DE69915478T2

DE69915478T2 - Geschmacksmaskierung mittels croscarmellose

Info

Publication number: DE69915478T2
Application number: DE1999615478
Authority: DE
Inventors: Michael Augello; M. Sheila DELL; E. George REIER; J. Howard STAMATO; Lynn M. Dimemmo
Original assignee: RP Scherer Technologies LLC
Current assignee: RP Scherer Technologies LLC
Priority date: 1998-07-08
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2019-07-09
Also published as: ATE261299T1; ES2217774T3; EP1094788A1; CA2336570C; DK1094788T3; US6099865A; DE69915478D1; WO2000002536A1; EP1094788A4; CA2336570A1; EP1094788B1; PT1094788E

Description

Gebiet der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Croscarmellose-Natrium zum Beschichten bitter schmeckender Wirkstoffe auf eine Weise, die den bitteren Geschmack dieser Materialien maskiert. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine partikuläre, geschmacksmaskierte pharmazeutische Zusammensetzung, worin Partikel eines pharmazeutisch aktiven Mittels mit Croscarmellose-Natrium beschichtet sind. Er betrifft auch geschmacksmaskierte pharmazeutische Tabletten, die daraus hergestellt werden, worin der durch Croscarmellose-Natrium verliehene schnelle Zerfall von Tabletten, erhalten bleibt. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der partikulären, geschmacksmaskierten pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
Croscarmellose-Natrium wurde in der pharmazeutischen Industrie verbreitet als ein Dispergier- und Zerfallsbeschleuniger verwendet. Es ist bekannt, dass es als ein "Superzerfallsbeschleuniger" für pharmazeutische Tabletten verwendet wurde, bei denen ein schneller Zerfall und/oder eine schnelle Dispersion erforderlich sind, um pharmazeutische Wirkstoffe unverzüglich physiologisch verfügbar zu machen. Croscarmellose wird in der Regel in solchen Applikationen in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien, wie zum Beispiel Bindemitteln, Gleitmitteln, Dispergiermitteln, oberflächenaktiven Mitteln und dergleichen verwendet, von denen alle dem Durchschnittsfachmann zur Formulierung pharmazeutisch aktiver Mittel weithin bekannt sind.
Bitter schmeckende, pharmazeutisch aktive Mittel sind besonders schwer schmackhaft zu machen, wenn sie in tablettierte Dosierungsformen gegeben werden. Es wurden im Fach umfangreiche Forschung durchgeführt und viele Verfahren eingesetzt, um den Geschmack bitter schmeckender Pharmazeutika ohne Verzögerung der physiologischen Verfügbarkeit der bitter schmeckenden Wirkstoffe zu maskieren. Weithin bekannte Verfahren zum Geschmacksmaskieren haben im Allgemeinen die Beschichtung der Partikel des Wirkstoffs und/oder der Tablette, die einen derartigen Wirkstoff enthält, mit verschiedenen Beschichtungsmaterialien oder Kombinationen von Beschichtungsmaterialien, von denen bei vielen oder den meisten, die Wasserlöslichkeit eingeschränkt ist und deshalb von organischen Medien appliziert werden, beinhaltet. US-A-5 320 848 offenbart kaubare Zusammensetzungen zur oralen Abgabe geschmacksmaskierter Arzneimittel, umfassend eine Matrix für die ungenießbaren Arzneimittel, die in einer Lipidbeschichtung dispergiert sind; die Matrix besteht aus Granuliermitteln, einem Dispergiermittel, wie zum Beispiel Croscarmellose-Natrium und Zusatzstoffen. Je wasserlöslicher solche Beschichtungen einerseits jedoch sind, um so weniger wirksam sind sie bei der Geschmacksmaskierung und andererseits, je weniger wasserlöslich sie sind, um so mehr tendieren sie dazu, die physiologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs zu verzögern. Um darüber hinaus sowohl raschen Zerfall als auch eine Geschmacksmaskierung zu erreichen, ist es notwendig gewesen, sowohl eine Beschichtung als auch einen Zerfallsbeschleuniger oder einen Superzerfallsbeschleuniger, wie zum Beispiel Croscarmellose-Natrium in der Tablettenformulierung zu verwenden. Dies ist durch die Erfordernis von sowohl eines Beschichtungsschrittes als auch das Zufügen relativ kostspieliger Zerfallsbeschleuniger äußerst kostspielig. Demgemäß besteht ein ständiger Bedarf an weniger kostspieligen und wirksameren Verfahren zum Erlangen der Geschmacksmaskierung, während gleichzeitig eine unverzügliche physiologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs gewährleistet ist. Es ist ein weiterer erfindungsgemäßer Vorteil, dass die hierin eingesetzte Beschichtungslösung vollständig wässrig ist, so dass kein organischer Rückstand in den beschichteten Partikeln zurückbleibt.
Es wurde nun festgestellt, dass diese und andere erfindungsgemäße Aufgaben durch Verwendung von Croscarmellose-Natrium, sowohl als ein Beschichtungsmittel als auch einen Zerfallsbeschleuniger erreicht werden können, wodurch die Notwendigkeit zur Verwendung getrennter Beschichtung und Zerfallsbeschleuniger in Tablettierformulierungen eliminiert werden. Es wurde weiter festgestellt, dass sowohl die Partikelgröße des Wirkstoffs als auch das verwendete Verfahren zum Beschichten des Wirkstoffs eine wichtige Rolle bei der Fähigkeit der Verwendung von Croscarmellose-Natrium spielen, um beiden Funktionen zu dienen. Diese Befunde sind besonders überraschend und unerwartet angesichts der Tatsache, dass Croscarmellose-Natrium bisher nicht als ein Mittel zur Geschmacksmaskierung verwendet wurde.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Es wird demgemäß nach einem ersten erfindungsgemäßen Aspekt eine partikuläre, geschmacksmaskierte pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend ein Substrat, das im Wesentlichen aus Partikeln eines pharmazeutisch aktiven Mittels mit einem unangenehm bitteren Geschmack besteht, das mit einer geschmacksmaskierenden Menge von Croscarmellose-Natrium beschichtet ist, wobei die Menge der Beschichtung im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Substrat liegt.
Es wird gemäß einem zweiten erfindungsgemäßen Aspekt ein Verfahren zum Maskieren des bitteren Geschmacks eines pharmazeutischen Wirkstoffs ohne getrennte Beschichtungsmittel und Zerfallsbeschleuniger bereitgestellt, das Folgendes umfasst:

(a) Fluidisieren in einem Wirbelbett-Beschichtungsapparat eines Substrats mit einer Partikelgröße im Bereich von 50 bis 500 μm (Mikron), bestehend im Wesentlichen aus einem unangenehm bitter schmeckenden pharmazeutisch aktiven Mittel;
(b) Sprühen in genanntes Wirbelbett einer wässrigen Lösung aus Croscarmellose-Natrium einer Menge im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% von genanntem Substrat; und
(c) Rückgewinnung einer geschmacksmaskierten beschichteten pharmazeutischen Zusammensetzung, bestehend im Wesentlichen aus genanntem pharmazeutisch aktivem Mittel, das mit einer geschmacksmaskierenden Menge von Croscarmellose-Natrium beschichtet ist.

In einer noch weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine geschmacksmaskierte pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, umfassend eine Tablette zur oralen Verabreichung, bestehend im Wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge der partikulären Zusammensetzung des vorstehend beschriebenen beschichteten Wirkstoffs in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien, worin Croscarmellose-Natrium sowohl als geschmacksmaskierendes Mittel als auch Dispergiermittel ohne die Notwendigkeit für zusätzliche Dispergier- oder Beschichtungsmittel oder -schritte dient.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Gemäß dem ersten erfindungsgemäßen Aspekt umfasst die partikuläre, geschmacksmaskierte pharmazeutische Zusammensetzung Partikel eines pharmazeutisch aktiven Mittels mit einem unangenehm bitteren Geschmack, worin die Partikel des pharmazeutisch aktiven Mittels mit einer geschmacksmaskierenden Menge von Croscarmellose-Natrium beschichtet sind. Um für diese erfindungsgemäßen Zwecke den Geschmack der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung wirksam zu maskieren, ist es im Allgemeinen notwendig, zu Zwecken der Geschmacksmaskierung etwas mehr Croscarmellose-Natrium zu verwenden als in der Regel eingesetzt wird, wenn Croscarmellose-Natrium als ein Superzerfallsbeschleuniger für pharmazeutische Tabletten eingesetzt wird. Erfindungsgemäß wird es jedoch lieber zur Beschichtung von Partikeln des bitter schmeckenden pharmazeutischen Wirkstoffs anstelle als einfacher Zusatzstoff oder Hilfsstoff verwendet, der mit dem aktiven Mittel oder dem Wirkstoff und anderen Adjuvantien in der Tablettierformulierung vermischt wird. Als ein Beschichtungsmaterial wird es in einer Menge im Bereich von 10 bis 50 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 15 bis 28 Gew.-% und am bevorzugtesten von ca. 18 bis ca. 25 Gew.-% bezogen auf das Substrat, auf das es als eine geschmacksmaskierende Beschichtung aufgebracht wird, eingesetzt. Bei diesen Anteilen und wenn es als eine Beschichtung wie nachstehend beschrieben aufgebracht wird, dient es der zweifachen Funktion, indem es als ein geschmacksmaskierendes Mittel und als ein Superzerfallsbeschleuniger für tablettierte Dosierungsformen wirkt.
Außer der Verwendung geeigneter Mengen von Croscarmellose-Natrium als eine Beschichtung für den Wirkstoff ist auch die Partikelgröße des Wirkstoffs bei der Erlangung einer angemessenen Geschmacksmaskierung wichtig. Wie in den nachstehenden Beispielen gezeigt, wird die Wirksamkeit der Geschmacksmaskierung von Croscarmellose-Natrium dramatisch reduziert, wenn die Partikelgröße des Substrats unter ca. 60 μm (Mikron) liegt, und/oder wenn ein großer Prozentsatz des Substrats eine feine Partikelgröße aufweist. Es ist demgemäß erfindungsgemäß wichtig, dass der Wirkstoff, welcher das Substrat bildet, das durch das Croscarmellose-Natrium beschichtet werden soll, eine Partikelgröße im Bereich von 50 bis 500 μm (Mikron) aufweist, dass nicht mehr als ca. 1% der Partikel eine Partikelgröße kleiner als 60 μm (Mikron) aufweisen und/oder dass nicht mehr als ca. 1,5% der Substratpartikel eine Partikelgröße weniger als ca. 125 μm (Mikron) aufweisen. Es ist demgemäß die Verwendung eines Substrats bevorzugt, welches besser in der kristallinen Form als in einer pulverigen Form vorliegt. Es ist im Beschichtungsverfahren auch wichtig, die Einlasstemperatur zu kontrollieren, um eine Temperatur unter dem Schmelzpunkt des zu beschichtenden Substrats aufrechtzuerhalten, so dass das Substrat während des Beschichtungsverfahrens nicht schmilzt.
Zur Steigerung der Adhärenz von Croscarmellose an den Wirkstoffpartikeln kann der Beschichtungslösung oder -suspension ein Bindemittel zugefügt werden. Zu geeigneten Bindemitteln zählen Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder andere Bindemittel, die herkömmlich in pharmazeutischen Präparationen eingesetzt werden. Diese Bindemittel werden im Allgemeinen erfindungsgemäß in sehr niedrigen Anteilen, lediglich zur Gewährleistung verwendet, dass die Croscarmellose-Beschichtung stark an dem partikulären, pharmazeutisch aktiven Mittel haftet. Obwohl diese Bereiche mit dem speziellen Bindemittel oder der Formulierung variieren können, werden sie am besten in Anteilen im Bereich von ca. 4 bis zu ca. 10 Gew.-% bezogen auf das beschichtete partikuläre Produkt, einschließlich Wirkstoff und Beschichtungsfeststoffen, aber ausschließlich in der Beschichtungslösung anwesendem Wasser, bevorzugt im Bereich von ca. 4 bis ca. 6 Gew.-% eingesetzt. Diese Anteile liegen erheblich unter dem Anteil, bei dem diese Bindemittel in einigen pharmazeutischen Präparationen in der Regel für andere Zwecke, wie zum Beispiel als magensaftresistente Beschichtungen oder geschmacksmaskierende Mittel, verwendet werden.
Es können vorteilhafterweise auch Weichmacher in den erfindungsgemäßen Beschichtungslösungen oder -suspensionen zum Zweck des ausreichenden Weichmachens der Ethylcellulose eingeschlossen werden, um für sie ausreichende Flexibilität und Härte bereitzustellen, zur Verhinderung, dass die Beschichtung abgerieben oder zerstört wird, wenn die beschichteten Partikel anschließend in Verarbeitungsgeräten gehandhabt werden und/oder zu tablettierten Dosierungsformen komprimiert werden. Zu geeigneten Weichmachern zählen Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis zu ca. 8000, Propylenglycol, Glycerin, Glycerintriacetat, Triethylcitrat, Dibutylsebacat (DBS) oder andere herkömmliche Weichmacher für pharmazeutische Präparate. Die Menge des eingesetzten Weichmachers kann abhängig von dem verwendeten Weichmacher und dem in der Formulierung eingesetzen Bindemittel über einen weiten Bereich variieren, es ist im Allgemeinen bevorzugt, ausreichenden Weichmacher zur Bereitstellung von ca. 0,2 bis ca. 3 Gew.-% bezogen auf das partikuläre Produkt insgesamt zu verwenden.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahrensaspekt ist ein Wirbelbett-Beschichtungsapparat erforderlich, um eine wässrige Lösung oder Suspension aus Croscarmellose-Natrium, wie vorstehend beschrieben, in ein Wirbelbett des partikulären, pharmazeutisch aktiven Substrats zu sprühen.
Wirbelbett-Beschichtungsmaschinen werden von zahlreichen Unternehmen hergestellt. Eine, ein Wurster-Beschichtungsgerät, stellt im Wesentlichen eine Schüssel dar, in die das zu beschichtende Substrat gegeben wird und zur Herbeiführung der fluiden Bedingung des Feststoffes Luft von unten eingeblasen wird. Im Wurster-Beschichtungsgerät wird eine Sprühdüse unter das Wirbelbett platziert, wobei ein Bodenspray bereitgestellt wird, der die fluidisierten Partikel beschichtet. Ein bevorzugtes Verfahren zum Beschichten der Partikel macht sich ein Wirbelbett zunutze, das ähnlich dem Wurster-Apparat funktioniert, das aber eine Sprühdüse aufweist, die sich über dem Wirbelbett befindet, wobei ein nach unten gerichteter Spray zum Beschichten der Partikel bereitgestellt wird. Ein Hersteller eines Wirbelbett-Beschichtungsgeräts mit Topspray ist die Firma Niro. Der Topspray scheint eine bessere Beschichtung bereitzustellen und vergrößert tatsächlich die durchschnittliche Partikelgröße der beschichteten Partikel des Wirkstoffs. Ein häufiges Merkmal aller Wirbelbett-Beschichtungsvorgänge besteht darin, dass es sich bei diesen um Chargen-Betriebsvorgänge handelt.
Der bevorzugte erfindungsgemäße Verfahrensaspekt ist folglich ein Beschichtungsverfahren, in dem ein granuliertes Substrat direkt beschichtet wird. Obwohl Nassgranulierverfahren in einer Bemühung zur Vergrößerung der Partikelgröße der Wirkstoffe mit und ohne Croscarmellose-Natrium vor der Beschichtung mit Croscarmellose-Natrium im Wirbelbett versucht wurden, wurden diese Verfahren beim Erlangen von Geschmacksmaskierung nicht für genauso wirksam gehalten, wie nur die einfache Beschichtung der kristallinen Materialien, und brachten zusätzliche Verfahrensschritte mit sich, was sie weniger kosteneffektiv machte. Während diese zusätzlichen Schritte folglich als im erfindungsgemäßen Rahmen liegend in Betracht gezogen werden, werden sie nicht als die beste Weise der erfindungsgemäßen praktischen Ausführung angesehen.
Bei dem Substrat kann es sich um jedweden festen, bevorzugt kristallinen pharmazeutischen Wirkstoff handeln, der einen bitteren Geschmack aufweist, welcher der Geschmacksmaskierung bedarf. Zu Beispielen geeigneter Substrate zählen Acetaminophen (Paracetamol), Ibuprofen, Ketoprofen, andere ähnliche Mitglieder dieser Klasse der nicht steroidalen entzündungshemmenden Mittel, Guaifenesin, Dextrometorphan, Chlorpheniramin und Brompheniramin. Der Wirkstoff kann hoch wasserlöslich sein oder kann eine begrenzte Wasserlöslichkeit aufweisen. Der Durchschnittsfachmann im Bereich der Geschmacksmaskierung wird erkennen, dass zahlreiche andere pharmazeutische Wirkstoffe, die einen besonders unangenehmen bitteren Geschmack aufweisen, auch erfindungsgemäß geschmacksmaskiert werden können.
Es wird vom Durchschnittsfachmann im Bereich der Beschichtung und/oder Geschmacksmaskierung erkannt werden, dass mit jeder Maschine und/oder jedem Wirkstoff etwas Experimentierung erforderlich sein kann, um die optimale Partikelgrößenverteilung von beschichtetem partikulärem, pharmazeutisch aktivem Material zu erreichen. Er wird auch erkennen, dass sobald dies für eine spezielle Beschichtungsmaschine und/oder pharmazeutischen Wirkstoff erreicht wurde, das Produkt zur Entfernung von Partikeln, die kleiner als eine bestimmte Abmessung sind, gesiebt werden könnte, ohne aus dem erfindungsgemäßen Gedanken und Rahmen zu kommen. Dieses Material, das durch ein entsprechend größenmäßig bemessenes Sieb passiert, könnte in Applikationen verwendet werden, bei denen Geschmacksmaskierung des Wirkstoffs nicht erforderlich ist und könnte das Verfahren folglich noch kosteneffektiver machen.
Wenn das beschichtete Substrat in die Endtablettenformulierung inkorporiert wird, liegt die Menge des Croscarmellose-Natriums in der tablettierten Formulierung im Allgemeinen im Bereich von ca. 1–10 Gew.-% bezogen auf die Fertigtabletten. Da dies bei oder geringgradig über dem Bereich geschieht, bei dem Croscarmellose-Natrium in der Regel als ein Zerfallsbeschleuniger in Tabletten oder Tablettierformulierungen eingesetzt wird, wird seine Doppelfunktionalität als ein Beschichtungs- und ein geschmacksmaskierendes Mittel und als ein Zerfallsbeschleuniger für Tabletten, die aus der erfindungsgemäßen beschichteten Zusammensetzung gebildet werden, vom Durchschnittsfachmann im Bereich der Formulierung und Geschmacksverbesserung ohne weiteres erkannt werden.
Das Produkt des Verfahrens ist bevorzugt ein freifließendes, partikuläres Granulat, umfassend das partikuläre, pharmazeutisch aktive Mittel mit einer Beschichtung, umfassend Croscarmellose-Natrium, ein Bindemittel und optional einen Weichmacher.
Das Produkt kann dergestalt in geschmacksmaskierte tablettierte Dosierungsformen komprimiert werden oder kann vermischt mit Tablettierzusatzstoffen, die herkömmlicherweise bei der Formulierung pharmazeutischer Tabletten verwendet werden, alsdann in tablettierte Dosierungsformen komprimiert werden. Zu diesen Zusatzstoffen zählen zum Beispiel Füllstoffe, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose und/oder verschiedene Gummen, Süßstoffe, wie zum Beispiel Aspartam^®, Prosweet^®, Mannitol, Saccharose oder andere Süßstoffe, Fließregulierungsmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat und andere Zusatzstoffe, die herkömmlicherweise bei der Herstellung von Tablettierformulierungen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße praktische Ausführung weiter. In den beiliegenden Beispielen sind alle prozentualen Angaben, sofern nicht anderweitig angegeben, Gewichtsprozent. In jedem der Beispiele wurde der prozentuale Anteil der Geschmacksmaskierung durch Verabreichung einer Probe an 15 bis 20 Personen ermittelt, die die Probe kosteten und sie mit einer Kontrollprobe verglichen und darüber berichteten, ob ihrer Ansicht nach die Testprobe den bitteren Geschmack des Wirkstoffs wirksam maskierte. Die in dem Beispiel angegebene Prozentzahl spiegelt folglich den prozentualen Anteil von Tests wider, worin die Testprobe als wirksam geschmacksmaskiert beurteilt wurde.
Beispiel 1 beschreibt das bevorzugte Verfahren zur Beschichtung von kristallinem Acetaminophen mit einer Croscarmellose-Lösung unter Verwendung eines Topsprays und eines Wirbelbettes. Beispiel 2 zeigt die Herstellung von Tabletten und Ergebnisse der Geschmacksmaskierung, die durch die Beschichtungen von Beispiel 1 herbeigeführt wurden und geht auf die Wirksamkeit der in Beispiel 1 gezeigten Partikelgrößen ein. Beispiel 3 zeigt die Wirksamkeit der Geschmacksmaskierung, indem das beschichtete Material insgesamt verwendet und mit einer Fraktion der Partikel des gleichen Materials, die größer als 149 Mikron waren, verglichen wurde. Es liegt auch ein Vergleich mit einem im Handel erhältlichen, mit Lösungsmittel beschichteten Acetaminophen vor. Beispiel 4 ist bezeichnend für die Untergrenze von Croscarmellose-Natrium, die zur Bereitstellung einer wirksamen Geschmacksmaskierung verwendet werden muss.
Beispiel 5 stellt ein Vergleichsbeispiel dar, um die Wirkung von überhaupt keiner Beschichtung zu zeigen. Beispiel 6 verwendet das gleiche im Handel erhältliche, mit Lösungsmittel beschichtete, kristalline Acetaminophen, das in Beispiel 3 verwendet wurde, und ist eingeschlossen, um die weitgehend reduzierte Zerbrechlichkeit bei Verwendung von mit Croscarmellose-Natrium beschichtetem Acetaminophen in einer Schnelltablettenpresse im Vergleich zu dem derzeit im Handel erhältlichen Material zu zeigen. Beispiel 7 und folgende Beispiele deuten auf das erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren mit Ibuprofen, Guaifenesin und Acetaminophen unter Verwendung eines Bindemittels und Weichermachers in der Beschichtungslösung hin.
Beispiel 1
In ein Wirbelbett-Beschichtungsgerät mit einem Schüsseleinsatz wurden 1,0 kg kristallines Acetaminophen gegeben. Es wurde eine Aufschlämmung aus 250 g Croscarmellose in 3322 g Wasser, eine Aufschlämmung mit 7% Feststoffen, hergestellt. Diese Aufschlämmung wurde von oben auf das Wirbelbett von Acetaminophen gesprüht, wozu bis zum Abschluss des Beschichtungsverfahrens ca. 2 Stunden erforderlich waren. Während des Beschichtungsverfahrens wurden die Einlass- und Auslasstemperatur bei 80°C bzw. 36°C aufrechterhalten. Die prozentualen Anteile der Partikel verschiedener Größen wurden durch Passieren des Produktes durch einen Stapel von Sieben, wobei jedes jeweils feiner als das darüber war, ermittelt. Dies ist Beispiel 1A, für das die Partikelgrößenverteilung in Tabelle 1 gezeigt wird. Es wurden zwei zusätzliche identische Beschichtungen hergestellt, außer dass die doppelte Menge von jedem Material verwendet wurde. Bei diesen handelt es sich um Beispiele 1B und 1C. Die Siebanalysendaten für jedes dieser Materialien werden auch in Tabelle 1 gezeigt. Eine Vergleichssiebanalyse des kristallinen Acetaminophensubstrats ist auch in Tabelle 1 eingeschlossen.
Tabelle 1
Beispiel 2
In einen großen V-Mischer wurden 253,2 g Acetaminophen-Kristalle gegeben, die mit einer Aufschlämmung aus Croscarmellose-Natrium (Beispiel 1A) und 189,9 g Avicel^® CE-15 (mikrokristalliner Cellulose/Guargummi, 85/15, erhältlich von der FMC Corporation, Philadelphia, PA 19103) besprüht wurden. Diese Komponenten wurden 10 Minuten gemischt. Am Ende dieser Periode wurden dem Mischgerät 113,9 g Avicel PH-102, 25,3 g Aspartam^®-Pulver und 25,3 g ProSweet^® zugefügt, und das Mischen wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Als Nächstes wurden dem Mischgerät 384,9 g granuliertes Mannitol zugefügt, gefolgt von 10 weiteren Minuten des Mischens. Schließlich wurden 7,6 g Magnesiumstearat, das durch ein 30-Mesh-Sieb (US-Standard) gegeben wurde, zugefügt und 3 Minuten gemischt. Diese Zusammensetzung wurde an einer B₂-Tablettenpresse, die bei 39 U/min betrieben wurde, und mit rundem konvexem Standardwerkzeug mit einem Durchmesser von 9,525 mm (0,375 Inch) ausgerüstet war, komprimiert. Die obere Kompressionskraft lag im Bereich von 900 bis 1100 kg, und die untere Kompressionskraft lag bei durchschnittlich 1000 kg. Das mittlere Gewicht, die Dicke und Härte dieser Tabletten betrugen 0,413 g, 5,56 mm (0,2189 Inch) bzw. 7,64 kp. Die Zerbrechlichkeit betrug nach 4 Minuten 0,0239%, und die Tablettenzerfallszeit in Wasser bei 37°C ohne Rühren betrug ca. 2 Minuten. Die Geschmacksmaskierung betrug ca. 95%. Dies ist Beispiel 2A. Zwei zusätzliche identische Formulierungen, Beispiele 2B bzw. 2C, wurden aus Acetaminophen, beschichtet mit Croscarmellose-Natrium, in Beispielen 1B und 1C hergestellt. Formulierung 2B war weniger geschmacksmaskiert als Formulierung 2A und wies etwas von der charakteristischen Bitterkeit von Acetaminophen auf. Formulierung 2C war in einem geringeren Ausmaß geschmacksmaskiert als entweder Formulierung 2A [sic] und wies eine geringgradige Bitterkeit des Acetaminophens auf. Die Tabletteneigenschaften dieser Tabletten sind in Tabelle 2 ersichtlich.
Tabelle 2
Beispiel 3
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden 25,27 g Acetaminophen-Pulver, das mit einer Aufschlämmung aus Carmellose-Natrium in einem Wurster-Wirbelbett beschichtet wurde, unter Verwendung eines Bodensprays in einen V-Mischer gebracht. Das Gewichtsverhältnis von Acetaminophen-Pulver zu Croscarmellose-Natrium betrug 85 : 15. Dann wurden dem Mischgerät 16,13 g Avicel^® CE-15 (mikrokristalline Cellulose/Guargummi, 85/15, erhältlich von der FMC Corporation, Philadelphia, PA 19103), zugefügt und 10 Minuten gemischt. Am Ende dieser Periode wurden dem Mischgerät 5,10 g Avicel PH-102, 4,84 g Aspartam^®-Pulver, 0,54 g Enhance^® und 1,07 g ProSweet^® zugefügt, und das Mischen wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Als Nächstes wurden dem Mischgerät 46,24 g granuliertes Mannitol zugefügt, gefolgt von weiteren 10 Minuten des Mischens. Schließlich wurden 0,8 g Magnesiumstearat, das durch ein 30-Mesh-Sieb (US-Standard) gegeben wurde, zugefügt und 3 Minuten gemischt. Diese Zusammensetzung wurde an einer F-Tablettenpresse, die mit rundem konvexen Standardwerkzeug mit einem Durchmesser von 9,525 mm (0,375 Inch) ausgerüstet war, komprimiert. Das durchschnittliche Gewicht, die Dicke und Härte dieser Tabletten betrugen 0,3496 g, 4,44 mm (0,1749 Inch) bzw. 3,44 kp. Die Zerbrechlichkeit nach 4 Minuten betrug 1,0%, und die Tablettenzerfallszeit in Wasser bei 37°C ohne Rühren betrug weniger als 30 Sekunden. Die Geschmacksmaskierung betrug ca. 85%. Dies ist Beispiel 3A.
Ein Anteil des zur Herstellung von Beispiel 3A verwendeten beschichteten Acetaminophen-Pulvers wurde durch ein 100-Mesh-Sieb (US-Standard) gegeben, und der auf dem Sieb zurückbleibende Anteil, d. h. die Partikel, die größer als 149 Mikron waren, wurden in einer dem Beispiel 3A identischen Formulierung zur Herstellung der Tabletten von Beispiel 3B verwendet. Die Geschmacksmaskierung wurde durch Verwendung von lediglich der größeren beschichteten Partikel auf 90% verbessert.
Es wurde eine Vergleichsformulierung hergestellt, in der kommerziell beschichtetes, kristallines Acetaminophen (Eurand America) das mit Croscarmellose beschichtete Acetaminophen ersetzte. Das Eurand-Material ist ein mit Lösungsmittel beschichtetes Material, das geringgradige Angleichungen der Gewichte von anderen Komponenten erforderlich macht, um die gleiche Acetaminophen-Menge pro Tablette bereitzustellen. Die Vergleichsformulierung ist Beispiel 3C, die 95% Geschmacksmaskierung des Acetaminophens bereitstellte. Die Formulierungen von Beispielen 3A, 3B und 3C werden in Tabelle 3 gezeigt, und die entsprechenden Tabletteneigenschaften werden in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 3
Tabelle 4
Beispiel 4
In einen großen V-Mischer wurden 228,5 g Acetaminophen-Pulver gegeben, das mit einer Aufschlämmung aus Croscarmellose-Natrium in einem Wurster-Wirbelbettapparat unter Verwendung eines Bodensprays beschichtet wurde. Das Verhältnis von Acetaminophen zu Croscarmellose-Natrium betrug 94 : 6. Dem Mischgerät wurden auch 107,5 g Avicel^® CE-15 (mikrokristalline Cellulose/Guargummi, 85/15, erhältlich von der FMC Corporation, Philadelphia, PA 19103), 32,2 g Aspartam^®-Pulver, 26,9 g ProSweet^®, 21,5 g Früchtebowle-Geschmacksstoff und 2,69 g wasserfreie Citronensäure zugefügt. Diese Komponenten wurden 10 Minuten gemischt. Am Ende dieser Periode wurden dem Mischgerät 53,8 g Avicel PH-102 und 518 g granuliertes Mannitol zugefügt, und das Mischen wurde für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Schließlich wurden 8,0 g Magnesiumstearat, das durch ein 30-Mesh-Sieb (US-Standard) gegeben wurde, zugefügt und 5 Minuten gemischt. Diese Zusammensetzung wurde an einer 512-Tablettenpresse, die mit rundem konvexem Standardwerkzeug mit einem Durchmesser von 9,525 mm (0,375 Inch) ausgerüstet war, komprimiert. Diese Tabletten wiesen eine sehr geringe Geschmacksmaskierung auf.
Beispiel 5
In einen V-Mischer wurden 64,35 g Acetaminophen-Kristalle und 60,33 g Avicel^® CE-15 (mikrokristalline Cellulose/Guargummi, 85/15, erhältlich von der FMC Corporation, Philadelphia, PA 19103) gegeben. Diese Komponenten wurden 10 Minuten gemischt. Am Ende dieser Periode wurden dem Mischgerät 36,48 g Avicel PH-102, 6,04 g Aspartam^®-Pulver und 6,04 g ProSweet^® zugefügt, und das Mischen wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Als Nächstes wurden dem Mischgerät 120,83 g granuliertes Mannitol zugefügt, gefolgt von weiteren 10 Minuten des Mischens. Schließlich wurden 2,4 g Magnesiumstearat, das durch ein 30-Mesh-Sieb (US-Standard) gegeben wurde, zugefügt und 3 Minuten gemischt. Diese Zusammensetzung wurde an einer B₂-Tablettenpresse, die bei 39 U/min betrieben wurde und mit rundem konvexen Standardwerkzeug mit einem Durchmesser von 9,525 mm (0,375 Inch) ausgerüstet war, komprimiert. Die obere Kompressionskraft betrug durchschnittlich 1900,5 kg. Die durchschnittliche Dicke und Härte dieser Tabletten betrugen 4,32 mm (0,1699 Inch) bzw. 5,38 kp. Die Tablettenzerfallszeit in Wasser bei 37°C ohne Rühren betrug weniger als 1 Minute. Es lag keine Geschmacksmaskierung vor, und es wurde beschrieben, dass die Tabletten einen bitteren, metallischen Geschmack mit einem lange anhaltenden Nachgeschmack aufwiesen.
Beispiel 6
In einem großen V-Mischer wurden 253,2 g mit Lösungsmittel beschichtetes, im Handel erhältliches Acetaminophen (Eurand America) und 189,9 g Avicel^® CE-15 (mikrokristalline Cellulose/Guargummi, 85/15, erhältlich von der FMC Corporation, Philadelphia, PA 19103), gegeben. Diese Komponenten wurden 10 Minuten gemischt. Am Ende dieser Periode wurden dem Mischgerät 113,9 g Avicel PH-102, 25,3 g Aspartam^®-Pulver und 25,3 g ProSweet^® zugefügt, und das Mischen wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Als Nächstes wurden dem Mischgerät 384,8 g granuliertes Mannitol zugefügt, gefolgt von 10 weiteren Minuten des Mischens. Schließlich wurden 7,6 g Magnesiumstearat, die durch ein 30-Mesh-Sieb (US-Standard) gegeben wurden, zugefügt und 3 Minuten gemischt. Diese Zusammensetzung wurde an einer B₂-Tablettenpresse, die bei 39 U/min betrieben wurde und mit rundem konvexem Standardwerkzeug mit einem Durchmesser von 9,525 mm (0,375 Inch) ausgerüstet war, komprimiert. Das durchschnittliche Gewicht, die Dicke und Härte dieser Tabletten betrugen 0,3921 g, 4,39 mm (0,173 Inch) bzw. 6,53 kp. Die Zerbrechlichkeit dieser Tabletten betrug 2,84% und die Zerfallszeit bei 37°C Wasser ohne Rühren betrug weniger als 1 Minute. Eine obere Kompressionskraft von mindestens 1500 kg war zur Bereitstellung von Tabletten mit den vorstehend beschriebenen Eigenschaften erforderlich. Es lagen jedoch ca. 95% Geschmacksmaskierung des bitteren Geschmacks von Acetaminophen vor.
Beispiel 7
Ein großer Becher wurde mit 2464,6 g deionisiertem Wasser beschickt, das mit einem Propellerrührer gerührt wurde. Diesem Wasser wurden 185,5 g Croscarmellose-Natrium zugefügt. Das Mischen wurde zum vollständigen Hydratisieren des Croscarmellose-Natriums eine Stunde fortgesetzt. In einem zweiten Behälter wurden 193 g 30%ige Ethylcellulose-Lösung (Aquacoat^® ECD, FMC Corporation) und 14,8 g Polyethylenglycol 8000 (Union Carbide Corporation) zum vollständigen Hydratisieren des Polyethylenglycols eine Stunde gerührt. Die beiden Lösungen wurden gemischt und für weitere 0,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann unter Verwendung eines Niro MP-1-Wirbelbettes von oben auf 741,8 g Ibuprofen-Pulver gesprüht. Die Einlasstemperatur betrug 69–73°C und die Auslasstemperatur 33–38°C. Die Geschwindigkeit, mit der die Luft durch das Wirbelbett passierte, lag im Bereich von 42–74 m³ pro Stunde, und die Temperatur des Ibuprofens lag im Bereich von 36–48°C. Das Sprühen nahm insgesamt 2,5 Stunden in Anspruch. Dies ist Beispiel 7A.
Nach dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 7A wurden 600 g Ibuprofen mit einer Kombination aus 250 g Croscarmellose-Natrium, 20 g Polyethylenglycol und 435 g 30%iger Ethylcellulose-Lösung in 3322 g deionisiertem Wasser beschichtet. Die folgenden Bedingungsbereiche wurden aufgezeichnet: Einlasstemperatur 62–73°C, Auslasstemperatur 33–37°C, Luftgeschwindigkeit 41–79 m³ pro Stunde und die Ibuprofen-Temperatur 35–48°C. Das Sprühen nahm ca. vier Stunden in Anspruch. Dies. ist Beispiel 7B.
Beispiel 8
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde eine Trockenmischung, umfassend 164,7 g Ibuprofen, beschichtet mit der Aufschlämmung aus Croscarmellose-Natrium, Ethylcellulose und Polyethylenglycol (Beispiel 7B), 79,0 g Avicel^® PH-102, 592,4 g granuliertem Mannitol, 99 g Avicel^® CE-15, 19,7 g Aspartam mit Süßstoffen und Geschmacksstoffen zur Bereitstellung der geschmacksmaskierten Ibuprofen-Tabletten tablettiert.
Beispiel 9
Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wurden 740 g pulveriges Guaifenesin mit 187,3 g Croscarmellose-Natrium, 14,8 g Polyethylenglycol 8000 und 193 g einer 30%igen Ethylcellulose-Lösung in 2488 g deionisiertem Wasser beschichtet. Die folgenden Bedingungsbereiche wurden aufgezeichnet: Einlasstemperatur des Wirbelbettes 75–76°C, Auslasstemperatur 35–39°C, Temperatur des Guaifenesins 37–43°C und Geschwindigkeit der Luft 26–60 m³ pro Stunde. Das Sprühen nahm nahezu vier Stunden in Anspruch. Dies ist Beispiel 9A.
Nach dem gleichen Verfahren wurden 600 g Guaifenesin mit 250 g Croscarmellose-Natrium, 20 g Polyethylenglycol 8000 und 434 g einer 30%igen Ethylcellulose-Lösung in 3322 g deionisiertem Wasser beschichtet. Die folgenden Bedingungsbereiche wurden aufgezeichnet: Einlasstemperatur 74–82°C, Auslasstemperatur 35–41°C, Temperatur des Guaifenesins 37–52°C und die Luftstromgeschwindigkeit 22–51 m³ pro Stunde. Das Sprühen nahm ca. 5,7 Stunden in Anspruch. Dies ist Beispiel 9B.
Beispiel 10
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde eine Trockenmischung, die 164,7 g Guaifenesin umfasste, beschichtet mit der Aufschlämmung aus Croscarmellose-Natrium, Ethylcellulose und Polyethylenglycol (Beispiel 7B), 79,0 g Avicel^® PH-102,592,4 g granuliertem Mannitol, 99 g Avicel^® CE-15, 19,7 g Aspartam^® mit Süßstoffen und Geschmacksstoffen zur Bereitstellung einer geschmacksmaskierten Guaifenesin-Tablette tablettiert.
Beispiel 11
In einen großen Edelstahlkessel wurden 124,3 kg gereinigtes Wasser gegeben. Das Wasser wurde mit einem Mischgerät des Propellertyps gerührt, und es wurden dem Vortex des gerührten Wassers 11,1 kg Croscarmellose zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. In einen zweiten Edelstahlbehälter wurden gleichzeitig 11,7 kg einer 30%igen wässrigen Ethylcellulose-Dispersion gegeben. Diese Dispersion wurde mit einem Mischgerät des Propellertyps gerührt, und es wurden dem Vortex der Dispersion 0,9 kg Polyethylenglycol 8000 zugefügt. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die Ethylcellulose/Polyethylenglycol-Dispersion wurde dann der Dispersion aus Croscarmellose-Natrium zugefügt, und die Kombination wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Es wurden insgesamt 29 kg gereinigtes Wasser zugefügt, um den Feststoffgehalt der Dispersion auf ca. 7% zu reduzieren. Ein Glatt GPCG 60 Wirbelbettsystem, das mit einem Sprühsystem mit 3–6 Köpfen in der Topsprayform ausgerüstet war, wurde mit 44,5 kg granuliertem Acetaminophen beschickt. Die Einlasstemperatur lag im Bereich von 60–100°C, und die Ablasslufttemperatur wurde zwischen 35°C und 50°C aufrechterhalten. Die Sprührate betrug 100–300 g Dispersion pro Minute pro Sprühkopf. Das Sprühen wurde in ca. 3,25 Stunden abgeschlossen, was 59,03 kg beschichtetes Acetaminophen ergab. Die Auflösung dieses Granulats im Apparat 2 (Paddel) nach USP, 50 U/min, 900 ml 0,05 M Phosphatpuffer, pH 5,8, zeigte, dass 104 ± 9,9% des Acetaminophens in 10 Minuten freigesetzt wurden.

Claims

Geschmacksmaskierte pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Substrat, das im Wesentlichen aus Partikeln eines pharmazeutisch aktiven Mittels mit einem unangenehm bitteren Geschmack besteht, das mit Croscarmellose-Natrium in einer Menge im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Substrat beschichtet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Substrat eine Partikelgröße im Bereich von 50 bis 500 μm (Mikron) aufweist, von der nicht mehr als ca. 1 Prozent eine Partikelgröße kleiner als 60 μm (Mikron) aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin nicht mehr als ca. 1,5 Prozent der Substratpartikel eine Partikelgröße von weniger als 125 μm (Mikron) aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Substrat mit Croscarmellose-Natrium, einem Bindemittel und einem Weichmacher beschichtet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin genanntes Bindemittel Ethylcellulose ist, die von 4 bis 10 Gew.-% der geschmacksmaskierten pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst und der Weichmacher Polyethylenglycol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Substrat mit Croscarmellose-Natrium durch Sprühen einer wässrigen Lösung von Croscarmellose-Natrium in einem Wirbelbett von genanntem Substrat beschichtet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Lösung aus Croscarmellose-Natrium auch ein Bindemittel, einen Weichmacher oder sie beide einschließt.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Bindemittel Ethylcellulose ist und der Weichmacher Polyethylenglycol ist.
Verfahren zum Maskieren des bitteren Geschmacks eines pharmazeutisch aktiven Mittels, das Folgendes umfasst: (a) Fluidisieren in einem Wirbelbett-Beschichtungsapparat eines Substrats mit einer Partikelgröße im Bereich von 50 bis 500 μm (Mikron), bestehend im Wesentlichen aus einem unangenehm bitter schmeckenden pharmazeutisch aktiven Mittel; (b) Sprühen in genanntes Wirbelbett einer wässrigen Lösung aus Croscarmellose-Natrium in einer Menge im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% von genanntem Substrat; und (c) Rückgewinnung einer geschmacksmaskierten beschichteten pharmazeutischen Zusammensetzung, bestehend im Wesentlichen aus genanntem pharmazeutisch aktivem Mittel, das mit einer geschmacksmaskierenden Menge von Croscarmellose-Natrium beschichtet ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin das Substrat eine Partikelgröße im Bereich von 50 bis 500 aufweist, worin nicht mehr als ca. 1 Prozent von diesen eine Partikelgröße kleiner als 60 μm (Mikron) aufweist.
Verfahren nach Anspruch 10, worin nicht mehr als ca. 1,5 Prozent der Substratpartikel eine Partikelgröße von weniger als 125 μm (Mikron) aufweisen.
Geschmacksmaskierte pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine Tablette zur oralen Verabreichung, im Wesentlichen bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 1, in Beimischung mit einem kompatiblen pharmazeutisch verträglichen Adjuvans oder mehreren kompatiblen pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien.