CN106389339B - 一种阿司匹林无水吞服掩味颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，该颗粒由掩味层包复的药丸与轿味物料混合制备得到，其中掩味层包复的药丸由内至外具有药芯、隔离层和掩味层三层结构，通过将主药阿司匹林与药用辅料依次进行隔离层包复、掩味层包复制备得到掩味层包复的药丸，再将上述药丸与轿味物料混合后即可制备得到。本发明阿司匹林无水吞服掩味颗粒优化了口感，很好的达到了对不良气味的掩盖，增加患者服药的依从性；本发明阿司匹林掩味颗粒可以无水吞服有利于患者吞咽，并且有利于阿司匹林掩味颗粒不同规格的生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地，涉及一种稳定且方便服用的阿司匹林无水吞服掩味颗粒及其制备方法。
背景技术
阿司匹林是一种临床使用了上百年的经典药物，作为传统的非甾体抗炎药用于解热镇痛，被广泛用于治疗疼痛、发烧和炎症，而且，在类风湿性关节炎、骨关节炎等的治疗中，需要不停止地长期服药，因此，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较其它药物的标准制剂。此外，它在体内具有抗血栓的作用，能够抑制血小板的释放反应，抑制血小板聚集，临床上用于预防心脏血管疾病的发作。但是阿司匹林不仅味道酸涩，而且会刺激胃肠道而诱发胃溃疡或十二指肠溃疡。
水杨酸是阿司匹林的水解产物，同时是阿司匹林引起消化刺激的主要因素，它的含量的高低是评价阿司匹林制剂质量的重要指标之一。中国药典中规定阿司匹林中水杨酸的含量不得超过1.5％。美国药典中规定不得超过3.0％。
国内阿司匹林现有剂型为普通片剂、分散片剂、肠溶片剂、泡腾片剂及肠溶胶囊。由于阿司匹林本身带有酸涩的口感，给患者用药带来较差的体验，普通的剂型无法避免药物气味带来的患者顺应性下降。
为减少阿司匹林对胃肠道的刺激，需要将阿司匹林进行包衣或制成阿司匹林肠溶片，例如中国专利申请201310400888公开了一种阿司匹林肠溶片，但该肠溶片使用大量辅料，无法达到有效掩盖酸涩味和无水吞服的效果，且制备工艺复杂，依然不能很好地满足工业化生产和临床应用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种稳定的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，该颗粒由掩味层包复的药丸与矫味物料混合制备得到，采用流化床对阿司匹林颗粒进行包衣，分别包制保护层、隔离层和掩味层，之后再混合矫味物料。
本发明掩味层包复的药丸由内至外具有药芯、保护层、隔离层和掩味层四层结构，通过将主药阿司匹林与药用辅料依次进行保护层包复、隔离层包复、掩味层包复制备得到掩味层包复的药丸，将上述药丸与矫味物料混合后即可制备得到本发明阿司匹林掩味颗粒。
阿司匹林药物的稳定性不佳，与丙烯酸树脂型材料发生反应，加之自身稳定性不佳，因此在阿司匹林颗粒外包有一层保护性包衣，保护性包衣的材料为羟丙甲纤维素603和无水柠檬酸，羟丙甲纤维素603隔湿性良好，有效的阻隔药物与外加环境的接触。无水柠檬酸作为关键的抗氧化剂，有效的降低了阿司匹林的氧化水解。隔离衣材料主要为羟丙甲纤维素603，起到有效阻隔的作用。阿司匹林原料药需使用粒度为380-550μm，保护衣和隔离层包衣过程控制物料温度为40±5℃。
本发明阿司匹林掩味颗粒具有如下有益效果：
1.常规用药均是以水帮助药物进行顺服，本发明采用无水吞服的形式，提高了用药便捷性。
2.本发明解决了阿司匹林作为普通制剂，不同规格的设计问题，相同的处方进行不同规格的罐装就可以满足不同的市场需求。
3.解决了阿司匹林服用过程中的酸涩口感。增加了患者的顺应性。
4.增加了阿司匹林的无水吞服掩味颗粒新剂型。填补了国内此品种尚没有无水吞服剂型的空白。
5.可以将阿司匹林原料药颗粒制成条形，这种特殊形状的颗粒，达到了良好的包衣效果和吞服口感。
6.阿司匹林本身为稳定性较差的一种活性物质，本发明阿司匹林颗粒很好地控制住了杂质增长，特别是减少了引起刺激的主要杂质水杨酸的增长，不仅提高了制剂的稳定性，也减少了药物的刺激作用。
具体而言，本发明无水吞服阿司匹林掩味颗粒由掩味层包复的药丸与矫味物料混合而成，其中掩味层包复的药丸从内至外由原料药阿司匹林药芯、保护层、隔离层和掩味层组成。保护层由羟丙甲基纤维素603、聚乙二醇6000、滑石粉、无水柠檬酸包复在药芯上制成，上述药芯经保护层包复后，再由羟丙甲基纤维素603、聚乙二醇6000、滑石粉包复在药芯阿司匹林上制成隔离层包复的阿司匹林，上述包复过程中需要使用溶剂纯化水，其中保护层各组分以重量计为，阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉：无水柠檬酸＝20～100:0.5～2.5:0.001～0.2:0.1～1:0.1～1，优选＝30～80:1.0～2.0:0.005～0.15:0.3～0.8:0.2～0.8，更优选40～60：1.5～2.0：0.05～0.1：0.3～0.7:0。3～0.7，最优选50:1.85:0.0925:0.555:0.5，隔离层各组分以重量计，阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉＝20～100：1～10：0.01～0.5：0.5～3，优选30～80：1～以重量计，5：0.05～0.4：0.8～2，更优选40～60：2～4：0.1～0.3：0.8～1.5，最优选50：3.70：0.185：1.11。溶剂纯化水的用量没有限制，以能够溶解原料为准，其用量范围以50份阿司匹林计，通常在30－100重量份的范围内选择比较适宜。通过上述方法制备得到的隔离层包复的阿司匹林的重量以50份原料药阿司匹林计，通常为53～60重量份。
进一步地，将上述隔离层包复的药丸再进行掩味层包复，掩味层由尤特奇EPO、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、滑石粉、二氧化钛、二甲基硅油与溶剂纯化水包复在上述隔离层包复的阿司匹林药丸上制备得到。其中以重量计，隔离层包复的阿司匹林药物：尤特奇EPO：十二烷基硫酸钠：硬脂酸：滑石粉：二氧化钛：二甲基硅油＝40～80：1～10：0.05～1：0.05～1：1～10：0.01～0.5：0.05～1，优选45～70：1～5：0.1～0.8：0.1～1：1～5：0.05～0.4：0.1～0.8，更优选50～60：2～4：0.2～0.5：0.3～0.7：2～5：0.1～0.3：0.3～0.6最优选55：3.3：0.33：0.495：3.96：0.198：0.495。上述原料需要用溶剂纯化水进行溶解润湿，溶剂纯化水的用量没有限制，只要起到溶解润湿作用即可。通过上述方法制备得到的掩味层包复的阿司匹林的重量以55份上述隔离层包复的药阿司匹林计，通常为20～50重量份。由此制备得到的掩味层包复的阿司匹林的重量在55～70重量份的范围内。
上述掩味层包复的阿司匹林药丸与轿味物料混合后即可制备得到本发明的无水吞服掩味阿司匹林颗粒。矫味物料可以是任何可以遮盖阿司匹林酸涩味并易于被患者接受的药用辅料或其混合物，例如香精(例如草莓香精、柠檬酸香精)、蔗糖、甜菊素、山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯帕甜、柠檬酸、硬脂酸镁等等，在本发明的一个优选方案中，矫味物料由山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯帕甜、香精、柠檬酸和硬脂酸镁组成，且上述掩味层包复的阿司匹林、山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯帕甜、香精、柠檬酸、硬脂酸镁的重量配比为20～100：150～500：1～10：0.5～5：5～20：1～10：1～10，优选30～80：150～350：2～8：0.5～3：5～15：2～8：1～5，进一步优选40～60：200～300：4～6：0.8～1.5：6～10：4～6：2～4，最优选58.3：275：5：1：9：5：3。制备过程中需要溶剂无水乙醇溶解和/润湿物料，溶剂无水乙醇的用量没有限制，只要达到溶解和/或润湿的木目的即可，一般而言，以55～60重量份掩味层包复的阿司匹林药丸计，无水乙醇的用量在30～100重量份的范围内选择为宜。以上制备的最终掩味阿司匹林颗粒的重量在300～500重量份的范围内。
一个最优选的本发明具体方案是
本发明另一目的是提供上述掩味阿司匹林颗粒的制备方法，该方法采用流化床对阿司匹林颗粒进行包衣，分别包制隔离层和掩味层，之后再混合矫味物料。
阿司匹林药物的稳定性不佳，与丙烯酸树脂型材料发生反应，加之自身稳定性不佳，因此在阿司匹林颗粒外包有一层保护性包衣，保护性包衣的材料为羟丙甲纤维素603和无水柠檬酸，羟丙甲纤维素603隔湿性良好，有效的阻隔药物与外加环境的接触。无水柠檬酸作为关键的抗氧化剂，有效的降低了阿司匹林的氧化水解。隔离衣材料主要为羟丙甲纤维素603，起到有效阻隔的作用。阿司匹林原料药的粒度最好控制在380-550μm，隔离层包衣过程控制物料温度为40±5℃。
由于尤特奇EPO具有良好的口感，选择掩味层中掩味材料为尤特奇EPO，包衣过程中控制物料温度为30±5℃，此材料可以在酸性条件下快速的溶解，保证了药物的快速释药，达到快速起效的作用。
包衣微丸按照比例混合矫味物料，制得终产品阿司匹林掩味颗粒。
通过上述方法制备得到的本发明掩味阿司匹林颗粒还具有如下有益效果：
1.优化口感，很好的达到了对不良气味的掩盖，增加患者服药的依从性。
2.无水吞服有利于患者吞咽。
3.本发明处方有利于阿司匹林掩味颗粒不同规格的生产。
4.保证口感的同时，兼顾了药物的稳定性。
附图说明
附图1为本发明两个具体实施方式实施例2(肠溶10％增重)和实施例3(肠溶20％增重)释放度图；
图2为单杂质水杨酸的增长图：其中1为阿司匹林原料药，2为本发明实施例4阿司匹林掩味颗粒，3为市售阿司匹林肠溶片
图3为总杂质含量(杂质和)的增长图：1为阿司匹林原料药，2为本发明实施例4阿司匹林掩味颗粒，3为市售阿司匹林肠溶片
图4为实施例4、5、6的短期加速考察试验结果(条件30℃/65％RH加速有关物质结果——加速15天
图5为实施例4、5、6的短期加速考察试验结果(条件40℃/75％RH加速有关物质结果——加速15天)
具体实施方式
通过以下实施例来对本发明的稳定的阿司匹林掩味颗粒做进一步具体说明，但并本发明不限于以下实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1:
采用了乙醇溶剂系统进行隔离衣和肠溶衣的包制，具体参数如下
处方
制备方法：
1)隔离层溶液的配制：
处方量的纯化水和乙醇充分混合，在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
2)掩味层溶液的配制
首先将处方量的乙醇和纯化水进行充分混合，搅拌状态下，将尤特奇E100加入乙醇溶液中，搅拌至溶解状态，加入处方量TEC，搅拌时间在1h左右，临用前加入滑石粉和硬脂酸镁，搅拌30min后形成均匀的混悬液，包衣前采用0.5mm筛网进行过滤。
隔离包衣参数：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 500g阿司匹林为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 35±5℃ |
| 供液速率 | 10.0g/min |
| 风门 | 25～30％ |
4)掩味包衣参数：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的隔离层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 30±5℃ |
| 供液速率 | 10.0g/min |
| 风门 | 25～30％ |
3)矫味物料的制备：
①处方
②制备
将山梨醇、阿斯帕甜、草莓香精和无水柠檬酸在湿法制粒机中混合加入无水乙醇制软材，用20目筛整粒。在流化床顶喷制粒机中控制温度在40-50℃将软材干燥，干燥后控制水分在1％-3％。用20目筛干整粒，加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5min。
根据处方比例将包衣物料与矫味物料进行混合。
对实施例1颗粒进行口感考察，结果如下：
分组状况：成人男女各半，一共20人。
评价指标：口感及吞咽是否顺利。
给药方式：颗粒口服，无水吞服。
| 阿司匹林无水吞服(20人) | |
| 口感佳 | 13 |
| 有沙粒感 | 3 |
| 吞咽困难 | 2 |
| 酸涩口感 | 2 |
| 通过率 | 65％ |
实施例2：
处方
制备：
1)隔离层溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
2)掩味层溶液的配制
首先将十二烷基硫酸钠溶于处方量的纯化水中，在高速分散的状态下加入硬脂酸，分散至溶解状态，在分散的状态下加入尤特奇EPO，分散至没有固体物漂浮在表面上，之后加入二氧化钛、滑石粉、二甲基硅油分散30min后形成均匀的分散体，包衣前采用0.5mm筛网进行过滤。
3)隔离衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 500g阿司匹林为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
4)掩味包衣参数：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的隔离层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 30±5℃ |
| 供液速率 | 9.5g/min |
| 风门 | 15～20％ |
矫味物料的制备：
处方：
制备：
将山梨醇、阿斯帕甜、草莓香精和无水柠檬酸在湿法制粒机中混合加入无水乙醇制软材，用20目筛整粒。在流化床顶喷制粒机中控制温度在40-50℃将软材干燥，干燥后控制水分在1％-3％。用20目筛干整粒，加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5min。
根据处方比例将包衣物料与矫味物料进行混合。
口感考察
分组状况：成人男女各半，一共20人。
评价指标：口感及吞咽是否顺利。
给药方式：颗粒口服，无水吞服。
| 阿司匹林无水吞服(20人) | |
| 口感佳 | 17 |
| 有沙粒感 | 2 |
| 吞咽困难 | 0 |
| 酸涩口感 | 1 |
| 通过率 | 85％ |
结论：口感一般，刚刚可以达到无水吞服效果。
实施例3
1)隔离层溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
2)掩味层溶液的配制
首先将十二烷基硫酸钠溶于处方量的纯化水中，在高速分散的状态下加入硬脂酸，分散至溶解状态，在分散的状态下加入尤特奇EPO，分散至没有固体物漂浮在表面上，之后加入二氧化钛、滑石粉、二甲基硅油分散30min后形成均匀的分散体，包衣前采用0.5mm筛网进行过滤
隔离衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 500g阿司匹林为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
4)掩味包衣参数：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的隔离层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 30±5℃ |
| 供液速率 | 9.5g/min |
| 风门 | 15～20％ |
矫味物料的制备：
处方：
制备
将山梨醇、阿斯帕甜、草莓香精和无水柠檬酸在湿法制粒机中混合加入无水乙醇制软材，用20目筛整粒。在流化床顶喷制粒机中控制温度在40-50℃将软材干燥，干燥后控制水分在1％-3％。用20目筛干整粒，加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5min。
根据处方比例将包衣物料与矫味物料进行混合。
口感考察
分组状况：成人男女各半，一共20人。
评价指标：口感及吞咽是否顺利。
给药方式：颗粒口服，无水吞服。
| 阿司匹林无水吞服(20人) | |
| 口感佳 | 18 |
| 有沙粒感 | 1 |
| 吞咽困难 | 1 |
| 酸涩口感 | 0 |
| 通过率 | 90％ |
结论：口感良好，柠檬酸用量增加可以增加患者的唾液分泌，减少吞咽困难。
实施例4
处方：
制备：
1)隔离层溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
2)掩味层溶液的配制
首先将十二烷基硫酸钠溶于处方量的纯化水中，在高速分散的状态下加入硬脂酸，分散至溶解状态，在分散的状态下加入尤特奇EPO，分散至没有固体物漂浮在表面上，之后加入二氧化钛、滑石粉、二甲基硅油分散30min后形成均匀的分散体，包衣前采用0.5mm筛网进行过滤。
3)隔离衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 500g阿司匹林为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
4)掩味包衣参数：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的隔离层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 30±5℃ |
| 供液速率 | 9.5g/min |
| 风门 | 15～20％ |
矫味物料的制备
处方：
制备：
将山梨醇、阿斯帕甜、草莓香精和无水柠檬酸在湿法制粒机中混合加入无水乙醇制软材，用20目筛整粒。在流化床顶喷制粒机中控制温度在40-50℃将软材干燥，干燥后控制水分在1％-3％。用20目筛干整粒，加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5min。
根据处方比例将包衣物料与矫味物料进行混合。
分组状况：成人男女各半，一共20人。
评价指标：口感及吞咽是否顺利。
给药方式：颗粒口服，无水吞服。
| 阿司匹林无水吞服(20人) | |
| 口感佳 | 19 |
| 有沙粒感 | 1 |
| 吞咽困难 | 0 |
| 酸涩口感 | 0 |
| 通过率 | 95％ |
结论：口感良好，可达到无水吞服效果。
有关物质结果
分析：实施例四中未加入无水柠檬酸，制备后0天的有关物质检测结果均在限度内。
实施例五：
1)保护衣溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000和无水柠檬酸，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
2)隔离层溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
3)掩味层溶液的配制
首先将十二烷基硫酸钠溶于处方量的纯化水中，在高速分散的状态下加入硬脂酸，分散至溶解状态，在分散的状态下加入尤特奇EPO，分散至没有固体物漂浮在表面上，之后加入二氧化钛、滑石粉、二甲基硅油分散30min后形成均匀的分散体，包衣前采用0.5mm筛网进行过滤。
4)保护衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 500g阿司匹林为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
5)隔离衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的保护层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
6)掩味包衣参数：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的隔离层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 30±5℃ |
| 供液速率 | 9.5g/min |
| 风门 | 15～20％ |
7)矫味物料的制备：
1.处方：
2.制备：
将山梨醇、阿斯帕甜、草莓香精和无水柠檬酸在湿法制粒机中混合加入无水乙醇制软材，用20目筛整粒。在流化床顶喷制粒机中控制温度在40-50℃将软材干燥，干燥后控制水分在1％-3％。用20目筛干整粒，加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5min。
8)矫味物料的混合
根据处方比例将包衣物料与矫味物料进行混合。
9)口感考察
分组状况：成人男女各半，一共20人。
评价指标：口感及吞咽是否顺利。
给药方式：颗粒口服，无水吞服。
| 阿司匹林无水吞服(20人) | |
| 口感佳 | 20 |
| 有沙粒感 | 0 |
| 吞咽困难 | 0 |
| 酸涩口感 | 0 |
| 通过率 | 100％ |
结论：口感良好，可达到无水吞服效果。
10)有关物质结果
分析：在实施例四的基础上增加无水柠檬酸作为抗氧化剂，降解产物水杨酸有小幅度的降低。无水柠檬酸的用量为原料药用量0.5％。
实施例六：
1)保护衣溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000和无水柠檬酸，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
2)隔离层溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
3)掩味层溶液的配制
首先将十二烷基硫酸钠溶于处方量的纯化水中，在高速分散的状态下加入硬脂酸，分散至溶解状态，在分散的状态下加入尤特奇EPO，分散至没有固体物漂浮在表面上，之后加入二氧化钛、滑石粉、二甲基硅油分散30min后形成均匀的分散体，包衣前采用0.5mm筛网进行过滤。
4)保护衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 500g阿司匹林为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
5)隔离衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的保护层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
6)掩味包衣参数：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的隔离层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 30±5℃ |
| 供液速率 | 9.5g/min |
| 风门 | 15～20％ |
7)矫味物料的制备：
1.处方：
2.制备：
将山梨醇、阿斯帕甜、草莓香精和无水柠檬酸在湿法制粒机中混合加入无水乙醇制软材，用20目筛整粒。在流化床顶喷制粒机中控制温度在40-50℃将软材干燥，干燥后控制水分在1％-3％。用20目筛干整粒，加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5min。
8)矫味物料的混合
根据处方比例将包衣物料与矫味物料进行混合。
9)口感考察
分组状况：成人男女各半，一共20人。
评价指标：口感及吞咽是否顺利。
给药方式：颗粒口服，无水吞服。
| 阿司匹林无水吞服(20人) | |
| 口感佳 | 19 |
| 有沙粒感 | 1 |
| 吞咽困难 | 0 |
| 酸涩口感 | 0 |
| 通过率 | 95％ |
结论：口感良好，可达到无水吞服效果。
10)有关物质结果
分析:实施例六的无水柠檬酸的用量提高为原料药用量的1.0％，同实施例四有关物质结果相比，随着处方中无水柠檬酸用量的增加，原料药的降解呈将少趋势，趋势明显。
实施例七：
1)保护衣溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000和无水柠檬酸，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
2)隔离层溶液的配制：
处方量的纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000，搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液。
3)掩味层溶液的配制
首先将十二烷基硫酸钠溶于处方量的纯化水中，在高速分散的状态下加入硬脂酸，分散至溶解状态，在分散的状态下加入尤特奇EPO，分散至没有固体物漂浮在表面上，之后加入二氧化钛、滑石粉、二甲基硅油分散30min后形成均匀的分散体，包衣前采用0.5mm筛网进行过滤。
4)保护衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 500g阿司匹林为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
5)隔离衣包衣参数列表：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的保护层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 40±5℃ |
| 供液速率 | 9.4g/min |
| 风门 | 20～24％ |
6)掩味包衣参数：
| 工艺项 | 参数 |
| 批量 | 制得的隔离层物料为底料 |
| 雾化气压 | 1.2bar |
| 物料温度 | 30±5℃ |
| 供液速率 | 9.5g/min |
| 风门 | 15～20％ |
7)矫味物料的制备：
1.处方：
2.制备：
将山梨醇、阿斯帕甜、草莓香精和无水柠檬酸在湿法制粒机中混合加入无水乙醇制软材，用20目筛整粒。在流化床顶喷制粒机中控制温度在40-50℃将软材干燥，干燥后控制水分在1％-3％。用20目筛干整粒，加入羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5min。
8)矫味物料的混合
根据处方比例将包衣物料与矫味物料进行混合。
9)口感考察
分组状况：成人男女各半，一共20人。
评价指标：口感及吞咽是否顺利。
给药方式：颗粒口服，无水吞服。
| 阿司匹林无水吞服(20人) | |
| 口感佳 | 19 |
| 有沙粒感 | 1 |
| 吞咽困难 | 0 |
| 酸涩口感 | 0 |
| 通过率 | 95％ |
结论：口感良好，可达到无水吞服效果。
10)有关物质结果
分析：实施例七中，随着无水柠檬酸的用量提高，0天的杂质水杨酸并没有出现降低的趋势，认为无水柠檬酸用量对0天样品的影响到达平台。
实验例
1、释放度实验
对本发明实施例2和3阿司匹林掩味颗粒进行释放度测试，实施例2为肠溶10％增重，实施例3为肠溶20％增重，矫味部分不影响释放度结果，数据如下表，释放度图见附图1。
由上述结果可以看出，限度为30min释放80％以上。说明本发明掩味颗粒包衣处方很好的控制释放度。10％的肠溶衣包衣增重释放度达到限度及平台，符合普通制剂的要求。
2、杂质增加实验
测定1、原料药2、本发明实施例4掩味颗粒以及3、市售阿司匹林肠溶片中的水杨酸杂质含量(％)，以及上述三种样品中总杂质和的含量(％)，数据如下：
增长图见附图2。
增长图见附图3。
结论：按照药典标准，阿司匹林制剂中单个杂质水杨酸限度为1％，本发明阿司匹林掩味颗粒该单个杂质和杂质总和的含量远低于药典标准，取得了很好的控制杂质效果，本发明阿司匹林制剂杂质含量控制的极好，不仅减少了用药的刺激，提高了服用顺应性，而且大大提高了制剂的稳定性。
3.短期加速考察结果
说明：对实施例四、五和六的样品放置加速条件温度30℃/湿度65％RH进行考察，重点监测阿司匹林降解产物水杨酸的含量，短期加速证明了无水柠檬酸对此品种稳定性的重要性。结果见附图4
对实施例四、五和六的样品放置加速条件温度40℃/湿度75％RH进行考察，重点监测阿司匹林降解产物水杨酸的含量，结果见附图5
结论：在不同加速考察条件下，随无水柠檬酸用量的增加，阿司匹林呈现降解减少的趋势，本发明中无水柠檬酸的加入方式及用量可以很好的控制阿司匹林的稳定性。
Claims (23)
1.一种稳定的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，该颗粒由掩味层包覆的药丸与矫味物料混合制备得到，其中掩味层包覆的药丸从内至外由原料药阿司匹林药芯、保护层、隔离层和掩味层四层结构组成，通过将主药阿司匹林与药用辅料依次进行保护层包覆、隔离层包覆、掩味层包覆制备得到掩味层包覆的药丸，再将上述药丸与矫味物料混合后即可制备得到；
其中保护层由羟丙甲基纤维素603、聚乙二醇6000、滑石粉、无水柠檬酸包覆在药芯上制成；
其中矫味物料含有山梨醇、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；
所述原料药阿司匹林药芯的粒径为380-550μm。
2.根据权利要求1所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中保护层各组分以重量计为，阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉：无水柠檬酸＝20～100:0.5～2.5:0.001～0.2:0.1～1:0.1～1。
3.根据权利要求1所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中保护层各组分以重量计为，阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉：无水柠檬酸＝30～80:1.0～2.0:0.005～0.15:0.3～0.8:0.2～0.8。
4.根据权利要求1所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中保护层各组分以重量计为，阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉：无水柠檬酸＝40～60：1.5～2.0：0.05～0.1：0.3～0.7:0.3～0.7。
5.根据权利要求1所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中保护层各组分以重量计为，阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉：无水柠檬酸＝50:1.85:0.0925:0.555:0.5。
6.根据权利要求1所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中隔离层由羟丙甲基纤维素603、聚乙二醇6000、滑石粉制成。
7.根据权利要求6所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中隔离层各组分与原料药阿司匹林的重量配比为：阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉＝20～100：1～10：0.01～0.5：0.5～3。
8.根据权利要求6所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中隔离层各组分与原料药阿司匹林的重量配比为：阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉＝30～80：1～5：0.05～0.4：0.8～2。
9.根据权利要求6所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中隔离层各组分与原料药阿司匹林的重量配比为：阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉＝40～60：2～4：0.1～0.3：0.8～1.5。
10.根据权利要求6所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中隔离层各组分与原料药阿司匹林的重量配比为：阿司匹林：羟丙甲基纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉＝50：3.70：0.185：1.11。
11.根据权利要求1所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中掩味层由尤特奇EPO、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、滑石粉、二氧化钛和二甲基硅油制成。
12.根据权利要求11所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中以重量计，隔离层包覆的阿司匹林药物：尤特奇EPO：十二烷基硫酸钠：硬脂酸：滑石粉：二氧化钛：二甲基硅油＝40～80：1～10：0.05～1：0.05～1：1～10：0.01～0.5：0.05～1。
13.根据权利要求11所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中以重量计，隔离层包覆的阿司匹林药物：尤特奇EPO：十二烷基硫酸钠：硬脂酸：滑石粉：二氧化钛：二甲基硅油＝45～70：1～5：0.1～0.8：0.1～1：1～5：0.05～0.4：0.1～0.8。
14.根据权利要求11所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中以重量计，隔离层包覆的阿司匹林药物：尤特奇EPO：十二烷基硫酸钠：硬脂酸：滑石粉：二氧化钛：二甲基硅油＝50～60：2～4：0.2～0.5：0.3～0.7：2～5：0.1～0.3：0.3～0.6。
15.根据权利要求11所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中以重量计，隔离层包覆的阿司匹林药物：尤特奇EPO：十二烷基硫酸钠：硬脂酸：滑石粉：二氧化钛：二甲基硅油＝55：3.3：0.33：0.495：3.96：0.198：0.495。
16.根据权利要求1所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中矫味物料还包括选自香精、蔗糖、甜菊素、阿斯帕甜和/或柠檬酸。
17.根据权利要求16所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中矫味物料由山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯帕甜、香精、柠檬酸和硬脂酸镁组成。
18.根据权利要求12-15任意之一所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中以重量计，掩味层包覆的阿司匹林、山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯帕甜、香精、柠檬酸、硬脂酸镁的重量配比为20～100：150～500：1～10：0.5～5：5～20：1～10：1～10。
19.根据权利要求12-15任意之一所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中以重量计，掩味层包覆的阿司匹林、山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯帕甜、香精、柠檬酸、硬脂酸镁的重量配比为30～80：150～350：2～8：0.5～3：5～15：2～8：1～5。
20.根据权利要求12-15任意之一所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中以重量计，掩味层包覆的阿司匹林、山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯帕甜、香精、柠檬酸、硬脂酸镁的重量配比为40～60：200～300：4～6：0.8～1.5：6～10：4～6：2～4。
21.根据权利要求12-15任意之一所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中以重量计，掩味层包覆的阿司匹林、山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯帕甜、香精、柠檬酸、硬脂酸镁的重量配比为58.3：275：5：1：9：5：3。
22.根据权利要求1所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其特征在于该颗粒的处方组成为：
23.权利要求1至22中任意一项所述的阿司匹林无水吞服掩味颗粒的制备方法，该方法包括采用流化床对原料药阿司匹林药芯分别进行隔离层和掩味层包衣，然后再将其与矫味物料混合制得所述阿司匹林无水吞服掩味颗粒，其中隔离层包衣过程控制物料温度为40±5℃；掩味层包衣过程中控制物料温度为30±5℃。
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