MXPA06000524A - Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan aqui formulaciones farmaceuticas en la forma de un polvo para suspension que comprenden al menos un inhibidor de bomba de protones en forma micronizada; al menos un antiacido; y al menos un agente de suspension. Tambien se proporcionan aqui metodos para producir y emplear formulaciones farmaceuticas que comprenden al menos un inhibidor de bomba de protones y al menos un antiacido.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA Y MÉTODO PARA TRATAR DESORDENES GASTROINTESTINALES PROVOCADOS POR ÁCIDO Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de la patente de los E.U.A. No. de Serie 60/488,324, presentada en julio 18, 2003, los contenidos de la cual . aquí se incorporan completamente por referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de bomba de protones, al menos un antiácido y al menos un agente de suspensión. Además, se describen métodos para fabricar las formulaciones farmacéuticas; usos de las formulaciones farmacéuticas para tratar enfermedad; y combinaciones de las formulaciones farmacéuticas con otros agentes terapéuticos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Al ingerirse, la mayoría de los compuestos farmacéuticos ácido-lábiles deben protegerse de contacto con las secreciones acídicas del estómago, para mantener su actividad farmacéutica. Para lograr esto, composiciones con revestimientos entéricos se han diseñado para disolverse a un pH, para asegurar que la droga se libere en la región próxima del intestino delgado (o duodeno) en vez del ambiente acídico del estómago. Sin embargo, debido a los atributos dependientes del pH de estas composiciones de revestimiento entérico y a la incertidumbre del tiempo de retención gástrico, el desempeño in-vivo así como tanto la variablilidad inter- e infra-sujeto todas son desventajas principales de utilizar sistemas de revestimiento entérico para la liberación controlada de una droga . Además, Phillips et al. ha descrito composiciones farmacéuticas sin revestimiento entérico. Estas composiciones, que permiten la liberación inmediata del ingrediente farmacéuticamente activo en el estómago, involucran la administración de uno o más agentes amortiguadores con un agente farmacéutico ácido lábil tal como un inhibidor de bomba de protones . El agente amortiguador se considera que evita degradación substancial del agente farmacéutico ácido lábil en el ambiente acídico del estómago, al elevar el pH. Ver por ejemplo las patentes de los E.U.A. Nos. 5,840,737; 6,489,346; 6,645,988; y 6,699,885. Una clase de compuestos farmacéuticos ácido lábiles que se administran como formas de dosis de revestimiento entérico, son agentes inhibidores de bomba de protones. Inhibidores de bomba de protones ejemplares incluyen omeprazol (Prilosec®) , lansoprazol (Prevacid®) , esomeprazol (Nexium®) , rabeprazol (Aciphex®) , pantoprazol (Protonix®) , pariprazol, tentaprazol, y leminoprazol . Las drogas de esta clase suprimen la secreción de ácido gastrointestinal por la inhibición específica del sistema de enzima H+/K+-?TPasa (bomba de protones) en la superficie secretoria de la célula parietal gastrointestinal. La mayoría de los inhibidores de bomba de protones son susceptibles a degradación acida y como tales se destruyen rápidamente conforme el pH cae a un nivel acídico. Por lo tanto, si el revestimiento entérico de estos productos formulados se interrumpe o se rompe (es decir trituración para constituir un líquido, o mascado de la cápsula o tableta) o el agente amortiguador falla en neutralizar lo suficiente el pH gastrointestinal, la droga será expuesta a degradación por el ácido gastrointestinal en el estómago. Omeprazol es un ejemplo de un inhibidor de bomba de protones que es un aril-imidazol bicíclico substituido, 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2~ piridinil) metil] sulfinil] -IH-benzimidazol, que inhibe la secreción de ácido gastrointestinal . La patente de los E.U.A. No. 4,786,505 otorgada a Lovgren et al. ilustra que una forma de dosis sólida oral farmacéutica de omeprazol debe protegerse de contacto con jugo gastrointestinal acídico por un revestimiento entérico para mantener su actividad farmacéutica y describe una preparación de omeprazol de revestimiento entérico que contiene uno o más sub-revestimientos entre el material núcleo y el revestimiento entérico. Los inhibidores de bomba de protones típicamente se recetan para tratamiento a corto plazo de úlceras duodenales activas, úlceras gastrointestinales, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD = gastroesophageal reflux disease) , severa esofagitis erosiva, GERD sintomática de deficiente respuesta, y condiciones hipersecretorias patológicas tales como el síndrome Zollinger Ellison. Estas condiciones anteriormente citadas comunmente surgen en pacientes sanos y críticamente enfermos de todas las edades, y pueden estar acompañadas por sangrado gastrointestinal superior significante. Se considera que el omeprazol, lansoprazol y otros agentes similares de bombas de protones, reducen la producción de ácidos gastrointestinales al inhibir WIW-ATPasa de la célula parietal la ruta común final -para secreción de ácidos gastrointestinales. Ver por ejemplo, Fellenius et al . , Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastrointestinal Acid Secretion by Blocking H+/K+-ATPase, Nature, 290: 159-161 (1981); Wallmark et al., The Relationship Between Gastrointestinal Acid Secretion y Gastrointestinal H+/KYATPase Activity, J. Biol . Chem. , 260: 13681-13684 (1985); y Fryklund et al., Function y Structure of Parietal Cells After H+/ YATPase Blockade, Am. J. Physio, 254 (1988) . Los inhibidores de bomba de protones tienen la capacidad por actuar como bases débiles que alcanzan las células parietales de la sangre y se difunden en los canalículos secretorios . Ahí las drogas se protonan y de esta manera quedan atrapadas . El compuesto protonado luego puede rearreglarse para formar una sulfenamida que puede interactuar covalentemente con grupos sulfhidrilo en sitios críticos en el dominio extracelular (luminal) de la H+/K+-ATPasa que se extiende por la membrana. Ver, por ejemplo, Hardman et al., Goodman & Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 907 (9a edición 1996) . Como tales, los inhibidores de bomba de protones son prodrogas que deben activarse para ser efectivos . La especificidad de los efectos de los agentes inhibidores de bomba de protones también depende de: (a) la distribución selectiva de H+/ +-ATPasa; (b) el requerimiento para condiciones acídicas para catalizar la generación de inhibidor reactivo; y (c) el atrapamiento de la droga protonada y la sulfenamida catiónica dentro de los canalículos acídicos y adyacente a la enzima objetivo o diana. Ver por ejemplo Hardman et al.

De esta manera, queda una necesidad por una formulación farmacéutica que puede administrarse en una suspensión estable, uniforme, con lo que el inhibidor de bomba de protones se libera en el estómago. Además, para cumplimiento por el paciente, permanece una necesidad por una formulación mejorada que enmascara el sabor amargo del inhibidor de bomba de protones y otros excipientes, para proporcionar una formulación más agradable al paladar. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un agente inhibidor de bomba de protones, al menos un antiácido y al menos un agente de suspensión que se ha encontrado poseen mejorada capacidad de suspensión, biodisponibilidad, estabilidad química, estabilidad física, perfiles de disolución, tiempos de desintegración, seguridad, así como otras propiedades mejoradas farmacocinéticas, farmacodinámicas, químicas y/o físicas. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para administración de una suspensión a un sujeto. Formulaciones farmacéuticas en la forma de un polvo para suspensión, comprenden al menos un inhibidor de bomba de protones en una forma micronizada; al menos un antiácido; al menos un agente de suspensión; en donde se proporciona aquí una suspensión substancialmente uniforme que se obtiene ante mezcla con agua. También aquí se proporcionan formulaciones farmacéuticas en la forma de un polvo para suspensión, que comprenden al menos un inhibidor de bomba de protones en una forma micronizada; al menos un antiácido; y un agente de suspensión, en donde el agente de suspensión es una goma; y en donde al mezclar con agua, se obtiene una primer suspensión que es substancialmente más uniforme cuando se compara con una segunda suspensión que comprende el inhibidor de bomba de protones, el antiácido, el agente saborizante y un agente de suspensión, en donde el agente de suspensión no es una goma . Se proporciona aquí una formulación farmacéutica que comprende: (a) al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil en forma micronizada; y (b) al menos un antiácido, en donde la formulación farmacéutica se elabora por un método que comprende las etapas de: (a) revestir al menos algo del antiácido como mínimo con al menos algo del inhibidor de bomba de protones micronizado, para formar una primer mezcla; y (b) mezclar en seco la primera mezcla con al menos otro excipiente.

También aquí se proporcionan métodos para tratar una condición o desorden al administrar una formulación farmacéutica de la invención, en donde se indica tratamiento con un inhibidor de H+/K+-ATPasa, tal como un desorden gastrointestinal provocado por ácido. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una foto SEM de bicarbonato de sodio revestido con omeprazol micronizado. La Figura 2 es una foto SEM de bicarbonato de sodio. La Figura 3 es una foto SEM de omeprazol micronizado. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas para administración de suspensión, que comprenden al menos un agente inhibidor de bomba de protones, al menos un antiácido, al menos un agente de suspensión; y al menos un agente saborizante. La presente invención también se dirige a métodos para tratar una condición o desorden al administrar una formulación farmacéutica de la invención, en donde se indica el tratamiento con un inhibidor de H+/K+-ATPasa tal como un desorden gastrointestinal provocado por ácido.

Mientras que la presente invención puede incorporarse en muchas formas diferentes, se discuten aquí varias modalidades específicas con el entendido de que la presente descripción no habrá de considerarse sólo como una ejemplificación de los principios de la invención y no se pretende limitar la invención a las modalidades ilustradas. Para permitir más fácilmente una comprensión de la invención y sus modalidades preferidas, los significados de términos aquí empleados serán aparentes del concepto de esta especificación a la vista del uso común de diversos términos y las definiciones explícitas de otros términos- que se proporcionan en el siguiente glosario o en las descripciones siguientes . GLOSARIO Como se emplea aquí, los términos "que comprende", "que incluye" y "tal como", se emplean en su sentido abierto, no limitante. El término "aproximado" se emplea sinónimo con el término "aproximadamente" . De manera ilustrativa, el uso del término "aproximado" indica que valores ligeramente fuera de los valores citados, es decir más o menos 0.1% a 10%, son también efectivos y seguros. Estas dosis de esta manera son abarcadas por el alcance de las reivindicaciones que recitan los términos "aproximado (a) " y "aproximadamente" . La frase "agente farmacéutico ácido lábil" se refiere a cualquier droga farmacológicamente activa sujeta a degradación catalizada por ácido. "Dejo" es una medida de toda sensación que queda después de tragar. El dejo puede medirse por ejemplo de 30 segundos después de tragar, un minuto después de tragar, 2 minutos después de tragar, 3 minutos después de tragar, 4 minutos después de tragar, 5 minutos después de tragar, y semejantes. "Amplitud" es la percepción total inicial del equilibrio y lo completo de los sabores . La escalas de amplitud es 0-ninguno, 1-bajo, 2-moderado y 3-alto. Agentes "anti-adherentes " , "deslizantes", o "anti-adhesión" , evitan que componentes de la formulación se agreguen o peguen y mejoran características de flujode un material. Estos compuestos incluyen por ejemplo dióxido de silicio coloidal, tal como Cab-o-sil®; fosfato de calcio tribásico, talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, caolín y dióxido de silicio amorfo micronizado (Syloide®) y semejantes. "Agentes antiespumantes" reducen el espumado durante procesamiento, que puede resultar en coagulación de dispersiones acuosas, burbujas en la película terminada o en general dañar el procesamiento. Agentes antiespumantes ejemplares incluyen emulsiones de silicio o sesquiolato de sorbitan. "Antioxidantes" incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , ascorbato de sodio y tocoferol . "Aglutinantes" imparten cualidades cohesivas e incluyen por ejemplo ácido algínico y sus sales; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (e.g., Methocel®), hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (e.g., Klucel®) , etil celulosa (e.g., Ethocel®) , y celulosa microcristalina (e.g., Avicel®); dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de magnesio aluminio; ácidos polisacárido; bentonitas; gelatina; copolímero de polivinilpirrolidona/vinil acetato; crospovidona; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar tal como sacarosa (e.g., Dipac®) , glucosa, dextrosa, melazas, manitol, sorbitol, xilitol (e.g., Xylitab®) , y lactosa; una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucílago de cascaras de isapol, polivinilpirrolidona (e.g., Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10) , arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilen glicol, ceras, alginato de sodio y semejantes. "Biodisponibilidad" se refiere a la medida en la cual una porción activa, por ejemplo droga, prodroga o metabolito, se absorbe en la circulación general y queda disponible en el sitio de acción de la droga en el cuerpo. De esta manera, un inhibidor de bomba de protones administrado a través de IV está 100% biodisponible. "Biodisponibilidad oral" se refiere a la medida en la cual se absorbe el inhibidor de bomba de protones en la circulación general y queda disponible en el ciclo de acción de droga en el cuerpo, cuando se toma oralmente la formulación farmacéutica. "Bioequivalencia" o "bioequivalente" significa que el área bajo la curva del tiempo de concentración en suero (AUC) y la concentración en suero máxima (Cmax) cada una está dentro de 80% y 125%. "Materiales portadores" incluyen cualesquiera excipientes comúnmente empleados en farmacéutica y deberán elegirse en base a compatibilidad con el inhibidor de bomba de protones y las propiedades de perfil de liberación de la forma de dosis deseada. Materiales portadores ejemplares incluyen, por ejemplo aglutinantes, agentes de suspensión, agentes desintegrantes, agentes de relleno, surfactantes, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y semejantes. "Materiales portadores farmacéuticamente compatibles" pueden comprender por ejemplo, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soya, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, estearoil lactilato de sodio, caragenina, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado y semejantes. Ver por ejemplo, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E. , Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.

Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999) . "Notas de carácter" incluyen por ejemplo, aromáticos, sabores base, y factores de sensación. La intensidad de la nota de carácter puede estar en la escala desde 0-ninguna, 1-ligera, 2-moderada, o 3-fuerte. Un "derivado" es un compuesto que se produce de otro compuesto de estructura similar por reemplazo o substitución de un átomo, molécula o grupo, por otro átomo, molécula o grupo convenientes. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en el compuesto pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo, acilo, amino, hidroxilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloaloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroalquilo para producir un derivado de este compuesto. "Facilitadores de difusión" y "agentes dispersantes" incluyen materiales que controlan la difusión de un fluido acuoso a través de un revestimiento. Agentes de dispersión/facilitadores de difusión ejemplares incluyen por ejemplo polímeros hidrofílicos, electrolitos, Tween® 60 o 80, PEG y semejantes. Combinaciones de uno o más facilitadores de erosión con uno o más facilitadores de difusión, también pueden emplearse en la presente invención. "Diluyentes" incrementan el volumen de la composición para facilitar la compresión. Estos compuestos incluyen por ejemplo lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa; celulosa microcristalina tal como Avicel®; fosfato de calcio dibásico; fosfato dihidrato dicálcico; fosfato tricálcico; fosfato de calcio; lactosa anhidra; lactosa seca por rocío; almidón pregelatinizado; azúcar comprimible tal como Di-Pac® (Amstar) ; manitol; hidroxipropilmetilcelulosa; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de repostería; sulfato de calcio monobásico monohidrato; sulfato dihidrato de calcio; lactato trihidrato de calcio; dextratos; sólidos de cereal hidrolizados; amilosa, celulosa pulverulenta; carbonato de calcio y glicina, caolín; manitol; cloruro de sodio; inositol; bentonita y semejantes. "El término "desintegrar" incluye tanto la disolución como dispersión de la forma de dosis cuando se contacta con fluido gastrointestinal . "Agentes de desintegración" facilitan la ruptura o desintegración de una substancia. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen un almidón, por ejemplo un almidón natural tal como almidón de maíz" o almidón de papa, un almidón pre-gelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato de almidón sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® XPH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa croscarmelosa, o una celulosa entrelazada tal como carboximetilcelulosa de sodio entrelazada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa entrelazada, o croscamelosa entrelazada; un almidón entrelazado tal como glicolato de almidón sodio; un polímero entrelazado tal como crospovidona; una polivinilpirrolidona entrelazada; alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio; una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio aluminio) ; una goma tal como agar, guar, algarrobo, carayá, pectina o tragacanto; glicolato de almidón sodio; bentonita; una esponja natural o un surfactante de una resina tal como una resina de intercambio de cationes, pulpa cítrica; lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio en combinación con almidón y semejantes . "Absorción de droga" o "absorción", se refiere al proceso de movimiento desde el sitio de administración de una droga hacia la circulación sistémica, por ejemplo en la corriente sanguínea de un sujeto. Un "revestimiento entérico" es una substancia que permanece substancialmente intacta en el estómago pero se disuelve y liberará la droga, una vez que se alcanza el intestino delgado. En general, el revestimiento entérico comprende un material polimérico que evita la liberación en el ambiente de bajo pH del estómago, pero que ioniza a un pH ligeramente superior, típicamente un pH de 4 ó 5 , y de esta manera se disuelve lo suficiente en el intestino delgado para liberar gradualmente el agente activo ahí. La "forma entérica del inhibidor de bomba de protones" se pretende que signifique que algo o la mayoría del inhibidor de bomba de protones se ha revestido entéricamente para asegurarse que al menos algo de la droga se libera en la región próxima del intestino delgado (duodeno) en vez del ambiente acídico del estómago. "Facilitadores de erosión" incluyen materiales que controlan la erosión de un material en particular en fluido gastrointestinal. Facilitadores de erosión en general se conocen por aquellos con destreza ordinaria en la técnica. Facilitadores de erosión ejemplares incluyen por ejemplo polímeros hidrofílicos, electrolitos, proteínas, péptidos y amino ácidos. "Agentes de relleno" incluyen compuestos tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos; dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilen glicol y semejantes. "Agentes saborizantes" o "endulzantes" útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen por ejemplo jarabe de acacia, acesulfame K, alitame, anís, manzana, aspartame, plátano, crema de Bavaria, baya, grosella negra, caramelo suave sabor a mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítrico, ponche cítrico, crema cítrica, algodón dulce, cocoa, cola, cereza fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirrhiza (regaliz) uvas, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirrizinato de monoamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, maple, bombón, mentol, crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, neotame, naranja, pera, durazno, menta, crema de menta, Polvo Prosweet®, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia (stevia) , sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartame, acesulfame potasio, manitol, talin, silitol, sucralosa, sorbitol, crema Suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tutti fruti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol , o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, por ejemplo anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta y sus mezclas. "Fluido Gastrointestinal" es el fluido de secreciones estomacales de un sujeto o la saliva de un sujeto después de administración oral de la composición de la presente invención, o su equivalente. Un "equivalente de secreción estomacal" incluye, por ejemplo un fluido in vitro que tiene similar contenido y/o pH que las secreciones estomacales tales como solución de dodecil sulfato de sodio al 1% o solución de HCl en agua. "Vida media" se refiere al tiempo requerido para que la concentración de droga en plasma o la cantidad en el cuerpo disminuye al 50% de su máxima concentración. "Lubricantes" son compuestos que evitan, reducen o inhiben adhesión o fricción de materiales . Lubricantes ejemplares incluyen por ejemplo ácido esteárico; hidróxido de calcio; talco; estearil fumarato de sodio; un hidrocarburo tal como aceite mineral, o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soya hidrogenada (Sterotex®) ; ácidos grasos superiores y sus sales de metales alcalinos y alcalino férreos, tales como de aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilen glicol o un metoxipolietilen glicol tal como Carbowax™, oleato de sodio, gliceril behenato, polietilen glicol, lauril sulfato de sodio o magnesio, sílice coloidal tal como Syloid™, Carb-O-Sil®, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un surfactante y semejantes. Una "concentración en suero medible" o "concentración en plasma medible" describe la concentración en plasma de sangre o en suero de sangre, típicamente medido en mg, µg, o ng de agente terapéutico por ml, di, o 1 de suero de sangre, de un agente terapéutico que se absorbe en la corriente sanguínea después de administración. Una persona con destreza ordinaria en la técnica será capaz de medir la concentración en suero o concentración en plasma, de un inhibidor de bomba de protones o un agente procinético. Ver por ejemplo, González H. et al., J". Chromatogr. B .Analyt . Technol . Biomed. Life Sci . , vol. 780, pp 459-65, (Nov. 25,2002) . "Activadores de células parietales" o "activadores" estimulan las células parietales y mejoran la actividad farmacéutica del inhibidor de bomba de protones . Activadores de células parietales incluyen por ejemplo, chocolate; substancias alcalinas tales como bicarbonato de sodio; calcio tal como carbonato de calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio y glicerofosfato de calcio; aceite de menta; aceite de menta verde; café; té y colas (incluso si están descaíeinados) ; cafeína, teofilina; teobromina; amino ácidos (particularmente amino ácidos aromáticos tales como fenilalanina y triptofano) ; y sus combinaciones. "Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica que se observa respecto a la concentración de una droga en el sitio de acción. "Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan el alcance y mantenimiento de la concentración apropiada de droga en el sitio de acción. "Concentración en plasma" se refiere a la concentración de una substancia en el plasma de la sangre o suero de la sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración de plasma de un agente terapéutico puede variar muchas veces entre sujetos, debido a la variabilidad respecto al metabolismo de agentes terapéuticos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la concentración en plasma de un inhibidor de bomba de protones y/o agente procinético puede variar de sujeto en sujeto. Igualmente, valores tales como máxima concentración en plasma (Cmax) o tiempo para alcanzar concentración máxima en suero (Tmax) , o área bajo la curva de tiempo de concentración de suero (AUC) , pueden variar de sujeto en sujeto. Debido a esta variabilidad, La cantidad necesaria para constituir una "cantidad terapéuticamente efectiva" de inhibidor de bomba de protones, agente procinético u otro agente terapéutico, puede variar de sujeto en sujeto. Se entiende que cuando se describen concentraciones en plasma promedio para una población de sujetos, estos valores promedio pueden incluir variación substancial . "Plastificantes" son compuestos empleados para suavizar los revestimientos de película o material de microencapsulación, para hacerlos menos frágiles. Plastificantes convenientes incluyen por ejemplo polietilen glicoles tales como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilen glicol, ácido oléico y triacetina. "Evitar" o. "prevención" cuando se utilizan en el contexto de un desorden relacionado con ácidos gástricos, no significan desarrollo de desorden o enfermedad gastrointestinal si ninguno ha ocurrido, o no más desarrollo de desorden o enfermedad gastrointestinal si ya ha habido desarrollo del desorden o enfermedad gastrointestinal . También se considera la capacidad por que una persona evite algo o todos de los síntomas asociados con el desorden o enfermedad gastrointestinal. Una "prodroga" se refiere a una droga o compuesto en el que la acción farmacológica resulta de conversión por procesos metabólicos dentro del cuerpo. Prodrogas en general son precursores de drogas que, después de administración a un sujeto y subsecuente absorción, se convierten a una especie activa o una más activa mediante algún proceso, tal como conversión por una ruta metabólica. Algunas prodrogas tienen un grupo químico presente en la prodroga que les hace menos activas y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad a la droga. Una vez que el grupo químico se ha escindido y/o modificado de la prodroga, se genera la droga activa. Prodrogas pueden diseñarse como derivados de droga reversibles, para utilizar como modificadores para mejorar el transporte de droga a tejidos específicos de sitio. El diseño de prodrogas a la fecha ha sido incrementar la solubilidad en agua efectiva del compuesto terapéutico para hacer blanco en regiones en donde el agua es el solvente principal. Ver por ejemplo, Fedorak et al., Am . J. Physiol . , 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol , 106:405-413(1994); Hochhaus et al., Biomes . Chrom . , 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Jpt. J. Pharmaceutics, 37, 87(1987); J. Larsen et al., Jpt. ". Pharmaceutics, 47, 103(1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci . , 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.

"Producto inhibidor de bomba de protones" se refiere a un producto vendido en el mercado. Productos inhibidores de bomba de protones incluyen por ejemplo, Priolosec®, Nexium®, Prevacid®, Protonic®, y Aciphex® . "Concentración en suero" se refiere a la concentración de una substancia tal como un agente terapéutico, en el plasma de sangre o suero de sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración en suero de un agente terapéutico puede variar muchas veces entre sujetos, debido a la variabilidad respecto al metabolismo de agentes terapéuticos . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la concentración en suero de inhibidores de bomba de protones y/o agente procinético puede variar de sujeto en sujeto. Igualmente, valores tales como concentración máxima en suero (Cmax) o tiempo para alcanzar concentración máxima en suero (Tmax) , o área total bajo la curva de tiempo-concentración de suero (AUC) puede variar de sujeto en sujeto. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir una "cantidad terapéuticamente efectiva" de inhibidor de bomba de protones, el agente procinético u otro agente terapéutico, puede variar de sujeto en sujeto. Se entiende que cuando se describen concentraciones promedio en suero para una población de sujetos, estos valores promedio pueden incluir variación substancial .

"Solubilizantes" incluyen compuestos tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido glutárico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y semejantes. "Estabilizantes" incluyen compuestos tales como cualesquiera agentes antioxidan es, amortiguadores, ácidos y semejantes. "Agentes de suspensión" o "agentes espesantes" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30; polietilen glicol, por ejemplo, el polietilen glicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400; carboximetilcelulosa de sodio; metilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; polisorbato-80; hidroxietilcelulosa; alginato de sodio; gomas tales como por ejemplo, goma tragacanto y goma acacia; goma guar; xantanos, incluyendo goma xantano; azúcares; celulósicos tales como por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetílcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa; polisorbato-80; alginato de sodio, monolaurato de sorbitan polietoxilado, monolaurato de sorbitan polietoxilado, povidona y semejantes. "Surfactante" incluye compuestos tales como lauril sulfato de sodio, monoleato de sorbitan, polioxietilen sorbitan monoleato, polisorbatos poloxámeros sales biliares, gliceril monoestearato, copolímeros de etilen óxido, y propilen óxido, por ejemplo, Pluronic (BASF); y semejantes. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" es aquella cantidad de un agente farmacéutico para lograr un efecto farmacológico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye por ejemplo una cantidad profilácticamente efectiva. Una "cantidad efectiva" de un inhibidor de bomba protones es una cantidad efectiva para lograr un efecto farmacológico deseado o mejora terapéutica sin indebidos efectos secundarios adversos. Por ejemplo, una cantidad efectiva de un inhibidor de bomba de protones, se refiere a una cantidad de inhibidor de bombas de protones que reduce secreción acida, o aumenta el pH de fluido gastrointestinal, o reduce el sangrado gastrointestinal, o reduce la necesidad por transfusión de sangre, o mejora la tasa de supervivencia, o proporciona una recuperación más rápida de un desorden relacionado con ácido gástrico. La cantidad efectiva de un agente farmacéutico se seleccionará por aquellos con destreza en la técnica, dependiendo del paciente particular y el nivel de la enfermedad. Se entiende que "una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar de sujeto en sujeto, debido a variación en metabolismo de agentes terapéuticos tales como inhibidores de bomba de protones y/o agentes procinéticos, la edad, el peso, condición general del sujeto, la condición a tratar, la severidad de la condición a tratar y el juicio del médico a cargo. "Intensidad total de aroma" es la impresión inmediata total de la fuerza o la concentración del aroma e incluye tanto los aromáticos como las sensaciones en la nariz . "Intensidad total de sabor" es la impresión inmediata total de la concentración del sabor incluyendo aromáticos, sabores básicos y sensaciones en la boca. "Tratar" o "tratamiento" como se emplea en el contexto de desorden relacionado con ácidos gástricos, se refiere a cualquier tratamiento de un desorden o enfermedad asociado con un desorden gastrointestinal, tal como evitar el desorden o enfermedad que ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto al desorden o enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado que tiene el desorden o la enfermedad; inhibir el desorden o la enfermedad, por ejemplo frenar el desarrollo del desorden o la enfermedad, aliviar el desorden o la enfermedad, provocar regresión del desorden o la enfermedad, aliviar una condición provocada por el desorden o la enfermedad, o detener los síntomas del desorden o enfermedad. De esta manera, como se emplea aquí, el término "tratar" se emplea en forma de sinónimo con el término "evitar" . "Agentes humectantes" incluyen compuestos tales como ácido oleico, gliceril monostearato, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilen sorbitan, monolaurato de polioxietilen sorbitan, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio y semejantes. INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTONES Los términos "inhibidor de bomba de protones", "PPI" y "agente inhibidor de bomba de protones" pueden emplearse en forma intercambiable para describir cualquier agente farmacéutico ácido lábil que posee actividad farmacológica como un inhibidor de H+/K+" ATPasa. Un inhibidor de bomba de protones puede, si se desea estar en una forma de una base libre, ácido libre, sal, éster, hidrato, anhidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, prodroga, polimorfo, derivado o semejantes, siempre que la base libre, sal, éster, hidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, prodroga o cualquiera otro derivado farmacológicamente activo sea terapéuticamente activo. Los inhibidores de bomba de protones pueden ser un aril-imidazol bicíclico substituido, en donde el grupo arilo puede ser por 'ejemplo, una piridina, un grupo fenilo o pirimidina y se conecta en las posiciones 4 y 5 del anillo imidazol . Inhibidores de bomba de protones comprenden aril-imidazoles bibíclicos substituidos, incluyen, por ejemplo omeprazol, hidroxiomeprazol , esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, tenatoprazol , ransoprazol, pariprazol, leminoprazol , o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, prodroga o derivados de los mismos. Ver, por ejemplo The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001) . Otros inhibidores de bomba de protones incluyen por ejemplo soraprazan (Altana) ; ilaprazol (patente de los E.U.A. No. 5,703,097) (11-Yang) ; AZD-0865 (AstraZeneca) ; YH-1885 (Publicación del PCT WO 96/05177) (SB-641257) (2-pirimidinamina, 4- (3 , -dihidro-l-metil- 2 (1H) -isoquinolinil) -N- (4-fluorofenil) -5, 6-dimetil- , monohidro-cloruro) (YuHan) ; BY-112 (Altana) ; SP1-447 (Imidazo (1, 2-a) tieno (3, 2-c) piridin-3-amina, 5-metil-2- (2-metil-3-tienil) (Shinnippon) ; 3-hidroximetil-2-metil-9-f nil-7H-8,9-dihidro-pirano (2 , 3-c) -imidazo (1, 2-a) piridina (Publicación PCT WO 95/27714) (AstraZeneca); Pharmaprojects No. 4950 (3-hidroximetil-2-metil-9 fenil- 7H-8 , 9-dihidro-pirano (2, 3-c) -imidazo (1, 2-a) piridina) (AstraZeneca, cesó) WO 95/27714; Pharmaprojects No. 4891 (EP 700899) (Aventis) ; Pharmaprojects No. 4697 (PCT Publicación WO 95/32959) (AstraZeneca) ; H-335/25 (AstraZeneca) ; T-330 (Saitama 335) (Pharmacological Research Lab); Pharmaprojects No. 3177 (Roche); BY-574 (Altana); Pharmaprojects No. 2870 (Pfizer); AU-1421 (EP 264883) (Merck) ; AU-2064 (Merck) ; AY-28200 (Wyeth) ; Pharmaprojects No. 2126 (Aventis); WY-26769 (Wyeth); pumaprazol (Publicación PCT WO 96/05199) (Altana); YH-1238 (YuHan); Pharmaprojects No. 5648 (Publicación PCT WO 97/32854) (Dainippon) ; BY-686 (Altana); YM-020 (Ya anouchi) ; GYKI-34655 (Ivax) ; FPL-65372 (Aventis) ; Pharmaprojects No. 3264 (EP 509974) (AstraZeneca); nepaprazol (Toa Eiyo) ; HN-11203 (Nycomed Pharma) ; OPC- 22575; pumilacidin A (BMS) ; saviprazol (EP 234485) (Aventis) ; SKandF- 95601 (GSK, descontinuado) ; Pharmaprojects No. 2522 (EP 204215) (Pfizer); S-3337 (Aventis) ; RS-13232A (Roche) ; AU-1363 (Merck) ; Skand F-96067 (EP 259174) (Altana) ; SUN 8176 (Daiichi Phama) ; Ro-18-5362 (Roche) ; ufiprazole (EP 74341) (AstraZeneca) ; y Bay-p-1455 (Bayer) ; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, prodroga o derivado de estos compuestos. Todavía otros inhibidores de bomba de protones incluyen aquellos descritos en las patentes de los E.U.A. Números 4,628,098; 4,689,333; 4,786,505; 4,853,230 4,965,269 5,021,433 5,026,560 5,045,321; 5,093,132 5,430,042 5,433,959 5,576,025 5,639,478; 5,703,110 5,705,517 5,708, 017 5,731,006 5,824,339; 5,855,914 5, 879,708 5,948, 773 6, 017,560 6,123,962; 6,187,340 6,296,875 6,319,904 6,328,994 4,255,431; 4,508,905 4,636,499 4,738,974 5,690,960 5,714,504; 5,753,265 5, 817,338 6,093,734 6, 013,281 6,136,344; 6,183,776 6,328,994, 6,479,075; 6,559,167. Otros compuestos aril-imidazol bicíciclos substituidos así como sus sales, hidratos, esteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, polimorfos, prodrogas y derivados, pueden prepararse utilizando procedimientos estándar conocidos por aquellos con destreza en la técnica de química orgánica sintética. Ver, por ejemplo March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4a Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992); Leonard y colaboradores, Advanced Practical Organic Chemistry, (1992) ; Howarth y colaboradores; Core Organic Chemístry (1998) ; y Weisermel y colaboradores, Industrial Organic Chemistry (2002).

"Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales" incluyen por ejemplo la sal de un inhibidor de bomba de protones preparada a partir de ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúrico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicíclico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, benzensulfónico, pantotenico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, b-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico . Sales de adición de ácido se preparan a partir de la base libre utilizando metodología convencional que involucra reaccionar la base libre con un ácido conveniente. Ácidos convenientes para preparar sales de adición de ácido incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y semejantes, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes. Una sal de adición de ácido se reconvierte a la base libre por tratamiento con una base conveniente. Sales de adición de ácido de los inhibidores de bomba de protones pueden ser sales haluros, que se preparan utilizando ácidos clorhídrico o bromhídrico. Las sales básicas incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo sal de sodio y sal de cobre . Formas sal de agentes inhibidores de bomba de protones incluyen por ejemplo una forma de sal sodio tal como esomeprazol sodio, omeprazol sodio, rabeprazol sodio, pantoprazol sodio; o una forma de sal de magnesio tal como esomeprazol magnesio u omeprazol magnesio, descrita en la patente de los E.U.A. No. 5,900,424; o una forma de sal calcio; o una forma de sal potasio, tal como la sal de potasio de esomeprazol, descrita en la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 02/0198239 y la patente de los E.U.A. No. 6,511,996. Otras sales de esomeprazol se describen en la patente de los E.U.A. No. 4,738,974 y la patente de los E.U.A. No. 6,369,085. Formas sal de pantoprazol y lansoprazol se discuten en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,758,579 y 4,628,098, respectivamente.

Preparación de esteres involucra funcionalizar un grupo hidroxilo y/o carboxilo presente dentro de la estructura molecular de la droga. Por ejemplo, los esteres pueden ser derivados acil-substituidos de los grupos alcohol libre, por ejemplo porciones derivadas de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOR.^, en donde Rx es un grupo alquilo inferior. Esteres pueden reconvertirse a los ácidos libres, si se desea utilizando procedimientos convencionales tales como hidrogenólisis o hidrólisis. "Amidas" pueden prepararse utilizando técnicas conocidas por aquellos con destreza en la especialidad o descritas en la literatura pertinente. Por ejemplo, amidas pueden prepararse a partir de esteres, utilizando reactivos amina convenientes, o pueden prepararse a partir de anhídrido o un cloruro ácido por reacción con un grupo amina tal como amoniaco o alquilo inferior amina . "Tautómeros" de aril-imidazoles bicíclicos substituidos incluyen por ejemplo, tautómeros de omeprazol tales como aquellos descritos en las patentes de los E.U.A. Nos. 6,262,085; 6,262,086; 6,268,385; 6,312,723; 6,316,020; 6,326,384; 6,369,087; y 6,444,689; y en la publicación de patente de los E.U.A. No. 02/10156103.

Un "isómero" ejemplar de un aril-imidazol bicíclico substituido es el isómero de omeprazol. Ver, por ejemplo Oishi y colaboradores, Acta Cryst . (1989), C45, 1921-1923; patente de los E.U.A. No. 6,150,380; publicación de patente de los E.U.A. No. 02/0156284; y la Publicación del PCT No. WO 02/085889. Ejemplares "polimorfos" incluyen, por ejemplo aquellos descritos en la Publicación del PCT No -WO92/08716; y en las patentes de los E.U.A. Nos 4,045,563; 4,182,766; 4,508,905; 4,628,098; 4,636,499 4,689,333; 4,758,579; 4,783,974; 4,786,505; 4,808,596 4,853,230; 5,026,560; 5,013,743; 5,035,899; 5,045,321 5,045,552; 5,093,132; 5,093,342; 5,433,959; 5,464,632 5,536,735; 5,576,025; 5,599,794; 5,629,305; 5,639,478 5,690,960; 5,703,110; 5,705,517; 5,714,504; 5,731,006 5,879,708; 5,900,424; 5,948,773; 5,997,903; 6,017,560 6,123,962; 6,147,103; 6,150,380; 6,166,213; 6,191,148 5,187,340; 6,268,385; 6,262,086; 6,262,085; 6,296,875 6,316,020; 6,328,994; 6,326,384; 6,369,085; 6,369,087 6,380,234; 6,428,810; 6,444,689; y 6,462,0577. Un "derivado" es un compuesto que se produce a partir de otro compuesto de estructura similar por reemplazo o substitución de un átomo, molécula o grupo por otro átomo, molécula o grupo adecuado. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno de un compuesto pueden estar substituidos por uno o más grupos alquilo, acilo, amino, hidroxilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloaolquilo, heterocicloalquilo o heteroalquilo para producir un derivado de este compuesto. Una "prodroga" se refiere a una droga o compuesto en donde la acción farmacológica resulta de conversión por procesos metabólicos dentro del cuerpo. Las prodrogas en general son precursores de drogas que; después de administración a un sujeto y subsecuente absorción, se convierten a una especie activa o más activa mediante algún proceso, tal como conversión por una ruta metabólica. Algunas prodrogas tienen un grupo químico presente en la. prodroga que les hace menos activas y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad a la droga. Una vez que el grupo químico se ha escindido y/o modificado de la prodroga, se genera la droga activa. Pueden diseñarse prodrogas como derivados de droga reversibles, para utilizar como modificadores para mejorar el transporte de droga a tejidos específicos de sitio. El diseño de prodrogas a la fecha ha sido incrementar la solubilidad en agua efectiva del compuesto terapéutico para hacer diana en regiones en donde el agua es el solvente principal. Ver, por ejemplo Fedorak y colaboradores, Am. J. Physiol, 269-.G210-218 (1995); McLoed, y colaboradores, Gastroenterol . , 106:405-413 (1994); Hochhaus, y colaboradores, Biomed. Chrom. , 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen y colaboradores, Int. J. Pharmaceutics, 47, ' 103 (1988); Sinkula y colaboradores, J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14 de A. C. S. Symposium Series; y Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associación and Pergamon Press, 1987. Inhibidor de Bomba de Protones Micronizado El tamaño de partículas del inhibidor de bomba de protones puede afectar la forma de dosis sólida en formas diversas . Ya que el tamaño de partículas disminuido aumenta en área superficial (S) , la reducción en tamaño de partículas proporciona un aumento en la tasa de disolución (dM/dt) como se expresa en la ecuación Noyes-Whitney siguiente : dM/dt = dS/h (Cs-C) M = masa de droga disuelta; t = tiempo; D = coeficiente difusión de droga; S = área superficial efectiva de partículas de droga; H = espesor de capa estacionaria; Cs = concentración de solución a saturación; y C = concentración de solución al tiempo t.

Debido a que el omeprazol, así como otros inhibidores de bombas de protones, tienen deficiente solubilidad en agua, para ayudar a la rápida disolución del producto de droga, diversas modalidades de la presente invención utilizan omeprazol micronizado en la formulación de producto de droga. En general, tamaño de partículas más pequeño aumenta la velocidad de bio-absorción de droga con substancial solubilidad deficiente en agua al incrementar el área superficial. Además, un tamaño de partículas pequeño también ayuda a mantener mejor capacidad de suspensión ya que es menor probable que "sedimenten" las partículas más pequeñas. De esta manera, también hay una relación entre tamaño de partículas y capacidad de suspensión. Formulaciones farmacéuticas que comprenden o omeprazol micronizado se describen aquí . En algunas modalidades, el tamaño de partículas promedio de al menos aproximadamente 90% de omeprazol micronizado es menos que aproximadamente 100 µm, o menos que aproximadamente 80 µm, menos que aproximadamente 60 µm, o menos que aproximadamente 40 µm, o menos que aproximadamente 35 µm, o menos que aproximadamente 30 µm, o menos que aproximadamente 25 µm, o menos que aproximadamente 20 µm, o menos que aproximadamente 15 µm, o menos que aproximadamente 10 µm, o menos que aproximadamente 5 µm. En otras modalidades, cuando menos 80% del omeprazol micronizado tiene un tamaño de partículas promedio de menos de aproximadamente 100 µm, o menos que aproximadamente 80 µm, menos que aproximadamente 60 µm, o menos que aproximadamente 40 µm, o menos que aproximadamente 35 µm, o menos que aproximadamente 30 µm, o menos que aproximadamente 25 µm, o menos que aproximadamente 20 µm, o menos que aproximadamente 15 µm, o menos que aproximadamente 10 µm, o menos que aproximadamente 5 µm. Todavía en otras modalidades, al menos 70% del omeprazol micronizado tiene un tamaño de partículas promedio menor de aproximadamente 100 µm, o menos que aproximadamente 80 µm, menos que aproximadamente 60 µm, o menos que aproximadamente 40 µm, o menos que aproximadamente 35 µm, o menos que aproximadamente 30 µm, o menos que aproximadamente 25 µm, o menos que aproximadamente 20 µm, o menos que aproximadamente 15 µm, o menos que aproximadamente 10 µm, o menos que aproximadamente 5 µm. Formulaciones farmacéuticas en donde el omeprazol micronizado es de un tamaño que permite que más de 75% del inhibidor de bomba de protones se libere en aproximadamente 1 hora, o en aproximadamente 50 minutos, o en aproximadamente 40 minutos, o en aproximadamente 30 minutos, o en aproximadamente 20 minutos, o en aproximadamente 10 minutos o en aproximadamente 5 minutos de prueba de disolución también se proporcionan aquí . En algunas modalidades de la invención, el omeprazol micronizado es un tamaño que permite que más de 90% del inhibidor de bomba de protones se libere dentro de aproximadamente 1 hora, o dentro de aproximadamente 50 minutos, o dentro de aproximadamente 40 minutos, o dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 20 minutos, o dentro de aproximadamente 10 minutos, o dentro de aproximadamente 5 minutos de prueba de disolución. ANTIÁCIDOS La composición farmacéutica de la invención comprende uno o más antiácidos . Una clase de antiácidos útil en la presente invenció incluyen por ejemplo antiácidos que poseen actividad farmacológica como una base débil o como una base fuerte. En una modalidad, el antiácido, cuando se formula o suministra (por ejemplo antes, durante y/o después) con un agente inhibidor de bomba de protones, funciona para evitar o inhibir substancialmente la degradación acida del inhibidor de bombas de protones por fluido gastrointestinal por un periodo de tiempo, por ejemplo por un periodo de tiempo suficiente para conservar la biodisponibilidad del inhibidor de bomba de protones administrado.

En un aspecto de la presente invención, el antiácido incluye una sal de un metal del Grupo IA, incluyendo por ejemplo una sal bicarbonato de metal de Grupo IA, una sal carbonato de un metal de Grupo IA, un antiácido de metal alcalino terreo, un antiácido de aluminio, un antiácido de calcio o un antiácido de magnesio. Otros antiácidos adecuados para la presente invención incluyen, por ejemplo carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartratos, succinatos y semejantes de álcali (sodio y potasio) o alcalino férreos (calcio y magnesio) , tales como fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato de sodio o potasio. Formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un antiácido seleccionado de un amino ácido, una sal de ácido de un amino ácido, un sal alcalina de un amino ácido, hidróxido de aluminio, hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio/carbonato de calcio co-precipitados, hidróxido de aluminio-magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato de sodio dibásico, hidrógeno fosfato dipotasio, fosfato dipotasio, hidrógeno fosfato disodio, succinato disodio, gel de hidróxido de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, hidrógeno fosfato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato de tetrapotasio, pirofosfato de tetrasodio, fosfato dipotasio, fosfato trisodio y trometamol, se proporcionan aquí. Con base en parte en la lista suministrada en The Mersk Index, Merok & Co. Rahway, N. J. (2001) . Además, debido a la habilidad de proteínas o hidrolizados de proteínas para reaccionar rápidamente con ácidos, estos también pueden servir como antiácidos en la presente invención. Además, combinaciones de los antiácidos anteriormente mencionados pueden utilizarse en las formulaciones farmacéuticas aquí descritas . Los antiácidos útiles en la presente invención también incluyen antiácidos o combinaciones de antiácidos que interactúan con HCl (u otros ácidos en el ambiente de interés) más rápido que el inhibidor de bomba de protones interactúa con los mismos ácidos . Cuando se colocan en una fase líquida, tal como agua, estos antiácidos producen y mantienen un pH mayor que el pKa del inhibidor de bomba de protones . Aquí se proporcionan formulaciones farmacéuticas en donde al menos un antiácido se elige de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio y sus mezclas. En una modalidad, el antiácido es bicarbonato de sodio y está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones . En otra modalidad, el antiácido es una mezcla de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio, cada uno están presentes en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones. Todavía en otra modalidad, el antiácido es una mezcla de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio cada uno están presentes en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones . Aquí también se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un antiácido soluble. Antiácidos solubles son útiles para crear una formación de suspensión uniforme ya que los antiácidos insolubles pueden sedimentarse con el tiempo si no forman una suspensión coloidal. Por ejemplo, en una modalidad, el antiácido es bicarbonato de sodio y está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones. En otra modalidad, el antiácido es una mezcla de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio cada uno están presentes en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones. El término "antiácido soluble" como se emplea aquí, se refiere a un antiácido que tiene solubilidad de al menos 500 mg/mL, o 300 mg/mL, o 200 mg/mL, o 100 mL/mL en el fluido gastrointestinal . En algunas modalidades de la presente invención, el antiácido es de un tamaño de partículas específico. Por ejemplo, el tamaño de partículas promedio del antiácido puede no ser mayor a 20 µm, o no mayor a 30 µm, o no mayor a 40 µm, o no mayor a 50 µm, o no mayor a 60 µm, o no mayor a 70 µm, o no mayor a 80 µm, o no mayor a 90 µm o no mayor a 100 µm en diámetro. En diversas modalidades, cuando menos aproximadamente 70% del antiácido no es mayor a 20 µm, o no mayor a 30 µm, o no mayor a 40 µm, o no mayor a 50 µm, o no mayor a 60 µm, o no mayor a 70 µm, o no mayor a 80 µm, o no mayor a 90 µm o no mayor a 100 µm en diámetro. En otras modalidades, al menos aproximadamente 85% del antiácido no es mayor a 20 µm, o no mayor a 30 µm, o no mayor a 40 µm, o no mayor a 50 µm, o no mayor a 60 µm, o no mayor a 70 µm, o no mayor a 80 µm, o no mayor a 90 µm o no mayor a 100 µm en diámetro.

En diversas otras modalidades de la presente invención, el antiácido está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones , o aproximadamente 0.5 mEq/mg a aproximadamente 3 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.8 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones , o aproximadamente 0.9 mEq/mg a aproximadamente 2.0 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones , o aproximadamente 0.9 mEq/mg a aproximadamente 1.8 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones , o aproximadamente 1.0 mEq/mg a aproximadamente 1.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o al menos 0.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones . En otra modalidad, el antiácido está presente en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq a aproximadamente 15 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.1 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 1 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 2 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones , o aproximadamente 3 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 3.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 4 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 4.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 5mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 6 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 7 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 8 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 9 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 10 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 15 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones . En una modalidad, el antiácido está presente en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 1 mEq a aproximadamente 160 mEq por dosis, o aproximadamente 1 mEq, o aproximadamente 5 mEq, o aproximadamente 7 mEq, o aproximadamente 10 mEq, o aproximadamente 15 mEq, o aproximadamente 20 mEq, o aproximadamente 25 mEq, o aproximadamente 30 mEq, o aproximadamente 35 mEq, o aproximadamente 40 mEq, o aproximadamente 45 mEq, o aproximadamente 50 mEq, o aproximadamente 60 mEq, o aproximadamente 70 mEq, o aproximadamente 80 mEq, o aproximadamente 90 mEq, o aproximadamente 100 mEq, o aproxi adamentellO mEq, o aproximadamente 120 mEq, o aproximadamentel30 mEq, o aproximadamente 140 mEq, o aproximadamente 150 mEq, o aproximadamente 160 mEq por dosis. En otra modalidad, el antiácido está presente en una cantidad mayor a aproximadamente 5 veces, o más de aproximadamente 10 veces, o más de aproximadamente 20 veces, o más de aproximadamente 30 veces, o más de aproximadamente 40 veces, o más de aproximadamente 50 veces, o más de aproximadamente 60 veces, o más de aproximadamente 70 veces, o más de aproximadamente 80 veces, o más de aproximadamente 90 veces, o más de aproximadamente 100 veces la cantidad del agente inhibidor de bomba de protones, en una base peso a peso en la composición. En otra modalidad, la cantidad del antiácido presente en la formulación farmacéutica está entre 200 y 3500 mg. En otras modalidades, la cantidad de antiácido presente en la formulación farmacéutica es aproximadamente 200 mgs, o aproximadamente 300 mgs, o aproximadamente 400 mgs, o aproximadamente 500 mgs, o aproximadamente 600 mgs, o aproximadamente 700 mgs, o aproximadamente 800 mgs, o aproximadamente 900 mgs, o aproximadamente 1000 mgs, o aproximadamente 1100 mgs, o aproximadamente 1200 mgs, o aproximadamentel300 mgs, o aproximadamente 1400 mgs, o aproximadamente 1500 mgs, o aproximadamente 1600 mgs, o aproximadamente 1700 mgs, o aproximadamente 1800 mgs, o aproximadamente 1900 mgs, o aproximadamente 2000 mgs, o aproximadamente 2100 mgs, o aproximadamente 2200 mgs, o aproximadamente2300 mgs, o aproximadamente 2400 mgs, o aproximadamente 2500 mgs, o aproximadamente 2600 mgs, o aproximadamente 2700 mgs, o aproximadamente 2800 mgs, o aproximadamente 2900 mgs, o aproximadamente 3000 mgs, o aproximadamente 3200 mgs, o aproximadamente 3500 mgs. DOSIS El agente inhibidor de bomba de protones se administra y dosifica de acuerdo con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por los practicantes médicos. En la terapia humana, es importante el proporcionar una forma de dosis que suministra la cantidad requerida terapéutica de la droga in vivo, y hacer la droga biodisponible en forma rápida. Además de las formas de dosis aquí descritas, las formas de dosis descritas por Phillips y colaboradores, en la patente de los E.U.A. No. 6,489,346 se incorporan aquí por referencia.

El por ciento de droga intacta que se absorbe en la corriente sanguínea no es estrictamente crítico, siempre que una cantidad efectiva-terapéutica para el desorden, por ejemplo una cantidad efectiva para desorden-gastrointestinal de un agente inhibidor de bomba de protones, se absorba después de administración de la composición farmacéutica a un sujeto. Se entiende que la cantidad de agente inhibidor de bomba de protones y/o antiácido que se administra a un sujeto, depende por ejemplo del sexo, salud general, dieta y/o peso corporal del sujeto. De manera ilustrativa, la administración de un aril-imidazol bicíclico substituido a un menor o un animal pequeño, tal como un perro, una cantidad relativamente baja del inhibidor de bomba de protones, por ejemplo aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, a menudo proporcionará concentraciones en suero de sangre consistente con la efectividad terapéutica. Cuando elsujeto es un humano adulto o un animal grande, tal como un caballo, el logro de una concentración en suero de sangre, terapéuticamente efectiva, requerirá más grandes dosis unitarias, por ejemplo aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 120 mg dosis para un adulto humano o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 1000 mg de dosis, o aproximadamente 1500 mg de dosis o aproximadamente 2000 mg de dosis, o aproximadamente 2500 mg de dosis, o aproximadamente 3000 mg de dosis o aproximadamente 3200 mg de dosis o aproximadamente 3500 mg de dosis para un caballo adulto. En diversas otras modalidades de la presente invención, la cantidad de inhibidor de bomba de protones administrada a un sujeto por ejemplo es aproximadamente 1-2 mg/Kg de peso corporal, o aproximadamente 0.5 mg/Kg de peso corporal, o aproximadamente 1 mg/Kg de peso corporal, o aproximadamente 1.5 mg/Kg de peso corporal, o aproximadamente 2 mg/Kg de peso corporal . Dosis de tratamiento generalmente pueden ser tituladas para optimizar la seguridad y eficacia. Típicamente, relaciones de dosis-efecto de prueba in vitro y/o in vivo inicialmente pueden proporcionar una guía útil en las dosis adecuadas para administración al sujeto. Estudios en modelos de animales generalmente pueden emplearse para guía respecto a las dosis efectivas para tratamiento de desórdenes o enfermedades gastrointestinales, de acuerdo con la presente invención. En términos de protocolos de tratamiento, habrá de apreciarse que la dosis a administrarse dependerá de varios factores, incluyendo el agente particular que se administre, la ruta selecta para administración, la edad del sujeto, la condición del sujeto particular. En diversas modalidades, formas de dosis unitarias para humanos contienen aproximadamente 1 mg a aproximadamente 120 mg, o aproximadamente 1 mg, o aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 15 mg, o aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 70 mg, o aproximadamente 80, mg, o aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 110 mg, o aproximadamente 120 mg de un inhibidor de bomba de protones . En una modalidad adicional de la presente invención, la formulación farmacéutica se administra en una cantidad para lograr una concentración medible en suero de un agente inhibidor de bomba de protones no degradado con ácido, mayor que aproximadamente 100 ng/ml dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración de la formulación farmacéutica. En otra modalidad de la presente invención, la formulación farmacéutica se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración medible en suero de un agente inhibidor de bomba de protones no degradado con ácido o no reaccionado con ácido, mayor que aproximadamente 100 ng/ml dentro de aproximadamente 15 minutos después de administración de la formulación farmacéutica. Todavía en otra modalidad, la formulación farmacéutica se administra al sujeto en una cantidad para alcanzar una concentración en suero medible de un agente inhibidor de bomba de protones no degradado con ácido o no reaccionado con ácido, mayor a aproximadamente 100 ng/ml dentro de aproximadamente 10 minutos después de administración de la formulación farmacéutica. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones, mayor que aproximadamente 150 ng/ml dentro de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 150 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 250 ng/ml dentro de aproximadamente 1 hora y mantener una concentración en suero del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 150 ng/ml desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 350 ng/ml dentro de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 150 ng/ml desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 450 ng/ml dentro de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 150 ng/ml desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones, mayor a aproximadamente 150 ng/ml dentro de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración de suero del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 150 ng/ml desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones, mayor a aproximadamente 250 ng/ml dentro de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 150 ng/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 350 ng/ml dentro de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de bomba de protones, mayor a aproximadamente 150 ng/ml desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 450 ng/ml dentro de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración de suero del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 150 ng/ml desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible de un agente inhibidor de bomba de protones no degradado con ácido o no reaccionado con ácido, mayor que aproximadamente 500 ng/ml dentro de aproximadamente 1 hora después de administración de la composición. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración medible en suero de un agente inhibidor de bomba de protones no degradado con ácido o n reaccionado con ácido, mayor que aproximadamente 300 ng/ml dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración de la composición. Composiciones contempladas de la presente invención proporcionan un efecto terapéutico como medicamentos de agente inhibidor de bomba de protones sobre un intervalo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas después de administración, permitiendo, por ejemplo, si desea una administración de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc. Hablando en general, se desearía administrar una cantidad del compuesto que es efectiva para lograr un nivel en suero proporcional con las concentraciones que se encuentran efectivas in vivo, por un período de tiempo efectivo para producir un efecto terapéutico. La determinación de estos parámetros está bien dentro de la destreza en la técnica. Estas consideraciones son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto estándar. En una modalidad de la presente invención, la composición se administra a un sujeto en una cantidad efectiva para desorden gastrointestinal, esto es, la composición se administra en una cantidad que logra una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bomba de protones en el suero sanguíneo de un sujeto, por un período de tiempo para producir un efecto terapéutico deseado. En forma ilustrativa, en un humano adulto en ayunas (ayuno generalmente por al menos 10 horas) , la composición se administra para lograr una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bomba de protones en el suero de la sangre de un sujeto dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones se logra en el suero sanguíneo de un sujeto dentro de aproximadamente 30 minutos a partir del tiempo de administración de la composición al sujeto. Todavía en otra modalidad, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones se logra en el suero sanguíneo de un sujeto dentro de aproximadamente 20 minutos desde el tiempo de administración al sujeto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones, se logra en el suero sanguíneo de un sujeto a aproximadamente 15 minutos a partir del tiempo de administración de la composición al sujeto. En modalidades adicionales , más que aproximadamente 98%; o más que aproximadamente 95% de la droga absorbida en la corriente sanguínea está en una forma no degradada con ácido o no reaccionada con ácido; o más que aproximadamente 90%; o más que aproximadamente 75%; o más que aproximadamente 50% de la droga absorbida en la corriente sanguínea, está en una forma no degradada con ácido o no reaccionada con ácido.

En otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas proporcionan un perfil de liberación del inhibidor de bomba de protones, utilizando métodos de disolución USP, en donde más de aproximadamente 50% del inhibidor de bomba de protones, se libera de la composición dentro de aproximadamente 2 horas; o más que aproximadamente 70% del inhibidor de bomba de protones, se libera de la composición dentro de aproximadamente 2 horas; o más de 50% del inhibidor de bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 1.5 horas; o más de 50% del inhibidor de bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 1 hora después de exposición a fluido gastrointestinal . AGENTES SABORIZANTES Los inhibidores de bomba de protones son de sabor inherentemente amargo y en alguna modalidad de la presente invención, se utilizan uno o más agentes saborizantes para hacer los inhibidores de bomba de protones amargos más agradables al paladar. El criterio de "guía de sabor" se utiliza para desarrollar un producto agradable al paladar e incluye (1) impacto inmediato de sabor de identificación, (2) rápido desarrollo de un sabor completo equilibrado, (3) factores de sensación en la boca compatibles, (4) sin sabores "desagradables" y (5) un corto dejo. Ver por ejemplo, Worthington, A Matter of Taste, Pharmaceutical Executive (abril 2001) . Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención mejoran en uno o más de estos criterios . Hay una cantidad de métodos conocidos para determinar el efecto de un material que enmascara el gusto, tales como pruebas de discriminación para determinar diferencias entre muestras y para calificar una serie de muestras en orden de una característica específica; pruebas de escala empleadas para calificar los atributos de productos específicos tales como sabor y apariencia; degustadores expertos empleados tanto para evaluar en forma cuantitativa como cualitativa una muestra específica, pruebas afectivas ya sea para medir la respuesta entre dos productos, medir el grado de agrado o desagrado de un producto o atributo específico, o determinar lo apropiado de un atributo específico; y métodos descriptivos empleados en perfilado de sabor, para proporcionar descripción objetiva de un producto, son todos métodos empleados en el campo. Diferentes cualidades sensoriales de una formulación farmacéutica tales como aroma, sabor, notas de carácter y dejo, pueden medirse utilizando pruebas conocidas en la especialidad. Ver por ejemplo, Roy et al., Modífying Bi tterness : Mechanism, Ingredients, y Applications (1997) . Por ejemplo, el dejo de un producto puede medirse utilizando una medición de tiempo contra sensorial de intensidad. Y recientemente, se han desarrollado ensayos modernos para alertar un procesador de formulaciones al sabor amargo de ciertas substancias . Utilizando información conocida por una persona con destreza ordinaria en la especialidad, se puede fácilmente determinar si una o más cualidades sensoriales de una formulación farmacéutica de la presente invención, se ha mejorado por el uso del material que enmascara el gusto. El gusto de una formulación farmacéutica es importante tanto para incrementar el cumplimiento por el paciente como para competir con otros productos comercializados que se emplean para similares enfermedades, condiciones y desórdenes. El gusto, especialmente amargo, es particularmente importante en formulaciones f rmacéuticas para niños, ya que debido a que no pueden ponderar lo positivo, el estar mejor, contra lo negativo inmediato, entre más amargo sea el sabor en su boca, es más probable que rehusen tomar una droga que sabe mal. De esta manera, en formulaciones f rmacéuticas para niños, es incluso más importante enmascarar el sabor amargo.

Agentes saborizantes útiles en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen por ejemplo jarabe de acacia, acesulfame K, alitame, anís, manzana, aspartame, neotame, plátano, crema de Bavaria, baya, grosella negra, caramelo suave sabor a mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítrico, ponche cítrico, crema cítrica, algodón dulce, cocoa, cola, cereza fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirrhiza (regaliz) uvas, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirrizinato de monoamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, maple, bombón, mentol, crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, neotame, naranja, pera, durazno, menta, crema de menta, Polvo Prosweet®, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia (stevia) , sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartame, acesulfame potasio, manitol, talin, silitol, sucralosa, sorbitol, crema Suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tutti fruti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, por ejemplo anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta y sus mezclas. En otras modalidades, cloruro de sodio se incorpora en la formulación farmacéutica. Con base en el inhibidor de bomba de protones, antiácido, agente de suspensión y otros exipientes así como la cantidad de cada uno, una persona con destreza en la técnica será capaz de determinar la mejor combinación de sabores, para proporcionar el producto de sabor óptimo para la demanda y cumplimiento por el consumidor. Ver por ejemplo, Roy et . al., Modifying Bitterness: Mechanism, Ingredients, and Applications (1997) . En otras modalidades de l ' resente invención, materiales saborizantes adicionales contemplados son aquellos descritos en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,851,226, 5,075,114, y 5,876,759. Para adicionales ejemplos de materiales que enmascaran el gusto, ver por ejemplo, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Marck Publishing company, 1995); Hoover, John E . ; Remington ' s Pharmaceutical Sciences (Marck 'Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L. , Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) . En otra modalidad, la fracción en peso del agente saborizante es por ejemplo aproximadamente 98% o menos, aproximadamente 95% o menos, aproximadamente 90% o menos, aproximadamente 85% o menos, aproximadamente 80% o menos, aproximadamente 75% o menos, aproximadamente 70% o menos, aproximadamente 65% o menos, aproximadamente 60% o menos, aproximadamente 55% o menos, aproximadamente 50% o menos, aproximadamente 45% o menos, aproximadamente 40% o menos, aproximadamente 35% o menos, aproximadamente 30% o menos, aproximadamente 25% o menos, aproximadamente 20% o menos, aproximadamente 15% o menos, aproximadamente 10% o menos, aproximadamente 5% o menos, aproximadamente 2%, o aproximadamente 1% o menos del peso total de la composición farmacéutica. En diversas modalidades de la invención, la cantidad total de agente saborizante presente en las formulaciones farmacéuticas es menos que 20 gramos, o menos que 15 gramos, o menos que 10 gramos, o menos que 8 gramos, o menos que 5 gramos, o menos que 4 gramos, o menos que 3.5 gramos , o menos que 3 gramos , o menos que 2.5 gramos o menos que 2 gramos , o menos que 1.5 gramos , o menos que 1 gramo, o menos que 500 mg, o menos que 250 mg, o menos que 150 mg, o menos que 100 mg, o menos que 50 mg . ADMINISTRACIÓN DE SUSPENSIÓN Pueden emplearse suspensiones para suministrar drogas al paciente en forma líquida . Este tipo de formulación es especialmente importante para pacientes que tienen dificultad para tragar formas de dosis sólidas . La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un inhibidor de bomba de protones, al menos un antiácido, al menos un agente de suspensión y al menos un agente saborizante, para administración oral en suspensión a un sujeto. Al preparar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, una persona con destreza ordinaria en la técnica seleccionará excipientes capaces de producir y mantener una suspensión homogénea. Dos ejemplos de clases generales de excipientes identificadas que producen suspensiones homogéneas que no "sedimentan" fácilmente en un corto período de tiempo, desde el punto de constitución para administración, son: Agentes de suspensión: la homogeneidad de suspensión se proporciona por el agente de suspensión al incrementar la viscosidad para reducir la sedimentación de las partículas de omeprazol suspendidas; y/o Agentes humectantes : ayudan con la humectación inicial del polvo seco durante constitución de la suspensión y también pueden ayudar a evitar la floculación o agregación de partículas en suspensión. Agentes de suspensión contemplados para utilizar en la presente invención incluyen, por ejemplo compuestos tales como polivínilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, or polivinilpirrolidona K30; polietilen glicol, por ejemplo, el polietilen glicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400; alginato de sodio; gomas tales como por ejemplo goma tragacanto y goma acacia; goma guar; xantanos, incluyendo goma xantano; azúcares; celulósicos tales como por ejemplo metil celulosa, carboximetil celulosa sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80; monolaurato de sorbitan polietoxilado; povidona; caragenina, Poloxamer F127; maltol; celulosas microcristalinas tales como Avicel PH101 y Avicel CL-161; silicato de magnesio aluminio, carbopol 974P; y semejantes. Diversas modalidades de la presente invención comprenden al menos aproximadamente 2 mgs, o al menos aproximadamente 5 mgs, o al menos aproximadamente 7 mgs, o al menos aproximadamente 10 mgs, o al menos aproximadamente 13 mgs, o al menos aproximadamente 15 mgs, o al menos aproximadamente 20 mgs, o al menos aproximadamente 25 mgs, o al menos aproximadamente 30 mgs, o al menos aproximadamente 35 mgs, o al menos aproximadamente 40 mgs, o al menos aproximadamente 45 mgs, o al menos aproximadamente 50 mgs, o al menos aproximadamente 55 mgs, o al menos aproximadamente 60 mgs, o al menos aproximadamente 65 mgs, o al menos aproximadamente 70 mgs, o al menos aproximadamente 75 mgs, o al menos aproximadamente 80 mgs, o al menos aproximadamente 85 mgs, o al menos aproximadamente 90 mgs, o al menos aproximadamente 95 mgs, o al menos aproximadamente 100 mgs, o al menos aproximadamente 110 mgs, o al menos aproximadamente 120 mgs, o al menos aproximadamente 130 mgs, o al menos aproximadamente 140 mgs, o al menos aproximadamente 150 mgs del agente de suspensión. Aquí se proporcionan formulaciones en donde el agente de suspensión es una goma natural . En algunas modalidades, el agente de suspensión es goma xantano o goma guar o goma arábiga (también conocida como goma acacia, goma de Turquía, goma de Senegal) .

Agentes humectantes contemplados para utilizar en la presente invención incluyen compuestos tales como ácido oléico, gliceril monoestearato, monoleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, polioxietilen sorbitan monooleato, polioxietilen sorbitan monolaurato, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, y semejantes. Aquí se proporcionan formulaciones farmacéuticas en donde la forma de dosis es un polvo para suspensión, y al mezclar con agua se obtiene una suspensión substancialmente uniforme. Una suspensión es "substancialmente uniforme" cuando al menos aproximadamente 5 minutos después de que se mezcla con agua la formulación farmacéutica, si la suspensión se divide en secciones iguales, superior, media y de fondo de la parte superior a la parte inferior, ya sea: (a) hay al menos aproximadamente 85% de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones; y/o (b)' hay menos de aproximadamente 10% de variación en el por ciento de valores de cantidad declarada entre las secciones. En diversas modalidades de la presente invención, también se emplearon agentes floculantes.

En algunas modalidades, se determina una suspensión compuesta de aproximadamente la misma concentración del inhibidor de bomba de protones a través de la suspensión cuando hay menos de aproximadamente 25% a aproximadamente 0.1%, o menos que aproximadamente 20% a aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 15% a aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 10% a aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 25%, o menos que aproximadamente 20%, o menos que aproximadamente 15%, o menos que aproximadamente 13%, o menos que aproximadamente 11%, o menos que aproximadamente 9%, o menos que aproximadamente o 7%, menos que aproximadamente o 5%, o menos que aproximadamente 3%, o menos que aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 0.5%, o menos que aproximadamente 0.1% de variación en concentración entre muestras que se to an de dos o más puntos en la suspensión. En diversas modalidades, la cantidad de variación en concentración de inhibidor de bomba de protones entre muestras tomadas de diversos sitios en la suspensión es aproximadamente 25%, o aproximadamente 22.5%, o aproximadamente 20%, o aproximadamente 19%, o aproximadamente 18%, o aproximadamente 17%, o aproximadamente 16%, o aproximadamente 15%, o aproximadamente 14%, o aproximadamente 13%, O aproximadamente 12%, o aproximadamente 11%, O aproximadamente 10%, o aproximadamente 9%, O aproximadamente 8 s , o aproximadamente 7%, O aproximadamente 6% , o aproximadamente 5%, O aproximadamente 4%, o aproximadamente 3%, o aproximadamente 92- o aproximadamente 1 12o- , o aproximadamente 0.5%, o aproximadamente 0.1%. La concentración en diversos puntos a través de la suspensión puede determinarse por cualesquiera medios convenientes conocidos en la técnica, tales como por ejemplo los métodos aquí descritos. Por ejemplo, un método conveniente para determinar concentración en diversos puntos, involucra dividir la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales: superior, media e inferior. Las capas se dividen partiendo de la parte superior de la suspensión y terminando en el fondo de la suspensión. En otros ejemplos, cualquier cantidad de secciones adecuadas para determinar la uniformidad de la suspensión pueden ser utilizadas, tales como por ejemplo dos secciones, tres secciones, cuatro secciones, cinco secciones, o seis o más secciones. Las secciones pueden nombrarse en cualquier forma adecuada, tales como referentes a su ubicación (superior, media e inferior) numeradas (por ejemplo uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, etc.), o con letras (por ejemplo A, B, C, D, E, F, G, etc.) . Las secciones pueden dividirse en cualquier configuración conveniente. En una modalidad, las secciones se dividen de la parte superior al fondo, lo que permite una comparación de las secciones de la parte superior y las secciones del fondo a fin de determinar si y en que proporción el inhibidor de bomba de protones se sedimenta en las secciones de fondo. Puede tomarse una muestra de cada sección con o sin separación física actual de las secciones . Cualquier cantidad de las secciones asignadas adecuada para determinar uniformidad de la suspensión puede ser evaluada, tal como por ejemplo todas las secciones; 90% de las secciones, 75% de las secciones, 50% de las secciones, 30% de las secciones, o cualquier número conveniente de secciones . La concentración se determina fácilmente por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la concentración puede determinarse utilizando por ciento de cantidad declarada. El "por ciento de cantidad declarada" (% de cantidad declarada) se calcula utilizando la cantidad actual del inhibidor de bomba de protones por muestra en comparación con la cantidad pretendida del inhibidor de bomba de protones por muestra. La cantidad pretendida del inhibidor de bomba de protones por muestra puede determinarse con base en el protocolo de formulación o a partir de cualquier método conveniente, tal como por ejemplo por referencia de la "cantidad declarada" esto es, la cantidad pretendida del inhibidor de protones ilustrada en el etiquetado que cumpla con los reglamentos promulgados por la Administración de Alimentos y Drogas de los E.U.A. (United States Food & Drug Administration) . En una modalidad, la suspensión se divide en secciones y el por ciento de cantidad declarada se determina por cada sección. En otras modalidades, la suspensión se determina como substancialmente uniforme si la suspensión comprende al menos aproximadamente un por ciento de cantidad declarada umbral establecido a través de las secciones evaluadas . Las secciones evaluadas de la suspensión pueden tener cualquier por ciento de cantidad declarada umbral determinado adecuado para determinar que la suspensión es substancialmente uniforme. En diversas modalidades, las secciones pueden comprender por ejemplo al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 87%, al menos aproximadamente 88%, al menos aproximadamente 89%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 93%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 105%, al menos aproximadamente 110%, o al menos aproximadamente 115% de la cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones o cualquier intervalo que caiga ahí, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 80% a aproximadamente 115%, de aproximadamente 85% a aproximadamente 110%, de aproximadamente 87% a aproximadamente 108%, de aproximadamente89% a aproximadamente 106%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 105% de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones. En algunas modalidades, 5 minutos después de que se mezcla la formulación farmacéutica con agua, si se divide la suspensión, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media e inferior, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95%, o al menos aproximadamente 98% de la cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones . En una modalidad, al menos aproximadamente 10 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media e inferior, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 85% o al menos aproximadamente 87%, o al menos aproximadamente 90% de la cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones. En otra modalidad, al menos aproximadamente 15 minutos después de que se mezcla con agua la formulación farmacéutica, si la suspensión se divide en iguales secciones, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 80%; o al menos aproximadamente 85%; o al menos aproximadamente 87%; o al menos aproximadamente 90% de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de la secciones. Todavía en otra modalidad, al menos aproximadamente 30 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide ya sea física o visualmente en iguales secciones, superior, media e inferior, de la parte superior del fondo, hay al menos aproximadamente 80%; o al menos aproximadamente 85%; o al menos aproximadamente 87%; o al menos aproximadamente 90% de la cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones . Y todavía en otras modalidades, al menos aproximadamente 45 minutos después de que se mezcla la formulación farmacéutica con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales superior, media y fondo, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 85%; o al menos aproximadamente 87%; o al menos aproximadamente 90% de la cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones. Y todavía en otra modalidad, al menos aproximadamente una hora después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente, en iguales secciones superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 85%; o al menos aproximadamente 87%; o al menos aproximadamente 90% de la cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones . En otras modalidades, al menos aproximadamente dos horas después de que se mezcla con agua la formulación farmacéutica, si la suspensión se divide ya sea física o visualmente en secciones iguales superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 85%; o al menos aproximadamente 87%; o al menos aproximadamente 90% de la cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones .

En otras modalidades, al menos aproximadamente 10 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay entre aproximadamente 85% a aproximadamente 99% cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones . En otra modalidad, al menos aproximadamente 15 minutos después de que se mezcla con agua la formulación farmacéutica, si la suspensión se divide ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay aproximadamente 85% a aproximadamente 99% de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones . Todavía en otra modalidad, al menos aproximadamente 30 minutos después de que se mezcla con agua la formulación farmacéutica, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay aproximadamente 85% a aproximadamente 99% de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones . Todavía en otra modalidad, al menos aproximadamente 45 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay aproximadamente 85% a aproximadamente 99% de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones . Todavía en otras modalidades, al menos aproximadamente 2 horas después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay aproximadamente 85% a aproximadamente 99% de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones . En otra modalidad, el % de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones permanece substancialmente igual por hasta aproximadamente 5 minutos, o hasta aproximadamente 10 minutos o hasta aproximadamente 15 minutos, o hasta aproximadamente 30 minutos, o hasta aproximadamente 45 minutos, o hasta aproximadamente 1 hora, o hasta aproximadamente 1.5 horas, o hasta aproximadamente 2 horas, o hasta aproximadamente 2.5 horas, o hasta aproximadamente 3 horas, o hasta aproximadamente 3.5 horas, o hasta aproximadamente 4 horas, o hasta aproximadamente 4.5 horas , o hasta aproximadamente 5 horas. Las secciones han permanecido "substancialmente iguales" cuando el % de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones no ha cambiado en más de 10%. En otra modalidad, el % de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de las secciones no ha cambiado en más de aproximadamente 20% por hasta aproximadamente 5 minutos, o hasta aproximadamente 10 minutos, o hasta aproximadamente 15 minutos, o hasta aproximadamente 30 minutos, o hasta aproximadamente 45 minutos, o hasta aproximadamente 1 hora, o hasta aproximadamente 1.5 horas, o hasta aproximadamente 2 horas, o hasta aproximadamente 2.5 horas, o hasta aproximadamente 3 horas, o hasta aproximadamente 3.5 horas, o hasta aproximadamente 4 horas, o hasta aproximadamente 4.5 horas, o hasta aproximadamente 5 horas . Todavía en otras modalidades, la suspensión se determina que es substancialmente uniforme si la suspensión comprende menos que una variación en por ciento determinada en el por ciento de cantidad declarada a través de las secciones evaluadas. Las secciones evaluadas de la suspensión pueden tener menos que cualquier variación en por ciento, determinada en el por ciento de cantidad declarada adecuada para determinar que la suspensión es substancialmente uniforme tal como, por ejemplo menos que aproximadamente 40%, menos que aproximadamente 35%, menos que aproximadamente 30%, menos que aproximadamente 25%, menos que aproximadamente 20%, menos que aproximadamente 17%, menos que aproximadamente 15%, menos que aproximadamente 13%, menos que aproximadamente 11%, menos que aproximadamente 10%, menos que aproximadamente 8%, menos que aproximadamente 5%, menos que aproximadamente 2%, o aproximadamente 0% de variación. En algunas modalidades, al menos aproximadamente 5 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior media y de fondo de la parte superior al fondo, hay menos que aproximadamente 10%, o menos que aproximadamente 8%, o menos que aproximadamente 5%, o menos que aproximadamente 3%, o menos que aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 0.1% de variación en los valores de % de valor declarado entre las secciones . En una modalidad, al menos aproximadamente 10 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay menos que aproximadamente 20%; o menos que aproximadamente 15%, o menos que aproximadamente 12%; o menos que aproximadamente 10%; o menos que aproximadamente 8%; o menos que aproximadamente 5%; o menos que aproximadamente 2%, o menos que aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 0.5% de variación, o menos que aproximadamente 0.3% de variación, o menos que aproximadamente 0.1% de variación en los valores de % del valor declarado entre las secciones. En otra modalidad, al menos aproximadamente 15 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente, en secciones iguales superior, media y de fondo, de la parte de fondo, hay menos que aproximadamente 20%, o menos que aproximadamente 15%; o menos que aproximadamente 12%; o menos que aproximadamente 10%; o menos que aproximadamente 5%; o menos que aproximadamente 2%, o menos que aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 0.5%, o menos que aproximadamente 0.3%, o menos que aproximadamente 0.1% de variación en los valores de % del valor declarado entre las secciones . Todavía en otras modalidades, al menos aproximadamente 30 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay menos que aproximadamente 20%, o menos que aproximadamente 15%; o menos que aproximadamente 12%; o menos que aproximadamente 10%; o menos que aproximadamente 5%; o menos que aproximadamente 2%, o menos que aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 0.5%, o menos que aproximadamente 0.3%, o menos que aproximadamente 0.1% de variación en los valores de % de valor declarado entre las secciones . En todavía otra modalidad, al menos aproximadamente 45 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay menos que aproximadamente 20%; o menos que aproximadamente 15%; o menos que aproximadamente 10%; o menos que aproximadamente 5%; o menos que aproximadamente 2%, o menos que aproximadamente 1%, o menos que aproximadamente 0.5%, o menos que aproximadamente 0.3%, o menos que aproximadamente 0.1% de variación en los valores de % de valor declarado entre las secciones . Y todavía en otras modalidades, al menos aproximadamente 1 hora después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide, ya sea física o visualmente en secciones iguales, superior, media y de fondo, de la parte superior al fondo, hay menos que aproximadamente 20%; o menos que aproximadamente 15%; o menos que aproximadamente 10%; o menos que aproximadamente 5%; o menos que aproximadamente 2%, o menos que aproximadamente 1% , o menos que aproximadamente 0.5%, o menos que aproximadamente 0.3%, o menos que aproximadamente 0.1% de variación en los valores de % de valor declarado entre las secciones. En otras modalidades de la presente invención, hay menos de aproximadamente 10% variación en los valores de % de valor declarado entre las secciones después de al menos 30 minutos, o después de al menos 1 hora, o después de al menos 1.5 horas, o después de al menos 2 horas, o después de al menos 2.5 horas, o después de al menos 3 horas, o después de al menos 3.5 horas, o después de al menos 4 horas, o después de al menos 4.5 horas, o después de al menos 5 horas . Típicamente, la composición permanecerá substancialmente uniforme por una cantidad adecuada de tiempo correspondiente al uso pretendido de la composición. En diversas modalidades, la cantidad adecuada de tiempo correspondiente al uso pretendido, por ejemplo es al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos, al menos aproximadamente 60 minutos, al menos aproximadamente 75 minutos, al menos aproximadamente 90 minutos, al menos aproximadamente 105 minutos, al menos aproximadamente 120 minutos, al menos aproximadamente 150 minutos, al menos aproximadamente 180 minutos, al menos aproximadamente 210 minutos, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, o más que aproximadamente 5 horas después de mezclar con agua. En una modalidad, la suspensión permanece substancialmente uniforme de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 5 horas después de mezclar con agua. En otras modalidades, la suspensión permanece substancialmente uniforme de al menos aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos, por al menos aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas, por al menos aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, por al menos aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora, por al menos aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, por al menos aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, por al menos aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, por al menos aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas, y por al menos aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas después de mezclar con agua. En una modalidad, la composición permanecerá substancialmente uniforme al menos hasta que la suspensión se prepara para administración al paciente.

La suspensión puede prepararse para administración al paciente en cualquier tiempo después de mezclar, siempre que la suspensión permanece substancialmente uniforme. En una modalidad, la suspensión se prepara para administración al paciente en cualquier tiempo después de mezcla hasta que la suspensión no esté más uniforme. Por ejemplo, la suspensión puede prepararse para administración al paciente dentro de aproximadamente 5 minutos, dentro de aproximadamente 10 minutos, dentro de aproximadamente 15 minutos, dentro de aproximadamente 20 minutos, dentro de aproximadamente 30 minutos, dentro de aproximadamente 45 minutos, dentro de aproximadamente 60 minutos , dentro de aproximadamente 75 minutos , dentro de aproximadamente 90 minutos, dentro de aproximadamente 105 minutos, dentro de aproximadamente 120 minutos, dentro de aproximadamente 150 minutos, dentro de aproximadamente 180 minutos, dentro de aproximadamente 210 minutos, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 5 horas, o más que aproximadamente 5 horas después de mezclar con agua. En otra modalidad, la suspensión se prepara para administración al paciente desde dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas después de mezclar. Todavía en otra modalidad, la suspensión se prepara para administración al paciente dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de mezcla. Y todavía en otras modalidades, la suspensión se prepara para administración al paciente dentro de aproximadamente 2 horas después de mezcla. En algunas modalidades preferidas, la formulación farmacéutica comprende un agente de suspensión de goma. En otra modalidad, la composición comprende omeprazol, bicarbonato de sodio y goma xantano. Todavía en otra modalidad, la composición comprende omeprazol, bicarbonato de sodio, goma xantano y al menos un agente saborizante. En otra modalidad, ante administración a un sujeto, la composición contacta el fluido gastrointestinal del estómago e incrementa el pH de fluido gastrointestinal del estómago a un pH que evita o inhibe degradación acida del agente inhibidor de bomba de protones en el fluido gastrointestinal del estómago y permite que una concentración medible de suero del agente inhibidor de bomba de protones sea absorbida en el suero de la sangre del sujeto, de manera tal que los parámetros f rmacocinéticos y far acodinámicos puedan obtenerse utilizando procedimientos de prueba conocidos por aquellos con destreza en la técnica.

COMPOSICIÓN Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención contienen cantidades deseadas de inhibidores de bomba de protones, antiácido, agente de suspensión y agente saborizante y puede estar en la forma por ejemplo de un polvo tal como un polvo empacado estéril, un polvo dispersable y un polvo efervescente. Estas formulaciones f rmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse por técnicas farmacológicas convencionales. Técnicas farmacológicas convencionales incluyen, por ejemplo, uno o una combinación de métodos (1) mezclado en seco, (2) granulación en húmedo, (3) molienda, y (4) granulación en seco o no acuosa. Ver por ejemplo, Lachman et al., The Theory aiid Practice of Industrial Pharmacy (1986) . Estos métodos así como otros métodos convenientes son conocidos por la persona con destreza en la técnica. En una modalidad, el inhibidor de bomba de protones se micro-encapsula antes de formularse en una de las formas anteriores. En otra modalidad, algo o todo el antiácido también se micro-encapsula antes de formularse adicionalmente en una de las formas anteriores . En algunas modalidades, el material de microencapsulación se utiliza para mejorar la vida en estante de la formulación farmacéutica. En otras modalidades, el material de microencapsulación se elige de celulosa hidroxipropil éteres (HPC) tales como Klucel®, Nisswo HPC y PrimaFloHP22 ; hidroxipropil éteres bajo-substituidos (L-HPC) ; celulosa hidroxipropil metil esteres (HPMC) tales como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, MP3295A, Benecel MP824, y Benecel MP843; polímeros de metilcelulosa tales como Methocel® y Metolose®; Etilcelulosas (EC) y sus mezclas tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease; alcohol polivinílico (PVA) tal como Opadry AMB; hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®; carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aualon®-CMC; copolímeros de alcohol polivinílico y polietilen glicol tales como Kollicoat IR®; monoglicéridos (Myverol) , triglicéridos (KLX) , polietilen glicoles, almidón alimenticio modificado, polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa tales como Eudragit® EPO, Eudragit® RD 100, y Eudragit® E100; celulosa acetato ftalato; sepifilms tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas, y mezclas de estos materiales. Todavía en otras modalidades, un antiácido tal como bicarbonato de sodio, se incorpora en el material de microencapsulación. En otra modalidad, se incorpora un antioxidante en el material de microencapsulación; en otra modalidad, se incorpora un plastificante en el material de microencapsulación. En otra modalidad, utilizando procedimientos de revestimiento estándar tales como aquellos descritos en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 20a Edición (2000), se proporciona un revestimiento de película alrededor de la formulación farmacéutica. Formulaciones farmacéuticas que comprenden: (a) al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil en forma micronizada; y (b) al menos un antiácido en donde la formulación farmacéutica se elabora por un método que comprende las etapas de: (a) revestir al menos algo del antiácido como mínimo con al menos algo del inhibidor de bomba de protones micronizado para formar una primer mezcla; y (b) mezclar en seco la primer mezcla con al menos otro excipiente, aquí se proporcionan. El término "revestimiento" se refiere al proceso de contactar al menos algo del inhibidor de bomba de protones micronizado a la superficie de al menos algo del antiácido. Aunque las partículas de antiácido pueden ser circundadas completamente por el omeprazol micronizado para formar un "revestimiento tipo cubierta", el uso del término "revestimiento" no se pretende para referirse solo a este caso. Por ejemplo, en muchos casos el omeprazol micronizado reviste solo parte del antiácido, dejando algo de la superficie de la partícula antiácida sin revestir. Como se muestra en la Figura 1, omeprazol micronizado o PPI puede adherirse al antiácido. Aunque no se desea estar ligado por teoría, se considera que PPI se adhieren al antiácido mediante interacción electrostática o de Van der Waals. Este revestimiento transitorio puede ser desprendido por fuerzas externas tales como transferencia al vacío del material "revestido" . En otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas además comprenden uno o más materiales adicionales tales como un portador farmacéuticamente compatible, aglutinante, agente de relleno, agente de suspensión, agente saborizante, agente endulzante, agente desintegrante, surfactante, conservador, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente de humectación, estabilizante, agente humectante, agente floculante, antiadherente, activador de células parietales, agente antiespumante, antioxidante, agente quelante, agente antifungal, agente antibacteriano o una o más combinaciones de estos . (a) Tamaño de Partículas El tamaño de partículas del inhibidor de bomba de protones, antiácido y excipientes es un factor importante que puede afectar la biodisponibilidad, uniformidad de mezcla, segregación y propiedades de flujo. En general, tamaños de partículas más pequeños de una droga aumenta la velocidad de bioabsorción de la droga substancialmente con deficiencia de solubilidad en agua al incrementar el área superficial . El tamaño de partículas de la droga y excipientes también puede afectar las propiedades de suspensión de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, es menos probable que sedimenten partículas más pequeñas y por lo tanto formen mejores suspensiones. En diversas modalidades, el tamaño de partículas promedio de polvo seco es menos que aproximadamente 500 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 450 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 400 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 350 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 300 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 250 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 200 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 150 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 100 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 75 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 50 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 25 mieras en diámetro, o menos que aproximadamente 15 mieras en diámetro. En otras modalidades, el tamaño de partículas promedio de los agregados está entre aproximadamente 25 mieras en diámetro a aproximadamente 300 mieras en diámetro. Todavía en otras modalidades, el tamaño de partículas promedio de los agregados está entre aproximadamente 25 mieras en diámetro a aproximadamente 150 mieras en diámetro. Y, en modalidades aún adicionales, el tamaño de partículas promedio de los agregados está entre aproximadamente 25 mieras en diámetro a aproximadamente 100 mieras en diámetro. El término "tamaño de partículas promedio" se pretende que describa el diámetro promedio de las partículas y/o aglomerados empleados en la formulación farmacéutica. En otra modalidad, el tamaño de partículas promedio de los excipientes insolubles está entre aproximadamente 5 :m a aproximadamente 500 :m, o menos que aproximadamente 400 :m, o menos que aproximadamente 300 :m, o menos que aproximadamente 200 :m, o menos que aproximadamente 150 :m, o menos que aproximadamente 100 :m, o menos que aproximadamente 90 :m, o menos que aproximadamente 80 :m, o menos que aproximadamente 70 :m, o menos que aproximadamente 60 :m, o menos que aproximadamente 50 :m, o menos que aproximadamente 40 :m, o menos que aproximadamente 30 :m, o menos que aproximadamente 25 :m, o menos que aproximadamente 20 :m, o menos que aproximadamente 15 :m, o menos que aproximadamente 10 :m, o menos que aproximadamente 5 :m. En otras modalidades de la presente invención, al menos aproximadamente 80% de las partículas de polvo seco tienen un tamaño de partículas inferior a aproximadamente 300 :m, o menos que aproximadamente 250 :m, o menos que aproximadamente 200 :m, o menos que aproximadamente 150 :m, o menos que aproximadamente 100 :m, o menos que aproximadamente 500 :m. En otra modalidad, al menos aproximadamente 85% de las partículas en polvo secas tienen un tamaño de partículas menor que aproximadamente 300 :m, o menos que aproximadamente 250 :m, o menos que aproximadamente 200 :m, o menos que aproximadamente 150 :m, o menos que aproximadamente 100 :m, o menos que aproximadamente 50 :m. Todavía en otras modalidades de la presente invención, al menos aproximadamente 90% de las partículas de polvo seco tienen un tamaño de partículas menor que aproximadamente 300 :m, o menos que aproximadamente 250 :m, o menos que aproximadamente 200 :m, o menos que aproximadamente 150 :m, o menos que aproximadamente 100 :m, o menos que aproximadamente 50 :m. Todavía en otra modalidad, al menos aproximadamente 95% de las partículas de polvo seco tienen un tamaño de partículas de menos que aproximadamente 300 :m, o menos que aproximadamente 250 :m, o menos que aproximadamente 200 :m, o menos que aproximadamente 150 :m, o menos que aproximadamente 100 :m, o menos que aproximadamente 50 :m. En otra modalidad, el tamaño de partículas de otros excipientes se elige que sea de aproximadamente el mismo que el tamaño de partículas del antiácido. Todavía en otra modalidad, el tamaño de partículas de los excipientes insolubles se elige para ser aproximadamente el mismo que el tamaño de partículas del inhibidor de bomba de protones . Pueden considerarse varios factores al seleccionar tanto el adecuado excipiente como su cantidad. Por ejemplo, el excipiente deberá ser farmacéuticamente aceptable. También, en algunos ejemplos, rápida disolución y neutralización de ácido gástrico, para mantener el pH gástrico a aproximadamente 6.5 por al menos una hora. Los excipientes que estarán en contacto con el inhibidor de bomba de protones, de haber, también deberán ser químicamente compatibles con el inhibidor de bomba de protones. "Químicamente compatible" se pretende que signifique que el promedio no lleva a más de 10% de degradación del inhibidor de bomba de protones cuando se almacena a temperatura ambiente por al menos aproximadamente 1 año.

Se administran activadores de células parietales en una cantidad suficiente para producir el efecto estimulante deseado sin provocar efectos secundarios indeseados en los pacientes. En una modalidad, el activador de células parietales se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2.5 gramos por dosis de 20 mg del inhibidor de bomba de protones . (b) Composiciones en Polvo Ejemplares Los polvos aquí descritos pueden prepararse al mezclar el inhibidor de bomba de protones, uno o más antiácidos, agente de suspensión y excipientes farmacéuticos, para formar una composición de mezcla a granel. Cuando se refiere a estas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se entiende que el inhibidor de bomba de protones, antiácido, agente de suspensión y excipientes se dispersen uniformemente a través de la composición, de manera tal que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas. Las dosis unitarias individuales también pueden comprender revestimientos de película, que se desintegran ante contacto con diluyente . En diversas modalidades, el inhibidor de bomba de protones, antiácido y opcionalmente uno o más excipientes se mezclan en seco y comprimen en una masa, tal como una tableta, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se desintegra substancialmente en agua en menos de aproximadamente 5 minutos, menos que aproximadamente 10 minutos, menos que aproximadamente 20 minutos, menos que aproximadamente 30 minutos, menos que aproximadamente 40 minutos, menos que aproximadamente 50 minutos, o menos que aproximadamente 60 minutos. Cuando al menos 50% de la composición farmacéutica se ha desintegrado, la masa comprimida se ha desintegrado substancialmente. Un polvo para suspensión puede prepararse al combinar el inhibidor de bomba de protones sincronizado, antiácido y agente de suspensión. En diversas modalidades, el polvo puede comprender uno o más excipientes farmacéuticos. Polvos efervescentes también se preparan de acuerdo con la presente invención. Sales efervescentes se han empleado para dispersar medicinas en agua para administración oral . Sales efervescentes son granulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, usualmente compuestas por bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando se agregan sales de la presente invención al agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas dióxido de carbono, de esta manera provocando "efervescencia" .

Ejemplos de sales efervescentes incluyen los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cualquier combinación ácido-base que resulte en la liberación de dióxido de carbono puede utilizarse en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico y tartárico siempre que los ingredientes fueron adecuados para uso farmacéutico y resulten en un pH de aproximadamente 6 o superior. (c) Composiciones Sólidas Ejemplares Composiciones sólidas, por ejemplo tabletas, tabletas masticables, tabletas efervescentes y cápsulas se preparan al mezclar el inhibidor de bomba de protones micro-encapsulado con uno o más antiácido y excipientes farmacéuticos, para formar una composición de mezcla a granel . Cuando se refiere a estas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se entiende que el inhibidor de bomba de protones micro-encapsulado y antiácido se dispersan uniformemente a través de la composición, de manera tal que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las dosis unitarias individuales también pueden comprender revestimientos de película, que se desintegran ante ingestión oral o ante contacto con diluyente . Tabletas comprimidas son formas de dosis sólidas que se preparan al compactar las composiciones e mezcla a granel descritas anteriormente. En diversas modalidades, tabletas comprimidas de la presente invención comprenderán uno o más agentes saborizantes . En otras modalidades, las tabletas comprimidas comprenderán una película que circunda la tableta comprimida final. En otras modalidades, las tabletas comprimidas comprenden uno o más excipientes y/o agentes saborizantes . Puede prepararse una cápsula, por ejemplo al colocar la composición de mezcla a granel descrita anteriormente dentro de una cápsula. Una tableta masticable puede prepararse al compactar las composiciones de mezcla a granel, descritas anteriormente. En una modalidad, la tableta masticable comprende un material útil para mejorar la vida útil en estante de la formulación farmacéutica. Todavía en otra modalidad, material microencapsulado tiene propiedades que enmascaran el gusto. En diversas otras modalidades, la tableta masticable comprende uno o más agentes saborizantes y uno o más materiales que enmascaran el gusto. Todavía en otras modalidades, la tableta masticable comprende tanto un material útil para mejorar la vida en almacenamiento de la formulación farmacéutica y uno o más agentes saborizantes. En diversas modalidades, el inhibidor de bomba de protones microencapsulado, antiácido y opcionalmente uno o más excipientes se mezclan en seco y comprimen en una masa tal como una tableta, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se desintegra substancialmente en menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos, o menos de aproximadamente 60 minutos, después de administración oral, de esta manera liberando el antiácido y el inhibidor de bomba de protones en el fluido gastrointestinal. Cuando al menos 50% de la composición farmacéutica se ha desintegrado, la masa comprimida se ha desintegrado substancialmente . TRATAMIENTO El tratamiento inicial de un sujeto que sufre de un enfermedad, condición o desorden en donde se indica tratamiento con un inhibidor de H+/K+-ATPasa puede empezar con las dosis indicadas anteriormente. El tratamiento en general se continúa según sea necesario sobre un periodo de horas, días o semanas hasta varios meses o años hasta que se haya controlado o eliminado la enfermedad, condición o desorden. Sujetos que se someten a tratamiento con las composiciones aquí descritas pueden ser supervisados rutinariamente por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica para determinar la efectividad de la terapia. Análisis continuo de estos datos permite modificación del régimen de tratamiento durante terapia, de manera tal que cantidades efectivas óptimas de los compuestos de la presente invención se administren en cualquier punto en tiempo, y de manera tal que la duración del tratamiento pueda igualmente determinarse. De esta manera, el programa de dosificación/régimen de tratamiento puede ser modificado racionalmente sobre el curso de terapia de manera tal que la cantidad más baja de un inhibidor de H+/K+-ATPasa que exhibe efectividad satisfactoria se administre, y de manera tal que la administración se continúe solo siempre que sea necesario para tratar exitosamente la enfermedad, condición o desorden. En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas son útiles para tratar una condición, enfermedad o desorden en donde se indica el tratamiento con un inhibidor de bomba de protones . En otras modalidades, el método del tratamiento comprende administración oral de una o más composiciones de la presente invención a un sujeto que .lo requiere, en una cantidad efectiva para tratar la condición, enfermedad o desorden. En otra modalidad, la enfermedad, condición o desorden es un desorden gastrointestinal. El régimen de dosificación para evitar, dar alivio de, o mejorar la enfermedad, condición o desorden, puede modificarse de acuerdo con una variedad de factores . Estos factores incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto y la severidad del desorden o la enfermedad. De esta manera, el régimen de dosis actualmente empleado puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse de los regímenes de dosis establecidos aquí . En algunas modalidades, la formación farmacéutica se administra después de las comidas. En modalidades adicionales, la formulación farmacéutica administrada posterior a las comidas está en la forma de una tableta masticable. La presente invención también incluye métodos para tratar, evitar, invertir, detener o frenar el avance de un desorden gastrointestinal una vez que se vuelve clínicamente evidente, o tratar los síntomas asociados con o relacionados con el desorden gastrointestinal al administrar al sujeto una composición de la presente invención. El sujeto ya puede tener un desorden gastrointestinal al tiempo de administración, o estar en riesgo de desarrollar un desorden gastrointestinal . Los síntomas o condiciones de un desorden gastrointestinal en un sujeto, pueden determinarse por una persona con destreza en la técnica y se describen en libros de texto estándar. El método comprende la administración oral de una cantidad efectiva para desorden gastrointestinal de una o más composiciones de la presente invención, a un sujeto que lo requiere. Desordenes gastrointestinales incluyen, por ejemplo, enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gastrointestinal, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático de respuesta deficiente, enfermedad hipersecretoria gastrointestinal patológica, síndrome de Zollinger Ellison, y dispepsia acida. En una modalidad de la presente invención, el desorden gastrointestinal es acedía. Además de ser útil para tratamiento en humanos, la presente invención también es útil para otros sujetos incluyendo animales veterinarios, reptiles, aves, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y semejantes. Los mamíferos incluyen primates, por ejemplo un mono, o un lémur, caballos, perros, cerdos o gatos. Los roedores incluyen ratas, ratones, ardillas o conejillos de Indias. En diversas modalidades de la presente invención, las composiciones se diseñan para producir liberación del inhibidor de bomba de protones al sitio de suministro (típicamente el estómago) mientras que se evita o inhibe substancialmente la degradación acida del inhibidor de bomba de protones . Las presente composiciones farmacéuticas también pueden emplearse en combinación ("terapia de combinación" ) con otro agente farmacéutico que se indica para tratar o evitar un desorden gastrointestinal, tal como por ejemplo un agente antibacteriano, un alginato, un agente procinético, un antagonista H2, un antiácido, o sucralfato, que comúnmente se administran para minimizar el dolor y/o complicaciones relacionadas con este desorden. Terapias de combinación contempladas por la presente invención incluyen administración de una formulación farmacéutica de la presente invención en conjunto con otro agente farmacéuticamente activo que se indica para tratar o evitar un desorden gastrointestinal en un sujeto, como parte de un régimen de tratamiento específico pretendido para proporcionar un efecto benéfico de la co-acción de estos agentes terapéuticos para el tratamiento de un desorden gastrointestinal . Los efectos benéficos de la combinación incluyen, pero no están limitados a co-acción farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos . Administración de estos agentes terapéuticos en combinación típicamente se lleva a cabo sobre un periodo de tiempo definido (usualmente en forma substancial simultánea, minutos, horas, días, semanas, meses o años dependiendo de la combinación selecta) . Terapias de combinación de la presente invención también se pretende que abarquen administración de estos agentes terapéuticos en una forma secuencial, esto es, en donde cada agente terapéutico se administra en un tiempo diferente, así como administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una forma substancialmente simultánea. Puede lograrse administración substancialmente simultánea, por ejemplo al administrar al sujeto una sola tableta o cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas sencillas o tabletas para cada uno de los agentes terapéuticos . Administración secuencial o substancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por cualquier ruta apropiada .

La composición de la presente invención puede administrarse en forma oral o nasogastrointestinal , mientras que el otro agente terapéutico de la combinación puede administrarse por cualquier ruta apropiada para ese agente particular, incluyendo pero no limitado a, una ruta oral, una ruta percutánea, una ruta intravenosa, una ruta intramuscular, o por absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa. Por ejemplo, la composición de la presente invención se administra en forma oral o nasogastrointestinal y el agente terapéutico de la combinación puede administrarse en forma oral o percutánea. La secuencia en la que se administran los agentes terapéuticos no es estrechamente crítica. La terapia de combinación también puede abarcar la administración de los agentes terapéuticos como se describió anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos tales como, pero no limitados a, un analgésico, tal como una droga antiinflamatoria esferoidal o no esferoidal, o un agente para mejorar la movilidad estomacal, por ejemplo y con terapias sin droga, tales como, pero no limitadas a cirugía . Los compuestos terapéuticos que constituyen la terapia de combinación pueden ser una forma de dos combinada o en formas de dosis separadas pretendidas para administración substancialmente simultánea. Los compuestos terapéuticos que constituyen la terapia de combinación también pueden administrarse secuencialmente, con cualquier compuesto terapéutico que se administre por un régimen que requiera una administración en dos etapas. De esta manera, un régimen puede requerir administración secuencial de los compuestos terapéuticos con administración espaciada de los agentes activos separados . El período de tiempo entre las etapas de administración múltiples, puede estar en el intervalo por ejemplo desde unos cuantos minutos a varias horas hasta 10, dependiendo de las propiedades de cada compuesto terapéutico tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético del compuesto terapéutico, así como dependiendo del efecto de ingestión de alimentos y la edad y condición del sujeto. Variación circadiana de la concentración de moléculas diana también puede determinar el intervalo de dosis óptimo. Los compuestos terapéuticos de las terapias combinadas contempladas por la presente invención, ya sea administrados en forma simultánea, substancialmente simultánea o secuencial, pueden involucrar un régimen que requiera administración de un compuesto terapéutico por ruta oral, y otro compuesto terapéutico por una ruta oral, una ruta percutánea, una ruta intravenosa, una ruta intramuscular o por absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa, por ejemplo. Si los compuestos terapéuticos de la terapia combinada se administran oralmente, por rocío de inhalación, en forma rectal, tópica, bucal, sublingual o parenteral, por ejemplo inyecciones subcutáneas, intramusculares, intravenosas e intradérmicas o técnicas de infusión .(por separado o juntos, cada compuesto terapéutico estará contenido en una formulación farmacéutica conveniente de excipientes farmacéuticamente aceptables, diluyentes u otros componentes de formulación. En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran con aspirina de revestimiento entérico de baja concentración. En otra modalidad, el segundo producto farmacéutico activo, por ejemplo aspirina o una NSAID, utilizada en combinación con las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, tiene revestimiento entérico. En otras modalidades, antiácido presente en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incrementa el nivel de pH del fluido gastrointestinal, de esta manera permitiendo que, parte o la totalidad del revestimiento entérico en el segundo agente farmacéutico activo se disuelve en el estómago.

Por razones de brevedad, todas las patentes y otras referencias aquí citadas se incorporan por referencia totalmente como si aparecen completas dentro de este documento . EJEMPLOS La presente invención además se ilustra por los siguientes ejemplos, que no habrán de considerarse como limitantes en forma alguna. Los procedimientos experimentales para generar los datos mostrados, de discuten con más detalle a continuación. Para todas las presentes formulaciones, pueden formularse proporcionalmente múltiples dosis como se conoce en la técnica. Los revestimientos, capas y encapsulaciones se aplican en formas convencionales utilizando equipo usual para estos propósitos. La invención se ha descrito en una forma ilustrativa, y habrá de entenderse que la terminología empleada se pretende en la naturaleza de descripción en ves de limitación. Ej emplo 1 : Preparación de Omeprazol más Polvo de Bicarbonato de Sodio para Suspensión Este ejemplo demuestra la preparación de omeprazol más polvo de bicarbonato de sodio para suspensión (OSB-PFS) . Cada dosis de OSB-PFS contiene omeprazol y bicarbonato de sodio. El bicarbonato de sodio en la formulación de OSB-PFS protege el ingrediente activo omeprazol de degradación acida in vivo. Diversos OSB-PFSs se formularon con los ingredientes mostrados en la Tabla 1 siguiente: Tabla 1 Composición OSB-PFS Omeprazol Bicarbonato de Sodio Endulzante (s) Agente (s) de suspensión Agente (s) saborizantes Composiciones OSB-PFS ilustrativas comprenden mg de omeprazol se establecen en la Tabla 2. Tabla 2 Composiciones OSB-PFS Ilustrativas (20 mg de omeprazol) Cantidades en mg Cont. Tabla 2 Composiciones OSB-PFS ilustrativas que comprenden 40 mg de omeprazol, se establecen en la Tabla 3. Tabla 3 Composiciones OSB-PFS Ilustrativas (40 mg de omeprazol) Cantidades en mg Cont. Tabla 3 Composiciones OSB-PFS ilustrativas que comprenden 60 mg de omeprazol se establacen en la Tabla 4. Tabla 4 Composiciones OSB-PFS Ilustrativas (60 mg de omeprazol) Cantidades en mg Cont. Tabla 4 Polvo de omeprazol , obtenido de Union Químico Farmacéutica S.A. (también conocido como Uquífa) , se microniza a un diámetro máximo a 90% de 25 :m. Bicarbonato de sodio (grado USP #1) se elige para complementar el tamaño de partículas de omeprazol a fin de evitar estratificación. Tamaños de partículas de otros excipientes,' tales como el endulzante y agente de suspensión también se seleccionaron cuidadosamente para lograr la uniformidad de mezcla máxima. Omeprazol es un polvo esponjoso con baja densidad aparente mientras que la porción principal de los ingredientes tienen una densidad superior y un tamaño de partículas más grande. El nivel de contenido del ingrediente activo omeprazol, fue un por ciento relativamente bajo del peso total. Mezclado geométrico de omeprazol con un portador conveniente asiste en distribuir omeprazol uniformemente a través del resto de lote durante el mezclado principal . Una premezcla de sabor también se implementa debido a la densidad extremadamente baja y cohesividad de los componentes de premezcla de sabor. Una pequeña porción de endulzante se incorpora en la premezcla. El material luego se mezcla por 15 minutos . Ejemplo II: Formulaciones Ejemplares que Comprenden Diferentes Agentes Saborizantes Omeprazol y suspensiones de omeprazol/ bicarbonato se evaluaron utilizando el método de perfil de sabor de análisis sensorial. Las muestras se evaluaron de acuerdo con el siguiente protocolo . Cuatro-a-seis panelistas sensoriales profesionales entrenados participaron en cada sesión de panel . Todos los panelistas probaron la misma muestra simultáneamente. Los panelistas probaron no más de 3 ml de la muestra y la muestra se mantuvo en la boca por 10 segundos para permitir tiempo a la evaluación y luego el volumen de la muestra fue expectorado. Hubo un período de lavado de 20 minutos entre muestras durante los cuales los panelistas emplearon agua de manantial y galletas sin sal para enjuagar sus bocas. Una variedad de componentes se evaluaron. Atributos de sabor inicial y sensación en la boca se registraron hasta un minuto. Atributos de sabor posterior o dejo, se registraron a uno, tres, cinco y diez minutos después de expectorar. Utilizando este método, se prepararon los siguientes perfiles de sabor para omeprazol en agua (2 mg/ml) .

Utilizando el mismo método descrito anteriormente, se prepararon los siguientes perfiles de sabor para omeprazol/bicarbonato de sodio en agua (2 mg/ml) .

Una vez completo, diversas tabletas que comprenden agentes saborizantes se elaboraron y probaron utilizando un método similar. De la Tabla 5 a la Tabla 11 ilustran tabletas de omeprazol de 40 mg que comprenden diferentes agentes saborizantes . Tabla 5 Composiciones de OSB-PFS con Durazno/Aspartame Tabla 6 Composición OSB-PFS con Durazno/Sucralose Tabla 7 Composición OSB-PFS con Sabor Cítrico/Sucralose Tabla 8 Composición OSB-PFS con Sabor Cítrico/Aspartame Tabla 9 Composición OSB-PFS con Sabor de Frutas Rojas/Sucralose Tabla 10 Composición OSB-PFS con Sabor de Frutas Ro as/Aspartame Tabla 11 Composición OSB-PFS con Durazno/Sucralose Ejemplo III: Omeprazol Más Polvo de Bicarbonato de Sodio para Suspensión La fabricación de la forma de dosis terminada consiste de dos procesos separados : la fabricación de la "mezcla en polvo" y el relleno y empacado de la mezcla en paquetes individuales utilizando equipo de llenado automatizado . El equipo empleado en el proceso de mezcla en polvo fue: Mezclador-V de 849.5 litros (30 pies cúbicos) pare revestir PPI micronizado en antiácidos, Mezclador Scholl de 4,000 litros, tamiz vibrador automatizado (equipado con malla #20 s/s) , y una báscula de piso. La mezcla de polvo se fabrica por las siguientes etapas: a) Los ingredientes se pesaron y pasaron a través de un tamiz malla 20 y luego surtieron en bolsas de polietileno separadas: b) Bicarbonato de Sodio y Omeprazol se cargaron en una mezcladora de V-shell de 849.5 1 (30 pies cúbicos) . El material se mezcla por 5 minutos. A esta mezcla, parte del Xilitol y sacarosa se cargaron y la mezcla se mezcló por 5 minutos . La pre-mezcla de Omeprazol luego se descargó de la mezcladora a un recipiente etiquetado. Este material luego se pasó a través de un tamiz malla #20 s/s en otro recipiente etiquetado. En algunos experimentos, se utilizó un tamiz vibrador automatizado. Parte de la sacarosa, sabor menta, sabor durazno, sucralose y goma xantano luego se cargaron en la mezcladora de V-shell de 141.58 1 (5 pies cúbicos) en el orden citado anteriormente. Este material se mezcó por 5 minutos . Después de que el material se mezcla, la premezcla de sabor se descarga de la mezcladora en un recipiente etiquetado y pasa a través de un tamiz malla #20 s/s en un segundo recipiente etiquetado. En un ejemplo, se utiliza un tamiz vibrador automatizado. Otra parte de la sacarosa luego se pasa a través de un tamiz malla #20 s/s en un recipiente etiquetado y otra parte del xilitol luego se pasa a través de un tamiz malla #20 s/s en un recipiente etiquetado. Puede emplearse un tamiz vibrador automatizado. El material luego se divide en 2 porciones equivalentes . Parte del bicarbonato de sodio luego se pasa a través de un tamiz malla #20 s/s en un recipiente etiquetado. Las diversas pre-mezclas luego se cargaron en una mezcladora Scholl de 4,000 litros y el material luego se mezcla por 20 minutos. Una vez uniforme, la mezcla final se descarga. Ejemplo VI: Capacidad de Suspensión de Omeprazol Más Polvo de Bicarbonato de Sodio para Suspensión El ejemplo describe la determinación de la capacidad de suspensión de Omeprazol más polvo de bicarbonato de sodio para suspensión con y sin goma xantano por HPLC. Tanto los resultados de pruebas físicas como químicas demuestra que la goma xantano se requiere como un agente de suspensión en la formulación. Una cantidad de polvo de bicarbonato de sodio omeprazol para suspensión (40 mg) equivalente a 30 unidades se prepara a combinar la cantidad apropiada de ingredientes como se describe en el Ejemplo 1. Tres juegos de tres muestras separadas se prepararon con y sin goma xantano y ensayaron para uniformidad de contenido utilizando un método HPLC isocrático con los siguientes parámetros cromatográficos : Columna: 150 mm x 3.9 mm con empaque USP L7 (5 µm) Protección de Columna: 20 mm x 3.9 mm con empaque USP L7 (5 µm) Detección: UV a 280 nm Temperatura de Columna: Ambiente Volumen de Inyección: 20 :L Gasto de Flujo: 1 mL/min Tiempo de Operación: 15 minutos Fase Móvil: 70: 30 (v/v) = amortiguador fosfato, pH 7.0: acetonitrilo Diluyente muestra: 75:25 (v/v)= tetraborato de sodio borato: acetonitrilo 10 mM El % de cantidad declarada de Omeprazol de cada posición de muestreado y para cada muestra individual, se calcula. Los valores promedio del % de cantidad declarada y desviación de estándar relativa (RSD relative standard deviation) para cada ubicación y punto en tiempo para las muestras de suspensión preparadas con y sin goma xantano por cada juego de tres muestras, se reportan en las Tablas 12 y 13. Tabla 12 Compendio de Resultados de Estudio para Capacidad de Suspensión sin Goma Xantano Cont. Tabla 12 Tabla 13 Compendio de Resultados de Estudio para Capacidad de Suspensión con Goma Xantano Cont. Tabla 13 Se repitió el experimento y los valores promedio de % de Cantidad Declarada y RSD para cada ubicación y punto en tiempo para las muestras de suspensión preparadas con y sin goma xantano para cada juego de 3 muestras, se reportan en las Tablas 14 y 15.

Tabla 14 Compendio de Resultados de Estudio para Capacidad de Suspensión Sin Goma Xantano Cont. Tabla 14 Tabla 15 Compendio de Resultados de Estudio para Capacidad de Suspensión Con Goma Xantano Cont. Tabla 15 Estos resultados muestran que en la presencia de goma xantano, se observa capacidad de suspensión satisfactoria por dos analistas independientes por hasta 3 horas después de constitución. En la ausencia de goma xantano, los resultados de capacidad de suspensión fueron más deficientes e incluso después de solo 5 minutos después de constitución y deterioraron durante un periodo de reposo de 3 horas. Observaciones visuales mostraron que la suspensión (blanco/blancuzco) sin goma xantano después de 1 hora empieza a precipitar y después de tres horas se observa más precipitación. La suspensión con goma xantano (blancuzca) no mostró precipitación del polvo después de 1 hora y 3 horas . Como se demuestra por las Tablas 12-15, los resultados muestran que en la ausencia de goma xantano, la capacidad de suspensión fue muy deficiente y esta conclusión se soporta por observaciones visuales. Ejemplo V: Adherencia de Omeprazol a Dispositivos de Administración Típicos Este ejemplo demuestra que la porción de omeprazol de OSB-PFS no se adhiere a los dispositivos de administración típicos. Dispositivos auxiliares empleados en la constitución y administración de OSB-PFS pueden incluir copas de dosificación, jeringas, y tubos de vaciado gástricos (tubos nasogástricos u orogástricos) . Se realizó un estudio de recuperación que investiga la adherencia de OSB-PFS a los tubos colectores gástricos. El estudio in vitro incluye pasar 20 ml de OSB-PFS constituido a través de un tubo colector gástrico 18 French, seguido con lavado de 20 ml de agua. La recuperación de omeprazol promedio para este estudio fue mayor que 90% de omeprazol. Por lo tanto, Omeprazol no se adhiere significativamente a los dispositivos de administración típicos . Ejemplo VI: Formulación y Excipientes de Omeprazol Además de los agentes de suspensión y humectación aquí descritos, se conocen en la técnica otros agentes de suspensión y humectación. Ver por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) . Lo siguiente es una lista parcial de agentes de suspensión y humectación con cantidades ejemplares: Categorías Funcionales Excipiente Supervisado Agentes de suspensión Caragenina (0.05%-0.1%) , (por ciento p/p Goma Xantano (0.05%-l .0%) , suspensión) Povidone K25 (0.1%-5.0%), Poloxamer F127 (0.05%-2.0%) , Goma Guar (0. 01%-1. 0%), Maltol (1.0%-5. 0%) , Hidroxipropilmetilcelulosa o HPMC (0.1%-5.0%) Para seleccionar un agente de suspensión conveniente, se conducen experimentos que miden la solubilidad del agente de suspensión para determinar la concentración óptima, su efecto en la capacidad de suspensión de omeprazol y su impacto en la estabilidad química de omeprazol . Ejemplo VII: Excipientes Ejemplares y Tamaños de Partículas Como se discute aquí, el tamaño de partículas de los materiales es importante para mantener una suspensión. Los siguientes son ejemplos de excipientes que pueden emplearse con un inhibidor de bomba de protones micronizado.

La invención se ha descrito en una forma ilustrativa, y habrá de entenderse que la terminología empleada se pretende en la naturaleza de la descripción en vez de limitación. Todas las patentes y otras referencias aquí citadas se incorporan por referencia totalmente . Evidentemente, muchas modificaciones, equivalentes y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores . Por lo tanto, habrá de entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede practicarse diferente a como se describe específicamente.

Claims (42)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica en la forma de un polvo para suspensión, caracterizada porque comprende: (a) aproximadamente 5-200 mgs de un inhibidor de bomba de protones ácido-lábil en forma micronizada; (b) al menos aproximadamente 5 mEq de antiácido; (c) al menos un agente saborizante; y (d) al menos aproximadamente 1 mg de un agente de suspensión de goma por mg del inhibidor de bomba de protones; en donde el tamaño de partículas promedio de cualquier material substancialmente insoluble en la formulación farmacéutica es menor que aproximadamente 150 µm en diámetro, y en donde una suspensión substancialmente uniforme se obtiene ante mezcla del polvo con agua.
2. 2. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones es aril-imidazol bicíclico substituido, seleccionado del grupo que consiste de omeprazol, hidroxi-omeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol , perprazol , ransoprazol , pariprazol , leminoprazol; o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo o prodroga .
3. 3. Una formulación farmacéutica de conformidad con la . reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones es omeprazol, o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, tautómero, polimorfo o prodroga .
4. 4. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones es esomeprazol o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, tautómero, polimorfo, o prodroga.
5. 5. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones es lansoprazol, o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, tautómero, polimorfo o prodroga .
6. 6. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antiácido comprende cuando menos un antiácido soluble.
7. 7. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antiácido está presente en una cantidad de aproximadamente 500 mgs a aproximadamente 3000 mgs.
8. 8. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de suspensión de goma es goma guar.
9. 9. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de suspensión de goma es goma xantano.
10. 10. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de suspensión de goma está presente en una cantidad de aproximadamente 20 mgs a aproximadamente 150 mgs.
11. 11. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones está presente en una cantidad de 40 mgs y el agente de suspensión de goma está presente en una cantidad de 33 a 45 mgs.
12. 12. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente saborizante se elige de glicirizinato de monoamonio, sabor durazno, sabor de frutas rojas, sabor fresa, sabor cereza, sabor cítrico, sabor limón, sabor lima, sabor menta, sabor algodón dulce, sabor vainilla y vainillina, maltól, sabor bombón, mentól, sabor anís, sacarosa, sucralose, sacarina de sodio, sacarina, aspartame, neotame, acesulfame de potasio, manitol, talin, xilitol, sorbitol y sus mezclas .
13. 13. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente saborizante comprende una mezcla de xilitol, sacarosa, sucralose, sabor durazno y sabor menta.
14. 14. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración en suero del inhibidor de bomba de protones es mayor a aproximadamente 450 ng/ml en cualquier tiempo dentro de aproximadamente 15 minutos después de administración de la formulación farmacéutica.
15. 15. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones está presente en el suero de la sangre del sujeto dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración de la formulación farmacéutica.
16. 16. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partículas promedio del polvo para suspensión está entre aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mieras en diámetro.
17. 17. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos aproximadamente 80% de las partículas de inhibidor de bomba de protones son menos de aproximadamente 40 µm de diámetro.
18. 18. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partículas promedio de cualquier material substancialmente insoluble en la formulación farmacéutica es menos de aproximadamente 100 µm de diámetro.
19. 19. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partículas promedio de cualquier material substancialmente insoluble en la formulación farmacéutica es menos de aproximadamente 50 µm de diámetro.
20. 20. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos aproximadamente 5 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide en tres secciones iguales, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 90 % de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de la secciones.
21. 21. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos aproximadamente 1 hora después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide en tres secciones iguales, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 70 % de cantidad declarada del inhibidor de bomba de protones en cada una de la secciones .
22. 22. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos aproximadamente 30 minutos después de que la formulación farmacéutica se mezcla con agua, si la suspensión se divide en tres secciones iguales, de la parte superior al fondo, hay al menos aproximadamente 20 % de variación en los valores de por ciento de cantidad declarada entre las secciones .
23. 23. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende: a) al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil en forma micronizada; y b) cuando menos un antiácido, en donde la formulación farmacéutica se elabora por un método que comprende la etapa de: a) revestir al menos algo del antiácido como mínimo, con al menos algo del inhibidor de bomba de protones sincronizado para formar una primer mezcla; y b) preparar la primera mezcla con al menos otro excipiente .
24. 24. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la forma de dosis se elige de un polvo, una tableta, una tableta de desintegración al morder, una tableta masticable, una tableta revestida, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida o una suspensión acuosa producida a partir de un polvo .
25. 25. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la forma de dosis es un polvo para suspensión.
26. 26. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones es aril-imidazol bicíclico substituido, seleccionado del grupo que consiste de omeprazol, hidroxi-omeprazol , esomeprazol, tenatsprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol , perprazol , ransoprazol , pariprazol , leminoprazol; o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo o prodroga .
27. 27. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones es esomeprazol, o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, tautómero, polimorfo o prodroga.
28. 28. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones es esomeprazol o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, tautómero, polimorfo, o prodroga .
29. 29. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones es lansoprazol, o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, tautómero, polimorfo o prodroga .
30. 30. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el antiácido como mínimo comprende al menos un antiácido soluble .
31. 31. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el antiácido soluble es bicarbonato de sodio.
32. 32. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el antiácido como mínimo está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 mEq.
33. 33. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el tamaño de partículas promedio de la primer mezcla está entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200 mieras de diámetro .
34. 34. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque al menos aproximadamente 80 por ciento de las partículas de inhibidor de bomba de protones son menos de aproximadamente 40 µm en diámetro.
35. 35. Una formulación farmacéutica en la forma de un polvo para suspensión, caracterizada porque comprende: a) aproximadamente 15-80 mg de omeprazol en forma micronizada; b) aproximadamente 15 mEq a aproximadamente 25 mEq de bicarbonato de sodio; c) al menos un agente saborizante; y d) aproximadamente 25 a 55 mg de goma xantano; en donde el tamaño de partículas promedio de cualquier material substancialmente insoluble en la formulación farmacéutica es menos que aproximadamente 100 µm en diámetro, y en donde una suspensión substancialmente uniforme se obtiene ante mezcla del polvo con agua .
36. 36. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tamaño de partículas promedio de cualquier material substancialmente insoluble en la formulación farmacéutica es menos que aproximadamente 50 µm de diámetro.
37. 37. Un método para tratar un desorden gastrointestinal relacionado con ácido, en un sujeto que lo requiere, al administrar la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23.
38. 38. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque una cantidad terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones está presente en el suero de sangre del sujeto dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración de la formulación farmacéutica.
39. 39. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque una concentración en suero del inhibidor de bomba de protones es mayor que aproximadamente 450 ng/nl en cualquier tiempo dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración de la formulación farmacéutica.
40. 40. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la concentración en suero del inhibidor de bomba de protones es mayor que aproximadamente 300 ng/ml en cualquier tiempo dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración de la formulación farmacéutica.
41. 41. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque una concentración en suero del inhibidor de bomba de protones es mayor que aproximadamente 500 ng/ml en cualquier tiempo dentro de aproximadamente 60 minutos después de administración de la formulación farmacéutica.
42. 42. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizada porque una concentración en suero del inhibidor de bomba de protones es mayor que aproximadamente 450 ng/ml en cualquier tiempo dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración de la formulación farmacéutica.