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TECHNISCHES
GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte pharmazeutische
Zusammensetzung aus (R)-2-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-4-spiro-3'pyrrolidin-1,2',3,5'-tetron (im Weiteren
als "AS-3201" bezeichnet) mit
einer starken, die Aldosereduktase-inhibierenden Wirkung bzw. Aktivität.
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STAND DER
TECHNIK
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AS-3201
ist die Verbindung der folgenden Formel. Die Verbindung ist in Beispiel
22 des japanischen Patents Nr. 2516147 (USP 5258382), Referenzbeispiel
12 von JP-A-6-192222 (Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)) und dem Experiment
von JP-A-176105 (Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)) beschrieben und
ihre starken, die Aldosereduktase-inhibierenden Wirkungen
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Beispiel
28 des japanischen Patents Nr. 2516147 (USP 5258382) beschreibt
ein Verfahren zur Herstellung spezieller Tabletten von AS-3201.
D. h. es wird darin beschrieben, dass AS-3201 (1 g), Maisstärke (25 g), Lactose (58 g),
kristalline Cellulose (11 g), Hydroxypropylcellulose (3 g), leichte
wasserfreie Kieselsäure
(1 g) und Magnesiumstearat (1 g) vermischt, granuliert und zu 1000
Tabletten durch ein konventionelles Verfahren verpresst werden,
wobei jede 100 mg wiegt.
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Während der
Studien zu Verfahren für
die Herstellung von AS-3201-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
mit guter Lagerungsstabilität
haben die benannten Erfinder festgestellt, dass das Arzneimittel
AS-3201 als solches gegenüber
Hitze und Feuchtigkeit stabil ist, aber bei seiner Mischung mit
pharmazeutischen Exzipientien oder Trägerstoffen dazu neigt, sich
bei höherer
Temperatur unter hoher Feuchtigkeit zu zersetzen.
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Unter
diesen Umständen
haben die benannten Erfinder weitere umfangreiche Untersuchungen
durchgeführt
und festgestellt, dass die Stabilität von AS-3201-enthaltenden
pharmazeutischen Zusammensetzungen bemerkenswert durch Zugabe mindestens
einer sauren Substanz mit einer höheren Azidität als derjenigen von
AS-3201 als Stabilisator verbessert werden kann und haben schließlich die
vorliegende Erfindung gemacht.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine AS-3201-enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzung bereit, die als Stabilisator mindestens eine saure
Substanz mit einer höheren
Azidität
als die von AS-3201 umfasst.
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In
der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff "pKa1" einen Säuredissoziationsexponenten
einer sauren Substanz bei 25°C
in einer unendlich verdünnten
Lösung
davon. Wenn eine saure Substanz eine mehrbasige Säure ist,
bedeutet er einen Säuredissoziationsexponenten
bei dem ersten Schritt der Dissoziation. Der Begriff "Wasserlöslichkeit" bedeutet die maximale
Menge des gelösten
Stoffs in 100 ml Wasser. Der Begriff "etwa" soll
mit der Intention verwendet werden, Werte einzuschließen, die
dem Begriff folgen.
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Der
Stabilisator für
die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schließt beliebige,
pharmazeutisch annehmbare saure Substanzen mit einer Azidität, die stärker als
die von AS-3201 ist, d. h. pKa = 5,6 ~ 5,8,
ein. Beispiele für
solche Substanzen sind Adipinsäure,
Ascorbinsäure,
Asparaginsäure, Glutaminsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und
Phosphorsäure. Überdies
sind saure Substanzen mit einem pKa1 von
weniger als etwa 4,5 und einer Wasserlöslichkeit bei 15°C bis 25°C von mehr
als etwa 10 g/100 ml bevorzugt. Bevorzugte saure Substanzen sind z.
B. Ascorbinsäure,
Citronensäure,
Weinsäure,
Milchsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure und
Phosphorsäure.
Besonders bevorzugte saure Substanzen sind solche mit einem pKa1 von weniger als etwa 3,3 und einer Wasserlöslichkeit
bei 15°C
bis 25°C
von mehr als 50 g/100 ml und schließen beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure und
Phosphorsäure
ein und unter diesen Säuren
ist die Weinsäure
am meisten bevorzugt.
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Der
Gehalt an sauren Substanzen kann in Abhängigkeit von der Azidität oder Wasserlöslichkeit
solcher Substanzen und der mitverwendeten Arten der pharmazeutischen
Exzipientien oder Träger
variieren, liegt aber üblicherweise
im Bereich von 0,2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der pharmazeutischen Zusammensetzung, mehr bevorzugt im Bereich
von 0,5 Gew.-% bis 2,5 Gew.-%. Die saure Substanz wird entweder
einzeln oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren Substanzen
zugegeben.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann
in Form von festen Dosierungsformen vorliegen und schließt beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver etc. ein. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
durch Vermischen von AS-3201 mit pharmazeutischen Exzipientien oder
Trägern,
wie Verdünnungsmitteln,
Sprengmitteln, Bindemitteln und Gleitmitteln, und einer sauren Substanz
als Stabilisator durch ein übliches
Verfahren hergestellt werden. Die sauren Substanzen können so wie
sie sind oder in Form einer Lösung
davon in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, das in dem Herstellungsverfahren
der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, zugegeben werden und
zwar in Abhängigkeit
von dem Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung kann gegebenenfalls beschichtet sein oder zusätzlich Tenside,
Farbstoffe, Geschmacksmittel etc. enthalten.
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Die
pharmazeutischen Exzipientien oder Träger können beliebige sein, mit Ausnahme
derjenigen, die eine schlechte Kompatibilität mit AS-3201 zeigen. Die Verdünnungsmittel
schließen
beispielsweise Lactose, Stärke,
kristalline Cellulose, D-Mannit, Saccharose, Glucose, Erythrit,
Xylit, D-Sorbit, wasserfreies zweibasiges Calciumphosphat und Calciumsulfat
ein. Die Sprengmittel sind beispielsweise Stärke, kristalline Cellulose, niedrig-substituierte
Hydroxypropylcellulose, Carmellose, Calciumcarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcroscarmellose,
partiell vorgelatinierte Stärke
und Hydroxypropylstärke.
Die Bindemittel sind beispielsweise Akaziengummi, Stärke, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Pullulan, Gelatine,
Ethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarmellose und Dextrin.
Die Gleitmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat,
Stearinsäure,
Saccharoseester von Fettsäuren,
leichte wasserfreie Kieselsäure,
Talk, hydriertes Öl
und Macrogol.
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Die
in der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten
Tenside sind beispielsweise Sorbitanfettsäureester und Polysorbate. Die
Farbstoffe sind beispielsweise Teerfarbe, Karamel und rotes Eisenoxid.
Die Aromastoffe sind beispielsweise Süßstoffe und Duftstoffe.
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Der
Gehalt an AS-3201 in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung liegt üblicherweise
im Bereich von 0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der pharmazeutischen Zusammensetzung. Die saure Substanz ist als
Stabilisator insbesondere zur Verbesserung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung wirksam, in der der Gehalt an AS-3201 vergleichsweise
gering bzw. niedrig ist. Um die erfindungsgemäßen AS-3201-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
stabiler zu lagern, kann die vorliegende Zusammensetzung in eine
Flasche unter Verwendung von Materialien niedriger Feuchtigkeitsdurchlässigkeit
oder in dampfdichte Verpackungen, wie verschweißbare bzw. heißsiegelbare
Verpackungen, wenn erforderlich, eingefüllt werden.
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BESTE AUSFÜHRUNGSFORM
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung wird im Detail durch Beispiele und Vergleichsbeispiele
erläutert,
aber die vorliegende Erfindung sollte nicht als darauf beschränkt ausgelegt
werden. Im Übrigen
wurde AS-3201 vor seiner Verwendung mikronisiert.
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In
den Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde die Menge an Abbauprodukten
der AS-3201-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen mittels
Hochdruckflüssigkeitschromatographie
(HPLC) bestimmt. Eine Testprobe wurde in Acetonitril aufgelöst oder
dispergiert und die Lösung
in einer 2 μg AS-3201-entsprechenden
Menge in die HPLC-Säule
eingespritzt. Die Analysenbedingungen waren wie folgt.
Säule: Develosil
ODS-5 (hergestellt von Nomura Chemical Co., Ltd., Japan) (φ 5 mm × 150 mm).
Säulentemperatur:
40°C
Mobile
Phase: ein Gemisch von 0,1 M Phosphatpuffer (pH 3,3)/Acetonitril/Tetrahydrofuran
(3 : 1 : 1)
Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
Wellenlänge: Ultraviolett-Absorption
bei 220 nm
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Auf
der Grundlage der Analysenergebnisse wurde der Prozentsatz an abgebautem
AS-3201 gemäß der folgenden
Gleichung berechnet.
Fläche (Gesamt):
Fläche
der gesamten Peaks
(Retentionszeit: 2–30 min)
Fläche (AS-3201):
Fläche
des Peaks von AS-3201
(Retentionszeit: etwa 10 min)
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Beispiel
1 und Vergleichsbeispiel 1
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AS-3201,
Lactose und Maisstärke
wurden in einen Granulator mit hoher Scherkraft gegeben und das Gemisch
wurde mit einer Lösung
von Weinsäure
in einer 10%igen wässrigen
Polyvinylalkohollösung
granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, mit Magnesiumstearat
versetzt und alles in einem V-Mischer vermischt. Das Gemisch wurde
auf einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten mit 100 mg
Gewicht und einem Gehalt an 100 mg AS-3201 verpresst.
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In
Vergleichsbeispiel 1 wurden Tabletten, denen die Weinsäure in dem
vorgenannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an Lactose
ersetzt worden war, in derselben Art und Weise hergestellt und verglichen.
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Die
Tabletten von Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 wurden in eine
Glasflasche gegeben und die Flasche wurde durch einen Stopfen versiegelt
für einen
Monat oder ohne Stopfen bei 50°C
bis 75% relativer Feuchtigkeit (RH) einen Monat lang gelagert. Die
Menge an Abbauprodukten von AS-3201 wurde analysiert und der Abbauprozentsatz
berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
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Beispiel
2 und Vergleichsbeispiel 2
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AS-3201,
Fumarsäure,
D-Mannit, Natriumcarboxymethylstärke
und Hydroxypropylcellulose wurden in einem V-Mischer vermischt,
mit Magnesiumstearat versetzt und anschließend vermischt. Das Gemisch
wurde auf einer Tablettiermaschine mit einem Lochstempel zu Tabletten
mit 100 mg Gewicht und einem Gehalt von 100 mg AS-3201 verpresst.
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In
Vergleichsbeispiel 2 wurden Tabletten, in denen die Fumarsäure in dem
oben genannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an
D-Mannit versetzt worden war, hergestellt und verglichen.
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Die
Tabletten aus Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 2 wurden in eine
Glasflasche gegeben und die Flasche wurde mit einem Stopfen versiegelt,
bei 50°C
einen Monat oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH einen Monat lang gelagert.
Die Menge der Abbauprodukte von AS-3201 wurde analysiert und der
Abbauprozentsatz errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
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Beispiel
3 und Vergleichsbeispiel 3
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AS-3201,
Calciumcarmellose und Milchsäure
wurden gut in einem Mörser
vermischt und das Gemisch durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Das Gemisch
wurde mit Lactose und Hydroxypropylmethylcellulose 2910 versetzt
und das resultierende Gemisch in einem V-Mischer vermischt. Danach
wurde dem Gemisch weiterhin Magnesiumstearat beigemischt. Das Gemisch
wurde in eine Kapsel Nr. 3 in einer Menge von 180 mg pro Kapsel
eingefüllt,
wodurch Kapseln mit jeweils 1,8 mg AS-3201 erhalten wurden.
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In
Vergleichsbeispiel 3 wurden Kapseln, in denen die Milchsäure in dem
oben genannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an
Lactose ersetzt worden war, hergestellt und verglichen.
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Die
Kapseln aus Beispiel 3 und Vergleichsbeispiel 3 wurden in eine Glasflasche
gegeben und die Flasche wurde mit einem Stopfen versiegelt, bei
50°C einen
Monat oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH
einen Monat lang gelagert. Die Menge der Abbauprodukte von AS-3201
wurde analysiert und der Abbauprozentsatz errechnet. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 3 gezeigt.
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Beispiel
4 und Vergleichsbeispiel 4
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AS-3201,
Lactose und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose wurden in
einen Wirbelschichtgranulator und einen Trockner gegeben und das
Gemisch wurde durch Besprühen
mit einer Citronensäurelösung in
einer 5%igen wässrigen
Hydroxypropylcelluloselösung
granuliert. Nach dem Trocknen wurde das resultierende Gemisch durch
ein 30 mesh-Sieb gesiebt und 1% AS-3201-enthaltende Pulver erhalten.
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In
Vergleichsbeispiel 4 wurden Pulver, in denen die Citronensäure in dem
oben genannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an
Lactose ersetzt worden war, hergestellt und verglichen.
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Die
Pulver aus Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel 4 wurden in eine Glasflasche
gegeben und die Flasche wurde mit einem Stopfen versiegelt, bei
50°C einen
Monat oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH
einen Monat lang gelagert. Die Menge der Abbauprodukte von AS-3201
wurde analysiert und der Abbauprozentsatz errechnet. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 4 gezeigt.
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Beispiel
5 und Vergleichsbeispiel 5
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AS-3201,
Lactose und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose wurden in
einen Wirbelschichtgranulator und Trockner eingebracht und das Gemisch
wurde durch Besprühen
mit einer Lösung
von Phosphorsäure
in einer 5%igen wässrigen
Hydroxypropylcelluloselösung
granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und anschließend mit
Magnesiumstearat versetzt und das resultierende Gemisch in einem
V-Mischer vermischt. Das Gemisch wurde auf einer Rotations-Tablettiermaschine
zu Tabletten mit 100 mg Gewicht und einem Gehalt von 1 mg AS-3201 verpresst.
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In
Vergleichsbeispiel 5 wurden Tabletten, in denen die Phosphorsäure in dem
oben genannten Formulierungsbeispiel durch die gleiche Menge an
Lactose ersetzt worden war, hergestellt und verglichen.
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Die
Tabletten aus Beispiel 5 und Vergleichsbeispiel 5 wurden in eine
Glasflasche gegeben und die Flasche wurde mit einem Stopfen versiegelt,
bei 50°C
einen Monat oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH einen Monat lang gelagert.
Die Menge der Abbauprodukte von AS-3201 wurde analysiert und der
Abbauprozentsatz errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle
5
Beispiel
6
Herstellung
von Tabletten: | |
AS-3201 | 20
g |
Weinsäure | 8
g |
Lactose | 732
g |
Niedrigsubstituierte
Hydroxypropylcellulose | 200
g |
Hydroxypropylcellulose | 20
g |
Magnesiumstearat | 20
g |
Gesamt | 1000 g |
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AS-3201
wurde unter Verwendung einer Single Truck Jet-Mühle (hergestellt von SEISHIN
ENTERPRISE Co., LTD.) mit einem Kompressionsluftdruck von 6 kgf/cm2 mikronisiert und das mikronisierte AS-3201
in einen Wirbelschichtgranulator und Trockner zusammen mit Lactose
und niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose eingebracht. Das
Gemisch wurde durch Besprühen
mit einer Lösung
von Weinsäure
in einer 5%igen wässrigen
Hydroxypropylcelluloselösung
granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und mit Magnesiumstearat
versetzt und das Gemisch wurde in einem V-Mischer gemischt. Das
Gemisch wurde auf einer Rotations-Tablettiermaschine zu Tabletten
mit einem Gewicht von 125 mg und einem Gehalt von 2,5 mg AS-3201
verpresst.
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Nach
dem einmonatigen Lagern der so erhaltenen Tabletten, wobei diese
entweder durch einen Stopfen versiegelt oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH
gelagert wurden, ergaben sich Abbau-Prozentsätze von 0,1% bzw. 0,8%. Beispiel
7
Herstellung
von Tabletten: | |
AS-3201 | 160
g |
Weinsäure | 8
g |
Lactose | 492
g |
Niedrigsubstituierte
Hydroxypropylcellulose | 300
g |
Hydroxypropylcellulose | 20
g |
Magnesiumstearat | 20
g |
Gesamt | 1000 g |
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In
der gleichen Weise wie in Beispiel 6 wurden Tabletten mit einem
Gewicht von 125 mg und einem Gehalt von 20 mg AS-3201 hergestellt.
Nach einmonatigem Lagern der so erhaltenen Tabletten mit Versiegelung
durch einen Stopfen oder ohne Stopfen bei 50°C–75% RH betrugen die Abbau-Prozentsätze 0,1%
bzw. 0,2%.
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GEWERBLICHE
ANWENDBARKEIT
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Wie
oben erläutert,
zeigt die AS-3201-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung der
vorliegenden Erfindung eine hervorragende Stabilität. Insbesondere
ist die Stabilität
in bemerkenswerter Weise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessert,
die AS-3201 in geringer Menge enthalten.