DE69306243T2

DE69306243T2 - Zusammensetzungen mit verzögerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69306243T2
Application number: DE69306243T
Authority: DE
Inventors: Matthew W Gray; Siva N Raman; Rodger L Smith
Original assignee: Mallinckrodt Veterinary Inc
Current assignee: Intervet Inc
Priority date: 1992-02-10
Filing date: 1993-02-09
Publication date: 1997-03-20
Anticipated expiration: 2013-02-10
Also published as: AU3661093A; EP0625900B1; ES2095045T3; WO1993015725A1; US5328697A; EP0625900A1; CN1075253A; TW272133B; NZ249658A; CA2129754A1; ATE145552T1; AU669884B2; CN1071113C; JPH08502020A; DK0625900T3; DE69306243D1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren für die verlängerte Freisetzung eines Arzneistoffes. Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung oder Vorrichtungen für die verzögerte Freisetzung von Arzneistoffen sind seit vielen Jahren im Einsatz. Solche Zusammensetzungen oder Vorrichtungen erhöhen die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe. Verschiedene Zusammensetzungen wurden entwickelt, jeweils mit unterschiedlichem Erfolg.
Zum Beispiel kennt man seit mindestens 1860 die Verwendung von arzneistoffhaltigen Pellets&sub1; bekannt als pelletförmige Körner. Siehe z.B. US 36,816. Pelletförmige Körner sind Pellets aus Zucker und Stärke. In der Folgezeit wurden diese arzneistoffhaltigen Pellets mit einem verdaubaren oder dispergierbaren Überzug zur verlängerten Freisetzung überzogen. Oft werden verschiedene Überzüge mit verschiedenen Freisetzungs-Charakteristika bei Pelletgruppen verwendet, die dann in einer einzelnen Gelatinekapsel kombiniert werden. Wie in US 3,119,742 beschrieben, zeigt dieses Verfahren den signifikanten Nachteil, daß es auf Arzneistoffe mit relativ geringen Dosen limitiert ist.
US 4,871,549 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung. Pellets, die ein Quellmittel enthalten, werden mit einer äußeren Membran überzogen. Das Quellmittel absorbiert Flüssigkeit und die äußere Membran bricht, wodurch der Arzneistoff rasch aus jedem Pellet freigesetzt wird.
EP-A-0338383 offenbart oral verabreichbare Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, bei denen ein einen Wirkstoff enthaltender Kern mit zwei oder mehr Schichten überzogen ist, von denen die eine eine saure Schicht ist und die andere eine Bindungsschicht ist, die ein pH-empfindliches Polymer und ein unlösliches Polymer enthält. Eine optionale Membranschicht kann ebenfalls zwischen dem Kern und der sauren Schicht vorgesehen sein.
Es besteht das Bedürfnis für neue und verbesserte Verfahren und Zusammensetzungen zur Verabreichung von Arzneistoffen mit einer verlängerten Freisetzung. Insbesondere im Hinblick auf Proteine, wie Somatotropine, die am wirksamsten sind, wenn sie über einen Zeitraum von Tagen oder Wochen verabreicht werden, besteht das Bedürfnis für solche Verfahren und Zusammensetzungen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren für die verlängerte Freisetzung von Arzneistoffen, einschließlich Proteinen. Eine bevorzugte Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfaßt pelletförmige Körner, die mit einem Arzneistoff überzogen sind, vorzugsweise einem Protein, wie Somatotropin, und am meisten bevorzugt Schweine-Somatotropin. Der Proteinüberzug umgibt die pelletförmigen Körner. In einer Ausführungsform umgibt eine primäre Überzugsschicht, enthaltend ein wasserlösliches Mittel, ausgewählt aus Glycin, Alanin und Saccharose, den Proteinüberzug. Eine zweite Überzugsschicht, typischerweise Wachs, umgibt die gesamte Vorrichtung.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine arzneistoffhaltige Tablette mit einer primären Überzugsschicht überzogen. Ein Sekundärüberzug überzieht den Primaruberzug.
Ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen, welches zur Vermittlung der verlängerten Freisetzung von Arzneistoffen, einschließlich Proteinen, wie Somatotropin, in der Lage ist, ist ebenfalls in offenbart. In diesem Verfahren wird der Arzneistoff auf pelletförmige Körner aufgezogen. Die Arzneistoff-überzogenen Körner werden mit einer Lösung aus einem wasserlöslichen Mittel, ausgewählt aus Glycin, Alanin und Saccharose, und zur Bereitstellung eines Korns mit einem Primaruberzug überzogen. Die Körner mit Primärüberzug werden dann mit einem Sekundärüberzug aus einer wasserunlöslichen Substanz, wie z.B. Wachs, unter Bereitstellung von Körner überzogen, die zur verlängerten Freisetzung des Arzneistoffes in der Lage sind. Wahlweise können diese Körner z.B. in Gelatinekapseln vereinigt werden.

Kurze Beschreibung der Abbildungen

Abbildung 1 zeigt in schematischer Form eine Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, wobei die Schichtbildung der Elemente der Zusammensetzung angegeben werden soll. Sie ist nicht repräsentativ für die relative Größe irgendeiner dieser Schichten, welche die Erfindung ausmachen.
Abbildung 2 zeigt eine schematische Abbildung einer alternativen Ausführungsform einer Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, welche die Schichtbildung der Elemente auf einer arzneistoffhaltigen Tablette andeuten soll. Sie ist nicht repräsentativ für die relative Größe irgendeiner dieser Schichten, welche die Erfindung ausmachen.

Detaillierte Beschreibung der besten Ausführungsform der Erfindung

Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung für die verlängerte Freisetzung von Arzneistoffen Zur Verfügung. Die Erfindung kann mit jeder Art Arzneistoff, welcher eine verzögerte Freisetzung erfordert, verwendet werden. Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff "Arzneistoff" Verbindungen zur Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Prävention einer Krankheit beim Menschen oder anderen Tieren. Siehe Lachman, et al, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed. (1986). Arzneistoffe, z.B. Metoclopramid oder Metoprololtartrat, können unter Verwendung der Erfindung verabreicht werden. Jedoch sind Proteine ein für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugter Arzneistofftyp. Somatotropin ist ein besonders bevorzugter Proteintyp. Schweine-Somatotropin ist das am meisten bevorzugte Somatotropin.
Wie hier verwendet, bedeutet Somatotropin ein Polypeptid, gleich ob natürlichen, synthetischen oder rekombinanten Ursprungs, mit einer chemischen Struktur und wachstumsfördernder Aktivität, von der der Fachmann weiß, daß sie typischerweise mit Somatotropin, das in der Hirnanhangsdrüse eines Tieres produziert wird, einhergeht. "Somatotropin" umfaßt solche natürliche Somatotropine, die durch die Hirnanhangsdrüse hergestellt oder durch einen genetisch manipulierten Mikroorganismus expremiert werden. Während Somatotropine aus allen Arten eingeschlossen sind, ist Schweine-Somatotropin (pST) eine bevorzugte Ausführungsform Eine bevorzugte Form von pST, Δ7-pST, welches eine Aminosäuresequenz entsprechend der gesamten Länge des Schweine-Somatotropins ohne die ersten sieben Aminosäuren des reifen Polypeptids hat, wird besonders zur Verwendung in der Erfindung in Erwägung gezogen. Δ7-pST ist in der europaischen Patentanmeldung Nr. 83305717.7, die hier unter Bezugnahme mitaufgenommen ist, offenbart. In der folgenden Beschreibung der Erfindung wird Somatotropin, sofern nicht anders angegeben, als repräsentatives Beispiel von Substanztypen verwendet, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren einsetzbar sind. Es ist selbstverständlich, daß diese Verwendung von Somatotropin nicht die Erfindung auf irgendeinen bestimmten Typ oder Klasse von Wirkstoff limitieren soll.
Im allgemeinen umfaßt die Zusammensetzung pelettförmige Körner, die mit Somatotropin überzogen worden sind. Sowohl pelettförmige Körner als auch deren Verwendung sind dem Fachmann bekannt. Typischerweise, und wie in der erfindungsgemäßen bevorzugten Ausführungsform verwendet, können pelettförmige Körner nach jedem, dem Fachmann bekannten geeigneten Verfahren aus einer Mischung von Saccharose und Stärke, wie z.B. aus ca. 1 bis 90 % Saccharose und 10 bis 99 % Stärke, vorzugsweise ca. 70 % Saccharose und 30 % Stärke, hergestellt werden. Für die erfindungsgemäßen Zwecke liegt der Größenbereich solcher pelettförmiger Körner vorzugsweise zwischen ca. 1 und 2000 µm. Am meisten bevorzugt werden Körner von ca. 700 bis 1700 µm verwendet.
Jede beliebige Menge Somatotropin kann auf den Körnern aufgebracht werden. Typischerweise ist die Menge eine therapeutisch wirksame Menge. Wie hier verwendet, bedeutet "pharmazeutisch wirksame Menge" eine Menge von Arzneistoff, die zur Induktion der erwünschten Reaktion in einem Tier wirksam ist. Eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffes ist entweder bekannt, oder kann leicht ohne unzumutbaren Aufwand durch den Fachmann festgestellt werden. Zum Beispiel liegt die pharmazeutisch wirksame Menge von Schweine-Somatotropin, ohne daß damit in irgendeiner Weise die Erfindung eingeschrankt werden soll, und nur zur Erläuterung, bei ca. 24 g bis ca. 120 g Schweine-Somatotropin pro Kilogramm Körner. Die erwünschte Somatotropinmenge kann in Wasser gelöst oder suspendiert werden. Wirksame Mengen erwünschter Exzipienten, wie Stabilisatoren oder Solubilisatoren, können mit umfaßt sein. Ein typischer Katalysator kann Saccharose sein, wogegen ein typischer Solubilisator EDTA sein kann. Die Somatotropin-Lösung oder -Suspension kann auf die Körner unter Verwendung eines Fluidbettbeschichters oder nach einem anderen geeigneten Verfahren aufgebracht werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Die Aufbringung der Somatotropin-Lösung oder -Suspension wird fortgesetzt, bis die Körner mit der erwünschten Menge Somatotropin überzogen sind. Die Bett- Temperatur kann variieren, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von ca. 37ºC bis 45ºC. Als Ergebnis dieses Schritts wird ein Somatotropin-überzogenes Korn gebildet.
Die Somatotropin-überzogenen Körner werden mit einer Primaruberzugsschicht beschichtet. Wie hier verwendet betrifft "Primärüberzugsschicht" das Überziehen des Materials direkt benachbart und außerhalb der Somatotropin-Schicht oder, wie im folgenden diskutiert, der Tablette. Wie hier verwendet, ist "die Primärüberzugsschicht" so definiert, daß sie ein wasserlösliches Mittel, ausgewählt aus Glycin, Alanin und Saccharose, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen wasserlöslichen Mittel, vorzugsweise in einer wäßrigen Lösung, miteinschließt. Glycin ist das für diesen Zweck bevorzugte Material. Zu Zwecken der Erläuterung wird im Rahmen dieser Offenbarung Glycin als repräsentativer Vertreter für dieses Material verwendet.
Eine wäßrige Lösung von Glycin kann auf die überzogenen Körner unter Verwendung eines Fluidbettbeschichters aufgebracht werden. Die Verwendung von Fluidbettbeschichtern ist dem Fachmann bekannt. Die Menge an Glycinlösung kann variieren, liegt jedoch typischerweise bei ca. 2 % bis zur Sättigungskonzentration, d.h. ca. 25 %, und ist vorzugsweise von ca. 5 % bis ca. 20 % am meisten bevorzugt ca. 15 Gew.-%. Wahlweise kann die Glycinlösung ein Bindemittel enthalten, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon unter Herstellung eines einheitlicheren, festeren Uberzugs. Jede erwünschte Menge Glycin kann aufgebracht werden. Typischerweise werden Menge von ca. 5 % bis ca. 20 Gew.-% aufgebracht. Am meisten bevorzugt wird Glycin auf die Körner aufgesprüht, bis es ca. 10 % des Gewichts des Korns ausmacht. Die Prozentangaben werden wie folgt bestimmt:
[Gewicht des Primärüberzugsmaterials] x 100/[Gewicht des Primärüberzugsmaterialsl + [Gewicht des Somatotropin-überzogenen Korns]
Dieser Schritt führt zur Bildung eines Glycin-überzogenen Somatotropinkorns.
Die Glycin-überzogenen Somatotropin-überzogenen Körner werden vorzugsweise mit einer Sekundärüberzugsschicht überzogen.
Wie hier verwendet, bedeutet "Sekundärüberzugsschicht" diejenige Schicht, die benachbart zur Primärüberzugsschicht, die die gesamte Vorrichtung umgibt und außerhalb von ihr ist. Typischerweise umfaßt die Sekundärüberzugsschicht ein wasserunlösliches Material, um so eine verlängerte Freisetzung des Arzneistoffes zu bewirken. Solche Materialien sind dem Fachmann bekannt und umfassen Wachse und Polymerüberzüge, wie z.B. Ethylcellulose oder Acrylpolymere. Für Implantat-Anwendungen ist eine Wachsmischung besonders bevorzugt. Wie hier verwendet soll "eine Wachsmischung" mindestens einen Wachstyp umfassen. Es kann jedes erwünschte Verhältnis an Wachsen ausgewählt werden. Zum Beispiel ist ein solches erwünschte Verhältnis ca. 80 % STEARINE (teilweise hydriertes Baumwollsamenöl) bis ca. 20 % Bienenwachs. Eine besonders bevorzugte Mischung ist ca. 70 % 80 % STEARINE und ca. 30 % Bienenwachs. Wahlweise kann eine Menge eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels zugegeben werden. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind dem Fachmann bekannt und umfassen ethoxylierte Mono- und Diglyceride, wie z.B. MAZOL 80 MGK und ähnliche. Die Menge kann im Bereich von ca. 0,01 bis ca. 20 Gew.-% der Sekundärüberzugsschicht liegen, und ist vorzugsweise ca. 0,02 % bis ca. 2 %. Andere geeignete wahlweise Additive für die Sekundärüberzugsschicht umfassen Polypropylenglykol oder Polyethylenglykol und ähnliche. Die Wachsmischung, einschließlich der erwünschten Additive, wird geschmolzen und kann auf die überzogenen Körner unter Verwendung eines Fluidbettbeschichters aufgebracht werden. Der Prozentsatz der Sekundärüberzugsschicht kann im Bereich von ca. 2 % bis 50 % vorzugsweise ca. 5 % bis 30 % des Gesamtgewichts des pelettförmigen Korns und aller der oben beschriebenen Überzüge liegen. Die Dicke und Zusammensetzung der Sekundärüberzugsschicht kann je nach dem, wie ein bestimmtes Freisetzungsprofil erreicht werden soll, verändert werden.
Unerwartet haben die Erfinder gefunden, daß die Interpolation der Primärüberzugsschicht zwischen dem Arzneistoffüberzug oder der Tablette und der Sekundärüberzugsschicht zu einer verlängerten Verzögerung des Bruchs des Sekundärüberzugs und der anschließenden Freisetzung des Arzneistoffes führt. Diese Verzögerung ist vollständig überraschend im Hinblick der Lehre des Standes der Technik, wonach die Verwendung von Glycin oder eines anderen osmotischen Mittels zu einem Quellen nach Wasserkontakt führen würde, welches einen vorzeitigen Bruch der Sekundärüberzugsschicht mit einer gleichzeitigen frühen Freisetzung des Arzneistoffes verursachen würde.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist in Abbildung 1 erläutert. Pelettförmige Körner 1 werden mit einem Arzneistoff 2 überzogen. Der Arzneistoffüberzug liegt unter einem Überzug der Primärüberzugsschicht 3. Die gesamte Vorrichtung ist mit der Sekundärüberzugsschicht 4 überzogen. Typischerweise ist der Arzneistoffüberzug 2 zum pelettformigen Korn 1 benachbart, durchdringt es und haftet darauf. Die Primärüberzugsschicht 3 umgibt den Arzneistoffüberzug 2 und haftet darauf. Die Sekundärüberzugsschicht 4 umgibt die Primärüberzugsschicht 3 und haftet darauf.
In einer alternativen Ausführungsform, wie in Abbildung 2 angegeben, ist eine arzneistoffhaltige Tablette 5 mit einer Primaruberzugsschicht 3 und einer Sekundärüberzugsschicht 4 überzogen. Die Tablette kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel, wie im folgenden Beispiel 7 erläutert, kann der Arzneistoff mit einer oder mehreren konventionellen Grundlagen, Füllstoffen und/oder Exzipienten vermischt werden, und dann in Tabletten granuliert und geformt werden. Alternativ können die Tabletten durch Kombination pelettförmiger Körner mit einem Arzneistoff gebildet werden. Mit einem Arzneistoff überzogene Körner können zur Bildung der Tablette verwendet werden, oder Körner ohne Überzug können pulverisiert werden und mit einem Arzneistoff während der Tablettenherstellung vereinigt werden. In beiden Fällen werden Standardtabletten- Herstellungsverfahren eingesetzt. Techniken zur Herstellung von Tabletten sind bekannt und kein Teil dieser Erfindung. Nach Herstellung der Tablette kann sie mit der Primärüberzugsschicht 3 überzogen werden, die die gesamte Tablette umgibt und auf ihr anhaftet. Die Sekundärüberzugsschicht 4 umgibt die Primärüberzugsschicht und haftet auf ihr.
Die Primärüberzug-beschichteten Körner oder Tabletten bilden, was als "Kern" der Zusammensetzung definiert ist. Vorzugsweise enthält der Kern der Zusammensetzung mindestens ca. 40 % wasserlösliche Materialien.
Körner oder Tabletten, die der Reihe nach, wie hier beschrieben, überzogen wurden, können einzeln oder in Kombination mit verschiedenen Typen von implantierten, oralen oder parenteralen Formen der Verabreichung, die im Stand der Technik bekannt sind, verwendet werden. Alternativ können Körner mit variierenden Mengen an Primär- und Sekundärüberzügen in einer wasserlöslichen Kapsel für die Verabreichung kombiniert werden. Der Einsatz von Körnern mit variierenden Überzugsmengen in einer einzelnen Kapsel erlaubt die Auswahl eines noch größeren Freisetzungszeitraums. Geeignete wasserlösliche Kapseln umfassen Gelative, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose oder andere, dem Fachmann bekannte Kapseln. In einer Ausführungsform können solche Körner zur Förderung von Wachstum bei Tieren eingesetzt werden. Typischerweise werden wachstumsfördernde Somatotropin-Mengen, deren Menge leicht durch den Fachmann bestimmt werden kann, einem Tier mit geeigneten Verabreichungsmitteln, z.B. solchen, wie hier beschrieben, verabreicht.
Nach allgemeiner Beschreibung der Erfindung folgen nunmehr die nichtlimitierenden Beispiele zur Erläuterung.

BEISPIELE

Beispiel 1

Schweineserumalbumin (Porcine serum albumin (PSA)) (200 g; bezogen von Miles Laboratories, Elkhart, IN) wurde in 1800 ml sterilem Wasser (bezogen von Abbott Laboratories) gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Rate von 8 g/min auf 963 g pelettförmiger Körner (Größe: 1400 - 1700 µm) unter Verwendung eines Glatt GPCG-1 Fluidbettbeschichters gesprüht. Der Beschichter wurde mit einem Wurster-Säulen-Insert mit einer Partitionshöhe von 15 mm ausgestattet. Die Lufteinlaßtemperatur wurde auf 65ºC eingestellt. Die Produktionsbett-Temperatur war ca. 38 bis 43ºC und der Atomisierungsluftdruck wurde auf ca. 3 bar eingestellt. Die Prozeßausbeute war ca. 50 %. Die erhaltenen, mit PSA beschichteten pelettformigen Körner werden als "PSA-Körner" in den folgenden Beispielen bezeichnet. Der Prozentsatz der PSA-Beladung wurde durch Extraktion von PSA aus 200 mg PSA- Körnern mit 8 ml Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS, pH 7,4) und Analyse der Lösung durch UV/Vis-Spektroskopie bestimmt. Es wurde eine Beladung von 11,2 ± 0,16 % Gew.-% gefunden.

Beispiel 2

Die in Beispiel 1 hergestellten PSA-Körner wurden mit Wachs überzogen. Zur Konservierung aus den PSA-Körnern wurden getrocknete pelettförmige Körner als Füllstoffkörner verwendet. PSA-Körner (100 g) wurden mit 1,4 kg Füllstoffkörnern vermischt und in einen Beschichter gegeben. Eine Mischung von STEARINE -Wachs (70 Gewichtsteile), Bienenwachs (30 Gewichtsteile) und 0,1 Teil MAZOL 80 MGK (ein oberflächenaktives Mittel) wurden geschmolzen und auf die Körner unter Verwendung der in Beispiel 1 erwähnten Maschinenkonfiguration gesprüht. Die Verfahrensparameter sind in Tabelle 1 aufgelistet. Dieses Beispiel stellt ein Kontrollsystem dar.
Die Prozeßausbeute war 93 % und der Wachsüberzug wurde zu 24,8 ± 0,5 Gew.-% bestimmt. Die in vitro-Freisetzung des PSA wurde unter Verwendung von UV-Spektroskopie überwacht, und es wurden ca. 94 % des Proteins in einer Stunde freigesetzt. TABELLE 1

Beispiel 3

PSA-Körner (ca. 100 g), hergestellt wie in Beispiel 1, wurden mit 1 kg pelettförmiger Körner (Füllstoffe) im Glatt GPCG-1- Beschichter fluidisiert und mit 15 % wäßriger Lösung von Glycin, enthaltend 1 % Polyvinylpyrrolidon, besprüht. Die Sprührate war 6 g/min. Die Lufteinlaßtemperatur war 66ºC und die Produktbett-Temperatur 49ºC. Der Prozentsatz Glycin wurde zu ca. 9,7 Gew.-% geschätzt. Die Prozeßausbeute war 65 %. Das erhaltene produkt("PSA-Glycinkörner") wurde dann mit Wachs wie in Beispiel 2 unter Erhalt eines Wachsüberzugsgewicht von 28,2 ± 0,7 % überzogen. Die Prozeßausbeute war 96 %. Das erhaltene Produkt wurde als "PSA-Glycin-Wachskörner" bezeichnet. Das in vitro- Freisetzungsprofil der PSA-Glycin-Wachskörner wurde wie folgt bestimmt: 200 mg PSA-Glycin-Wachskörner wurden jeweils in fünf Kulturröhrchen, enthaltend 5 ml PBS bei pH 7,4 gegeben. Die Röhrchen wurden in Wasserbad bei 37ºC geschüttelt. In periodischen Zeiträumen wurden die Pufferlösungen für die UV- Analyse dekantiert und durch frisches PBS ersetzt. Die Absorption bei 278 nm wurde zur Messung der Proteinkonzentration verwendet. Die kumulative Menge des freigesetzten Proteins ist in Tabelle 2 angegeben. Aus dem Vergleich der Freisetzungsprofile der Proben aus den Beispielen 2 und 3 wird offensichtlich, daß die Freisetzung von Protein bei den PSA-Glycin-Wachskörnern mehr verzögert war als sie bei den PSA-Wachskörnern verzögert war. TABELLE 2 Freisetzungsprofil für PSA-Glycin-Wachskörner

Beispiel 4

Eine wäßrige Suspension (1727 g), enthaltend Zinkkomplexiertes rpST (Zn-rpST) (ca. 24 g) wurde nach dem in der europäischen Patentanmeldung 0277043 beschriebenen Verfahren hergestellt und Polyvinylpyrrolidon (4,7 g) wurde auf die pelettförmigen Körner (1 kg; 1400 - 1700 µm) wie in Beispiel 1 aufgebracht. Die Lufteinlaßtemperatur wurde auf 55ºC gehalten und die Produktbett-Temperatur während des Beschichtungsprozesses bei 40ºC. Die Sprührate war ca. 8 - 10 gimin. Am Ende des Laufes wurden 1000 g Körner, enthaltend pST ("pST-Körner") erhalten. Die Prozeßausbeute war 87 %. Die pST-Körner (950 g) wurden ferner mit einer wäßrigen Suspension (5492 g), enthaltend Zn-rpST (ca. 96 g) und PVP (9,6 g) beschichtet. Die Prozeßausbeute war ca. 79 %. Es ist selbstverständlich, daß der weitere Überzug optional war.

Beispiel 5

100 g pST-Körner, die wie in Beispiel 4 hergestellt wurden, wurden mit pelettförmigen Körnern (900 g; als Füllstoffe verwendet) in einem Glatt GPCG-1-Fluidbettbeschichter vermischt und mit Wachs (STEARINE /Bienenwachs/MAZOL 70/30/0,1 Gewichtsteile überzogen. Die Menge des aufgebrachten Wachses war 230 g und das Gewicht des Wachsüberzugs wurde zu 17,0 ± 0,2 % bestimmt. Die Freisetzung von pST aus den "pST-Wachskörnern" wurde wie in Beispiel 3 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 wiedergegeben. Beispiel 5 bedeutet ein Kontrollsystem.

Beispiel 6

50 g von wie in Beispiel 4 hergestellten pST-Körnern wurden mit 950 g pelettförmigen Körnern (Füllstoffe) vermischt und mit einer wäßrigen Glycinlösung beschichtet. Die wäßrige Glycinlösung wurde durch Lösen von 300 g Glycin und 20,1 g PVP in 2 kg DI-Wasser hergestellt. Nach Abschluß der Beschichtung wurden insgesamt 1319 g des Produkts ("pST- Glycinkörner") erhalten. Die pST-Glycinkörner wurden von den Füllstoffkörnern abgetrennt.
Wachsüberziehen der pST-Glycinkörner erfolgte durch Vermischen von 60 g der pST-Glycinkörner mit 1 kg Füllstoffkörnern und Sprayüberzug der Mischung mit Wachs. Die Wachs zusammensetzung war STEARINE /Bienenwachs /MAZOL /70/30/0,1 Gewichtsteile und die aufgebrachte Menge an Wachs war 230 g. Das Wachsüberzugsgewicht auf den Körnern wurde zu 14,2 ± 0,4 % bestimmt. Die Freisetzung von pST aus den "pST- Glycin-Wachskörnern" wurde wie in Beispiel 3 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Freisetzung von pST ist langsamer als wenn die Primärüberzugsschicht aus Glycin vorliegt. TABELLE 3 Freisetzungsdaten für Proben aus den Beispielen 5 & 6 (n.b. bedeutet: nicht bestimmt)

Beispiel 7

Eine Mischung von Zn-rpST, Arginin, Saccharose und Carboxymethylcellulose (CMC; Natriumsalz) wurde mit Wasser granuliert und unter Erhalt von Granula mit der Endzusammensetzung von 20/37/37/6 Gewichtsteilen (pST/Arginin/Saccharose/CMC) getrocknet. Das Pulver wurde dann mit Magnesiumstearat vermischt und in einer B-2-Stokes- Tablettenpresse gepreßt. Die Tabletten hatten ein Durchmesser von ca. 2,3 mm und ein mittleres Gewicht von ca. 10 mg.
20 g der Tabletten wurden mit 1 kg pelettförmiger Körner (Durchmesser 1,7 - 2,0 mm) in einem Glatt-GPCG-1- Fluidbettbeschichter vermischt und mit einer Wachszusammensetzung aus STEARINE /Bienenwachs/MAZOL (80/20/1 Gewichtsteile) sprühbeschichtet. Die Körner wurden zur Füllung des Betts des Fluidbettbeschichters verwendet.
Das Gewicht des Wachsüberzugs wurde zu ca. 14 Gew.-% bestimmt.
Dreißig (30) Tabletten wurden willkürlich aus dem Batch von ca. 20 g Wachs-beschichteter Tabletten ausgewählt. Jede der 30 Tabletten wurde in ein Kulturröhrchen gegeben, das mit 4 ml PBS gefüllt war. Die Röhrchen wurden in einem Wasserbad bei 37ºC geschüttelt. Die Integrität der Überzüge wurde durch Prüfen der überzogenen Tabletten in periodischen Zeiträumen bestimmt (alle 1 bis 2 Stunden am Anfang und ca. alle 4 Stunden danach). Die Aufbruchzeit wurde bestimmt durch mitteln der Beobachtungszeit vor dem Bruch und der Zeit, nach der der Bruch zuerst bemerkt wurde. Aus diesen Daten ist es möglich, den 25., 50. und 75. Prozentsatzwert für die Aufbruchszeit der von der Gruppe von beschichteten Tabletten zu berechnen. Der 25. Prozentsatzwert bedeutet die Zeit, bei der 25 % der Tabletten aufgebrochen sind. Dieses Beispiel erläutert eine Kontrolle. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Beispiel 8

Die in Beispiel 7 hergestellten Tabletten wurden für die Beschichtung mit Glycin verwendet. Eine wäßrige Lösung von Glycin wurde durch Lösen von Glycin und PVT in DI-Wasser hergestellt. 20 g der Tabletten wurden zusammen mit 1 kg pelettförmiger Körner (Durchmesser 1,7 bis 2,0 mm) in einem Glatt-GPCG-1-Beschichter fluidisiert. Die Glyinlösung wurde auf die Mischung von Tabletten und Körnern gesprüht unter Erhalt eines Glycingehalts von ca. 8 Gew.-%. Die Glycinbeschichteten Tabletten und die pelettförmigen Körner (Füllstoffe) wurden dann mit STEARINE /Bienenwachs/MAZOL (80/20/1 Gewichtsteile) unter Erhalt eines Wachsüberzugsgewichts von 14 % überzogen. Das Aufbruchprofil wurde wie in Beispiel 7 für 30 Wachs-überzogene Tabletten bestimmt, die willkürlich aus diesem Batch ausgewählt wurden. Die Daten sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Beispiel 9

Eine Mischung von Zn-rpST, Arginin, Saccharose und Polyvinylpyrrolidon (PV) wurde mit Wasser granuliert und unter Erhalt von Granula mit der Zusammensetzung 31/31/31/6 Gewichtsteile getrocknet. Die Granula wurden mit Magnesiumstearat vermischt und unter Erhalt von Tabletten mit einem Durchmesser von ca. 2,3 mm und einem Gewicht von ca. 10 mg verpreßt.
Vier Gramm der Tabletten wurden mit 1 kg nicht-pelettförmiger Körner (als Füllstoff) in einem Glatt-GPCG-1- Fluidbettbeschichter vermischt und mit Wachs besprüht. Die Wachsmischung hatte eine Zusammensetzung von STEARINE /Bienenwachs/MAZOL von (70/30/0,1 Gewichtsteile). Das Wachsüberzugsgewicht war ca. 15 %. Dieses Beispiel bedeutet eine Kontrolle. Das Aufbruchprofil von 30 Tabletten wurde wie in Beispiel 7 bestimmt, und die Daten sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Beispiel 10

Wie in Beispiel 9 hergestellte Tabletten wurden mit Glycin überzogen. Das Verfahren, nach dem man arbeitete, war ähnlich zu dem wie in Beispiel 8. Die Glyin-beschichteten Tabletten wurden dann mit einer Wachsmischung wie in Beispiel 9 überzogen. Das Wachsüberzugsgewicht war ca. 15 %. Das Aufbruchprofil der 30 Tabletten, die so beschichtet waren, wurde wie in Beispiel 7 bestimmt, und die Daten sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Beispiel 11

L-Alanin wurde auf Tabletten beschichtet, die wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt wurden. Das Überziehen erfolgte wie nach dem Verfahren in Beispiel 8. Anschließend wurden die Tabletten mit Wachs wie in Beispiel 9 überzogen. Das Aufbruchprofil der 30 Tabletten wurde dann wie in Beispiel 7 bestimmt, und die Daten sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Beispiel 12 (nicht von den Ansprüchen umfaßt)

Es wurde nach dem Verfahren wie in Beispiel 8 gearbeitet, wobei L-Weinsäure auf Tabletten aufgezogen wurde, die wie in Beispiel 9 hergestellt wurden. Anschließend wurden sie mit Wachs wie in Beispiel 9 beschichtet. Das Aufbruchprofil von 30 Tabletten wurde bestimmt, und die Daten sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Beispiel 13

Man arbeitete nach dem Verfahren wie in Beispiel 8 unter Überziehen von Saccharose auf Tabletten, die wie in Beispiel 9 hergestellt wurden. Anschließend wurden die Tabletten mit Wachs wie in Beispiel 9 überzogen. Das Aufbruchprofil von 30 Tabletten wurde bestimmt, und die Daten sind in Tabelle 4 wiedergegeben. TABELLE 4 Aufbruchzeit-Daten für die Beispiele 7 - 13
Die Daten in Tabelle 4 legen nahe, daß das Vorliegen der Primaruberzugsschicht die Freisetzung des Proteins verzögert. Tabletten, die Somatotropin enthalten und nur mit Wachs überzogen sind und ohne eine Primärüberzugsschicht, brauchten nur 9,5 Stunden, um eine 75%ige Aufbruchrate zu erreichen. Wenn eine Primärüberzugsschicht aus Glycin auf diese Tabletten aufgebracht wurde, wie in Beispiel 8, dauerte es 42,5 Stunden, um eine 75%ige Aufbruchrate zu erreichen.

Beispiel 14

Pelettformige Körner (ca. 72 % Saccharose und ca. 28 % Stärke), bezogen von Paular Corporation, NJ, wurden gemahlen und zu < 150 µm gesiebt. Das Pulver wurde dann mit Metoclopramid und Natriumcarboxymethylcellulose vermischt. Die Mischung wurde mit Wasser granuliert und unter Erhalt von Granula mit einer Endzusammensetzung (Metoclopramid/Saccharose/Stärke/CMC) von 20/53/21/6 Gewichtsteilen getrocknet. Die Granula wurden mit 1 % Magnesiumstearat vermischt und in einer Stokes-B-2-Tablettenpresse unter Verwendung von 2,3 mm (Durchmesser) konkaven Vertiefungen gepreßt. Die Metoclopramid-Tabletten hatten ein mittleres Gewicht von ca. 11 mg: Zehn Gramm Metoclopramid-Tabletten wurden mit 1 kg pelettförmiger Körner (Durchmesser 1,7 - 2,0 mm) vermischt und mit Wachs wie in Beispiel 7 überzogen. Die Zusammensetzung der Wachsmischung war STEARINE /Bienenwachs/MAZOL (80/20/1 Gewichtsteile). Das Wachsüberzugsgewicht wurde zu ca. 14 Gew.-% bestimmt. Dieses Beispiel stellt eine Kontrolle dar. Die Aufbruchsprofile für die überzogenen Tabletten wurden wie in Beispiel 7 bestimmt. Die Daten sind in Tabelle 5 wiedergegeben.

Beispiel 15

Zehn Gramm Metoclopramid-Tabletten wurden mit 1 kg pelettförmiger Körner (Durchmesser 1,0 - 1,2 mm) in einem Glatt-GPCG-1-Beschichter vermischt. Unter Verwendung des Verfahrens wie in Beispiel 8 wurde eine wäßrige Lösung aus Glycin unter Erhalt eines Glycingehalts von ca 8 Gew.-% aufgebracht. Diese Glycin-überzogene Mischung von Tabletten und pelettförmigen Körnern wurde dann mit Wachs unter Verwendung der gleichen Zusammensetzung und dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 14 überzogen. Das Wachsüberzugsgewicht wurde zu 14 Gew.-% bestimmt. Die Aufbruchprofile für die überzogenen Tabletten wurden wie in Beispiel 7 bestimmt. Die Daten sind in Tabelle 5 wiedergegeben.

Beispiel 16 (nicht von den Ansprüchen umfaßt)

Dieses Verfahren in Beispiel 15 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß L-Milchsäure anstelle von Glycin verwendet wurde. Die Menge an überzogener Milchsäure war ca. 10 Gew.-%. Das Wachsüberzugsgewicht war ca. 14 %. Die Aufbruchzeit-Daten sind in Tabelle 5 wiedergegeben.

Beispiel 17

Metoprololtartratsalz wurde mit pulverförmigen, pelettformigen Körnern und CMC nach dem gleichen Verfahren wie für die Metocloprämid-Tabletten wie in Beispiel 14 granuliert. Die Zusammensetzung der Tablettenmatrix war: Metoprololtartrat/Saccharose/Stärke/CMC 20/53/21/6 Gewichtsteilen. Fünf Gramm Metoprololtartrat-Tabletten wurden mit der gleichen Wachsmischung überzogen, nach dem Verfahren wie in Beispiel 14. Dieses Beispiel stellt eine Kontrolle dar. Aufbruchprofile wurden wie in Beispiel 7 bestimmt. Die Daten sind in Tabelle 5 wiedergegeben.

Beispiel 18

Fünf Gramm Metoprololtartrat-Tabletten wurden mit Glycin beschichtet und anschließend mit Wachs, wie in Beispiel 15 beschrieben, überzogen. Das Wachsüberzugsgewicht wurde zu ca.
14 % bestimmt. Das Aufbruchprofil wurde wie in Beispiel 7 bestimmt. Die Daten sind in Tabelle 5 wiedergegeben.

Beispiel 19 (nicht von den Ansprüchen umfaßt)

Es wurde das Verfahren aus Beispiel 16 angewandt, um Metoprololtartrat-Tabletten mit L-Weinsäure zu beschichten und sie ferner mit Wachs zu überziehen. Das Wachsüberzugsgewicht war ca. 14 % und die Menge an Weinsäureüberzug war ca. 10 %. Die Aufbruchzeit-Daten sind in Tabelle 5 wiedergegeben. TABELLE 5 Aufbruchzeit-Daten für die Beispiele 14 - 19
Wie diese Tabelle nahelegt, war die Freisetzung des Arzneistoffes in Gegenwart von Glycin verzögert.

Claims

1. Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung eines Arzneistoffes aus einem pelletförmigen, mit einem Arzneistoff überzogenen Korn, oder einer arzneistoffhaltigen Tablette, einer primären Überzugsschicht, die eine Verbindung ausgewählt aus Glycin, Alanin und Saccharose enthält, und einer zweiten Überzugsschicht, wobei die erste Überzugsschicht zwischen dem Arzneistoff-überzogenen Korn oder der Tablette und der zweiten Überzugsschicht angeordnet ist.

2. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung für die verlängerte Freisetzung eines Arzneistoffes, umfassend die Schritte:

(a) Überziehen der pelletförmigen Körner mit dem Arzneistoff unter Ausbildung von Arzneistoffüberzogenen Körner,

(b) Besprühen der Arzneistoff-überzogenen Körner mit einer primären Überzugsschicht, die ein wasserlösliches Mittel, ausgewählt aus Glycin, Alanin und Saccharose enthält, unter wesentlicher Verkapselung der Arzneistoff-überzogenen Körner in einem primären Überzug, und anschließend

(c) Überziehen der erhaltenen überzogenen Körner mit einer zweiten Überzugsschicht, die ein wasserunlösliches Mittel unter Bereitstellung der Zusammensetzung enthält.

3. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Arzneistoff Metoclopramid enthält.

4. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Arzneistoff Metoprololtartrat enthält.

5. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Arzneistoff ein Protein enthält.

6. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 5, worin das Protein Somatotropin enthält.

7. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 6, worin das Somatotropin Schweine-Somatotropin enthält.

8. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 7, worin die primäre Überzugssschicht ca. 2 bis ca. 50 Gew.-% an der Zusammensetzung enthält.

9. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die primäre Überzugsschicht Glycin enthält.

10. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die primäre Überzugsschicht ferner ein Bindemittel enthält.

11. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 10, worin das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon enthält.

12. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 8, worin die zweite Überzugsschicht Wachs enthält.

13. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 12, worin die zweite Überzugsschicht ferner ein oberflächenaktives Mittel enthält.

14. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 12, worin das Wachs eine Wachsmischung enthält, die teilweise hydriertes Baumwollsamenöl und Bienenwachs in einem Verhältnis von ca. 70 % teilweise hydriertes Baumwollsamenöl zu ca. 30 % Bienenwachs umfaßt.

15. Zusammensetzung oder Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Zusammensetzung in einer wasserlöslichen Kapsel verkapselt ist.

16. Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung von Schweine-Somatotropin, umfassend ein pelletförmiges Korn oder eine Tablette, die mit Schweine-Somatotropin überzogen sind, eine Schicht von Glycin und eine Schicht einer Wachsmischung, wobei die Glycinschicht zwischen dem Schweine- Somatotropin und der Wachsmischung angeordnet ist.

17. Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung eines Arzneistoffes, welche eine Tablette aus einer Kombination des Arzneistoffes und einem geeigneten Exzipienten, eine primäre Überzugsschicht, die eine Verbindung, ausgewählt aus Glycin, Alanin und Saccharose enthält, und eine zweite Überzugsschicht umfaßt, worin die erste Uberzugsschicht zwischen der Tablette und der zweiten Überzugsschicht angeordnet ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin der Arzneistoff Somatotropin ist, die primäre Schicht Glycin enthält, und die sekundäre Schicht eine Wachsmischung enthält.

19. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit der Fähigkeit zur verlängerten Freisetzung von Schweine-Somatotropin, umfassend:

(a) Besprühen eines pelletförmigen Korns mit einer Größe im Bereich von ca. 1400 bis ca. 1700 µm mit einer wäßrigen Lösung von Schweine-Somatotropin unter Erhalt eines pelettförmigen, mit Schweine-Somatotropin überzogenen Korns,

(b) Besprühen des pelettförmigen, mit Schweine-Somatotropin überzogenen Korns mit einer wäßrigen Lösung von ca. 15 % Glycin, die ca. 1 % Polyvinylpyrrolidon enthält, so daß das Glycin ca. 9 Gew.-% an dem pelettförmigen, mit Überzug versehenen Korn enthält, und

(c) Überziehen des Korns aus Schritt (b) mit einer Wachsmischung aus ca. 50 - 80 % teilweise hydriertem Baumwollsamenöl, und ca. 20 - 50 % Bienenwachs, so daß die Wachsmischung ca. 5 bis 30 Gew.-% an der Zusammensetzung enthält.

20. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung für die verlängerte Freisetzung eines Arzneistoffes, welche das Vereinigen des Arzneistoffes mit einem geeigneten Exzipienten, Formen der Kombination in eine Tablette, Überziehen der arzneistoffhaltigen Tablette mit einer primären Überzugsschicht, die eine Verbindung, ausgewählt aus Glycin, Alanin und Saccharose enthält, und nach Überziehen mit der ersten Überzugsschicht, Überziehen der Tablette mit einer zweiten Überzugsschicht.

21. Verfahren nach Anspruch 20, worin der Arzneistoff in pelettförmigen Körner eingeschlossen ist.

22. Nicht-therapeutisches Verfahren zur Förderung des Wachstums in einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer wachstumsfördernden Menge der Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 an den Säuger.