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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Beschichtung, die auf
die Außenseite
einer pharmazeutisch aktiven Substanz aufgebracht wird. Spezieller
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Beschichtung, die
den Geschmack einer pharmazeutisch aktiven Substanz maskiert.
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2. Beschreibung des Standes der Technik
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Im
allgemeinen gibt es zwei Typen von Tablettendosierungsformen, die
auf dem Mark verfügbar
sind, eine, die als ganzes verschluckt werden kann, und die andere
als eine Kautablette. Wenn die Tablette ganz verschluckt wird, wird
der unangenehme Geschmack der pharmazeutisch aktiven Substanz größtenteils
minimiert oder vollkommen vermieden. Jedoch werden Tabletten, die
in einer kaubaren Form formuliert werden, für Kinder und für Menschen
mit Schluckproblemen gestaltet. Folglich ist der unerwünschte Geschmack
der Kautablette hauptsächlich
auf den schlechten Geschmack der pharmazeutisch aktiven Substanz
zurückzuführen. Dies
kann schließlich
einen Widerwillen gegen das Einnehmen von Medizin hervorrufen.
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Die
Verwendung einer Beschichtung als Teil eines Medikaments ist bekannt.
Die Beschichtung wird typischerweise für leichtes Kauen aufgebracht
und stellt eine Barriere bereit, die verhindert, daß der unerwünschte Geschmack
des Arzneimittelwirkstoffes durchkommt, was das Arzneimittelpräparat schmackhafter macht.
Außerdem
kann dieser Beschichtungstyp so gestaltet sein, daß er als
ein Zeitauslösemechanismus
für die
Kontrolle der Freisetzungsrate der Medizin im Körper fungiert. Dies kann durch
verschiedene Wege erreicht werden, wie Einstellen der Dicke der
Beschichtung und Wahl der Beschichtungspolymere/-komponenten, die in
diesen Typen an speziellen Beschichtungsformulierungen verwendet
werden.
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Verschiedene
Typen an Beschichtungen können
auf die Außenseite
von Tabletten und Arzneimittelpulvern aufgebracht werden, um eine
spezifische gewünschte
Wirkung zu erreichen.
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Enterische
Beschichtungen sind so gestaltet, daß sie im Darm löslich sind,
wo der pH 6,5 oder mehr beträgt,
aber im Magen nicht löslich
sind, wo der pH niedriger ist. Andererseits sind enterische Umkehrbeschichtungen
so gestaltet, daß sie
teilweise im Magen löslich
sind, d. h. unter sauren oder niedrigen pH-Bedingungen, wodurch
das Arzneimittel im Magen freigesetzt wird. Beschichtungen können ebenso
für Maskierungszwecke
verwendet werden, einschließlich
Geschmacksmaskierung von Kauprodukten.
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Mehrere
US-Patente sind auf die Geschmacksmaskierung gerichtet. Jedoch offenbart
keines die Beschichtung der vorliegenden Erfindung.
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US-Patent Nr. 4,851,226 ,
erteilt am 25. Juli 1989, an Julian et al. stellt eine kaubare Medikamententablette
aus Körnchen
bereit, beschichtet mit einer Mischung aus Celluloseacetat oder
Celluloseacetatbutyrat und Polyvinylpyrrolidon.
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US-Patent Nr. 5,075,114 ,
erteilt am 24. Dezember 1991, an Roche, stellt eine Geschmacksmaskierung und
Beschichtung mit verzögerter
Freisetzung, die auf eine Tablette aufgetragen wird, bereit. Die
Beschichtungsmischung wird mit Celluloseacetat und/oder Celluloseacetatbutyrat
und Hydroxypropylcellulose hergestellt.
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US-Patent Nr. 5,489,436 ,
erteilt am 6. Februar 1996, an Hoy et al. stellt Kautabletten bereit,
die eine Beschichtung aufweisen, die im wesentlichen aus Dimethylaminoethylmethacrylat
und neutralem Methacrylsäureester
und einem Polymer, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacetat, Cellulosetriacetat und
Gemischen davon, besteht.
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EP-A-0 378 137 offenbart
Teilchen, umfassend eine pharmazeutisch aktive Substanz, wobei die
Teilchen folienbeschichtet sind und in Wasser unter Bildung einer
flüssigen
oralen pharmazeutischen Zusammensetzung suspendiert werden können.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine Beschichtung
oder Beschichtungszusammensetzung bereitzustellen, die eine pharmazeutisch
aktive Substanz oder Teilchen beschichtet, und daher Teil eines
Medikaments ist.
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Es
ist ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine solche
Beschichtung bereitzustellen, die den unerwünschten Geschmack ohne Verzögerung der
Verfügbarkeit
der pharmazeutisch aktiven Substanzen, wenn sie oral eingenommen
werden, maskiert.
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Es
ist ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine solche
Beschichtung bereitzustellen, die in Wasser und in einer pH-neutralen
Umgebung, z. B. dem Mund, im wesentlichen nicht löslich ist.
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Es
ist ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Medikament
mit der Beschichtung bereitzustellen, welches die Verfügbarkeit
des Arzneimittelwirkstoffes im Mund und in einer pH-neutralen Umgebung
inhibiert.
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Es
ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine
solche Beschichtung bereitzustellen, die in einer sauren Umgebung
schnell zusammenbricht, wie im Magen, wodurch das Arzneimittel freigesetzt
wird.
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Es
ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine
solche Beschichtung bereitzustellen, die sich schnell auflöst, wobei
die Auflösungsgeschwindigkeit,
bezogen auf die Zusammensetzung, modifiziert werden kann.
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Es
ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein
Medikament bereitzustellen, umfassend einen pharmazeutischen Wirkstoff
und die Beschichtung.
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Es
ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein
solches Medikament in einer Vielzahl von Formen bereitzustellen.
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Es
ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine
pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, umfassend einen
oder mehrere mit der erfindungsgemäßen Beschichtung beschichtete
pharmazeutische Wirkstoffe, die eine alkalische Komponente in der
Beschichtungszusammensetzung, die die Leistung der Beschichtung
verbessert, aufweist.
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Um
die vorhergehenden Gegenstände
und Vorteile der vorliegenden Erfindung zu erreichen, ist die vorliegende
Erfindung in kurzer Zusammenfassung eine Beschichtungszusammenset zung,
die den Geschmack eines Arzneimittelwirkstoffs oder einer Medizin,
der/die oral eingenommen wird, maskiert. Die Zusammensetzung weist
(a) Dimethylaminoethylmethacrylat und einen neutralen Methacrylsäureester,
(b) ein Celluloseesterpolymer oder Ethylcellulose und (c) den alkalischen
Modifikator Triethanolamin auf.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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In
der vorliegenden Anmeldung wird ein Medikament als ein Arzneimittelwirkstoff
definiert, der mit einer Beschichtungszusammensetzung beschichtet
ist. Unter Geschmacksmaskierung ist eine wahrgenommene Reduktion
eines unerwünschten
Geschmacks zu verstehen, der ansonsten da sein würde.
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Der
Mund ist meistens eine neutrale Umgebung, wo der pH etwa 7 beträgt. Mann
kann den unangenehmen Geschmack eines Arzneimittels durch Umschließen des
Arzneimittelwirkstoffs, der Arzneimittelteilchen oder einer Agglomeration
von Arzneimittelteilchen mit einer Beschichtungszusammensetzung,
die im Mund nicht löslich
ist, maskieren. Die Beschichtung muß formuliert werden, damit
sie schnell im Magen zusammenbricht, um die pharmazeutisch aktive
Substanz in den Körper
freizusetzen. Die vorliegende Erfindung erreicht dies durch Bereitstellen
einer Beschichtungszusammensetzung, die effektiv den unangenehmen
Geschmack einer pharmazeutisch aktiven Substanz, d. h., Arzneimittel
oder Medizin, maskiert, die oral eingenommen und sich direkt in
einer sauren pH-Umgebung löst,
wodurch die pharmazeutisch aktive Substanz im Magen freigesetzt
wird. Außerdem
gibt es keinen wahrnehmbaren Nachgeschmack.
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Die
Beschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist eine
geschmacksmaskierende Mischung auf. Die Mischung ist (a) Dimethylaminoethylmethacrylat
und ein neutraler Methacrylsäureester, (b)
ein Celluloseesterpolymer oder Ethylcellulose und (c) der alkalische
Modifikator Triethanolamin.
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Das
Dimethylaminoethylmethacrylat und der neutrale Methacrylsäureester
sind eine erste wesentliche Komponente in der vorliegenden Beschichtungszusammensetzung.
Diese Verbindung ist von Rohm Pharma kommerziell erhältlich und
wird unter der Marke EUDRAGIT
® E 100 verkauft. EUDRAGIT
® E
100 wird als farblose bis gelbgetönte Körnchen mit einem charakteristischen
aminartigen Geruch geliefert. Die Strukturformel ist:
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Das
Dimethylaminoethylmethacrylat und der neutrale Methacrylsäureester
sind bekanntermaßen
in sauren Umgebungen, wo der pH bis zu etwa 5 beträgt, löslich. Bei
einem pH von mehr als etwa 5 ist der Ester nicht in Wasser löslich. Daher
ist der Ester im Mund, wo der pH etwa 7 beträgt, vergleichsweise unlöslich.
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Das
Dimethylaminoethylmethacrylat und der neutrale Methacrylsäureester
liegen in der vorliegenden Beschichtungszusammensetzung in einer
Menge von etwa 3 Prozent, bezogen auf das Gewicht, oder Gewichtsprozent
(Gew.-%) bis etwa 97 Gew.-% der gesamten Beschichtungszusammensetzung
vor. Bevorzugt betragen das Dimethylaminoethylmethacrylat und der
neutrale Methacrylsäureester
etwa 10 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% des Gesamtgewichts der Beschichtungszusammensetzung.
Der Gehalt des Dimethylaminoethylmethacrylats und neutralen Methacrylsäureesters,
die in die Beschichtungszusammensetzung eingeschlossen sind, wird
bestimmt, indem die Kosten des Ausgangsmaterials und die gewünschte Auflösungsgeschwindigkeit
berücksichtigt
werden. Beispielsweise lösen
sich das Dimethylaminoethylmethacrylat und der neutrale Methacrylsäureester
unter etwa 10 Gew.-% sowie innerhalb des bevorzugten Bereiches nicht
auf. Über
40 Gew.-% beginnen die Kosten dieses Inhaltsstoffs unerschwinglich
zu werden.
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Eine
zweite wesentliche Komponente der vorliegenden Beschichtungszusammensetzung
umfaßt ebenso
ein Celluloseesterpolymer oder Ethylcellulose. Meistens ist das
Celluloseesterpolymer nicht in Wasser löslich. Diese Unlöslichkeitseigenschaft
ermöglicht,
daß das
Celluloseesterpolymer die Auflösung
des Medikaments im Mund inhibiert. Das Celluloseesterpolymer kann
beispielsweise Celluloseacetat (CA), Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetattriacetat,
Cellulosepropionat, Ethylcellulose oder Gemische davon sein. Die
bevorzugten Cellulosepolymere sind Celluloseacetat und Ethylcellulose.
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Das
Celluloseesterpolymer oder Ethylcellulose liegt in der vorliegenden
Beschichtungszusammensetzung in einer Menge von etwa 3 Gew.-% bis
etwa 97 Gew.-% vor. Bevorzugt liegt das Cellulosepolymer von etwa
25 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% vor. Am stärksten bevorzugt liegt das
Celluloseesterpolymer von etwa 50 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% vor.
Das Celluloseesterpolymer ist ein vergleichsweise preisgünstiges
Ausgangsmaterial. Folglich ist es gegenüber anderen wesentlichen Komponenten
in der Beschichtungszusammensetzung bei vergleichsweise hohen Gehalten
enthalten. Diese Komponente zeigt maximale Löslichkeit über den unteren Grenzen seines
am stärksten
bevorzugten Bereiches.
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Der
alkalische Modifikator ist die dritte wesentliche Komponente in
der Beschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Diese
Komponente weist mehrere Funktionen auf. Sie fungiert als ein Stabilisator,
zum Puffer der Mikroumgebung der Beschichtung auf einen neutralen
pH, der die Beschichtungsintegrität gegenüber Beschichtungen verbessert,
die keinen alkalischen Modifikator aufweisen. Diese Beschichtungsintegrität verbessert
die Lagerstabilität
in einem trockenen Zustand und in einer flüssigen Suspension. Der alkalische
Modifikator fungiert ebenso als ein Weichmacher zur Verringerung
der Brüchigkeit
der Beschichtung.
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Außerdem dient
der alkalische Modifikator als ein Freisetzungsmittel, welches die
Auflösungsgeschwindigkeit
der Beschichtung in der sauren Umgebung des Magens erhöht. Folglich
wird der Arzneimittelwirkstoff schneller durch eine Beschichtung
zugeführt,
die keinen alkalischen Modifikator aufweist.
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Der
alkalische Modifikator ist Triethanolamin (TEA).
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Eine
wirksame Menge des alkalischen Modifikators liegt in der vorliegenden
Beschichtungszusammensetzung vor. Eine wirksame Menge variiert gemäß der gewünschten
Auflösungsgeschwindigkeit.
In einer Ausführungsform
beträgt
der alkalische Modifikator etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der
Beschichtungszusammensetzung. Bevorzugt beträgt der alkalische Modifikator
etwa 1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%. Wenn der alkalische Modifikator
bei einem zu hohen Gehalt enthalten ist, kann die Integrität der Beschichtung
nachteilig beeinflußt
werden.
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Die
vorliegende Beschichtungszusammensetzung kann ebenso andere Komponenten
oder Additive aufweisen. Die Additive können beispielsweise 2-Vinylpyridin-(V-)/Styrol-(S-)-Copolymer, Verdünnungsmittel, Füllstoffe,
Füllmittel,
Pigmente, Trübungsmittel,
andere Weichmacher, einschließlich
Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Gemische davon umfassen. Das Polymergewichtsverhältnis von
V zu S in dem 2-Vinylpyridin-(V-)/Styrol-(S-)-Copolymer beträgt bevorzugt
etwa 65/35 oder 80/20.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist die vorliegende Erfindung ein Medikament mit einem Arzneimittel
oder Wirkstoff und eine Beschichtungszusammensetzung zur Maskierung
des Geschmacks des Arzneimittelwirkstoffs. Die bevorzugte Beschichtungszusammensetzung
weist (a) Dimethylaminoethylmethacrylat und einen neutralen Methacrylsäureester,
(b) ein Celluloseesterpolymer und (c) einen alkalischen Modifikator auf.
Das Verhältnis
der Beschichtungszusammensetzung zum Wirkstoff beträgt etwa
1 : 50 bis 3 : 1. Bevorzugt beträgt
das Verhältnis
etwa 1 : 10 bis 2 : 1. Am stärksten
bevorzugt beträgt
das Verhältnis
1 : 10 bis 1,5 : 1. Der Wirkstoff liegt in einer wirksamen Menge
vor, die typischerweise etwa 0,1 mg bis etwa 1000 mg pro Dosiereinheit
beträgt.
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Das
Medikament kann unter Verwendung von Techniken und Verfahren, die
in der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise
kann die Beschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung
auf ein oder mehrere Körnchen
oder Teilchen des Wirkstoffes oder der Medizin unter Verwendung
eines Fließbettbeschichtungsvorgangs
aufgebracht werden. Die beschichteten Körnchen oder Teilchen können dann
zu einer pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsform verarbeitet werden.
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Das
beschichtete Medikament kann beispielsweise Kautabletten, Pulver
für rekonstituierte
Suspensionen, reguläre
flüssige
Form von hergestellten Suspensionen, schnellauflösende, schnellschmelzende Tabletten,
Pastillen, Waffeln, Kaugummis, harte Gelatinekapseln mit Pulver-/Körnchen-/Flüssigkeits-Füllungen,
weiche Gelatinekapseln mit flüssigem
Zentrum oder gefüllt
mit Pulver oder Körnchen,
reguläre
komprimierte Tabletten mit direkter oder verzögerter Freisetzung, Bonbons
und Bonbonstückformen,
Aerosolcremes und Gele sein.
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Viele
pharmazeutisch aktive Substanzen können mit dem Geschmacksmaskierungssystem
der vorliegenden Erfindung beschichtet werden. Beispielsweise kann
das Geschmacksmaskierungssystem auf Analgetika, wie Acetaminophen,
Aspirin, Ibuprofen, Dexibuprofenlysinat, Naproxen, Ketoprofen; Antibiotika,
wie Laktame, Chinolone, Makrolide und Salze davon; Magen-Darm-Arzneimittel,
wie Loperamid, Famotidin, Ranitidin, Cimetidin und Salze davon;
Herz-Kreislauf-Mittel, wie Ibersartan, Captopril, Lisinopril und
Salze davon; ZNS-Arzneimittel,
wie Nefzodon, Aeripriprazol, Buspiron und Salze davon; Antihistamine,
wie Chlorpheniramin und Astemizol; Entstauungsmittel, wie Pseudoephedrin;
Virostatika; Antikrebsmittel; Antithrompozytenmittel; Vitamine;
Mineralien; Psyllium oder Gemische davon angewendet werden. Die
pharmazeutisch aktive Substanz liegt in einer Menge vor, die für die Behandlung
des Zustandes, für
den sie gedacht ist, wirksam ist, typischerweise und bevorzugt wie
in Physician's Desk
Reference, 53. Auflage, dargestellt, das hierin durch Verweis aufgenommen
wird.
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Um
die vorliegende Erfindung darzustellen, werden die folgenden Beispiele
bereitgestellt.
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In
den bereitgestellten Beispielen wurden medizinische Tabletten folgendermaßen hergestellt:
(1) Körnchen
oder Kristalle eines Arzneimittelwirkstoffs wurde mit einer Beschichtungszusammensetzung
in einer Fließbettbeschichtungsanlage
beschichtet, (2) die beschichteten Körnchen oder Kristalle wurden
dann mit den Inhaltsstoffe vereinigt, die üblicherweise beim Herstellen
von kaubaren/schnellschmelzenden Tabletten und/oder trockenen Suspensionen
verwendet werden, wie Zucker, Süßungsmittel
und Aromastoffe, (3) das Gemisch wurde dann zur Tablettenform mit
einer Härte
von etwa 7 kg (≈ 10
Strong-Cobb-Einheiten) unter Verwendung von 0,0175 m (= 11/16 Inch)
runden flachen Werkzeugen komprimiert. Jede Tablette wies ein Gewicht
von etwa 1550 mg auf.
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Die
Geschmacksmaskierungswirksamkeit ist schwierig zu quantifizieren.
Wie oben dargestellt, ist unter der Geschmacksmaskierung hierein
eine wahrgenommene Verringerung eines unerwünschten Geschmacks zu verstehen,
der ansonsten auftritt. Die Beispiele zeigen die Geschmacksmaskierungsvorteile
der vorliegenden Erfindung durch Messen des prozentualen Anteils
eines gelösten
Arzneimittelwirkstoffs über
einen Zeitraum unter unterschiedlichen pH-Bedingungen und durch
Produktverkostung.
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BEISPIEL 1
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Beispiel
1 stellt die Ergebnisse des Auflösungstests
bereit, der an medizinischen Tabletten aus Körnchen von Acetominophen (APAP),
beschichtet mit einer der drei Typen an Beschichtungszusammensetzungen,
durchgeführt
wurde. Die drei Typen an medizinischen Tabletten wurden durch Komprimieren
von Körnchen,
beschichtet mit der Beschichtungszusammensetzung, hergestellt. Die
drei Typen an medizinischen Tabletten (a-c) wurden durch Tablettieren
von Körnchen
mit den folgenden Beschichtungen (a) 60 % Celluloseacetat : 40 %
Eudragit E® 100
: (0 % Triethanolamin), (b) 60 % Celluloseacetat : 38 % Eudragit
E® 100
: 2 % Triethanolamin oder (c) 60 % Celluloseacetat : 32 % Eudragit
E® 100
: 8 % Triethanolamin hergestellt.
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Tabelle
1 faßt
die Ergebnisse eines Experiments zusammen, das durchgeführt wurde,
um den prozentualen Anteil eines gelösten Arzneimittelwirkstoffs über einen
angegebnen Zeitraum in einer Umgebung, wo der pH etwa 7 beträgt, zu bewerten,
d. h. Bedingungen ähnlich
denen im Mund. Die medizinischen Tabletten (a), (b) und (c) wurden
getestet. Die medizinischen Tabletten wurden in einer Pufferlösung mit
einem pH von 7 plaziert und der Prozentsatz gelöstes APAP wurde bei gegebenen
Zeitintervallen gemessen. TABELLE
1 Auflösung von
APAP in einem Puffer mit pH 7,0 Formulierungsverhältnis von Celluloseacetat
: Eudragit
® E
100 : Triethanolamin
| Zeit
(min) | 60
: 40 : 0 | 60
: 38 : 2 | 60
: 32 : 8 |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 7,1 | 10,3 | 6,4 |
| 6 | 68,8 | 62,4 | 44,5 |
| 11 | 80,3 | 76,3 | 59,4 |
| 16 | 86,2 | 83,2 | 68,4 |
| 21 | 89,8 | 87,5 | 74,4 |
| 26 | 92,3 | 90,4 | 78,6 |
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Die
Ergebnisse zeigen, daß in
einer Umgebung, wo der pH etwa 7 beträgt, medizinische Tabletten
(a) einen höheren
Prozentsatz des gelösten
Arzneimittelwirkstoffes in einem gegebenen Zeitraum als medizinische
Tabletten (b) und (c) zeigen, die Triethanolamin in der Beschichtungszusammensetzung
haben. Da medizinische Tabletten (b) und (c) geringere Prozentsätze des
gelösten
Arzneimittelwirkstoffes zeigten, war weniger des Arzneimittelwirkstoffs
für den
Geschmack zugänglich.
Dies zeigt, daß die
Beschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Verfügbarkeit
des Arzneimittelwirkstoffes inhibiert und dadurch ein wirksames
Mittel zum Maskieren des unerwünschten
Geschmacks eines Arzneimittelwirkstoffs wie APAP unter neutralen
pH-Bedingungen bereitstellt.
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Tabelle
2 faßt
die Ergebnisse eines Experiments zusammen, das durchgeführt wurde,
um den prozentualen Anteil eines gelösten Arzneimittelwirkstoffes über einen
gegebenen Zeitraum zu bewerten, wenn medizinische Tabletten (a),
(b) und (c) in eine Pufferlösung
mit einem pH von 1,2 gegeben werden, d. h. Bedingungen ähnlich denen
im Magen. Der Prozentsatz gelöstes
APAP wurde bei spezifischen Zeitintervallen gemessen. TABELLE
2 Auflösung von
APAP in einem Puffer mit pH 1,2 Formulierungsverhältnis von Celluloseacetat
: Eudragit
® E
100 : Triethanolamin
| Zeit
(min) | 60
: 40 : 0 | 60
: 38 : 2 | 60
: 32 : 8 |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 10,9 | 16,6 | 19,3 |
| 6 | 83,8 | 93,4 | 94 |
| 11 | 96,1 | 97,7 | 100,2 |
| 16 | 97,7 | 99,8 | 101,4 |
| 21 | 98,3 | 100,2 | 101,8 |
| 26 | 98,5 | 100,4 | 102 |
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In
einer sauren Umgebung, nämlich
einem pH von 1,2, zeigten die Ergebnisse, daß medizinische Tabletten (b)
und (c) einen höheren
Prozentsatz des gelösten
Arzneimittelwirkstoffes in einem gegebenen Zeitraum aufwiesen. Dies
zeigte, daß die
Medizin, die unter der Beschichtung eingeschlossen ist, schneller
im Körper
freigesetzt wird. Jedoch zeigte die medizinische Tablette (a), die
kein Triethanolamin aufwies, einen geringeren Prozentsatz an gelöstem Arzneimittelwirkstoff
in demselben Zeitraum.
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BEISPIEL 2
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Acetaminophen
in der kristallinen Form mit einer Größe von etwa 420 μm bis 177 μm (40 bis
80 Mesh) wurde mit einer Beschichtungszusammensetzung von 60 % Celluloseacetat
: 28 % Eudragit E 100 : 12 % Triethanolamin beschichtet. Dieselbe
Beschichtungszusammensetzung wurde als eine Beschichtung für granuläres Koffein
aufgebracht, das ebenso eine Größe von etwa
40 bis 80 Mesh beträgt.
Die Beschichtungsdicke wurde variiert und die beschichteten Kristalle
wurden zu medizinischen Tabletten geformt.
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Die
Tabellen 3 und 5 zeigen den Prozentsatz des Arzneimittelwirkstoffes,
der in einer neutralen Umgebung mit einem pH von 7 gelöst wurde.
Die Tabellen 4 und 6 zeigen den Prozentsatz an Arzneimittelwirkstoff, der
in einer sauren Umgebung mit einem pH von 1,2 gelöst wurde. TABELLE
3 beschichtete
Acetaminophentablette – Auflösungsgeschwindigkeit
in einem Puffer mit pH 7,0 Formulierungsverhältnis von Celluloseacetat
: Eudragit
® E
100 : Triethanolamin 60
: 28 : 12 aufgebrachte
Beschichtungsdicke
| Zeit
(min) | 20
% Zusatz | 30
% Zusatz | 40
% Zusatz |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 2,2 | 1,3 | 1,1 |
| 6 | 12,8 | 7,6 | 8,2 |
| 11 | 18,1 | 10,4 | 10,9 |
| 16 | 22,6 | 12,8 | 13 |
| 21 | 27 | 15 | 14,9 |
| 26 | 31,4 | 17,3 | 16,5 |
| 31 | 35,6 | 19,5 | 18,2 |
| 36 | 39,7 | 21,5 | 19,8 |
TABELLE
4 beschichtete
Acetaminophentablette – Auflösungsgeschwindigkeit
in einem Puffer mit pH 1,2 Formulierungsverhältnis von Celluloseacetat
: Eudragit
® E
100 : Triethanolamin 60
: 28 : 12 aufgebrachte
Beschichtungsdicke
| Zeit
(min) | 20
% Zusatz | 30
% Zusatz | 40
% Zusatz |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 3,6 | 2 | 2 |
| 6 | 33,5 | 20,6 | 22,2 |
| 11 | 58,4 | 36,1 | 35,4 |
| 16 | 78,9 | 52,1 | 48,7 |
| 21 | 91,4 | 68,1 | 61,8 |
| 26 | 97,3 | 80,3 | 73,8 |
| 31 | 99,8 | 88 | 83,3 |
| 36 | 100,8 | 92,3 | 89,9 |
TABELLE
5 beschichtete
Koffeintablette – Auflösungsgeschwindigkeit
in einem Puffer mit pH 7,0 Formulierungsverhältnis von Celluloseacetat
: Eudragit
® E
100 : Triethanolamin 60
: 28 : 12 aufgebrachte
Beschichtungsdicke
| Zeit
(min) | 20
% Zusatz | 30
% Zusatz | 40
% Zusatz |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 2,8 | 1,2 | 1,1 |
| 6 | 12,8 | 7,5 | 7,5 |
| 11 | 22,4 | 11,3 | 10 |
| 16 | 30,3 | 14,8 | 12 |
| 21 | 37,4 | 17,6 | 13,9 |
| 26 | 44,2 | 21,4 | 14,9 |
| 31 | 50,4 | 24,5 | 17,2 |
| 36 | 55,8 | 27,6 | 18,5 |
TABELLE
6 beschichtete
Koffeintablette – Auflösungsgeschwindigkeit
in einem Puffer mit pH 1,2 Formulierungsverhältnis von Celluloseacetat
: Eudragit
® E
100 : Triethanolamin 60
: 28 : 12 aufgebrachte
Beschichtungsdicke
| Zeit
(min) | 20
% Zusatz | 30
% Zusatz | 40
% Zusatz |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 2,8 | 1,5 | 1,9 |
| 6 | 37,1 | 19 | 17,3 |
| 11 | 72,8 | 42 | 34,3 |
| 16 | 91,4 | 64,7 | 53,4 |
| 21 | 98 | 82,1 | 70,7 |
| 26 | 100,8 | 90,2 | 83,8 |
| 31 | 101,7 | 94,2 | 92,4 |
| 36 | 102,4 | 96 | 97,3 |
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Die
in der obigen Tabelle angegebenen Ergebnisse zeigen, daß sich in
einer Umgebung, wo der pH 7 beträgt,
die Beschichtung mit 20 % Zusatz etwas schneller als die Beschichtungen
mit 30 % und 40 % Zusatz auflösen.
In einer sauren Umgebung, wo der pH 1,2 beträgt, werden ähnliche Ergebnisse erhalten,
wo sich die Beschichtung mit 20 % Zusatz etwas schneller als die
Beschichtungen mit 30 % und 40 % Zusatz auflöst.
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Dies
bestätigt,
daß die
Beschichtungsdicke die Auflösungsgeschwindigkeit
des Arzneimittelwirkstoffes nicht beeinflußt und zeigt ebenso, wie die
Geschmacksmaskierungswirkung durch Einstellen der Dicke der Beschichtungszusammensetzung
der vorliegenden Erfindung variiert werden kann.
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BEISPIEL 3
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Tabelle
7 faßt
die Ergebnisse einer Lagerungsstudie zusammen, die durchgeführt wurde,
um die Geschmacksmaskierungswirksamkeit einer trockenen Suspension
zu bewerten. Die Suspension wurde durch Beschichten von Körnchen aus
Koffein mit der Beschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung
hergestellt. Die trockene Suspension wurde bei Raumtemperatur für einen
Zeitraum von fünf
Tagen gehalten. Das prozentuale freie Koffein (% frei), d. h. der
Prozentsatz an verfügbarem
Koffein, wurde bestimmt und der Geschmack der trockenen Suspension
wurde bewertet. TABELLE
7 LAGERDATEN:
5 TAGE BEI RAUMTEMPERATUR
| TAG | %
FREI | GESCHMACK |
| 0 | 2,47
% | NICHT
BITTER |
| 3 | 9,87
% | NICHT
BITTER |
| 4 | 9,17
% | NICHT
BITTER |
| 5 | 8,28
% | NICHT
BITTER |
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Die
Ergebnisse zeigen, daß die
Suspension, beschichtet mit der Beschichtungszusammensetzung der vorliegenden
Erfindung, keinen bitteren Geschmack aufwies, der charakteristisch
in Koffein gefunden wird. Im Gegensatz dazu wird eine Suspension,
formuliert unter Verwendung von nicht beschichtetem Koffein, direkt
in Wasser gelöst,
wenn die Suspension einmal gebildet worden ist. Diese direkte Auflösung stellt
einen schlechten und inakzeptablen Geschmack beim Verzehr bereit.
