verfahren für die Herstellung von AS-3201-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen mit guter Lagerungsstabilität haben die benannten Erfinder festgestellt, dass das Arzneimittel AS-3201 als solches gegenüber Hitze und Feuchtigkeit stabil ist, aber bei seiner Mischung mit pharmazeutischen Exzipientien oder Trägerstoffen dazu neigt, sich bei höherer Temperatur unter hoher Feuchtigkeit zu zersetzen.
  • Unter diesen Umständen haben die benannten Erfinder weitere umfangreiche Untersuchungen durchgeführt und festgestellt, dass die Stabilität von AS-3201-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen bemerkenswert durch Zugabe mindestens einer sauren Substanz mit einer höheren Azidität als derjenigen von AS-3201 als Stabilisator verbessert werden kann und haben schließlich die vorliegende Erfindung gemacht.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine AS-3201-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als Stabilisator mindestens eine saure Substanz mit einer höheren Azidität als die von AS-3201 umfasst.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff "pKa1" einen Säuredissoziationsexponenten einer sauren Substanz bei 25°C in einer unendlich verdünnten Lösung davon. Wenn eine saure Substanz eine mehrbasige Säure ist, bedeutet er einen Säuredissoziationsexponenten bei dem ersten Schritt der Dissoziation. Der Begriff "Wasserlöslichkeit" bedeutet die maximale Menge des gelösten Stoffs in 100 ml Wasser. Der Begriff "etwa" soll mit der Intention verwendet werden, Werte einzuschließen, die dem Begriff folgen.
  • Der Stabilisator für die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schließt beliebige, pharmazeutisch annehmbare saure Substanzen mit einer Azidität, die stärker als die von AS-3201 ist, d. h. pKa = 5,6 ~ 5,8, ein. Beispiele für solche Substanzen sind Adipinsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und Phosphorsäure. Überdies sind saure Substanzen mit einem pKa1 von weniger als etwa 4,5 und einer Wasserlöslichkeit bei 15°C bis 25°C von mehr als etwa 10 g/100 ml bevorzugt. Bevorzugte saure Substanzen sind z. B. Ascorbinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und Phosphorsäure. Besonders bevorzugte saure Substanzen sind solche mit einem pKa1 von weniger als etwa 3,3 und einer Wasserlöslichkeit bei 15°C bis 25°C von mehr als 50 g/100 ml und schließen beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure und Phosphorsäure ein und unter diesen Säuren ist die Weinsäure am meisten bevorzugt.
  • Der Gehalt an sauren Substanzen kann in Abhängigkeit von der Azidität oder Wasserlöslichkeit solcher Substanzen und der mitverwendeten Arten der pharmazeutischen Exzipientien oder Träger variieren, liegt aber üblicherweise im Bereich von 0,2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, mehr bevorzugt im Bereich von 0,5 Gew.-% bis 2,5 Gew.-%. Die saure Substanz wird entweder einzeln oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren Substanzen zugegeben.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Form von festen Dosierungsformen vorliegen und schließt beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver etc. ein. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Vermischen von AS-3201 mit pharmazeutischen Exzipientien oder Trägern, wie Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln und Gleitmitteln, und einer sauren Substanz als Stabilisator durch ein übliches Verfahren hergestellt werden. Die sauren Substanzen können so wie sie sind oder in Form einer Lösung davon in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, das in dem Herstellungsverfahren der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, zugegeben werden und zwar in Abhängigkeit von dem Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls beschichtet sein oder zusätzlich Tenside, Farbstoffe, Geschmacksmittel etc. enthalten.
  • Die pharmazeutischen Exzipientien oder Träger können beliebige sein, mit Ausnahme derjenigen, die eine schlechte Kompatibilität mit AS-3201 zeigen. Die Verdünnungsmittel schließen beispielsweise Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, D-Mannit, Saccharose, Glucose, Erythrit, Xylit, D-Sorbit, wasserfreies zweibasiges Calciumphosphat und Calciumsulfat ein. Die Sprengmittel sind beispielsweise Stärke, kristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Carmellose, Calciumcarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcroscarmellose, partiell vorgelatinierte Stärke und Hydroxypropylstärke. Die Bindemittel sind beispielsweise Akaziengummi, Stärke, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Pullulan, Gelatine, Ethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarmellose und Dextrin. Die Gleitmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Saccharoseester von Fettsäuren, leichte wasserfreie Kieselsäure, Talk, hydriertes Öl und Macrogol.
  • Die in der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten Tenside sind beispielsweise Sorbitanfettsäureester und Polysorbate. Die Farbstoffe sind beispielsweise Teerfarbe, Karamel und rotes Eisenoxid. Die Aromastoffe sind beispielsweise Süßstoffe und Duftstoffe.
  • Der Gehalt an AS-3201 in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegt üblicherweise im Bereich von 0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Die saure Substanz ist als Stabilisator insbesondere zur Verbesserung einer pharmazeutischen Zusammensetzung wirksam, in der der Gehalt an AS-3201 vergleichsweise gering bzw. niedrig ist. Um die erfindungsgemäßen AS-3201-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung stabiler zu lagern, kann die vorliegende Zusammensetzung in eine Flasche unter Verwendung von Materialien niedriger Feuchtigkeitsdurchlässigkeit oder in dampfdichte Verpackungen, wie verschweißbare bzw. heißsiegelbare Verpackungen, wenn erforderlich, eingefüllt werden.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird im Detail durch Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutert, aber die vorliegende Erfindung sollte nicht als darauf beschränkt ausgelegt werden. Im Übrigen wurde AS-3201 vor seiner Verwendung mikronisiert.
  • In den Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde die Menge an Abbauprodukten der AS-3201-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Eine Testprobe wurde in Acetonitril aufgelöst oder dispergiert und die Lösung in einer 2 μg AS-3201-entsprechenden Menge in die HPLC-Säule eingespritzt. Die Analysenbedingungen waren wie folgt.
    Säule: Develosil ODS-5 (hergestellt von Nomura Chemical Co., Ltd., Japan) (φ 5 mm × 150 mm).
    Säulentemperatur: 40°C
    Mobile Phase: ein Gemisch von 0,1 M Phosphatpuffer (pH 3,3)/Acetonitril/Tetrahydrofuran (3 : 1 : 1)
    Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
    Wellenlänge: Ultraviolett-Absorption bei 220 nm
  • Auf der Grundlage der Analysenergebnisse wurde der Prozentsatz an abgebautem AS-3201 gemäß der folgenden Gleichung berechnet.
    Figure 00040001
    Fläche (Gesamt): Fläche der gesamten Peaks
    (Retentionszeit: 2–30 min)
    Fläche (AS-3201): Fläche des Peaks von AS-3201
    (Retentionszeit: etwa 10 min)
  • Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1
    Figure 00040002
  • AS-3201, Lactose und Maisstärke wurden in einen Granulator mit hoher Scherkraft gegeben und das Gemisch wurde mit einer Lösung von Weinsäure in einer 10%igen wässrigen Polyvinylalkohollösung granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, mit Magnesiumstearat versetzt und alles in einem V-Mischer vermischt. Das Gemisch wurde auf einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten mit 100 mg Gewicht und einem Gehalt an 100 mg AS-3201 verpresst.
  • In Vergleichsbeispiel 1 wurden Tabletten, denen die Weinsäure in dem vorgenannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an Lactose ersetzt worden war, in derselben Art und Weise hergestellt und verglichen.
  • Die Tabletten von Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 wurden in eine Glasflasche gegeben und die Flasche wurde durch einen Stopfen versiegelt für einen Monat oder ohne Stopfen bei 50°C bis 75% relativer Feuchtigkeit (RH) einen Monat lang gelagert. Die Menge an Abbauprodukten von AS-3201 wurde analysiert und der Abbauprozentsatz berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00050001
  • Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 2
    Figure 00050002
  • AS-3201, Fumarsäure, D-Mannit, Natriumcarboxymethylstärke und Hydroxypropylcellulose wurden in einem V-Mischer vermischt, mit Magnesiumstearat versetzt und anschließend vermischt. Das Gemisch wurde auf einer Tablettiermaschine mit einem Lochstempel zu Tabletten mit 100 mg Gewicht und einem Gehalt von 100 mg AS-3201 verpresst.
  • In Vergleichsbeispiel 2 wurden Tabletten, in denen die Fumarsäure in dem oben genannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an D-Mannit versetzt worden war, hergestellt und verglichen.
  • Die Tabletten aus Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 2 wurden in eine Glasflasche gegeben und die Flasche wurde mit einem Stopfen versiegelt, bei 50°C einen Monat oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH einen Monat lang gelagert. Die Menge der Abbauprodukte von AS-3201 wurde analysiert und der Abbauprozentsatz errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00060001
  • Beispiel 3 und Vergleichsbeispiel 3
    Figure 00060002
  • AS-3201, Calciumcarmellose und Milchsäure wurden gut in einem Mörser vermischt und das Gemisch durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Das Gemisch wurde mit Lactose und Hydroxypropylmethylcellulose 2910 versetzt und das resultierende Gemisch in einem V-Mischer vermischt. Danach wurde dem Gemisch weiterhin Magnesiumstearat beigemischt. Das Gemisch wurde in eine Kapsel Nr. 3 in einer Menge von 180 mg pro Kapsel eingefüllt, wodurch Kapseln mit jeweils 1,8 mg AS-3201 erhalten wurden.
  • In Vergleichsbeispiel 3 wurden Kapseln, in denen die Milchsäure in dem oben genannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an Lactose ersetzt worden war, hergestellt und verglichen.
  • Die Kapseln aus Beispiel 3 und Vergleichsbeispiel 3 wurden in eine Glasflasche gegeben und die Flasche wurde mit einem Stopfen versiegelt, bei 50°C einen Monat oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH einen Monat lang gelagert. Die Menge der Abbauprodukte von AS-3201 wurde analysiert und der Abbauprozentsatz errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00070001
  • Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel 4
    Figure 00070002
  • AS-3201, Lactose und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose wurden in einen Wirbelschichtgranulator und einen Trockner gegeben und das Gemisch wurde durch Besprühen mit einer Citronensäurelösung in einer 5%igen wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung granuliert. Nach dem Trocknen wurde das resultierende Gemisch durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt und 1% AS-3201-enthaltende Pulver erhalten.
  • In Vergleichsbeispiel 4 wurden Pulver, in denen die Citronensäure in dem oben genannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an Lactose ersetzt worden war, hergestellt und verglichen.
  • Die Pulver aus Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel 4 wurden in eine Glasflasche gegeben und die Flasche wurde mit einem Stopfen versiegelt, bei 50°C einen Monat oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH einen Monat lang gelagert. Die Menge der Abbauprodukte von AS-3201 wurde analysiert und der Abbauprozentsatz errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 00080001
  • Beispiel 5 und Vergleichsbeispiel 5
    Figure 00080002
  • AS-3201, Lactose und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose wurden in einen Wirbelschichtgranulator und Trockner eingebracht und das Gemisch wurde durch Besprühen mit einer Lösung von Phosphorsäure in einer 5%igen wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und anschließend mit Magnesiumstearat versetzt und das resultierende Gemisch in einem V-Mischer vermischt. Das Gemisch wurde auf einer Rotations-Tablettiermaschine zu Tabletten mit 100 mg Gewicht und einem Gehalt von 1 mg AS-3201 verpresst.
  • In Vergleichsbeispiel 5 wurden Tabletten, in denen die Phosphorsäure in dem oben genannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an Lactose ersetzt worden war, hergestellt und verglichen.
  • Die Tabletten aus Beispiel 5 und Vergleichsbeispiel 5 wurden in eine Glasflasche gegeben und die Flasche wurde mit einem Stopfen versiegelt, bei 50°C einen Monat oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH einen Monat lang gelagert. Die Menge der Abbauprodukte von AS-3201 wurde analysiert und der Abbauprozentsatz errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    Figure 00090001
    Beispiel 6
    Herstellung von Tabletten:
    AS-3201 20 g
    Weinsäure 8 g
    Lactose 732 g
    Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 200 g
    Hydroxypropylcellulose 20 g
    Magnesiumstearat 20 g
    Gesamt 1000 g
  • AS-3201 wurde unter Verwendung einer Single Truck Jet-Mühle (hergestellt von SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD.) mit einem Kompressionsluftdruck von 6 kgf/cm2 mikronisiert und das mikronisierte AS-3201 in einen Wirbelschichtgranulator und Trockner zusammen mit Lactose und niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose eingebracht. Das Gemisch wurde durch Besprühen mit einer Lösung von Weinsäure in einer 5%igen wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und mit Magnesiumstearat versetzt und das Gemisch wurde in einem V-Mischer gemischt. Das Gemisch wurde auf einer Rotations-Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg und einem Gehalt von 2,5 mg AS-3201 verpresst.
  • Nach dem einmonatigen Lagern der so erhaltenen Tabletten, wobei diese entweder durch einen Stopfen versiegelt oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH gelagert wurden, ergaben sich Abbau-Prozentsätze von 0,1% bzw. 0,8%. Beispiel 7
    Herstellung von Tabletten:
    AS-3201 160 g
    Weinsäure 8 g
    Lactose 492 g
    Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 300 g
    Hydroxypropylcellulose 20 g
    Magnesiumstearat 20 g
    Gesamt 1000 g
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 6 wurden Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg und einem Gehalt von 20 mg AS-3201 hergestellt. Nach einmonatigem Lagern der so erhaltenen Tabletten mit Versiegelung durch einen Stopfen oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH betrugen die Abbau-Prozentsätze 0,1% bzw. 0,2%.
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Wie oben erläutert, zeigt die AS-3201-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine hervorragende Stabilität. Insbesondere ist die Stabilität in bemerkenswerter Weise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessert, die AS-3201 in geringer Menge enthalten.

Claims (8)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff (R)-2-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'-pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron und als Stabilisator mindestens eine saure Substanz mit einer Acidität, die stärker ist als die des Wirkstoffs.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Stabilisator eine saure Substanz mit einem pKa1 von weniger als etwa 4,5 und einer Wasserlöslichkeit bei 15°C bis 25°C von mehr als etwa 10 g/100 ml ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der Stabilisator eine saure Substanz mit einem pKa1 von weniger als etwa 3,3 und einer Wasserlöslichkeit bei 15°C bis 25°C von mehr als etwa 50 g/100 ml ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die saure Substanz eine oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und Phosphorsäure ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die saure Substanz eine oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Maleinsäure und Phosphorsäure ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die saure Substanz Weinsäure ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Gehalt der sauren Substanz im Bereich von 0,2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, liegt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Gehalt der sauren Substanz im Bereich von 0,5 Gew.-% bis 2,5 Gew.-% liegt.
DE69824971T 1997-10-20 1998-10-15 Stabilisierte Zusammensetzung aus Tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazin-4-Spiro-3'-Pyrrolidin Expired - Lifetime DE69824971T2 (de)

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JP30663497 1997-10-20
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