DE69331948T2

DE69331948T2 - Angenehm schmeckende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69331948T2
Application number: DE69331948T
Authority: DE
Inventors: Sanjay Bhardwaj; Marshall Hayward
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-06-04
Filing date: 1993-06-04
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2013-06-05
Also published as: EP0650353B1; EP0650353A4; ES2174849T3; WO1993024109A1; JPH07507549A; CA2137265A1; ATE217789T1; JP3839467B2; DE69331948D1; EP0650353A1; US5578316A; CA2137265C

Description

Dies Erfindung betrifft eine Zusammensetzung und ein Verfahren zum Geschmacksmaskieren von bitteren, unangenehm schmeckenden Medikamenten und stellt eine sofortige Freisetzung des Medikaments nach der Aufnahme bereit. Spezieller betrifft die Erfindung Medikamentenkerne beschichtet mit Methylacrylatester-Copolymeren, die den bitteren und unangenehmen Geschmack des Medikaments maskieren. Ein Verfahren zum Herstellen von Dosiseinheiten, wie kaubaren Tabletten, die das beschichtete Medikament verwenden, wird auch beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Zusammensetzung eine kaubare Tablette enthaltend Cimetidin beschichtet mit getrennten Schichten von Methylacrylatester-Copolymeren. Die Tabletten zeigen den bitteren Geschmack von Cimetidin nicht und stellen eine sofortige Freisetzung des Cimetidins bereit.

Hintergrund der Erfindung

Cimetidin ist ein Histamin H&sub2;-Antagonist, von dem gezeigt wurde, daß er für die Behandlung von duodenalen, gastrischen, rekurrenten und Stomageschwüren nützlich ist. Es wird auch bei der Behandlung von Patienten, die ein hohes Risiko der Blutung des oberen Gastrointestinaltrakts tragen, eingesetzt.
Von Cimetidin ist bekannt, daß es eines von vielen Medikamenten, die einen ausgeprägten bitteren Geschmack haben, ist. Dies ist gewöhnlich kein Problem, wenn die eingesetzte Dosisform eine Kapsel oder eine Tablette ist, die so konstruiert sind, daß sie geschluckt werden und danach beim Erreichen des Magens zerfallen. Solche Dosisformen können jedoch unpraktisch sein, wenn es gewünscht ist, eine große Menge des Wirkstoffs zu verabreichen oder ihn zusammen mit einem relativ voluminösen zweiten Wirkstoff, wie einem Antacid oder Alginat, zu verabreichen. Außerdem haben vielen Individuen Schwierigkeiten beim Schlucken einer festen Dosisform.
Ein herkömmlicher Ansatz, um relativ große Mengen an Wirkstoff in einer festen Dosisformen zu verabreichen, ist mittels einer kaubaren Tablette, d. h. einer Tablette, die im Mund zerfällt während sie gekaut wird. Solch eine Tablette umgeht auch das Problem einer festen Dosis, daß sie schwierig zu schlucken ist.
Es wird anerkannt werden, daß eine Hauptvoraussetzung einer solchen Dosisform ist, daß sie schmackhaft ist, da eine unschmackhafte Formulierung das Risiko, daß ein Patient es versäumt, die Tablette zu nehmen, erhöht. Solch eine Nichtbeachtung des Dosisregimes wird wiederum die Erholung des Patienten von dem behandelten Zustand verzögern oder verhindern.
Eine weitere Anforderung an so eine Zusammensetzung ist, daß die einzelnen Teilchen den Wirkstoff schnell und vollständig freisetzen sollten, sobald die zerteilte Tablette den Magen erreicht, um sicherzustellen, daß im wesentlichen das Gesamte des Wirkstoffs absorbiert wird; das heißt, die Formulierung sollte leicht bioverfügbar sein.
Im Falle von Cimetidin stellt die Bereitstellung einer solcher Dosisform aufgrund seiner Bitterkeit und Lösungseigenschaften ein erhebliches Problem dar.
Verschiedene Lösungen des Problems des Geschmacksmaskierens von pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden versucht. Zum Beispiel wurden Cimetidin- Körnchen mit verschiedenen Zusammensetzungen, wie Ethylzellulose und Polyvinyl- und Acrylpolymeren beschichtet. Ein solcher Vorschlag ist in US-Patent Nr. 4,800,087 offenbart, worin eine Polymermischungsbeschichtung eingesetzt wird. Die Mischung umfaßt ein bei Hochtemperatur schichtbildendes Copolymer aus Polymethacrylsäureester und Acrylsäureester und ein bei niedriger Temperatur schichtbildendes Copolymer bestehend aus Methacrylsäureester und Styrolacrylat. US-Patent 4,892,740 offenbart pharmazeutische Präparate mit verbesserten Geschmackseigenschaften erhalten dadurch, daß der Arzneistoff durch eine polymere Substanz, die im Magensaft löslich ist, beschichtet wird.
Ein alternativer Vorschlag wird in EP 290 229 offenbart, worin pharmazeutische Körnchen umfassend Cimetidin und 2 bis 20% (G/G) bezogen auf das Cimetidin eines Copolymers von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern offenbart ist.

Beschreibung der Erfindung

Erfindungsgemäß wurde unerwarteterweise entdeckt, daß ein Kern, der wohlschmeckend ist und gute Lösungseigenschaften im Magen hat, wenn bittere, unangenehm schmeckende Medikamente mit getrennten Schichten von speziellen Methylacrylatester-Copolymeren beschichtet werden. Der beschichtete Kern resultiert in einem geschmacksmaskierten Medikament, ohne daß die Bioverfügbarkeit verringert wird.
Folglich wird eine geschmacksmaskierte pharmazeutische Körnchenzusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend ein Kernmaterial enthaltend ein unangenehm schmeckendes Arzneimittel, wobei der Kern eine innere polymere Beschichtung mit hoher Permeabilität, wie erhältlich beim Verwenden von Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid in einem 1 : 2 : 0,2 Verhältnis, und eine äußere polymere Beschichtung mit niedriger Permeabilität, wie erhältlich beim Verwenden von Poly(ethylacrylatmethylmethacrylat)trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid in einem 1 : 2 : 0, 1 Verhältnis, hat, wobei die Beschichtung eine sofortige Freisetzung des Arzneimittels im Magen bereitstellt, bereitgestellt.
Die Kernteilchen, die beschichtet werden sollen, können aus reinem granulären Arzneimittelmaterial oder aus auf herkömmliche Weise unter Einsatz zweckmäßiger Bindemittel hergestellten Arzneimittelkörnchen bestehen. Die Teilchengröße des Kernmaterials ist von ungefähr 180 bis 420 um. Dieser Bereich ist bevorzugt, da größere Teilchen dazu neigen, während dem Kauen zu brechen, und kleinere Teilchen im Beschichtungsverfahren Probleme bereiten. Die Teilchen sollten angemessene Härte- und Brüchigkeitseigenschaften besitzen, um zerreibenden Kräften während des Beschichtungsvorgangs zu widerstehen.
Beispielhaft für bittere, unangenehm schmeckende Arzneimittel, für die die erfindungsgemäße geschmacksmaskierende Zusammensetzung anwendbar ist, sind Histamin H&sub2;-Antagonisten, wie zum Beispiel Cimetidin, Raniditin, Fomatidin, Nizatidin, Etinidin, Liputidin, Nifentidin, Niperotidin, Roxatidin, Sulfotidin, Tuvatidin und Zaltidin; Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin und Erythromycin, Acetaminophen; Coffein, Dextromethorphan, Diphenhydroamin, Theophyllin, Spironolacton und Chlorpheniramin. Die obigen Arzneimittel sind nicht beschränkend sondern nur exemplarisch für unangenehm schmeckende Arzneimittel, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen geschmacksmaskierten Zusammensetzungen Cimetidin oder Coffein.
Wenn Cimetidin eingesetzt wird, wird die Zusammensetzung von ungefähr 75 mg bis 800 mg enthalten. Bevorzugt wird sie von ungefähr 100 mg bis 400 mg Cimetidin enthalten.
Das Beschichtungsmaterial wird aus einem weiten Bereich von unter dem Markennamen Eudragit erhältlichen Copolymeren ausgewählt. Diese Copolymere werden durch Röhm Pharma aus Darmstadt, Deutschland hergestellt und vertrieben. Bevorzugt besteht die Beschichtungszusammensetzung aus einer wäßrigen Dispersion von Ethylacrylat (EA) und Methylmethacrylat (MMA). Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Beschichtungszusammensetzung ist eine wäßrige Dispersion von poly(EA-MMA), in das hydrophile quaternäre Ammoniumgruppen eingefügt wurden, um die Permeabilität des Esters zu modifizieren. Copolymerisation des obigen poly(EA-MMA)Esters mit unterschiedlichen Verhältnissen von Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (TAMCl) führt zu Methylacrylatester-Copolymeren entweder hoher oder niedriger Permeabilität. Zum Beispiel resultiert eine Beschichtungsschicht von hoher Permeabilität, wenn poly(EA-MMA-TAMCl) in einem 1 : 2 : 0,2 Verhältnis vorhanden sind. Dieses Copolymer ist unter den Markennamen Eudragit RL30D erhältlich. Eine Beschichtungsschicht von niedriger Permeabilität resultiert, wenn poly(EA-MMA-TAMCl) in einem Verhältnis von 1 : 2 : 0,1 vorhanden sind. Dieses Produkt ist unter dem Markennamen Eudragit RS30D erhältlich. Sowohl Eudragit RL30D als auch RS30D werden als 30%ige wäßrige Dispersionen verkauft.
Die polymeren wäßrigen Dispersionen können auch Additive, wie Weichmacher, Pigmente, Talk und ähnliches enthalten. Weichmacher werden eingesetzt, um die schichtbildenden Eigenschaften der polymeren Beschichtung zu unterstützen und auch um größere Integrität und Elastizität zu den Schichtbeschichtungen bereitzustellen. Beispielhaft für Weichmacher, die in den erfindungsgemäßen Beschichtungen eingesetzt werden können, sind Triethylcitrat, Triacetin, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Dibutylphthalat, Dibutylsebacat, Vinylpyrrolidon und Propylenglycol. Die Menge an in der wäßrigen Dispersion vorhandenem Weichmacher kann von 5% bis ungefähr 30% sein. Bevorzugt wird der Weichmacher in einer Menge von ungefähr 15 bis ungefähr 25 Gew.-% der trockenen Polymere vorhanden sein.
Exemplarisch für in der erfindungsgemäßen polymeren Beschichtungslösung eingesetzte Pigmente können Farbpigmente wie FD&C oder D&C genehmigte Lacke und Farben, Eisenoxid und Titandioxid, sein. Die in der Beschichtungslösung vorhandene Menge an Pigment kann von ungefähr 1% bis ungefähr 20 Gew.-% des trockenen Polymers sein.
Das Verfahren des Beschichtens des granulären Kernteilchens umfaßt Auftragen einer wäßrigen Dispersion von Eudragit RL30D und RS30D auf den Kern als getrennte Schichten in aufeinanderfolgenden Beschichtungsschritten. Die Polymere werden in den Dispersionen in einer Menge von ungefähr 10% bis ungefähr 30% als das Trockenpolymer vorhanden sein. Vorteilhafterweise wird das Kernmaterial durch Unterwerfen von ihm an Luftsuspensionsbeschichtungs- Techniken beschichtet. Bevorzugt wird ein Glatt-Fließbett-Wurster-Beschichter eingesetzt. Eine innere Beschichtung wird durch Sprühen (Untersprühen) einer wäßrigen Dispersion von RL30D auf die Arzneimittelkerne im Fließbett aufgetragen. Das Sprühen wird fortgesetzt bis ein theoretischer Gewichtszuwachs von ungefähr 25 bis ungefähr 50% des Batches erhalten wird. Das beschichtete Material wird entnommen und auf einem #60-80 US-Mesh-Sieb, äquivalent zu ungefähr 180-250 um, entstaubt.
Eine zweite Beschichtungsschicht umfassend eine wäßrige Dispersion von RS30D wird auf die obigen beschichteten, entstaubten Partikel bis zu einem theoretischen Gewichtszuwachs von ungefähr 5% bis ungefähr 15% des Originalbatches aufgetragen. Wenn der Beschichtungslauf vollständig ist, werden die Teilchen wieder unter Verwenden eines #80 Mesh-Siebs entstaubt, was zu einem Endprodukt mit einer Teilchengröße von ungefähr 200 bis ungefähr 400 um führt.
Das Entstauben zwischen den Beschichtungsschritten ist bevorzugt, insbesondere wenn brüchige Arzneimittelteilchen verwendet werden. Wichtiger führen die Entstaubungsschritte zu einer Arzneimittelteilchengröße, die zu der sofortigen Freisetzung und den Bioverfügbarkeitseigenschaften der beschichteten Arzneimittelkörnchen beiträgt.
Einer der Vorteile der erfindungsgemäßen beschichteten Arzneimittelteilchen ist, daß sie ein Verfahren zum Formulieren von extrem wohlschmeckenden festen Dosiseinheiten, die unangenehm schmeckende Arzneimittel enthalten, bereitstellen. Zum Beispiel können oral verabreichebare Dosiseinheiten, wie kaubare Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten oder Sprühformulierungen aus den erfindungsgemäß beschichteten Körnchen hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Körnchen sind besonders geeignet zur Verwendung beim Herstellen von kaubaren Tabletten.
Wenn die Dosiseinheit eine kaubare Tablette ist, können herkömmliche pharmazeutische Exzipienten zusätzlich zu dem beschichteten Kern eingeschlossen werden. Zum Beispiel können Füllstoffe, Gleitmittel, Bindemittel, Kompressionshilfsstoffe und Benetzungsmittel eingesetzt werden. Die Füllstoffe können wasserlöslich oder -unlöslich sein, wie Lactose, Sucrose oder Terra alba. Typische Gleitmittel sind Stearinsäure und ihre pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalze. Beispiele von Bindemitteln sind Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglycol, natürliche Harze einschließlich Veegum, Tragacanth, Acacia und Gelatine. Exemplarische Benetzungsmittel schließen Natriumlaurylsulfat, Polysorbate und Polyoxyethylentenside ein. Stärke, Alginate und ihre Salze und Maisstärke wären repräsentativ für Sprengmittel. Typische Kompressionshilfsstoffe wären mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat und komprimierbarer Zucker. Um weiter zur Patientenmitwirkung beizutragen, kann die Tablette auch Süßstoffe, wie Aspartam, Natriumcyclamat und Natriumsaccharinat, und Geschmacksstoffe wie Orangen, Pfefferminz, Cola, Erdbeer und ähnliche enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert aber in keiner Weise beschränkt.

Beispiel 1

Eudragit RL30D - Innere Beschichtungslösung

Bestandteil Menge/g

Eudragit RL30D (Trockenpolymer) 160,00
Triethylcitrat 32,00
Talk 1,60
Gelb #6 Lack 1,60
destilliertes Wasser 768,00
Zu 533,33 g einer 30%igen wäßrigen Dispersion von Eudragit RL30D (entsprechend 160,00 g Trockenpolymer) wurde das Triethylcitrat unter sanftem Mischen zugegeben. Der Talk und Lack wurden dann unter Niederschermischen zugegeben. Das destillierte Wasser wurde zugegeben und langsam mit der Suspension vermischt.

Eudragit RS30D - Äußere Beschichtungslösung

Bestandteil Menge/g

Eudragit RS30D (Trockenpolymer) 40,00
Triethylcitrat 8,00
Gelb #6 Lack 0,40
Talk 0,40
destilliertes Wasser 192,00
Zu 133,33 g einer 30%igen wäßrigen Dispersion von RS30D (entsprechend 40,00 g Trockenpolymer) wurden die Bestandteile zugegeben und unter Befolgung der obigen Vorgehensweise gemischt.

Herstellung von beschichteten Körnchen

Unter Einsetzen eines Glatt-Fließbett-Wurster-Beschichters wurden 400 mg Coffein mit einer Größe von ungefähr 180 bis 420 um aufgewirbelt. Auf das aufgewirbelte Coffein wurde eine erste Beschichtung aus der obigen Eudragit RL30D wäßrigen Dispersion mittels Untersprühens aufgetragen, bis ein 40%iger Gewichtszuwachs des Batches erhalten wurde. Der Batch wurde entnommen und auf einem #60 Mesh-Sieb entstaubt, um die Feinstoffe zu entfernen. Die gesiebten beschichteten Teilchen wurden dann in die Wurster-Kammer zurückgegeben, und eine zweite Beschichtung aus der obigen RS30D wäßrigen Dispersion wurde mittels Untersprühens aufgetragen, bis ein 40%iger Gewichtszuwachs des Originalbatches erreicht wurde. Die beschichteten Teilchen wurden dann entnommen, auf einem #60 Mesh-Sieb entstaubt, was zu einer endgültigen Teilchengröße von 200 bis 400 um führte.

Herstellung einer kaubaren Tablette

Bestandteil Menge/mg

Coffein-beschichtete Perlen* 400, 00
komprimierbarer Zucker N. F. 1595,00
Magnesiumstearat 500, 00
* entsprechend 200 mg Coffein
Die Bestandteile wurden sorgfältig gemischt und unter Einsetzen der zweckmäßigen Stanzwerkzeuge mit Patrizen und Matrizen komprimiert.

Beispiel 2

Eudragit RL30D - Innere Beschichtungslösung

Bestandteil Menge/g

Eudragit RL30D (Trockenpolymer) 248,00
Triethylcitrat 49,60
Talk 2,48
destilliertes Wasser 1121,78
Zu 826,67 g einer 30%igen wäßrigen Dispersion von Eudragit RL30D (entsprechend 248,00 g Trockenpolymer) wurde das Triethylcitrat unter sanftem Mischen zugegeben. Der Talk wurde dann unter Niederschermischen zugegeben. Das destillierte Wasser wurde zugegeben und langsam mit der Suspension vermischt.

Eudragit RS30D - Äußere Beschichtungslösung

Bestandteil Menge/g

Eudragit RS30D (Trockenpolymer) 62,00
Triethylcitrat 12,40
Gelb #6 Lack 0,62
Talk 0, 62
destilliertes Wasser 283,96
Zu 206,67 g einer 30%igen wäßrigen Dispersion von RS30D (entsprechend 62,00 g Trockenpolymer) wurde das Triethylcitrat unter sanftem Mischen zugegeben. Der Talk und Lack wurden dann unter Niederschermischen zugegeben. Das destillierte Wasser wurde zugegeben und langsam mit der Suspension vermischt.

Herstellung der beschichteten Körnchen

Unter Einsetzen eines Glatt-Fließbett-Wurster-Coaters wurden 600,0 g Cimetidin mit einer Größe von ungefähr 250 bis 177 um aufgewirbelt. Auf das aufgewirbelte Cimetidin wurde eine erste Beschichtung der obigen Eudragit RL30D wäßrigen Dispersion mittels Untersprühens aufgetragen, um einen Zielgewichtszuwachs von 40% zu erhalten. Der Batch wurde entnommen und auf einem #60 Mesh-Sieb gesiebt, um die Feinstoffe zu entfernen. Die gesiebten beschichteten Teilchen wurden dann in die Wurster-Kammer zurückgegeben und eine zweite Beschichtung aus der obigen RS30D wäßrigen Dispersion wurde mittels Untersprühens aufgetragen, um einen Zielgewichtszuwachs von 10% des ursprünglichen Batches zu erhalten. Die beschichteten Teilchen wurden dann entnommen, auf einem #60 Mesh-Sieb entstaubt, was zu einer endgültigen Teilchengröße von ungefähr 200 bis 400 um führte.

Herstellung einer kaubaren Tablette

Bestandteil Menge/mg

Cimetidin-beschichtete Körnchen* 161,00
komprimierbarer Zucker N. F. 1829,00
Magnesiumstearat 10, 0
* entsprechend 100 mg Cimetidin
Die Bestandteile wurden sorgfältig gemischt und unter Einsetzen der zweckmäßigen Stanzwerkzeuge mit Patrizen und Matrizen direkt komprimiert. Unerwarteterweise wurde gefunden, daß wenn die Polymere RL30D und RS30D wie hier oben beschrieben als getrennte Beschichtungsschichten ausgetragen werden, sie nicht nur extrem wohlschmeckende Körnchen herstellen, die den unangenehmen Geschmack, der mit bitteren Arzneimitteln verbunden ist, signifikant minimieren, sondern auch zu einer sofortigen Freisetzung des Arzneimittels im Magen führen. Dies ist überraschend, da beide Polymere eingesetzt werden, um entweder eine verzögerte Freisetzung oder eine enterisch beschichtete Wirkung des Arzneimittels herzustellen.
Ein weiterer Vorteil dieser Erfindung ist, daß durch Einsetzen eines wäßrig basierten Beschichtungsmediums die Gefahren, die mit organischen Lösungsmitteln verbunden sind, wie zum Beispiel Entflammbarkeit, Toxizität und Umweltverschmutzung, eliminiert werden.
Das erfindungsgemäße Beschichtungssystem setzt das Arzneimittel durch Diffusion und nicht durch Bersten frei. Die Freisetzung wird durch Arzneimittellöslichkeit und pH des Mediums beeinflußt.

Claims

1. Geschmacksmaskierte pharmazeutische Körnchenzusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend ein Kernmaterial enthaltend ein unangenehm schmeckendes Arzneimittel, wobei der Kern eine innere polymere Beschichtung mit hoher Permeabilität, wie erhältlich beim Verwenden von Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid in einem 1 : 2 : 0,2 Verhältnis, und eine äußere polymere Beschichtung mit niedriger Permeabilität, wie erhältlich beim Verwenden von Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid in einem 1 : 2 : 0, 1 Verhältnis, hat, wobei die Zusammensetzung eine sofortige Freisetzung des Arzneimittels im Magen bereitstellt.

2. Geschmacksmaskierte pharmazeutische Körnchenzusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend ein Kernmaterial enthaltend ein unangenehm schmeckendes Arzneimittel, wobei der Kern eine innere polymere Beschichtung mit hoher Permeabilität, umfassend Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)- trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid in einem 1 : 2 : 0,2 Verhältnis, und eine äußere polymere Beschichtung mit niedriger Permeabilität, umfassend Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid in einem 1 : 2 : 0,1 Verhältnis, hat, wobei die Zusammensetzung eine sofortige Freisetzung des Arzneimittels im Magen bereitstellt.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Arzneimittel Cimetidin, Ranitidin, Coffein, Acetaminophen, Dextromethorphan, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Theophyllin, Penicillin, Ampicillin oder Erythromycin ist.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin das Arzneimittel Cimetidin oder Coffein ist.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin mindestens eine der polymeren Beschichtungen einen Weichmacher enthält.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin der Weichmacher in einer Menge von ungefähr 5% bis ungefähr 30% vorhanden ist.

7. Eine kaubare Tablette enthaltend die pharmazeutische Körnchenzusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2.

8. Kaubare Tablette gemäß Anspruch 7, die weiter einen pharmazeutischen Exzipienten umfaßt.

9. Kaubare Tablette gemäß Anspruch 7 oder 8, in der das Arzneimittel Cimetidin ist.

10. Kaubare Tablette gemäß Anspruch 9, worin das Arzneimittel in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg vorhanden ist.

11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die beschichteten Körnchen eine endgültige Teilchengröße von ungefähr 200 bis ungefähr 400 um haben.

12. Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten pharmazeutischen Körnchenzusammensetzung, das Sprühen einer wäßrigen Dispersion einer inneren polymeren Beschichtung mit hoher Permeabilität, wie erhältlich beim Verwenden von Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid in einem 1 : 2 : 0,2 Verhältnis, auf ein Fließbett eines Arzneimittelkernmaterials, Wiedergewinnen und Entstauben des beschichteten Kernmaterials, Aufbringen einer wäßrigen Dispersion einer äußeren polymeren Beschichtung mit niedriger Permeabilität, wie erhältlich beim Verwenden von Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid in einem 1 : 2 : 0,1 Verhältnis, auf ein Fließbett des entstaubten Materials und Entstauben und Trocknen der beschichteten Teilchen umfaßt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin das beschichtete Material auf eine endgültige Teilchengröße von ungefähr 200 bis ungefähr 400 um entstaubt wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, worin das Arzneimittel Cimetidin oder Coffein ist.