KR20000005291A - 옥사졸론 유도체 및 항-헬리코박터 파일로리 제제로서의 이의용도 - Google Patents

옥사졸론 유도체 및 항-헬리코박터 파일로리 제제로서의 이의용도 Download PDF

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쓰네오 가나마루
마사후미 나까오
히로유끼 다와다
게이지 가미야마
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 표현되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항-헬리코박터 파일로리 제제에 관한 것이다:
(식중, A 는 치환가능한 방향족 고리기를 나타내고; R1및 R2는, 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내고; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 또는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타낸다).

Description

옥사졸론 유도체 및 항-헬리코박터 파일로리 제제로서의 이의 용도
궤양 치료제로서, 제산제, 항콜린작용제, 항가스트린제, 위장 호르몬, 항펩신제, 히스타민 H2수용기 길항제, 조직 치료제, 점막-보호제, 미소순환-개선제, 프로톤 펌프 억제제 등이 개발되었다. 특히, 강력한 산 분비-억제 활성을 갖는 히스타민 H2수용기 길항제 및 프로톤 펌프 억제제의 개발은 궤양 치료에 큰 도움이 되었다.
그러나, 상기 궤양 치료제는 재발성 궤양에 대한 억제 효과 면에서는 만족스럽지 못하다. 한편, 헬리코박터 속에 속하는 그람-음성 미세호기성 박테리아인 헬리코박터 파일로리는 위염, 십이지장 궤양, 위궤양 등의 재발을 일으키는 잠재적인 주요인으로 여겨져 왔다. 많은 항박테리아성 제제가 시험관내에서는 헬리코박터 속에 속하는 각각의 미생물의 증식을 용이하게 억제하지만, 독자적으로 생체내에 투여될 경우 인체 및 동물 실험에서의 효능은 매우 낮다.
상기와 같이 헬리코박터 파일로리에 의해 유발되는 각종 질병은 화학요법, 예컨데, 비스무트 제제 및 항생제를 이용한 이중 화학요법, 및 비스무트 제제, 메트로니다졸 (미국 특허 제 2,944,061 호) 및 테트라사이클린 (예컨데, 미국 특허 제 2,712,517 호) 또는 아목시실린 (미국 특허 제 3,192,198 호) 을 이용한 삼중 화합요법에 의해 치료된다. 항-헬리코박터 파일로리 활성을 갖는 이미다졸 유도체인 메트로니다졸은 항생제와 함께 사용된다. 상기 비스무트 제제, 항생제, 메트로니다졸 등은 경구 투여된다. 또한, 임상 연구 결과 상기 미생물의 근절로 인해 궤양이 치유되고 재발율도 감소하는 것으로 나타났다.
그러나, 상기 비스무트 제제, 항생제, 메트로니다졸 등은 헬리코박터 파일로리의 증식 부위에서 증식을 억제하기에 충분한 농도로 유지되기 위해서 일일 투여량이 매우 높아야 함에 따라 구토 및 설사와 같은 부작용을 비롯한 많은 문제점을 일으킨다.
항-헬리코박터 파일로리 활성을 갖는 각종 화합물이 개발되어왔다. 예컨데, 일본 특허 공개 공보 제 117268/1993 호는 항-헬리코박터 파일로리 활성을 갖는 피리딘 유도체를, 유럽 특허 제 535528A1 호는 항-헬리코박터 파일로리 활성을 갖는 이미다졸 유도체를 개시하고 있다.
본 발명은 위궤양 및 십이지장 궤양 등의 치료제로 유용한 옥사졸린-4-온 유도체로 이루어진 항-헬리코박터 파일로리 제제에 관한 것이다.
상기 문제점들과 관련한 광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 특정한 옥사졸린-4-온 유도체가 헬리코박터 파일로리에 의해 대표되는 헬리코박터 속의 박테리아에 매우 특이적이고 우수한 항박테리아성 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 발명자들은 상기 결과를 바탕으로 연구를 더 수행하여 본 발명을 개발하였다.
따라서, 본 발명은 (1) 하기 화학식 (I) 의 화합물로 구성된 항-헬리코박터 파일로리 조성물 또는 그의 염, 및 약리학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체:
(식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 또는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타낸다),
(2) A 가 치환가능한 방향족 헤테로시클릭기인 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(3) A 가 하기 화학식 (II) 로 표현되는 기인 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물:
[식중, 고리 B 는 치환가능한 6-원소 방향족 고리이고, X 는 CH 또는 N 을 나타내고, Y 는 O, S 또는 -N-R5를 나타낸다 (이 때, R5는 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기이다)],
(4) A 가 하기 화학식 (II-1) 의 기인 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물:
(식중, 고리 B 는 치환가능한 6-원소 방향족 고리이고, R5는 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타낸다),
(5) A 가 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환가능한 저급 알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환가능한 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고, R1및 R2는 각기 수소 또는 1 내지 5 개의 할로겐에 의해 치환가능한 저급 알킬을 나타내고, R3및 R4는 각기 수소 또는 저급 알킬을 나타내는 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(6) A 는 인돌릴이고, R1및 R3는 수소이며, R2및 R4는 C1-7알킬인 상기 (5) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(7) A 는 3-인돌릴이고, R2및 R4는 메틸인 상기 (6) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(8) 화합물이 인돌마이신인 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(9) 헬리코박터 파일로리 감염과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 제제로서의 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(10) 헬리코박터 파일로리 감염과 관련된 질병이 위궤양 또는 십이지장 궤양, 위염 또는 위암인 상기 (9) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(11) 항박테리아제와 함께 사용되는 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(12) 항궤양제와 함께 사용되는 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(13) 항박테리아제 및 항궤양제와 함께 사용되는 상기 (1) 기재에 따른 항-헬리코박터 파일로리 조성물,
(14) 항-헬리코박터 파일로리 제제의 제조를 위한 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염의 용도:
(식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3및 R4는 각각 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 또는 에스테르화 가능한 카르복실기를 나타낸다),
(15) 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 치료 대상에 투여하는 것으로 이루어진 포유류의 헬리코박터 파일로리 감염과 관련된 질병의 예방 또는 치료 방법:
(식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 또는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타낸다),
(16) 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염을 약리학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는/및 담체와 혼합하는 것으로 구성된 항-헬리코박터 파일로리 조성물의 제조 방법:
(식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 또는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타낸다),
(17) 하기 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염:
[식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3' 및 R4' 는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내는데, 단, (1) A 가 3-인돌릴일 경우, R1및 R3' 는 수소이고 R2는 메틸이며, R4' 는 C3-6시클로알킬도 단일-치환된 C1-4알킬도 아니고 (이때, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 아릴, 또는 불포화 2-4 탄소 원자 측쇄로부터 선택된다), (2) A 가 3-인돌릴일 경우, R1및 R3' 는 수소이고 R2는 C1-3알킬이며, R4' 는 수소, 페닐, 아니실, 톨루이딜 및 C1-4알킬로부터 선택되지 않는다],
(18) 하기 화학식 (I") 의 화합물 또는 그의 염:
[식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내며, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내고, R3' 는 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기이고, R4" 는 치환가능한 카르바모일기 또는 아실기인데,단, A 가 3-인돌릴일 경우, R1는 수소이고 R2및 R3' 는 메틸이고, R4" 는 C2-5알카노일 또는 단일-치환된 C2-5알카노일 (이때, 상기 치환기는 아미노, 할로겐, 페닐, p-히드록시페닐, 또는 저급 알콕시로부터 선택된다) 도, 또는 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 페닐에 의해 치환된 카르바모일기도 아니다],
(19) 하기 화학식 (I"') 의 화합물 또는 그의 염:
(식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3' 는 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기이고, R4"' 는 에스테르화 가능한 카르복실기이다),
(20) A 는 인돌릴이고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R3' 는 메틸이며 R4"' 는 에스테르화된 카르복실기인 상기 (19) 기재에 따른 화합물,
(21) 스트렙토마이세스 sp. HC-21 균주를 배지중에서 배양하여 배지 브로쓰내에 인돌마이신을 생성 및 축적시키고, 이를 수거함으로써 인돌마이신을 제조하는 방법, 및
(22) L-람노스를 동화하고 포자 표면이 가시로 덮힌 스트렙토마이세스 sp. HC-21 균주에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 A 가 나타내는 "치환가능한 방향족 고리기" 의 예로 단일환 또는 축합 다환 방향족 탄화수소기 또는 방향족 헤테로시클릭기를 들 수 있다. 상기 방향족 탄화수소기로는, 예컨데, 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴 및 아세나프틸에닐을 들 수 있는데, 페닐, 1-나프닐, 2-나프틸 등이 바람직하다.
방향족 헤테로시클릭기로는, 예컨데, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 퓨라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐과 같은 방향족 단일환 헤테로시클릭기; 및 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐과 같은 방향족 축합 헤테로시클릭기를 들 수 있다. 방향족 축합 헤테로시클릭기 중, 인돌릴이 바람직하고 3-인돌릴이 보다 바람직하다.
화학식 (I) 의 A 로 나타내는 "치환가능한 방향족 헤테로시클릭기 또는 방향족 고리기" 를 위한 치환기로는, 예컨데, 히드록실기, 할로겐 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘), 니트로, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘) 에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘) 에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕시, 벤질옥시 및 C1-4알콕시 카르보닐 (예컨데, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 부톡시 카르보닐) 을 들 수 있다. 상기 저급 알킬로는, 예컨데, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸과 같은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 들 수 있으며, 메틸 및 에틸이 바람직하다. 상기 저급 알콕시로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시와 같은 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기를 들 수 있으며, 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. 동일하거나 상이한 것에 관계없이 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 내지 2 개) 의 상기 치환기가 존재하는 것이 바람직하다. A 로 나타내는 "치환가능한 방향족 헤테로시클릭기 또는 방향족 고리기" 를 위한 치환기로는 또한 메틸렌 디옥소 및 에틸렌 디옥소와 같은 알킬렌 디옥소를 들 수 있다.
화학식 (I) 의 R1또는 R2로 나타내는 "치환가능한 탄화수소기"로는 지방족 사슬 탄화수소기, 지환식 탄화수소기 및 아릴기를 들 수 있으며, 지방족 사슬 탄화수소기가 바람직하다.
상기 지방족 사슬 탄화수소기로는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 예컨데 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기가 있다. 특히 바람직한 것은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 등이다. 상기 저급 알킬로는, 예컨데, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필, 2-에틸부틸 및 n-헵틸과 같은 C1-7알킬이 있다. 바람직한 것으로는 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 C1-3알킬이고, 메틸 및 에틸과 같은 C1-2알킬이 보다 바람직하다. 상기 저급 알케닐기로는, 예컨데, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐과 같은 C2-6알케닐기가 있으며, C2-5알케닐, 예컨데, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 3-메틸-2-부테닐이 바람직하다. 상기 저급 알키닐기로는, 예컨데, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐과 같은 C2-6알키닐을 들 수 있으며, C2-4알키닐, 예컨데, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 바람직하다.
상기 지환식 탄화수소기로는 포화 또는 불포화 지환식 탄화수소기, 예컨데, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알카디에닐기가 있다. 상기 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐과 같은 탄소수 3 내지 9 의 시클로알킬기가 바람직하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-6시클로알킬기가 보다 바람직하다. 상기 시클로알케닐기로는, 예컨데, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일 및 1-시클로펜텐-1-일과 같은 C3-6시클로알케닐을 들 수 있다. 상기 시클로알카디에닐기로는, 예컨데, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일과 같은 C4-6시클로알카디에닐이 있다.
탄화수소기내의 아릴기로는 단일환 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기, 예컨데, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸에닐이 있고, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
화학식 (I) 의 R1또는 R2로 나타내는 "치환가능한 탄화수소기" 를 위한 치환기로는 치환가능한 아릴기, 치환가능한 시클로알케닐기 또는 시클로알킬기, 치환가능한 헤테로시클릭기, 치환가능한 아미노기, 치환가능한 히드록실기, 치환가능한 티올기, 및 할로겐 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘) 을 들 수 있다. 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 상기 임의 선택된 치환기가 존재할 수 있다. 상기 치환가능한 아릴기로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸에닐이 있고, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 바람직하다. 상기 치환가능한 아릴기를 위한 치환기로는 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기 (예컨데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 할로겐 원자 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘) 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필) 가 있으며; 1 내지 2 개의 상기 임의 선택된 치환기가 존재할 수 있다. 치환될 수 있는 상기 시클로알킬기로는 C3-7시클로알킬기, 예컨데, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다. 치환될 수 있는 상기 시클로알킬기를 위한 치환기의 종류 및 수는 상기 기재된 치환가능한 아릴기를 위한 치환기의 것과 동일하다. 치환될 수 있는 상기 시클로알케닐기로는 C3-6시클로알케닐기, 예컨데, 시클로프로파닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 있다. 상기 치환가능한 시클로알케닐기를 위한 치환기의 종류 및 수는 상기 기재된 치환가능한 아릴기를 위한 치환기의 것과 동일하다. 상기 치환가능한 헤테로시클릭기로는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 고리-구성 원자 (고리 원자) 로서 갖고 있는 방향족 헤테로시클릭기, 및 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭기 (지방족 헤테로시클릭기) 를 들 수 있으며, 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다. 상기 방향족 헤테로시클릭기로는 방향족 단일환식 헤테로시클릭기 (예컨데, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 퓨라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐) 및 방향족 축합 헤테로시클릭기 (예컨데, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐) 를 들 수 있으며, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐 등이 바람직하다. 상기 비방향족 헤테로시클릭기로는, 예컨데, 옥실아닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 파일로리디닐, 테트라히드로퓨릴, 티올아닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 들 수 있다. 상기 치환가능한 헤테로시클릭기를 위한 치환기로는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필) 를 들 수 있다. 상기 치환가능한 아미노기, 치환가능한 히드록실기, 및 치환가능한 티올기를 위한 치환기로는, 예컨데, 저급 (C1-3) 알킬기 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필) 가 있다. R1또는 R2로 나타내는 "치환가능한 탄화수소기" 가 지환식 탄화수소기 또는 아릴기일 경우, 치환기는 또한 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필) 일 수도 있다.
화학식 (I) 과 관련해, R1및 R2의 바람직한 조합은 R1이 수소이고 R2가 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-3알킬인 것이다.
화학식 (I) 의 R3또는 R4및 화학식 (I') 의 R3' 또는 R4' 로 나타내는 "치환가능한 탄화수소기" 의 탄화수소기 및 치환기는, 각각, 상기 R1및 R2에 대한 탄화수소기 및 치환기를 예시하기 위해 언급된 것과 동일한 탄화수소기 및 치환기에 의해 예시된다.
화학식 (I) 과 관련해, R3및 R4의 바람직한 조합은 R3이 수소이고 R4가 C1-3알킬인 것이다.
화학식 (I) 의 R3또는 R4로 나타내는 아실기는 지방족 아실기, 예컨데, 알카노일기, 알케노일기, 시클로알칸카르보닐기 및 알칸술포닐기; 방향족 아실기, 예컨데, 아로일기, 아릴알카노일기, 아릴알케노일기 및 아렌술포닐기; 헤테로시클릭 방향족 아실기, 예컨데, 방향족 헤테로시클릭 카르보닐기 및 방향족 헤테로시클릭 알카노일기; 및 비방향족 헤테로시클릭 카르보닐기 (지방족 헤테로시클릭 카르보닐기) 에 의해 예시된다.
"알카노일기" 란 알킬카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일과 같은 탄소수 1 내지 8 의 저급 알카노일기가 있다.
"알케노일기" 란 알케닐카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 및 이소크로토노일과 같은 C3-6알케노일기가 있다.
"시클로알칸카르보닐기" 란 시클로알킬카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 시클로프로판카르보닐기, 시클로부탄카르보닐기, 시클로펜탄카르보닐기 및 시클로헥산카르보닐기와 같은 탄소수 4 내지 7 의 것들을 들 수 있다.
"알칸술포닐기" 란 알킬술포닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 메실, 에탄술포닐 및 프로판술포닐과 같은 탄소수 1 내지 4 의 것들을 들 수 있다.
"아로일기" 란 아릴카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 벤조일, p-톨루오일, 1-나프토일 및 2-나프토일과 같은 탄소수 7 내지 11 의 것들을 들 수 있다.
"아릴알카노일기" 란 아릴기에 의해 치환된 알킬카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 히드로아트로포일 및 페닐부티릴과 같은 C6-8아릴-C2-5알카노일기가 있다.
"아릴알케노일기" 란 아릴기에 의해 치환된 알케닐카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 시나모일 및 아트로포일과 같은 C6-8아릴-C3-5알케노일기가 있다.
"아렌술포닐기" 란 아릴술포닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 탄소수 6 내지 8 의 기, 예컨데 벤젠술포닐 및 p-톨루엔술포닐이 있다.
"방향족 헤테로시클릭 카르보닐기" 의 바람직한 예로는 퓨로일, 테노일, 니코티노일, 이소니코티노일, 피롤카르보닐, 옥사졸카르보닐, 티아졸카르보닐, 이미다졸카르보닐 및 피라졸카르보닐이 있다.
"방향족 헤테로시클릭 알카노일기" 란 방향족 헤테로시클릭기에 의해 치환된 알킬카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 방향족 헤테로시클릭 고리-C2-5알카노일기, 예컨데, 티에닐아세틸, 티에닐프로파노일, 퓨릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 1,2,4-티아디아졸릴아세틸 및 피리딜아세틸이 있다.
"비방향족 헤테로시클릭 카르보닐기" 의 바람직한 예로는 아제티디닐카르보닐, 파일로리디닐카르보닐 및 피페리디닐카르보닐과 같은 지방족 헤테로시클릭 카르보닐이 있다.
화학식 (I) 의 R3또는 R4, 및 화학식 (I") 의 R4' 로 나타내는 치환가능한 카르바모일기는 "N-단일치환성 카르바모일기" 및 "N,N-이중치환성 카르바모일기", 및 비치환성 카르바모일에 의해 예시된다. "N-단일치환성 카르바모일기" 란 질소상에 하나의 치환기를 갖는 카르바모일기를 의미한다. 상기 치환기의 예로는 C1-6알킬 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실), C3-6시클로알킬기 (예컨데, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), 아릴기 (예컨데, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸), 아르알킬기 (예컨데, 벤질, 페네틸) 및 헤테로시클릭기 (예컨데, 상기 R1또는 R2로 나타내는 "치환가능한 탄화수소기" 를 위한 "치환기" 를 예시하기 위해 언급된 "헤테로시클릭기") 가 있다. 상기 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로시클릭기는 치환될 수 있다. 상기 치환기는 히드록실기, 1 또는 2 개의 저급 알킬 (예컨데, 탄소수 1 내지 4 의 기들로, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸) 또는 아실기 (예컨데, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일) 에 의해 치환될 수 있는 아미노기, 할로겐 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘), 니트로, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘) 에 의해 치환가능한 저급 알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘) 에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕시에 의해 예시된다. 상기 저급 알킬로는, 예컨데, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸과 같은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기가 있으며, 메틸 및 에틸이 바람직하다. 상기 저급 알콕시로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시와 같은 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기가 있으며 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. 동일하거나 상이하게, 상기 치환기 중 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개가 존재하는 것이 바람직하다.
"N,N-이중치환성 카르바모일기" 란 질소 원자상에 두개의 치환기를 갖는 카르바모일기를 의미한다. 상기 치환기 중 하나의 예로는 상기 "N-단일치환성 카르바모일기" 를 위한 치환기를 예시하기 위해 언급된 것들과 동일한 치환기를 들수 있으며; 기타 치환기의 예로는 C1-6알킬기 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실), C3-6시클로알킬기 (예컨데, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 및 C6-10아르알킬기 (예컨데, 벤질, 펜에틸) 를 들 수 있다. 두개의 치환기는 질소 원자와 함께 시클릭 아미노기를 형성할 수 있다. 이 경우, 시클릭 아미노카르바모일기의 예로는 1-아제티디닐카르보닐, 1-파일로리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, 및 4-위치에 C1-6알킬 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실) 과 같은 저급 알킬기, 벤질 및 페네틸과 같은 아르알킬기, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 아릴기 등을 갖는 1-피페라지닐카르보닐을 들 수 있다.
화학식 (I) 의 R3또는 R4, 및 화학식 (I"') 의 R4"' 로 나타내는 "에스테르화 가능한 카르복실기" 의 예로는 "저급 알콕시카르보닐기", "아릴옥시카르보닐기" 및 "아르알킬옥시카르보닐기", 및 유리 카르복실기를 들 수 있다.
"저급 알콕시카르보닐기" 의 바람직한 예로는 탄소수 2 내지 8 의 기, 예컨데, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐 및 tert-펜틸옥시카르보닐을 들 수 있으며, 탄소수 2 내지 4 의 것, 예컨데, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐이 바람직하다.
"아릴옥시카르보닐기" 의 바람직한 예로는 탄소수 7 내지 12 의 것, 예컨데, 페녹시카르보닐, 1-나프톡시카르보닐 및 2-나프톡시카르보닐을 들 수 있다. "아르알킬옥시카르보닐기" 의 바람직한 예로는 탄소수 8 내지 10 의 것, 예컨데 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐이 있다. 상기 아릴옥시카르보닐기 및 아르알킬옥시카르보닐기들은 치환될 수 있으며, 유용한 치환기는 N-단일치환성 카르바모일기의 경우 아릴기 및 아르알킬기를 위한 치환기를 예시하고자 언급된 것들과 동일하다.
화학식 (II) 의 고리 B 로 나타내는 "치환가능한 6-원 방향족 고리" 는 치환가능한 벤젠 고리, 및 치환가능한 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리에 의해 예시된다. 고리 B 가 치환가능한 벤젠 고리를 나타낼 경우, 화학식 (II) 은 하기 화학식 (II-a) 의 기를 나타낸다:
(식중, 고리 C 는 치환될 수 있으며; X 및 Y 는 상기와 같은 정의를 갖는다). 고리 B 가 치환가능한 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타낼 경우, 화학식 (II) 로 나타내는 기로는, 예컨데, 하기 화학식의 것들을 들 수 있다:
상기 화학식들에서, 고리 D 는 치환될 수 있으며; X 및 Y 는 상기와 같은 정의를 같는다.
상기 화학식들과 관련해, 고리 C 및 D 를 위한 치환기는 A 로 나타내는 "치환가능한 방향족 고리기" 를 위한 "치환기" 를 예시하기 위해 언급된 것들과 동일하다. 상기 치환기는 고리 C 및 D 의 임의의 탄소 원자에 결합할 수 있다.
화학식 (II-1) 의 R5로 나타내는 "치환가능한 탄화수소기" 는 R1또는 R2로 나타내는 치환가능한 탄화수소기를 예시하기 위해 언급된 것들과 동일한 탄화수소기에 의해 예시된다.
화학식 (I) 과 관련해, A, R1, R2, R3및 R4의 바람직한 조합은 A 가 인돌릴이고, R1및 R3이 수소이며, R2및 R4가 C1-3알킬인 것이다. 상기 기재된 옥사졸린-4-온 유도체의 구체적인 예로는 인돌마이신이 있다.
화학식 (I), (I'), (I") 또는 (I"') 로 나타내는 화합물의 염으로는 약리학적으로 허용가능한 산 부가염; 산 부가염을 형성하는 산으로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시남산, 푸마르산, 포스폰산, 염산, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 술팜산 및 술폰산이 있다.
화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 예가 하기에 주어져 있다.
상기 화합물들은 라세메이트 또는 광학 이성질체일 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물 (I) 또는 그의 염은 상기 기재된 것과 같이 헬리코박터 파일로리 감염에 의해 유발되는 "십이지장 궤양, 위궤양, 위염 (만성 위염 포함), 위암 등" 의 예방 또는 치료에 있어서 항박테리아제로서 효능이 있는데, 이는 이들이 항박테리아 활성, 특히 헬리코박터 파일로리로 대표되는 헬리코박터 속 박테리아에 대해 강력한 항박테리아 활성을 갖고 있기 때문이다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 본 발명의 제제는 포유류 (예컨데, 인간, 개, 고양이, 원숭이, 쥐, 마우스, 말, 소) 에 항박테리아제 또는 항궤양제로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있는데, 경구 투여가 통상적으로 바람직하다.
경구 투여를 위한 조제 형태의 예로는 정제 (당의정 및 막-코팅 정 포함), 알약, 과립, 분말, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 시럽, 유액 및 현탁액이 있다. 비경구 투여를 위한 조제 형태의 예로는 주사형 제제, 주입액, 점적 주입액 및 좌약이 있다.
본 발명의 제제내 화합물 (I) 또는 그의 염의 함량은 통상적으로 2 내지 85 중량 %, 바람직하게는 5 내지 70 중량 % 이다.
화합물 (I) 또는 그의 염을 상기 투여 형태로 제조하기 위해, 관련 분야에서 통상적으로 사용되는 공지의 제조 방법을 사용할 수 있다. 상기 언급된 투여 형태의 제조에 있어서, 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등이 필요에 따라 적절한 양으로 첨가될 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염이 정제 형태로 조제될 경우, 예컨데, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 등이 첨가될 수 있고; 화합물 (I) 또는 그의 염이 알약 또는 과립 형태로 조제될 경우, 부형제, 결합제, 붕괴제 등이 첨가될 수 있다. 화합물 (I) 또는 그의 염이 분말 또는 캡슐 형태로 조제될 경우, 부형제 등이 첨가될 수 있고; 화합물 (I) 또는 그의 염이 시럽 형태로 조제될 경우, 감미제 등이 첨가될 수 있으며; 화합물 (I) 또는 그의 염이 유액 또는 현탁액 형태로 조제될 경우, 현탁제, 계면활성제, 유화제 등이 첨가될 수 있다. 부형제의 예로는 락토스, 사카로스, 글루코스, 전분, 수크로스, 미세결정성 셀룰로스, 감초 분말, 만니톨, 탄산수소 나트륨, 인산 칼슘 및 황산 칼슘이 있다. 결합제의 예로는 5-10 중량 % 전분 접착액, 10-20 중량 % 아라비아 고무 용액 또는 젤라틴 용액, 1-5 중량 % 트라가칸트 용액, 카르복시메틸 셀룰로스 용액, 나트륨 알기네이트 용액 및 글리세롤이 있다. 붕괴제의 예로는 전분 및 탄산 칼슘이 있다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트 및 정제된 탈크가 있다. 감미제의 예로는 글루코스, 프룩토스, 전화당, 솔비톨, 크실리톨, 글리세롤 및 단순 시럽이 있다. 계면활성제의 예로는 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 단일 지방산 에스테르 및 스테아르산 폴리옥실 40 이 있다. 현탁제의 예로는 아라비아 고무, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스 및 벤토나이트가 있다. 유화제의 예로는 아라비아 고무, 트라가칸트, 젤라틴 및 폴리솔베이트 80 이 있다.
상기 언급된 투여 형태로 화합물 (I) 또는 그의 염을 제조하기 위해, 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 착색제, 방부제, 향미제, 교정제, 안정화제, 증점제 등을 필요에 따라 적절한 양으로 첨가할 수 있다. 일반 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 본 발명의 제제는 안정하고 독성이 낮으며, 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명의 제제의 일일 투여량은, 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 달라지나, 헬리코박터 파일로리 감염에 의해 유발된 위궤양 성인 환자 (체중 약 60 kg) 에게 경구 투여시 활성 성분 함량 (화합물 (I) 또는 그의 염) 을 기준으로, 통상적으로 1 내지 500 mg 이고, 바람직하게는 약 10 내지 200 mg 이다.
상기 기재된 투여량 범위내에서는, 독성이 관찰되지 않는다.
또한, 본 발명의 제제에 있어서, 화합물 (I) 또는 그의 염은 기타 항박테리아제 및 항궤양제와 함께 사용될 수도 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염과 함께 사용될 수 있는 기타 항박테리아제로는, 예컨데, 니트로이미다졸 항생제 (예컨데, 티니다졸 및 메트로니다졸), 테트라사이클린 (예컨데, 테트라사이클린, 독시사이클린 및 미노사이클린), 페니실린 (예컨데, 아목시실린, 앰피실린 및 메즐로실린), 세팔로스포린 (예컨데, 세파클로르, 세파드록실, 세파졸린, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세팔렉신, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤 및 세프트리악손), 카르바페넴 (예컨데, 이미페넴 및 메로페넴), 아미노글리코시드 (예컨데, 파로모마이신), 마크롤리드 항생제 (예컨데, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신), 린코사미드 항생제 (예컨데, 클린다마이신), 리파마이신 (예컨데, 리팜피신) 및 퀴놀론 항생제 (예컨데, 시프로플록사신, 오플록사신) 니트로푸란토인이 있다. 화합물 (I) 또는 그의 염과 함께 사용될 수 있는 항궤양제로는, 예컨데, 프로톤 펌프 억제제 (예컨데, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸), 히스타민 H2길항제 (예컨데, 라니티딘, 시메티딘 및 파모티딘), 및 점막-보호 항궤양제 (예컨데, 소팔콘, 플라우노톨, 테프레논, 수크랄페이트) 가 있다.
상기 기재된 기타 항박테리아제 및 항궤양제는 둘 이상의 종류를 조합하여 사용할 수 있다. 이 경우, 항박테리아제의 일일 투여량은, 경구 투여시 성인 1 인당, 하루에 통상적으로 1 내지 500 mg, 바람직하게는 5 내지 200 mg 이고; 항궤양제의 일일 투여량은, 경구 투여시 성인 1 인당, 하루에 통상적으로 0.5 내지 1,000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg 이다.
화합물 (I) 또는 그의 염은, 예컨데, 하기 방법 A 내지 E 를 통해 제조될 수 있다.
방법 A
상기 식에서, Z 는 할로겐 원자 또는 -O-SO2R6(R6은 저급 알킬기 또는 치환된 페닐기를 나타낸다) 을 나타내고; 기타 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (III) 에서 Z 로 나타내는 할로겐 원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오딘을 들 수 있다. R6으로 나타내는 저급 알킬기의 예로는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 들 수 있으며, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸이 바람직하다.
R6으로 나타내는 치환된 페닐기를 위한 유용한 치환기로는, 예컨데, 저급 알킬기 (상기 R6으로 나타내는 저급 알킬기의 예와 동일), 저급 알콕시기 (예컨데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시와 같은 탄소수 1 내지 4 의 기), 할로겐 원자 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오딘), 니트로기, 시아노기 및 카르복실기가 있다.
상기 방법은 염기의 존재하에 화합물 (III) 또는 그의 염을 화합물 (IV) 와 반응시킴으로써 수행된다. 화합물 (III) 의 염은 화합물 (I) 과 산 부가염을 형성하는 산을 예시하고자 언급된 산 부가염에 의해 예시된다. 상기 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되고; 용매는 반응을 방해하지 않는 것으로 적절하게 선택된다. 상기 용매로는, 예컨데, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알코올; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 에틸렌 글리콜-디메틸 에테르와 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 트리클렌 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포르아미드 및 물이 있으며; 상기 용매들은 단순 또는 혼합 용매 형태로 사용된다.
유용한 염기로는, 예컨데, 메틸 리튬, 에틸 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬 및 페닐 리튬과 같은 C1-6알킬 또는 아릴 리튬; 리튬 디메틸아미드, 리튬 디에틸아미드 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 탄소수 2 내지 6 의 리튬 알킬아미드; 수소화 리튬 및 수소화 나트륨과 같은 수소화 금속; 리튬 에톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 포타슘 tert-부톡시드와 같은 탄소수 1 내지 6 의 금속 알콕시드; 리튬 아미드, 포타슘 아미드 및 나트륨 아미드와 같은 아미드; 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산수소 나트륨과 같은 무기 염; 및 트리에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸파일로리딘 및 N-메틸모르폴린과 같은 3 차 아민이 있다. 반응은 화합물 (III) 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 화합물 (IV) 를 사용해 수행된다. 반응 온도는 통상적으로 약 -80 내지 100℃, 바람직하게는 -50 내지 60℃ 이다. 반응 시간은 화합물 (III) 및 (IV) 의 종류, 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라 통상적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
방법 B
상기 식에서, R7은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고; R8은 수소 또는 히드록실기-보호기를 나타내며; 기타 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
R7로 나타내는 저급 알킬기는 방법 A 에서 R6에 대한 저급 알킬기를 예시하고자 언급된 것과 동일한 저급 알킬기에 의해 예시된다.
R8로 나타내는 히드록실기-보호기로는 반응을 방해하지 않는 것이라면 어떠한 것도 사용될 수 있는데; 그의 바람직한 예로는 에테르-형성 보호기, 예컨데, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-테트라히드로피라닐, 4-메톡시-4-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로프라닐, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질 및 트리틸; 실릴 에테르-형성 보호기, 예컨데, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 이소프로필디메틸실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리페닐실릴 및 메틸디페닐실릴; 및 에스테르-형성 보호기, 예컨데, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 피발로일 및 벤조일이 있다.
화학식 (V) 의 R8이 수소일 경우, 화합물 (V) 또는 그의 염이 화합물 (VI) 과 반응한다. 화합물 (V) 의 염은 화합물 (I) 과 함께 산 부가 염을 형성하는 산을 예시하고자 언급된 산과의 산 부가 염에 의해 예시된다. 상기 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되며, 필요할 경우, 염기의 존재하에 수행된다. 상기 용매 및 염기는 상기 방법 A 와 관련해 언급된 용매 및 염기와 동일하다. 반응은 화합물 (V) 또는 그의 염 1 몰 당, 화합물 (VI) 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰을 사용해 수행된다. 반응 온도는 통상적으로 약 -30 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 화합물 (V) 및 (VI) 의 종류, 용매 및 염기의 종류, 반응 온도 등에 따라 통상적으로, 1 분 내지 120 시간, 바람직하게는 15 분 내지 48 시간이다.
화합물 (I) 또한 화합물 (V) 및 (VII) 로부터 화합물 (VIII) 을 제조하여 이를 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 방법은 화합물 (VII) 또는 그의 염을 화합물 (V), 그의 염 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키는 것을 수반한다.
구체적으로, 유리산 (V), 그의 염 (무기염, 유기염) 또는 그의 반응성 유도체 (예컨데, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, 활성 티오에스테르 등) 가 아실화 반응되어진다. 무기염으로는 알칼리 금속염 (예컨데, 나트륨염, 칼륨염) 및 알칼리 토금속염 (예컨데, 칼슘염) 을 들 수 있다. 유기염으로는, 예컨데, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, tert-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N,N-디메틸아닐린염, 피리딘염 및 퀴놀린염이 있다. 산 할라이드로는, 예컨데, 산 클로라이드 및 산 브로마이드가 있다. 혼합 산 무수물로는 모노-C1-4알킬카르본산 혼합 산 무수물 (예컨데, 모노메틸카르본산, 모노에틸카르본산, 모노이소프로필카르본산, 모노이소부틸카르본산, 모노-tert-부틸카르본산, 모노벤질카르본산, 모노(p-니트로벤질)카르본산, 모노알릴카르본산 등 및 유리산 (V) 의 혼합 산 무수물), C1-6지방족 카르복실산 혼합 산 무수물 (예컨데, 아세트산, 시아노아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세토아세트산 등 및 유리산 (V) 의 혼합 산 무수물), C7-11방향족 카르복실산 혼합 산 무수물 (예컨데, 벤조산, p-톨루산, p-클로로벤조산 등 및 유리산 (V) 의 혼합 산 무수물) 및 유기 술폰산 혼합 산 무수물 (예컨데, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 혼합 산 무수물) 이 있다. 활성 아미드로는 질소-함유 헤테로시클릭 화합물과의 아미드 [예컨데, 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등 및 유리산 (V) 의 산 아미드; 상기 질소-함유 헤테로시클릭 화합물은 C1-4알킬 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸), C1-6알콕시 (예컨데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시), 할로겐 원자 (예컨데, 불소, 염소, 브롬), 옥소, 티옥소, C1-6알킬티오 (예컨데, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오) 등에 의해 치환될 수 있다] 가 있다.
활성 에스테르로는, 예컨데, 유기 포스포르산 에스테르 (예컨데, 디에톡시포스포르산 에스테르, 디페녹시포스포르산 에스테르), p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸 에스테르 및 1-히드록시-1H-2-피리돈 에스테르가 있다. 활성 티오에스테르로는 방향족 헤테로시클릭 티올 화합물과의 에스테르 [이들의 헤테로시클릭 고리는 C1-4알킬 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸), C1-6알콕시 (예컨데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시), 할로겐 원자 (예컨데, 불소, 염소, 브롬), C1-6알킬티오 (예컨데, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오) 등에 의해 치환될 수 있다] [예컨데, 2-피리딜티올 에스테르, 2-벤조티아졸릴티올 에스테르] 가 있다.
화합물 (VII) 의 염은 알칼리 금속 (예컨데, 칼륨, 나트륨, 리튬) 과의 염, 알칼리 토금속 (예컨데, 칼슘, 마그네슘) 과의 염 및 산 부가염 (화합물 (I) 과 산 부가염을 형성하는 산을 예시하고자 언급된 산과의 산 부가염) 에 의해 예시된다.
상기 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되고; 반응을 방해하지 않는 용매를 적절하게 선택한다. 상기 용매로는, 예컨데, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 에틸렌 글리콜-디메틸 에테르와 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 트리클렌 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포르아미드 및 물이 있으며; 상기 용매는 단순 또는 혼합 용매 형태로 사용된다. 사용되는 화합물 (VII) 의 양은 화합물 (V) 1 몰 당, 통상적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다. 반응은 통상적으로 -80 내지 200℃, 바람직하게는 -40 내지 150℃, 가장 바람직하게는 -30 내지 100℃ 의 온도 범위에서 수행된다. 반응 시간은 화합물 (V) 및 (VII) 의 종류, 용매의 종류 (혼합 용매의 경우 혼합비도 고려), 반응 온도 등에 따라, 통상적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다. 화합물 (V) 가 산 할라이드로서 사용될 경우, 반응은 반응계로부터 방출된 수소 할라이드를 제거하기 위해 탈산소제의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 탈산소제로는, 예컨데, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘 및 탄산수소 나트륨과 같은 무기염기; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸파일로리딘 및 N-메틸모르폴린과 같은 3 차 아민; 및 프로필렌 옥시드 및 에피클로로히드린과 같은 알킬렌 옥시드가 있다.
이어서, 화합물 (VIII) 은 히드록실기-보호기 R8이 필요에 따라 제거된 후 고리화되어 화합물 (I) 을 생성할 수 있다. 보호기의 종류에 따라, 상기 탈보호 반응은 공지의 방법 중 적합한 것을 선택해 수행될 수 있다. 예컨데, 탈보호는 에테르-형성 보호기의 경우 산 (예컨데, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 히드로클로르산, 황산, 히드로브롬산, 포스포르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산) 에 의해 또는 촉매 환원 [예컨데, 라니 니켈, 백금, 팔라듐, 로듐 등이 정상압 또는 가압 (2 내지 100 atm) 하에 촉매로 사용된다] 에 의해, 실릴 에테르-형성 보호기의 경우엔 상기 언급된 산 중 하나 또는 루이스 산 (예컨데, 염화 아연, 브롬화 아연, 염화 알루미늄, 염화 티타늄) 또는 플루오라이드 (예컨데, 포타슘 플루오라이드, 나트륨 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 플루오라이드, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드) 로, 또는 에스테르-형성 보호기의 경우 염기 (예컨데, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨) 로 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되며; 상기 용매의 예는 방법 A 에서 사용된 용매의 예와 같다.
에테르-형성 보호기 또는 실릴 에테르-형성 보호기의 경우, 사용되는 산 또는 루이스 산의 양은, 화합물 (V) 1 몰 당, 통상적으로 0.001 내지 100 몰, 바람직하게는 0.01 내지 50 몰이다. 반응 온도는 통상적으로 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 15 분 내지 48 시간이다.
에스테르-형성 보호기의 경우, 사용되는 염기의 양은, 화합물 (V) 1 몰 당, 통상적으로 0.01 내지 50 몰, 바람직하게는 0.1 내지 20 몰이다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 15 분 내지 48 시간이다.
상기와 같이 탈보호화된 화합물 (VIII) 은 화합물 (I) 로 고리화된다. 상기 반응은 통상적으로 용매중에서 수행된다. 상기 용매의 예는 방법 A 에서 사용된 용매들과 같다. 반응 온도는 통상적으로 -10 내지 200℃, 바람직하게는 -5 내지 150℃ 이다. 상기 반응에서, 염기는 촉매로서 사용될 수 있으며; 상기 염기의 예는 방법 A 에서 사용된 염기와 같다. 반응을 촉진하기 위해, 예컨데, 2-클로로-3-메틸벤족사졸륨 테트라플루오로보레이트, 2-클로로-3-에틸벤족사졸륨 테트라플루오로보레이트, 2-클로로-3-메틸벤조티아졸륨 테트라플루오로보레이트, 2-클로로-3-에틸벤조티아졸륨 플루오로보레이트, 2-클로로-1-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 2-클로로-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트가 사용될 수 있다. 사용되는 반응 촉진제의 양은, 화합물 (VIII) 1 몰 당, 통상적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다. 반응 촉진제가 사용될 경우 염기도 사용될 수 있다. 상기 염기의 예는 방법 A 에서 사용되는 염기와 같다. 반응 온도는 통상적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 15 분 내지 48 시간이다.
R3및 R4중 하나가 아실기, 에스테르화 카르복실기 또는 치환기를 가질 수 있는 카르바모일기일 경우, 화합물 (I) 은 하기 방법 C, D 및 E 를 통해 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 중, R3또는 R4가 아실기인 화합물 (Ib) 는 방법 C 를 통해 제조될 수 있다.
방법 C
상기 식에서, R4a는 아실기를 나타내고; R4b는 아실기로부터 카르보닐기 또는 술포닐기를 제거함으로써 생성된 기를 나타내며; 기타 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
R4a로 나타내는 아실기는 R4로 나타내는 아실기를 의미하고; R4b로 나타내는 "아실기로부터 카르보닐기 또는 술포닐기를 제거함으로써 생성된 기" 에서 "아실기" 는 R4로 나타내는 아실기를 의미한다.
상기 반응에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 염은 화합물 (IX) 또는 (X) 또는 그의 반응성 유도체로 아실화되어 화합물 (Ib) 를 생성시킬 수 있다. 화합물 (Ia) 의 염의 예로는 화합물 (I) 의 염을 예시하고자 언급된 산 부가염과 동일하다. 화합물 (IX) 의 반응성 유도체의 예는 방법 B 에서 언급된 반응성 유도체와 동일하다. 화합물 (X) 의 반응성 유도체의 예로는 술폰산 할라이드 (예컨데, 술포닐 브로마이드, 술포닐 클로라이드) 및 술폰 무수물이 있으며; 반응은 방법 B 에 기재된 방법 또는 그의 변형된 방법을 통해 수행된다.
화학식 (I) 의 화합물 중에서, R4가 에스테르화 카르복실기인 화합물 (Ic) 는 방법 D 를 통해 제조될 수 있다.
방법 D
상기 식에서, R4c는 에스테르화 카르복실기를 나타내고; Q 는 할로겐 원자를 나타내며; 기타 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
R4c는 R4로 나타내는 에스테르화될 수 있는 카르복실기 중, 유리 카르복실기를 제외한, 임의의 기이다.
Q 로 나타내는 할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 상기 반응은 화합물 (Ia) 또는 그의 염 및 화합물 (XI) 을 반응시킴으로써 수행된다. 화합물 (Ia) 의 염의 예로는 상기 반응 D 에서 화합물 (Ia) 의 산 부가염을 예시하고자 언급된 산 부가염을 들 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되며; 상기 용매의 예로는 방법 B 에서 사용된 용매를 들 수 있다. 상기 반응에서, 수소 할라이드가 방출된다. 수소 할라이드를 제거하기 위해, 산 스캐빈저의 존재하에 반응을 수행할 수 있다. 상기 산 스캐빈저로는, 예컨데, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘 및 탄산수소 나타륨과 같은 무기염기; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸파일로리딘 및 N-메틸모르폴린과 같은 3 차 아민; 및 프로필렌 옥시드 및 에피클로로히드린과 같은 알킬렌 옥시드가 있다.
사용되는 화합물 (XI) 의 양은, 화합물 (Ia) 1 몰 당, 통상적으로 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다. 반응 온도는 통상적으로 -30 내지 120℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 15 분 내지 48 시간이다.
화학식 (I) 의 화합물 중, 치환가능한 카르바모일기를 갖고 있는 화합물 (Id) 는 방법 E 를 통해 제조될 수 있다.
방법 E
상기 식에서, R4d는 치환가능한 카르바모일기를 나타내고; 동일하거나 상이하게 R9, R10및 R11은 수소 또는 R4로 나타내는 카르바모일기를 위한 치환기를 예시하고자 언급된 치환기 중 하나이며 치환가능하고; 기타 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법에서, 화합물 (Ic) 또는 그의 염은 화합물 (XII) 과 반응하여 화합물 (Id) 를 생성할 수 있다. 화합물 (Ic) 의 염은 화합물 (I) 의 염을 예시하고자 언급된 산 부가염과 동일하다. 상기 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되며; 상기 용매는 방법 A 에서 사용된 용매의 예와 같다. 사용된 화합물 (XII) 의 양은, 화합물 (Ic) 1 몰 당, 통상적으로 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰이다. 반응 온도는 통상적으로 -30 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 15 분 내지 48 시간이다.
화합물 (Id) 는 또한 화합물 (Ia) 를 이소시아네이트 유도체 (XIII) 와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 반응은 통상적으로 용매중에서 수행된다. 상기 용매로는 반응을 방해하지 않는 것이라면 어떠한 것도 사용될 수 있다. 예컨데, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 에틸렌 글리콜-디메틸 에테르와 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 트리클렌 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포르아미드가 단순 또는 혼합 용매 형태로 사용된다.
사용되는 화합물 (XIII) 의 양은, 화합물 (Ia) 1 몰 당, 통상적으로 1 내지 30 몰, 바람직하게는 1 내지 15 몰이다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 1 분 내지 72 시간, 바람직하게는 15 분 내지 48 시간이다.
방법 F
상기 식에서, R12는 수소, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기 또는 아실기를 나타내고; 동일하거나 상이하게, R13및 R14은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내며; R15는 수소, 저급 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내고; R16은 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내며; 기타 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (XIV) 에서 R12로 나타내는 저급 알킬기로는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸이 있고, 탄소수 1 내지 4 의 것, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸이 바람직하다. R12로 나타내는 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐을 들 수 있으며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. R12로 나타내는 아르알킬기의 예로는 벤질, 페네틸 및 페닐프로필이 있다.
R12로 나타내는 아실기로는 알카노일기, 알케노일기, 시클로알칸카르보닐기 및 알칸술포닐기와 같은 지방족 아실기; 아로일기, 아릴알카노일기, 아릴알케노일기 및 아렌술포닐기와 같은 방향족 아실기; 방향족 헤테로시클릭 카르보닐기 및 방향족 헤테로시클릭 알카노일기와 같은 헤테로시클릭 방향족 아실기; 및 비방향족 헤테로시클릭 카르보닐기 (지방족 헤테로시클릭 카르보닐기) 가 있다.
"알카노일기" 란 알킬카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 탄소수 1 내지 8 의 저급 알카노일기, 예컨데, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일이 있다.
"알케노일기" 란 알케닐카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 C3-6알케노일기, 예컨데, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 및 이소크로토노일이 있다.
"시클로알칸카르보닐기" 란 시클로알킬카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 탄소수 4 내지 7 의 기, 예컨데, 시클로프로판카르보닐기, 시클로부탄카르보닐기, 시클로펜탄카르보닐기 및 시클로헥산카르보닐기가 있다.
"알칸술포닐기" 란 알킬술포닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 탄소수 1 내지 4 의 기, 예컨데, 메실, 에탄술포닐 및 프로판술포닐이 있다.
"아로일기" 란 아릴카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 탄소수 7 내지 11 의 기, 예컨데, 벤조일, p-톨루오일, 1-나프토일 및 2-나프토일이 있다.
"아릴알카노일기" 란 아릴기에 의해 치환된 알킬카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 C6-8아릴-C2-5알카노일기, 예컨데, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 히드로아트로포일 및 페닐부티릴이 있다.
"아릴알케노일기" 란 아릴기에 의해 치환된 알케닐카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 C6-8아릴-C3-5알케노일기, 예컨데, 시나모일 및 아트로포일이 있다.
"아렌술포닐기" 란 아릴술포닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 탄소수 6 내지 8 의 기, 예컨데 벤젠술포닐 및 p-톨루엔술포닐이 있다.
"방향족 헤테로시클릭 카르보닐기" 의 바람직한 예로는 푸로일, 테노일, 니코티노일, 이소니코티노일, 피롤카르보닐, 옥사졸카르보닐, 티아졸카르보닐, 이미다졸카르보닐 및 피라졸카르보닐을 들 수 있다.
"방향족 헤테로시클릭 알카노일기" 란 방향족 헤테로시클릭기에 의해 치환된 알킬카르보닐기를 의미하며, 그의 바람직한 예로는 방향족 헤테로시클릭 고리-C2-5알카노일기, 예컨데, 티에닐아세틸, 티에닐프로파노일, 푸릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 1,2,4-티아디아졸릴아세틸 및 피리딜아세틸이 있다.
"비방향족 헤테로시클릭 카르보닐기" 의 바람직한 예로는 지방족 헤테로시클릭 카르보닐, 예컨데, 아제티디닐카르보닐, 파일로리디닐카르보닐 및 피페리디닐카르보닐이 있다.
화학식 (XIV), (XV) 및 (XVI) 에서 R13, R14, R15또는 R16으로 나타내는 저급 알킬기의 예는 R12로 나타내는 저급 알킬기의 예와 동일하다. R15로 나타내는 아르알킬기의 예는 R12로 나타내는 아르알킬기의 예와 동일하다. R16으로 나타내는 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐기가 있으며, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 상기 아릴기는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기 (예컨데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시) 및 할로겐 원자 (예컨데, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 가 있다.
상기 방법에서, 화합물 (XIV) 및 (XV) 가 화합물 (XVI) 의 존재하에 반응하여 화합물 (XVII) 을 생성한다.
상기 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되며; 용매는 반응을 방해하지 않는 것으로 적절하게 선택된다. 상기 용매로는, 예컨데, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알코올; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 에틸렌 글리콜-디메틸 에테르와 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클렌 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포르아미드 및 물이 있으며; 상기 용매들은 단순 또는 혼합 용매 형태로 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -50 내지 120℃ 이다. 사용되는 화합물 (XV) 및 (XVI) 각각의 양은 , 화합물 (XIV) 1 몰 당, 통상적으로 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
이어서, 화합물 (XVII) 의 에스테르는 가수분해, 가수소분해 등이 되어 화합물 (XVIII) 을 생성시킨다.
상기 가수소분해 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되며; 용매는 반응을 방해하지 않는 것으로 적절하게 선택된다. 상기 용매로는, 예컨데, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알코올; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 에틸렌 글리콜-디메틸 에테르와 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클렌 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포르아미드 및 물이 있으며; 상기 용매는 단순 또는 혼합 용매 형태로 사용된다.
상기 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 사용하기 바람직한 용매로는 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 바륨과 같은 수산화 금속, 및 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산 바륨과 같은 탄산 금속을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은, 화합물 (XVII) 1 몰 당, 통상적으로 1 내지 30 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다. 반응 온도는 통상적으로 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (XVIII) 이 가수소분해 반응을 통해 제조될 경우, 반응은 통상적으로 촉매를 사용해 수행된다. 상기 촉매로는 촉매 환원 반응에 사용되는 것이 바람직하며, 이의 예로는 백금 촉매 (예컨데, 산화백금, 플라티늄 블랙, 플라티늄-탄소), 팔라듐 촉매 (예컨데, 염화 팔라듐, 팔라듐-탄소, 팔라듐-칼슘 카보네이트, 팔라듐-바륨 술페이트), 로듐 촉매 (예컨데, 로듐-탄소, 로듐-알루미나) 및 루테늄 촉매 (예컨데, 산화 루테늄, 루테늄-탄소) 가 있으며, 이 중 팔라듐 촉매가 보다 바람직하다. 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되며; 용매는 반응을 방해하지 않는 것으로 적절하게 선택된다. 상기 용매로는, 예컨데, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알코올; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 에틸렌 글리콜-디메틸 에테르와 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르; n-헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 및 물이 있으며; 상기 용매는 단순 또는 혼합 용매 형태로 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 -10 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 100℃ 이다. 상기 반응은 통상적으로 정상압하에 수행되지만, 어떤 경우엔 가압하에 수행되기도 한다. 상기 압력은 바람직하게 1 내지 200 atm 이다.
화합물 (XVIII) 을 가열하여 탈탄소화시켜 화합물 (I) 을 생성시킬 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 용매중에서 수행되며; 반응을 방해하지 않는 용매로부터 적절하게 선택된다. 상기 용매로는, 예컨데, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알코올; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 에틸렌 글리콜-디메틸 에테르와 같은 에테르; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 트리클렌 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포르아미드 및 물이 있으며; 상기 용매는 단순 또는 혼합 용매 형태로 사용된다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 180℃, 바람직하게는 10 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 5 분 내지 24 시간이며, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다.
상기 기재된 각 반응에 관여하는 화합물이 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기를 치환기로 갖고 있을 경우, 상기 기는 펩티드 화학 및 기타 분야에서 통상적으로 사용되는 보호기를 혼입시킬 수 있으며; 반응 후 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다.
유용한 아미노기-보호기로는, 예컨데, 포르밀기, C1-6알킬카르보닐기 (예컨데, 아세틸, 에틸카르보닐), 벤질기, tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 페닐카르보닐기, C1-6알킬옥시카르보닐기 (예컨데, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), C7-10아르알킬카르보닐기 (예컨데, 벤질카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기 및 N,N-디메틸아미노메틸렌기가 있다. 상기 기들은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨데, 불소, 염소, 브롬), 니트로기 등에 의해 치환될 수 있다.
유용한 카르복실기-보호기로는 C1-6알킬기 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), 페닐기, 실릴기, 벤질기 및 알릴기가 있다. 상기 기들은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨데, 불소, 염소, 브롬), 니트로기 등에 의해 치환될 수 있다.
유용한 히드록실기-보호기로는 메톡시메틸기, 알릴기, tert-부틸기, C7-10아르알킬기 (예컨데, 벤질), 포르밀기, C1-6알킬카르보닐기 (예컨데, 아세틸, 에틸카르보닐), 벤조일기, C7-10아르알킬카르보닐기 (예컨데, 벤질카르보닐), 피라닐기, 푸라닐기 및 트리알킬실릴기를 들 수 있다. 상기 기들은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨데, 불소, 염소, 브롬), C1-6알킬기 (예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), 페닐기, C7-10아르알킬기 (예컨데, 벤질), 니트로기 등에 의해 치환될 수 있다.
상기 보호기들은 통상적으로 공지된 방법 또는 그의 변형법, 예컨데, 산, 염기, 환원 반응, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등을 이용한 방법을 통해 제거될 수 있다.
상기 기재된 본 발명의 반응을 통해 유리된 형태로 화합물이 수득될 경우, 화합물은 통상적인 방법에 의해 염으로 전환될 수 있으며; 염으로서 수득될 경우엔, 통상적인 방법에 의해 유리 형태 또는 또다른 염으로 전환될 수 있다.
상기와 같이 수득된 화합물 (I) 은 통상의 공지된 방법, 예컨데, 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피를 통해 반응 혼합물로부터 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 의 염은, 예컨데, 통상의 공지된 방법을 통해 상기 기재된 무기산 또는 유기산 중 하나를 화합물 (I) 에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
상기 방법 A 에서 출발 물질로 사용되는 화합물 (III) 및 (IV) 는, 예컨데, 미국 특허 제 4,584,385 호에 기재된 방법 또는 그에 바탕을 둔 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법 B 에서 출발 물질로 사용되는 화합물 (V) 는, 예컨데, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 21, 82 (1978)] 또는 [Chemistry Letters, 166 (1980)] 에 기재된 방법 또는 그에 바탕을 둔 방법을 통해 제조될 수 있으며; 화합물 (VI) 은, 예컨데, 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 42, 3608 (1977)] 에 기재된 방법 또는 그에 바탕을 둔 방법을 통해 제조될 수 있고; 화합물 (VII) 은 문헌 [Journal of the Chemical Society, 95, 132 (1909)] 에 기재된 방법 또는 그에 바탕을 둔 방법을 통해 제조될 수 있다.
상기 언급된 방법과 더불어, 화합물 (I) 은 또한 미국 특허 제 4,584,385 호에 기재된 방법 또는 그에 바탕을 둔 방법을 통해 제조될 수도 있다.
화합물 (I) 은 상기 기재된 화학적 방법을 통해 제조될 수 있으나, 미생물을 이용해 제조될 수도 있다. 화학식 (I) 의 화합물 중, 인돌마이신은, 예컨데, 문헌 [K.V. Rao, Antibiotics and Chemotherapy (Washington, D.C.), 10, 312 (1960); W.S. Marsh et al., ibid., 10, 316 (1960); Schach von Wittenau, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 4678 (1961), ibid., 85, 3425 (1963)] 에 기재된 방법에 따라, Streptomyces griseus subsp. griseus ATCC 1264 (American Type Culture Collection Catalogue of Bacteria & Bacteriophages, 18th edition, 1992) 등을 제조 균주로 사용하여 제조될 수 있다. 신규 균주인 Streptomyces sp. HC-21 을 제조 균주로 사용할 수도 있다.
본 발명의 인돌마이신 제조 방법에 사용된 미생물은 일본 호까이도 아사히카와시 테닌꾜의 토양 시료로부터 분리된 Streptomyces sp. HC-21 균주 (이하 "HC-21 균주" 라 약칭) 이다.
문헌 [International Journal of Systematic Bacteriology, 16(3), 313-340 (1960)] 에 기재된 방법에 따르면, HC-21 균주는 하기와 같이 특징지워진다: 배지상의 모든 결과는, 특별한 언급이 없는 한, 14 일간의 배양기간 동안 28℃ 에서 관찰되었다.
(I) 형태학적 특징
기생 마이셀리아가 곧게 뻗어 가지를 낸 기질 마이셀리아로부터 단일 가지 형태로 자라며, 끝에 약간 구부러지거나 열쇠 모양을 한 포자 사슬 (통상적으로 10 내지 50 개 이상의 포자) 을 갖고 있다. 월 (whirl) 은 관찰되지 않았다. 포자는 원통 모양 (1.1 내지 1.2 x 1.4 내지 1.5 μm) 이며 표면이 가시로 덮혀있다.
(II) 배양액 중의 성질
각종 배지에서의 성장도 (G), 기생 마이셀리아의 성장 및 색조 (AM), 뒷면 색조 (R), 가용성 색소의 존재 또는 부재 및 색조 (SP) 등이 하기에 기재되어 있다. 색상의 기재와 관련해, 괄호안의 표준 색조 기호는 문헌 [Color Harmony Manual of Container Corporation of America, 4th edition, 1958] 을 기준으로 하였다.
(a) 수크로스-니트레이트-아가 배지 G : 빈약함, 옅은 상아색 (2ca)AM: 없음R : 옅은 상아색 (2ca)SP: 없음
(b) 글루코스-아스파라긴-아가 배지 G : 양호함, 상아색 (2ea)AM: 양호함, 상아색 (2ea)R : 옅은 황갈색 (2ia) 내지 황갈색 (3na)SP: 없음
(c) 글리세롤-아스파라긴-아가 배지 G : 양호함, 황갈색 (3ic)AM: 양호함, 옅은 황회색 (2gc)R : 황갈색 (3la) 내지 갈색 (4la)SP: 없음
(d) 전분-무기염-아가 배지 G : 보통, 상아색 (2ec)AM: 보통, 옅은 녹회색 (2cd)R : 옅은 황갈색 (2ga) 내지 옅은 황회색 (2gc)SP: 없음
(e) 티로신-아가 배지 G : 양호함, 옅은 황갈색 (2ga)AM: 상아색 (2ea)R : 옅은 황갈색 (2la) 내지 황갈색 (3lc)SP: 없음
(f) 농축 아가 배지 G : 보통, 옅은 회색빛 적갈색 (5ic)AM: 빈약함, 백색R : 옅은 회갈색 (4ga) 내지 적갈색 (6la)SP: 없음
(g) 효모 추출물-맥아 추출물-아가 배지 G : 양호함, 황갈색 (4ia)AM: 보통, 옅은 회갈색 (5ga) 내지 회색빛 황갈색 (4ge)R : 황갈색 (3ia) 내지 적색빛 황갈색 (5pa)SP: 없음
(h) 오트밀-아가 배지 G : 양호함, 옅은 회갈색 (4gc)AM: 보통, 옅은 적백색 (5ea) 내지 회갈색 (5gc)R : 밝은 적갈색 (6ia) 내지 회갈색 (5gc)SP: 없음
(i) 펩톤-효모 추출물-철-아가 배지 G : 보통, 상아색 (2ea), 국부적AM: 없음R : 옅은 황갈색 (2ga) 내지 황색빛 회갈색 (3ia)SP: 없음
(III) 생리학적 특징
(a) 성장 온도 범위 : 11 내지 29℃
최적 성장 온도 범위 : 18 내지 24℃
(b) 질산염 환원 : 약간 양성
(c) 젤라틴 액화 : 음성
(글루코스-펩톤-젤라틴 배지)
(d) 전분 가수분해 : 음성
(e) 탈지 우유 응고 : 음성
탈지 우유 펩톤화 : 음성
(f) 멜라닌형 색소 형성
티로신-아가 배지 : 음성
펩톤-효모 추출물-철-아가 배지 : 음성
(g) 탄소원 동화
(프리드햄 및 고틀리브 함유 아가 배지)
L-아라비노스 : -
D-크실로스 : -
D-글루코스 : ++
D-프룩토스 : +
수크로스 : -
이노시톨 : -
L-람노스 : ++
라피노스 : -
D-만니톨 : -
대조군 : -
(주) ++ : 비교적 양호한 성장
+ : 성장이 관찰됨
± : + 또는 - 측정 불가능
- : 성장이 관찰되지 않음
(IV) 세포 분석
하세가와 등 [Journal of General Applied Microbiology 29, 319-322 (1983)] 의 방법에 따른 분석을 통해 세포의 염산 가수분해물 중의 디아미노피멜산이 LL-배열인 것으로 확인되었다.
상기 결과, 구체적으로 옅은 황갈색 내지 회갈색 기생 마이셀리아, 약간 구부러지거나 또는 열쇠-모양의 포자 사슬, 가시로 덮힌 포자 표면, LL-배열의 디아미노피멜산, 및 기타 결과에 비추어 볼 때, 상기 균주는 스트렙토마이세스 속에 속하는 것이 명백하며; 균주는 스트렙토마이세스 sp. HC-21 로 명명되었다.
상기와 같은 스트렙토마이세스 sp. HC-21 균주는 L-람노스 동화 능력 및 가시로 덮힌 포자 표면을 특징으로 한다.
상기와 같은 스트렙토마이세스 sp. HC-21 균주는 1996 년 6 월 12 일자로 오사카의 발효 협회에 기탁 번호 IFO-15984 로 기탁되었으며, 1996 년 6 월 25 일자로 일본 국제 통상 산업성 (이바라끼현, 쯔꾸바시, 야타베, 히가시 1-쵸메, 1-3) 산하, 산업 과학 기술청, 국립 생물과학 인체 공학 협회에 기탁 번호 FERM BP-5571 로 기탁되었다.
스트렙토마이세스 속의 박테리아는 미생물의 일반적인 속성인, 자연적인 또는 변이원에 의한, 변이과정을 거치기도 한다. 예컨데, X 선, 감마선 및 자외선과 같은 방사선에 의한 조사, 단일 포자 분리, 각종 화학물질에 의한 처리, 약제-함유 배지중의 배양, 및 기타 방법, 또는 자연발생 변이원에 의해 수득되는 각종 변이체는, 인돌마이신을 제조할 수 있는 것이라면, 모두 본 발명의 방법에 유용하다.
본 발명의 방법에 사용되는 배양 배지는, 사용되는 균주가 이용할 수 있는 영양공급원을 함유하고 있는 한, 액체 또는 고체일 수 있으나, 대용량 처리에는 액체 배지가 바람직하다. 배지에 동화가능한 영양공급원, 소화가능한 질소원, 무기 물질, 및 미량 영양소를 적절하게 보충할 수 있다.
탄소원으로는, 예컨데, 글루코스, 락토스, 수크로스, 말토스, 덱스트린, 전분, 글리세롤, 만니톨, 솔비톨, 유지 및 지방 (예컨데, 콩기름, 올리브유, 쌀겨유, 참기름, 돼지기름, 닭기름) 이 있으며; 질소원으로는, 예컨데, 육류 추출물, 효모 추출물, 건효모, 콩가루, 옥수수 침지액, 펩톤, 목화씨 가루, 블랙스트랩 당밀, 요소, 암모늄염 (예컨데, 암모늄 술페이트, 암모늄 클로라이드, 암모늄 니트레이트, 암모늄 아세테이트) 등이 있다. 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 함유하는 염, 철, 망간, 아연, 코발트, 니켈 등의 염과 같은 금속염, 인산, 붕산 등의 염, 및 아세트산 및 프로피온산과 같은 유기산의 염이 적절하게 사용된다. 또한, 아미노산 (예컨데, 글루탐산, 아스파르트산, 알라닌, 라이신, 발린, 메티오닌, 프롤린), 비타민 (예컨데, B1, B2, 니코틴산, B12, C), 핵산 (예컨데, 퓨린, 피리미딘 및 그의 유도체) 등이 첨가될 수도 있다. 배지의 pH 조절을 위해 무기 또는 유기산, 알칼리, 완충액 등을 첨가하고 거품제거를 위해 적절한 양의 유지 및 지방, 계면활성제 등을 첨가하는 것이 통상적이다.
배양은 스탠딩 배양, 진탕 배양, 교반 배양 등을 통해 수행할 수 있다. 대용량을 처리할 경우엔, 침수 교반 배양이 바람직하다.
배양 조건은 배지의 상태 및 조성, 균주의 종류, 및 배양법에 따라 다르지만, 통상적으로 온도 및 초기 pH 를, 각각, 15 내지 26℃ 및 약 5 내지 9 로 하는 것이 바람직하다. 배양 중간 단계의 온도 및 초기 pH 는 , 각각, 20 내지 25℃ 및 약 6 내지 8 로 하는 것이 바람직하다. 또한 배양 기간도 상기 언급된 조건에 따라 달라지나 목적하는 생활성 물질의 농도가 최고점에 도달할 때까지 배양을 계속하는 것이 바람직하다. 액체 배지를 이용한 진탕 배양 또는 교반 배양의 경우 통상적으로 약 1 내지 10 일이 소요된다.
생성된 생활성 물질인 인돌마이신은 화학적 성질에 따라 배지에서 추출 및 정제될 수 있다.
인돌마이신은 배양 브로쓰 및 세포내에서 생성되므로 여과 또는 원심분리를 통해 배양액으로부터 배양 브로쓰 및 세포를 분리시키고, 이로 인해 생성되는 여과물 또는 원심분리 상청액으로부터 유기 용매를 사용해 추출하거나, 또는 유기 용매를 사용해 세포로부터 추출하고, 각각의 추출물 또는 합해진 추출물로부터 분리함으로써 정제될 수 있다.
산업상의 목적으로, 세포 분리 조작을 생략하고, 메탄올, 아세톤, 부탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매를 직접 배양액에 첨가함으로써 수득된 추출물로부터 인돌마이신을 정제하는 것이 유리하다.
인돌마이신은 약염기성 오일-가용성 물질이므로, 배양 브로쓰로부터의 수합은 관련된 미생물 대사물질의 수합을 위해 통상적으로 사용되는 분리 및 정제 방법을 통해 수행된다. 예컨데, 불순 물질로 인한 용해도 차이를 이용한 방법 및 활성탄 비이온성 다공성 수지, 실리카겔, 알루미나 및 덱스트란겔과 같은 각종 담체를 이용한 크로마토그래피를 단독으로 또는 조합 형태로 사용할 수 있다.
배양액으로부터 인돌마이신을 분리 및 수합하는 방법이 이하 구체적으로 기재되어 있다. 먼저, 배양 브로쓰로부터 세포를 여과 제거하고; 생성된 상청액을 적절한 pH 로 조절하고; 에틸 아세테이트와 같은 용매를 첨가한 후, 강하게 교반하여 에틸 아세테이트층을 생성시킨다. 수득된 유기층을 알칼리, 산 및 물로 차례로 세척한 후, 농축시키고; 생성된 농축물로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행한다. 유용한 전개 용매로는, 예컨데, 클로로포름-메탄올 또는 헥산-아세톤 혼합 용매를 들 수 있다. 유효 분획들을 혼합하여 농축한 후, 농축물로 세파덱스 LH-20 크로마토그래피를 수행한다. 유용한 전개 용매로는 메탄올 및 혼합 용매, 예컨데, 헥산-톨루엔-메탄올 및 헥산-메틸렌 클로라이드-메탄올이 있다. 농축 후, 유효 분획을 함유하는 용출액을 정제 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한다. 여기에 사용된 칼럼 충진제는 ODS-SH343 S-15 (야마무라 가가꾸 겐뀨조사 제품) 이며; 사용된 용매계는 0.02 M 인산 완충액 (pH 6.3) 및 26% CH3CN 을 조합한 것이다.
발명의 실시를 위한 최량의 형태
본 발명은 이하 하기 실시예, 실험예 및 제조예를 통해 보다 상세히 기재되지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 하기 설명에서, "실온" 이란 약 15 내지 30℃ 를 의미한다.
실시예 1
효모 추출물-말토스 추출물-아가로 이루어진 사면 배지상에서 미리 충분히 증식된 스트렙토마이세스 sp. HC-21 균주 백금이를, 2% 글루코스, 3% 가용성 전분, 1% 옥수수 침지액, 1% 신선한 콩가루, 0.5% 폴리펩톤, 0.3% 염화 나트륨 및 0.5% 침전 탄산 칼슘으로 이루어진 pH 7.0 의 종자 배지 500 ml 을 함유하는 멸균된 2 l 사까구치 플라스크에 접종하고, 24℃ 에서 왕복진탕기로 2 일간 배양한다. 상기 500 ml 배양 브로쓰에 2.0% 글루코스, 3.0% 가용성 전분, 1.0% 탈지 콩가루, 0.3% 옥수수 침지액, 0.1% 효모 추출물, 0.5% 폴리펩톤, 0.2% 오트밀 아가, 0.3% 염화 나트륨, 0.5% 침전 탄산 칼슘, 0.05% ACTCOL 31-56 (다께다 화학회사 제품) 및 0.05% 실리콘으로 이루어진 pH 7.0 의 주배지 120 l 를 주입한 후, 이를 멸균된 200 l 발효기로 이식시키고 24℃ 의 온도, 1.1 kg/cm2의 내부 압력, 120 l/ 분의 통기속도 및 120 rpm 의 교반속도의 조건하에 90 시간동안 배양한다.
상기와 같이 수득된 배양 브로쓰 120 l 를 Hyflo Super Cel 을 이용해 여과하여 110 l 의 여과물을 수득한다. 희석된 황산으로 상기 여과물을 pH 3.0 으로 조절하고, 동일 양의 에틸 아세테이트를 첨가한 후 격렬하게 교반하여, 80 l 의 에틸 아세테이트 층을 수득한다. 상기 에틸 아세테이트 층을 30 l 의 2% NaHCO3용액으로 세척한 후, 30 l 의 0.02 N·HCl 용액으로 세척하고, 물로 충분히 세척한 후, 감압하에 농축하여 약 30 g 의 농축물을 수득한다. 상기 농축물을 실리카 겔 칼럼 (0.8 l) 에 통과시켜 활성 성분을 흡착시킨 후, 4 l 의 헥산-아세톤 (80:20), 4 l 의 헥산-아세톤 (50:50) 및 4 l 의 헥산-아세톤 (20:80) 으로 차례로 용출시킨다. 유효 분획을 합하여 감압하에 농축시켜 1.53 g 의 농축물을 수득한다. 상기 농축물을 메탄올에 용해시키고; 생성된 용액을 미리 충분히 세척되어진 세파덱스 LH-20 (스웨덴의 파마시아사 제품) 칼럼 (2 l) 에 통과시키고; 1.3 l 내지 1.7 l 의 유효 용출 분획을 합하여 감압하에 농축시켜 490 mg 의 분말을 수득한다. 정제 액체 크로마토그래피 (히다찌 모델 L-6250, 검출기 L-4000, YMC-Pack, ODS SH343 S-15 120 A, 214 nm) 를 이용해, 상기 분말을 0.02 M 인산 완충액 (pH 6.3) 및 26% CH3CN 용매계로 더 전개하여 (20 ml/분, 20 ml 분획) 유효 분획 (분획 번호 30 내지 39) 을 수득한다. CH3CN 을 제거한 후, 유효 분획을 물로 세척하고 다시 에틸 아세테이트로 추출하고; 에틸 아세테이트 층을 감압하에 농축시켜 315 mg 의 결정성 인돌마이신을 수득한다.
원소 분석 (C14H15N3O2):
계산치: C, 65.35; H, 5.88; N, 16.33
측정치: C, 65.14; H, 5.87; N, 16.07
물리화학적 성질 또한 인돌마이신의 것과 일치하였다.
실시예 2
(5S)-2-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸)아미노-5[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 인돌마이신 (100 mg) 용액을 -30℃ 로 냉각시킨다. 상기 냉각 용액에, 트리에틸아민 (0.217 ml) 및 카르보벤족시클로라이드 (0.167 ml) 를 -30℃ 에서 차례로 적가한다. 전체를 0℃ 로 가온하고 80 분간 교반한다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 소금물로 각각 세척한 후 MgSO4상에서 에틸 아세테이트 용액을 건조시킨다. 유기 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 이소프로필에테르로 재결정화시켜 표제 화합물 (115 mg, 75.5%) 을 수득한다. m.p. 136 - 138℃.
IR (KBr) cm-1: 3299, 1748.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H,d,J=7.2Hz), 3.34 (3H,s), 3.81-3.93 (1H,m), 5.10 (1H,d,J=2.8Hz), 5.31 (2H,s), 6.97-7.40 (8H,m), 7.62 (1H,d,J=7.4Hz), 7.95 (1H,bs).
실시예 3
실시예 2 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸)아미노-5[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3293, 1769, 1738.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H,d,J=7.0Hz), 1.41 (3H,t,J=7.2Hz), 3.32 (3H,s), 3.88 (1H,m), 4.35 (2H,q,J=7.2Hz), 5.10 (1H,d,J=2.6Hz), 7.07-7.26 (3H,m), 7.36 (1H,d,J=8.2Hz), 7.67 (1H,d,J=8.2Hz), 8.15 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-이소프로폭시카르보닐-N-메틸)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3272, 1732.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H,d,J=6.4Hz), 1.43 (3H,d,J=7.4Hz), 3.31 (3H,s), 3.91 (1H,m), 5.08 (1H,m), 5.12 (1H,d,J=2.6Hz), 7.07-7.35 (3H,m), 7.37 (1H,d,J=8.0Hz), 7.67 (1H,d,J=7.8Hz), 8.17 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(2-에틸헥실옥시카르보닐)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3298, 1769, 1742.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H,t,J=7.6Hz), 1.26-1.60 (9H,m), 3.29 (3H,s), 3.90 (1H,m), 4.19 (2H,q,J=5.8Hz), 5.12 (1H,d,J=3.0Hz), 7.06-7.38 (4H,m), 7.66 (1H,d,J=7.6Hz), 8.14 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(4-아세톡시벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3333, 1746.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H,d,J=7.4Hz), 2.41 (3H,s), 3.50 (3H,s), 3.80 (1H,m), 5.09 (1H,d,J=2.8Hz), 5.30 (2H,s), 6.52 (1H,d,J=2.2Hz), 7.03-7.46 (7H,m), 7.57 (1H,d,J=7.6Hz), 8.56 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3299, 1773, 1746.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H,d,J=7.2Hz), 3.35 (3H,s), 3.90 (1H,m), 5.15 (1H,d,J=2.6Hz), 5.37 (2H,s), 7.03-7.24 (3H,m), 7.37 (1H,d,J=8.2Hz), 7.47 (2H,d,J=8.8Hz), 7.64 (1H,d,J=8.4Hz), 8.10 (1H,bs), 8.14 (2H,d,J=8.8Hz).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-페녹시카르보닐)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3281, 1779, 1746.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H,d,J=7.2Hz), 3.47 (3H,s), 3.91 (1H,m), 5.15 (1H,d,J=3.0Hz), 7.03-7.49 (9H,m), 7.67 (1H,d,J=7.4Hz), 8.05 (1H,bs).
실시예 4
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-(N-(4-메톡시페닐)카르바모일)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온
인돌마이신 (150 mg) 및 디클로로메탄 (3 ml) 혼합물에 4-메톡시페닐이소시아네이트 (261 mg) 를 빙냉하에 첨가한다. 실온에서 혼합물을 2 시간동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 수득한다. 이소프로필에테르를 잔류물에 첨가한 후, 표제 화합물을 결정 형태로 (213 mg, 89.9%) 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3382, 1717.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H,d,J=7.0Hz), 3.34 (3H,s), 3.78 (3H,s), 3.95 (1H,m), 5.08 (1H,d,J=3.0Hz), 6.83 (2H,d,J=9.2Hz), 7.11-7.40 (6H,m), 7.67 (1H,d,J=8.4Hz), 8.21 (1H,bs), 11.21 (1H,bs).
실시예 5
실시예 4 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-2-[N-(N-(4-클로로페닐)카르바모일)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-2-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3372, 1713.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H,d,J=7.4Hz), 3.34 (3H,s), 3.97 (1H,m), 5.09 (1H,d,J=3.2Hz), 7.15-7.47 (8H,m), 7.67 (1H,d,J=7.4Hz), 8.17 (1H,bs), 11.48 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-(N-(2-페닐에틸)카르바모일)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3243, 1713.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H,d,J=7.4Hz), 2.82 (2H,t,J=8.0Hz), 3.28 (3H,s), 3.47 (2H,m), 3.91 (1H,m), 5.02 (1H,d,J=3.0Hz), 7.11-7.40 (9H,m), 7.65 (1H,d,J=7.8Hz), 8.15 (1H,bs), 9.33 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(N-(2,4-디메톡시페닐)카르바모일)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3397, 1711.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H,d,J=7.2Hz), 3.37 (3H,s), 3.79 (3H,s), 3.89 (3H,s), 3.92 (1H,m), 5.07 (1H,d,J=2.8Hz), 6.42-6.47 (2H,m), 7.14-7.26 (3H,m), 7.39 (1H,d,J=7.4Hz), 7.69 (1H,d,J=6.8Hz), 7.90 (1H,d,J=9.2Hz), 8.14 (1H,bs), 11.45 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(N-(7-에톡시카르보닐헵틸)카르바모일)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3235, 1716.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.32 (9H,m), 1.45 (3H,d,J=7.4Hz), 1.50-1.72 (4H,m), 2.30 (2H,t,J=7.4Hz), 3.20 (2H,m), 3.28 (3H,s), 4.13 (2H,q,J=7.0Hz), 5.02 (1H,d,J=3.0Hz), 7.10-7.25 (3H,m), 7.38 (1H,d,J=7.6Hz), 7.65 (1H,d,J=7.8Hz), 8.34 (1H,bs), 9.18 (1H,bs).
실시예 6
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-(4-트리플루오로메틸벤조일)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온
인돌마이신 (150 mg), 트리에틸아민 (325 μl), 4-디메틸아미노피리딘 (39.8 mg), 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 충분히 교반된 혼합물에 4-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 (260 μl) 를 빙냉하에 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하고 에틸 아세테이트를 첨가한다. 전체를 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 소금물로 각각 세척한 후 MgSO4상에서 에틸 아세테이트 용액을 건조시킨다. 유기 용매를 제거하여 수득된 잔류물로 실리카-겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (4:1) 으로 용출하여 표제 화합물 (176 mg, 70.4%) 을 수득한다. m.p. 146-148℃.
IR (KBr) cm-1: 3390, 1749, 1714.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H,d,J=7.2Hz), 3.41 (3H,s), 3.77-3.89 (1H,m), 4.92 (1H,d,J=2.8Hz), 6.64 (1H,d,J=2.0Hz), 7.13-7.56 (8H,m), 8.03 (1H,bs).
실시예 7
실시예 6 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-(2-트리플루오로메틸벤조일)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3287, 1748, 1717.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H,d,J=7.2Hz), 3.51 (3H,s), 3.68 (1H,m), 4.87 (1H,d,J=2.8Hz), 6.60 (1H,d,J=1.8Hz), 7.08-7.26 (3H,m), 7.36-7.61 (5H,m), 8.02 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-(3-트리플루오로메틸벤조일)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3335, 1715.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H,d,J=7.2Hz), 3.41 (3H,s), 3.78 (1H,m), 4.91 (1H,d,J=3.4Hz), 6.62 (1H,d,J=2.2Hz), 7.11-7.40 (5H,m), 7.51 (1H,d,J=8.0Hz), 7.73 (1H,d,J=7.4Hz), 7.78 (1H,s), 8.00 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(4-플루오로벤조일)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3300, 1741, 1707.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H,d,J=7.4Hz), 3.38 (3H,s), 3.76-3.90 (1H,m), 4.93 (1H,d,J=3.0Hz), 6.76 (1H,d,J=2.4Hz), 6.92-7.00 (2H,m), 7.09-7.27 (4H,m), 7.40 (1H,d,J=8.0Hz), 7.56 (1H,d,J=7.2Hz), 8.13 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(4-클로로벤조일)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3296, 1746, 1705.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H,d,J=7.4Hz), 3.38 (3H,s), 3.75-3.86 (1H,m), 4.93 (1H,d,J=3.0Hz), 6.70 (1H,d,J=2.6Hz), 7.09-7.28 (6H,m), 7.40 (1H,d,J=7.8Hz), 7.55 (1H,d,J=8.0Hz), 8.09 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-(4-메틸벤조일)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3300, 1744, 1703.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H,d,J=7.4Hz), 2.39 (3H,s), 3.38 (3H,s), 3.71-3.83 (1H,m), 4.89 (1H,d,J=3.0Hz), 6.59 (1H,d,J=2.2Hz), 7.06-7.38 (7H,m), 7.50 (1H,d,J=8.4Hz), 8.00 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-(4-메톡시벤조일)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3299, 1744, 1701.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H,d,J=7.4Hz), 3.38 (3H,s), 3.82 (3H,s), 4.91 (1H,d,J=2.8Hz), 6.67 (1H,d,J=2.2Hz), 6.81 (2H,d,J=8.8Hz), 7.06-7.26 (3H,m), 7.36 (2H,d,J=8.8Hz), 7.52 (1H,d,J=7.4Hz), 8.01 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(4-시나모일-N-메틸)아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3395, 1753, 1682, 1615.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H,d,J=7.2Hz), 3.38 (3H,s), 3.88-3.99 (1H,m), 5.14 (1H,d,J=3.0Hz), 7.06-7.82 (12H,m), 7.96 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-니코티노일)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3277, 1748, 1703.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H,d,J=7.4Hz), 3.37 (3H,s), 3.79-3.92 (1H,m), 4.95 (1H,d,J=3.4Hz), 6.80 (1H,d,J=2.2Hz), 7.09-7.58 (6H,m), 8.12 (1H,d,J=2.2Hz), 8.40 (1H,bs), 8.63 (1H,dd,J=1.8&4.8Hz).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-페닐아세틸)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3300, 1724.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H,d,J=7.0Hz), 3.25 (3H,s), 3.85-3.99 (1H,m), 4.10 (1H,d,J=16.6Hz), 4.25 (1H,d,J=16.6Hz), 5.05 (1H,d,J=2.8Hz), 6.98-7.39 (9H,m), 7.63 (1H,d,J=8.6Hz), 8.18 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-(2-티오펜)카르보닐]아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3289, 1739, 1672.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H,d,J=7.4Hz), 3.37 (3H,s), 3.81-3.90 (1H,m), 4.99 (1H,d,J=3.0Hz), 6.87-7.66 (8H,m), 8.08 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-(2-티에틸)아세틸]아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3298, 1726.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H,d,J=7.2Hz), 3.26 (3H,s), 3.88-3.99 (1H,m), 4.34 (1H,d,J=17.6Hz), 4.51 (1H,d,J=17.6Hz), 5.09 (1H,d,J=3.2Hz), 6.80-7.22 (6H,m), 7.38 (1H,d,J=7.4Hz), 7.64 (1H,d,J=7.6Hz), 8.17 (1H,bs).
(5S)-2-(N-헵타노일-N-메틸)아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3275, 1732.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H,t,J=6.2Hz), 1.18-1.33 (6H,m), 1.47 (3H,d,J=7.2Hz), 1.55-1.63 (2H,m), 2.84 (2H,q,J=5.4Hz), 3.26 (3H,s), 3.87-3.99 (1H,m), 5.07 (1H,d,J=3.0Hz), 7.09-7.25 (3H,m), 7.38 (1H,d,J=7.4Hz), 7.65 (1H,d,J=7.4Hz), 8.14 (1H,bs).
(5S)-2-(N-시클로헥실카르보닐-N-메틸)아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3320, 1717.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.39 (6H,m), 1.50 (3H,d,J=7.2Hz), 1.53-1.83 (4H,m), 3.23 (3H,s), 3.46-3.60 (1H,m), 3.85-3.99 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=3.0Hz), 7.09-7.24 (3H,m), 7.37 (1H,d,J=7.0Hz), 7.65 (1H,d,J=7.6Hz), 8.11 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-피발로일)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3287, 1736, 1624.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (9H,s), 1.47 (3H,d,J=7.4Hz), 3.16 (3H,s), 3.90 (1H,m), 5.02 (1H,d,J=3.0Hz), 7.08-7.26 (3H,m), 7.36 (1H,d,J=7.2Hz), 7.64 (1H,d,J=7.2Hz), 8.27 (1H,bs).
(5S)-2-(N-아세틸-N-메틸)아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3378, 1750, 1722.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H,d,J=7.0Hz), 2.48 (3H,s), 3.25 (3H,s), 3.94 (1H,m), 5.08 (1H,d,J=3.4Hz), 7.09-7.22 (3H,m), 7.38 (1H,d,J=7.4Hz), 7.65 (1H,d,J=8.0Hz), 8.15 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-이소부틸-N-메틸)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3300, 1736, 1725.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H,d,J=7.0Hz), 1.07 (3H,d,J=6.8Hz), 1.50 (3H,d,J=7.4Hz), 3.24 (3H,s), 3.86 (1H,m), 3.94 (1H,m), 5.05 (1H,d,J=3.0Hz), 7.09-7.23 (3H,m), 7.36 (1H,d,J=7.4Hz), 7.64 (1H,d,J=7.4Hz), 8.13 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-프로피오닐)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3381, 1736, 1723.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H,t,J=7.2Hz), 1.47 (3H,d,J=7.2Hz), 2.87 (2H,m), 3.26 (3H,s), 3.88-4.00 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=3.0Hz), 7.09-7.25 (3H,m), 7.38 (1H,d,J=7.4Hz), 7.64 (1H,d,J=7.4Hz), 8.13 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-팔미토일)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3370, 1726.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H,t,J=6.6Hz), 1.16-1.19 (26H,m), 1.46 (3H,d,J=7.2Hz), 2.82 (2H,m), 3.25 (3H,s), 3.91 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=3.2Hz), 7.09-7.21 (3H,m), 7.37 (1H,d,J=7.4Hz), 7.64 (1H,d,J=7.8Hz), 8.12 (1H,bs).
실시예 8
(5S)-2-[N-(2-벤질옥시벤조일)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 인돌마이신 (400 mg), 트리에틸아민 (868 μl) 및 4-디메틸아미노피리딘 (106 mg) 의 충분히 교반된 혼합물에 2-벤질옥시벤조일클로라이드 (1.15 g) 를 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 40 분간 교반하고 에틸 아세테이트를 첨가한다. 전체를 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 소금물로 각각 세척한 후 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 용매를 제거하여 수득된 잔류물로 실리카-겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (5:1) 으로 용출시켜 표제 화합물 (534 mg, 73.3%) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3303, 1744, 1701.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H,d,J=7.0Hz), 3.40 (3H,s), 3.65 (1H,m), 4.68 (1H,d,J=2.6Hz), 4.97 (2H,s), 6.28 (1H,d,J=2.6Hz), 6.89 (1H,d,J=8.4Hz), 7.04-7.50 (12H,m), 7.85 (1H,bs).
실시예 9
(5S)-2-[N-(2-히드록시벤조일)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 (5S)-2-[N-(2-벤질옥시벤조일)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (420 mg) 용액에 10% 팔라듐-탄소 (300 mg) 를 첨가한다. 전체를 수소화반응시킨 후 여과하여 촉매를 제거한다. 여과물을 증류 제거하여 수득된 잔류물을 에테르로 처리하여 결정성의 표제 화합물 (104 mg, 30.7%) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3430, 3250, 1752, 1649.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (3H,d,J=7.4Hz), 2.59 (3H,s), 3.56 (1H,m), 4.77 (1H,d,J=3.0Hz), 6.89-7.84 (9H,m), 10.62 (1H,bs), 10.87 (1H,bs).
실시예 10
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-(1-피페리디노카르보닐)-N-메틸]아미노-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (7.0 ml) 중의 인돌마이신 (150 mg) 및 트리에틸아민 (324 μl) 의 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (353 mg) 를 0℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 15 분간 교반한 후 피페리딘 (173 μl) 을 첨가한다. 전체를 0℃ 에서 8 분간 더 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가한다. 전체를 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 소금물로 각각 세척한 후 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 용매를 제거하여 수득된 잔류물로 실리카-겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (3:1) 으로 용출하여 표제 화합물 (154 mg, 71.6%) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3279, 1698.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.75 (9H,m), 3.09-3.35 (5H,m), 3.40-3.70 (2H,m), 3.88 (1H,m), 4.99 (1H,d,J=2.6Hz), 7.10-7.19 (3H,m), 7.34 (1H,d,J=7.4Hz), 7.67 (1H,d,J=8.4Hz), 8.17 (1H,bs).
실시예 11
(5S)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌 (893 mg) 및 트리에틸아민 (1.11 ml) 의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (381 μl) 를 -15℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 -15℃ 에서 5 분간 교반한 후, 인돌마이신 (257 mg) 을 첨가한다. 전체를 0℃ 에서 8 분간 더 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가한다. 전체를 실온으로 가온하고 40 분간 교반한다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 소금물로 각각 세척한 후 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 용매를 제거하여 수득된 잔류물로 실리카-겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (4:1) 으로 용출하여 표제 화합물 (387 mg, 83.3%) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3233, 1715.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.60 (6H,m), 2.20 (3H,s), 4.14 (1H,m), 5.05-5.24 (4H,m), 6.69 (1H,s), 7.11-7.36 (9H,m), 7.64 (1H,bs), 8.11 (1H,s).
실시예 12
실시예 11 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리실)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3277, 1717.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (3H,d,J=7.8Hz), 2.44 (3H,s), 3.91 (1H,d,J=15.8Hz), 4.01 (1H,d,J=15.8Hz), 4.53 (1H,m), 5.11 (2H,s), 5.20 (1H,m), 6.61 (1H,s), 7.15-7.34 (9H,m), 7.62 (1H,m), 8.13 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-루실)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3300, 1717.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (6H,m), 1.44-1.81 (6H,m), 2.19 (3H,s), 4.14 (1H,m), 5.01-5.27 (4H,m), 6.67 (1H,s), 7.07-7.22 (4H,m), 7.33 (5H,m), 7.60 (1H,m), 8.11 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닐)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3375, 1719.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (1H,d,J=7.4Hz), 1.45 (2H,d,J=7.2Hz), 3.13 (3H,s), 3.50 (2H,m), 4.42 (1H,m), 4.52 (1H,m), 5.08-5.44 (3H,m), 6.70-7.60 (15H,m), 8.04 (1H,s).
(5S)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3324, 1701.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (1.5H,d,J=7.2Hz), 1.42 (1.5H,d,J=5.2Hz), 1.90 (3H,m), 2.39 (1H,m), 3.11 (1.5H,s), 3.30 (1.5H,s), 3.51-3.66 (2H,m), 3.89 (1H,m), 4.89-5.21 (3H,m), 5.40-5.52 (1H,m), 7.01-7.36 (9H,m), 8.01 (0.5H,bs), 8.19 (0.5H,bs).
(5S)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-γ-벤질글루타미닐)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3354, 1719.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H,m), 1.75 (2H,m), 2.17 (3H,s), 2.40 (2H,m), 3.73 (1H,m), 4.25 (1H,m), 5.00-5.22 (5H,m), 7.11-7.34 (14H,m), 7.64 (1H,m), 8.10 (1H,bs).
실시예 13
(5S)-2-[N-(N-(L-알라닐)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (4 ml) 중의 (5S)-2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐)-N-메틸]아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (387 mg) 용액에 10% 팔라듐-탄소 (100 mg) 를 첨가한다. 전체를 수소화반응시킨 후 여과하여 촉매를 제거한다. 여과물을 증류 제거하여 수득된 잔류물을 에테르로 처리하여 결정성의 표제 화합물 (141 mg, 51.6%) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3372, 3287, 1736, 1633.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H,d,J=7.0Hz), 1.52 (3H,d,J=7.0Hz), 3.13 (3H,s), 3.80 (1H,m), 4.22 (1H,q,J=7.0Hz), 4.53 (1H,bs), 7.07-7.22 (2H,m), 7.36 (1H,d,J=7.2Hz), 7.72 (1H,d,J=7.0Hz), 8.02 (1H,bs), 9.09 (1H,bs).
실시예 14
실시예 13 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-2-(N-글리실-N-메틸)아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3333, 1748, 1630.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H,d,J=7.2Hz), 3.14 (3H,s), 3.80 (1H,m), 4.15 (2H,s), 4.54 (1H,d,J=2.8Hz), 7.08-7.22 (2H,m), 7.36 (1H,d,J=7.2Hz), 7.72 (1H,d,J=7.4Hz), 8.03 (1H,bs), 9.02 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-L-루실-N-메틸)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3368, 1759, 1644.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H,d,J=4.8Hz), 1.27 (3H,d,J=7.0Hz), 1.63 (1H,m), 1.77 (2H,m), 3.13 (3H,s), 3.80 (1H,m), 4.18 (1H,dd,J=3.8&9.2Hz), 4.52 (1H,d,J=2.6Hz), 7.07-7.21 (2H,m), 7.36 (1H,d,J=7.4Hz), 7.72 (1H,d,J=7.4Hz), 8.02 (1H,bs), 9.18 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-L-페닐알라닐-N-메틸)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3380, 1707, 1637.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H,d,J=7.0Hz), 2.93 (1H,dd,J=14.0&8.4Hz), 3.04 (3H,s), 3.32 (1H,d,J=14.0&4.0Hz), 3.95 (1H,m), 4.37 (1H,dd,J=8.4&4.0Hz), 7.07-7.41 (9H,m), 7.70 (1H,d,J=8.0Hz), 8.01 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-L-프롤릴-N-메틸)아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3289, 1707.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (3H,d,J=7.4Hz), 1.89 (2H,m), 2.06 (2H,m), 2.78 (3H,s), 3.00 (1H,m), 3.25 (1H,m), 3.80 (2H,m), 4.83 (1H,d,J=3.2Hz), 6.59 (1H,s), 7.09-7.21 (3H,m), 7.38 (1H,d,J=7.4Hz), 7.64 (1H,d,J=7.8Hz), 8.13 (1H,bs).
(5S)-2-(N-L-글루타미닐-N-메틸)아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3299, 1724, 1623.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (3H,d,J=6.8Hz), 2.03 (2H,m), 2.22 (2H,m), 2.99 (3H,s), 3.66 (1H,m), 4.27 (2H,m), 6.91-7.12 (3H,m), 7.32 (1H,d,J=7.4Hz), 7.58 (1H,d,J=6.6Hz), 9.57 (1H,bs).
실시예 15
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메탄술포닐-N-메틸)아미노-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (5ml) 중의 인돌마이신 (100 mg) 및 트리에틸아민 (217 μl) 의 혼합물에 메탄술포닐클로라이드 (90.3 μl) 를 -30℃ 에서 첨가한다. 전체를 -30℃ 에서 5 분간 교반한 후 0℃ 에서 1 시간동안 더 교반한다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 소금물로 각각 세척한 후, 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 용매를 제거하여 수득된 잔류물에 이소프로필에테르를 첨가하여 표제 화합물 (74 mg, 57.0%) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3303, 1748.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H,d,J=7.4Hz), 2.88 (3H,s), 3.33 (3H,s), 3.88-3.97 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=3.4Hz), 7.10-7.25 (3H,m), 7.37 (1H,d,J=7.0Hz), 7.67 (1H,d,J=7.8Hz), 8.28 (1H,bs).
실시예 16
실시예 15 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-2-(N-벤젠술포닐-N-메틸)아미노-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
IR (KBr) cm-1: 3300, 1748.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H,d,J=7.2Hz), 3.54 (3H,s), 3.76-3.89 (1H,m), 4.99 (1H,d,J=2.6Hz), 7.15-7.78 (10H,m), 8.12 (1H,bs).
실시예 17
5-[1-(6-플루오로인돌-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온
톨루엔 (7ml) 중의 아세토알데히드 (1.0 g) 용액에 이소프로필아민 (1.3 g) 을 첨가한다. 혼합물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한다. 여과물을 빙냉하에 아세트산 (20 ml) 중의 6-플루오로인돌 (3.32 g) 용액에 첨가한다. 전체를 냉각기내에 3 일간 저장하고 얼음물에 붓는다. 혼합물을 25% 암모니아수로 중화시킨다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르의 혼합액을 첨가하여 결정성의 6-플루오로-3-(1-이소프로필아미노)에틸인돌 (1.31 g) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (6H,m), 1.49 (3H,d,J=6.6Hz), 2.85 (1H,m), 4.23 (1H,q,J=6.6Hz), 6.80-7.10 (3H,m), 7.62 (1H,dd,J=5.4&8.4Hz), 8.12 (1H,bs).
아세토니트릴 (15 ml) 중의 6-플루오로-3-(1-이소프로필아미노)에틸인돌 (435 mg), 벤질 2-디메틸아미노-4-옥소-2-옥사졸린-5-카르복실레이트 (518 mg) 혼합물에 트리-n-부틸포스핀 (492 μl) 을 첨가한다. 혼합물을 2.5 시간동안 환류시킨다. 용매를 제거하여 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르가 10:1 비율로 혼합된 혼합물을 첨가하여 결정성의 벤질 2-디메틸아미노-5-[1-(6-플루오로인돌-3-일)에틸]-4-옥소-2-옥사졸린-5-카르복실레이트 (509 mg) 를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (2H,d,J=7.2Hz), 1.51 (1H,d,J=7.2Hz), 2.84-3.26 (6H,m), 4.24 (1H,m), 4.99 (1.4H,ABq,J=4.8Hz), 5.32 (0.7H,ABq,J=4.8Hz), 6.70-7.70 (9H,m), 8.14 (0.7H,bs), 8.45 (0.35H,bs).
벤질 2-디메틸아미노-5-[1-(6-플루오로인돌-3-일)에틸]-4-옥소-2-옥사졸린-5-카르복실레이트 (500 mg) 를 에탄올 및 테트라히드로푸란의 5:1 비율 용액 15 ml 에 용해시킨다. 10% 팔라듐-탄소 (170 mg) 를 첨가한다. 전체를 정상 온도 및 정상압 하에 1.5 시간동안 수소화 반응시킨다. 전체를 질소 대기하에 80℃ 에서 1 시간동안 교반한 후 여과하여 촉매를 제거한다. 여과물을 농축시켜 2-디메틸아미노-5-[1-(6-플루오로인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (340 mg) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (1.2H,d,J=7.2Hz), 1.62 (1.8H,d,J=7.2Hz), 2.97-3.06 (6H,m), 3.60-3.80 (1H,m), 4.90 (0.6H,d,J=1.5Hz), 4.97 (0.4H,d,J=1.5Hz), 6.85 (1H,m), 6.90-7.30 (2H,m), 7.58 (1H,m), 8.66 (0.4H,bs), 8.67 (0.6H,bs).
2-디메틸아미노-5-[1-(6-플루오로인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (340 mg) 을 -10℃ 에서 메틸아민 (5 ml) 에 용해시킨다. 혼합물을 동일 온도에서 3 시간동안 교반한다. 혼합물을 농축시켜 수득된 잔류물로 칼럼 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (1:1) 으로 용출하여 표제 화합물 (254 mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3195, 1733, 1644, 1627.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (0.9H,d,J=7.2Hz), 1.27 (0.4H, d,J=7.4Hz), 1.43 (1.1H,d,J=7.2Hz), 1.49 (0.6H,d,J=7.2Hz), 2.60-2.80 (3H,m), 3.40-3.60 (1H,m), 4.80-5.00 (1H,m), 6.81 (1H,m), 7.00-7.20 (2H,m), 7.55 (1H,m), 8.50-8.70 (1H,bs), 10.9-11.0 (1H,m).
실시예 18
실시예 11 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-2-[N-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로피오닐)-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3327, 2971, 1715, 1557, 1539, 1456, 1397, 1316, 1246, 1200, 1138.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H,d,J=7.4Hz), 2.76-3.07 (2H,m), 3.20 (3H,s), 3.30-3.42 (2H,m), 3.93 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=3.2Hz), 5.11 (2H,s), 7.07-7.22 (3H,m), 7.30-7.40 (6H,m), 7.62 (1H,d,J=7.8Hz), 8.24 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-[3-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸)아미노]프로피오닐-N-메틸아미노]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3296, 1700-1750, 1646.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.50 (3H,m), 2.86 (1.2H,s), 2.90 (1.8H,s), 2.97-3.11 (2H,m), 3.16 (1.8H,s), 3.22 (1.2H,s), 3.4-3.6 (2H,m), 3.92 (1H,m), 5.04 (1H,d,J=2.8Hz), 5.13 (2H,s), 6.9-7.4 (9H,m), 7.61 (1H,d,J=7.4Hz), 8.1-8.3 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(4-벤질옥시카르보닐아미노부티릴)-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3337, 2969, 2940, 1711, 1561, 1537, 1454, 1433, 1397, 1314, 1252, 1192.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H,d,J=7.4Hz), 1.64 (2H,m), 2.76 (2H,m), 3.12 (2H,m), 3.23 (3H,s), 3.93 (1H,m), 4.82 (1H,bs), 5.05 (1H,d,J=3.2Hz), 5.12 (2H,s), 7.00-7.41 (9H,m), 7.62 (1H,d,J=6.8Hz), 8.35 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(4-벤질숙시닐)-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3400, 1733, 1558, 1538, 1456, 1432, 1394, 1209, 1166.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H,d,J=7.3Hz), 2.52-2.66 (2H,m), 2.99-3.34 (2H,m), 3.24 (3H,s), 3.93 (1H,dq,J=7.3&3.0Hz), 5.06 (1H,d,J=3.0Hz), 5.12 (2H,s), 7.07-7.38 (9H,m), 7.63 (1H,d,J=7.2Hz), 8.10 (1H,bs).
(5S)-2-[N-[(2S)-2,5-비스(N-벤질옥시카르보닐아미노)-펜타노일]-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3327, 3064, 3033, 2968, 2939, 2877, 1718, 1523, 1455, 1388, 1345, 1263, 1220.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.55 (4H,m), 1.57 (3H,d,J=6Hz), 2.33 (3H,s), 2.70-2.90 (2H,m), 4.15-4.30 (2H,m), 4.83-5.29 (7H,m), 7.07-7.68 (15H,m), 8.12 (1H,bs).
(5S)-2-[N-[(S)-4-벤질(N-벤질카르보닐아미노)-아스파르틸]-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3396, 3064, 3035, 2970, 2937, 1722, 1455, 1423, 1386, 1344, 1311.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36,1.60 (전체 3H,d,J=7.8Hz), 2.19 (3H,s), 2.28-3.18 (2H,m), 3.78 (1H,m), 4.21 (1H,m), 4.29-4.47 (1H,m), 4.99-5.32 (5H,m), 6.70-7.47 (14H,m), 7.68 (1H,d,J=8.2Hz), 8.10 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-[(S)-4-메틸[N-벤질옥시카르보닐아미노)-아스파르틸]-N-메틸아미노]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3402, 3060, 3037, 2954, 2937, 1722, 1457, 1436, 1376, 1344, 1313.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36,1.61 (전체 3H,d,J=7.6Hz), 2.20 (3H,s), 2.82-3.82 (3H,m), 3.57,3.60 (전체 3H,s), 4.18-4.50 (2H,m), 5.02-5.32 (3H,m), 6.85-7.36 (9H,m), 7.45,7.68 (전체 1H,d,J=7.2Hz), 8.14 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시옥타노일)-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.1-0.1 (6H,m), 0.85 (4.5H,s), 0.87 (4.5H,s), 1.0-1.2 (10H,m), 1.46 (3H,t,J=7.0Hz), 3.25 (1.5H,s), 3.26 (1.5H,s), 3.93 (1H,dq,J=3.0&7.0Hz), 5.05 (0.5H,d,J=3.0Hz), 5.07 (0.5H,d,J=3.0Hz), 5.40-5.48 (1H,m), 7.1-7.7 (5H,m), 8.13 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(2-벤질옥시옥타노일)-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 1810, 1733, 1704, 1634.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.8-0.9 (3H,m), 1.1-1.4 (9H,m), 1.45 (3H,d,J=7.2Hz), 1.5-1.83 (1H,m), 3.2-3.3 (3H,m), 3.89 (1H,dq,J=3.0&7.2Hz), 3.97-4.73 (3H,m), 5.03 (0.5H,m), 5.11-5.17 (0.5H,m), 6.9-7.7 (10H,m), 8.11 (0.5H,bs), 8.16 (0.5H,bs).
(5S)-2-(N-벤질옥시아세틸-N-메틸아미노)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3347, 1733, 1627, 1557.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H,d,J=7.2Hz), 3.26 (3H,s), 3.92 (1H,dq,J=3.4&7.2Hz), 4.42,4.66 (2H,ABq,J=18.0Hz), 4.55 (2H,s), 5.05 (1H,d,J=3.4Hz), 7.0-7.7 (10H,m), 8.09 (1H,bs).
(5S)-2-[N-(2-벤질옥시-4-메틸펜타노일)-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 1742, 1729, 1557, 1538.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66,0.78 (각각 3H,d,J=6.6Hz), 0.88,0.93 (3H,d,J=7.0Hz), 1.3-1.6 (3H,m), 3.2-3.3 (3H,m), 3.91 (1H,m), 3.8-4.6 (2.5H,m), 5.00-5.05 (1H,m), 5.25 (0.5H,m), 7.0-7.7 (10H,m), 8.09-8.2 (1H,m).
실시예 19
실시예 6 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-라우로일-N-메틸아미노]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3298, 2925, 2854, 1729, 1558, 1538, 1455, 1394, 1195.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H,t,J=6.6Hz), 1.23-1.35 (16H,m), 1.46 (3H,d,J=7.2Hz), 1.51-1.64 (2H,m), 2.85 (2H,m), 3.25 (3H,s), 3.93 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=3.0Hz), 7.09-7.25 (3H,m), 7.37 (1H,d,J=7.8Hz), 7.64 (1H,d,J=7.8Hz), 8.14 (1H,bs).
(5S)-2-[N-클로로아세틸-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3383, 2972, 1733, 1558, 1455, 1436, 1398, 1340, 1317, 1203.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H,d,J=7.3Hz), 3.28 (3H,s), 3.95 (1H,m), 4.48 (1H,d,J=16.5Hz), 4.72 (1H,d,J=16.5Hz), 5.08 (1H,d,J=3.3Hz), 7.08-7.26 (3H,m), 7.38 (1H,d,J=7.4Hz), 7.62 (1H,d,J=7.6Hz), 8.25 (1H,bs).
(5S)-2-[N-[2-(5-아미노-1,2,4-티오디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸]-N-메틸아미노]-5-(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3400, 2976, 1747, 1714, 1616, 1538, 1455, 1403, 1245, 1224.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H,t,J=7.1Hz), 1.23 (3H,m), 3.56 (3H,s), 3.79 (1H,m), 5.08 (1H,m), 6.85-7.25 (5H,m), 7.33 (1H,d,J=8.2Hz), 7.56 (1H,d,J=7.0Hz), 8.60 (1H,bs).
(5S)-2-(N-알릴옥살릴-N-메틸아미노)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 1746, 1704, 1634, 1615.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.45 (3H,m), 3.00-3.11 (3H,m), 3.76 (1H,dq,3.4&7.2Hz), 4.90-5.01 (3H,m), 5.40 (1H,d,J=11.2Hz), 5.51 (1H,dd,J=1.2&17.0Hz), 5.95-6.15 (1H,m), 7.1-7.7 (5H,m), 8.46 (1H,bs).
실시예 20
실시예 13 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
(5S)-2-[N-(3-아미노프로피오닐)-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3266, 2969, 2928, 1705, 1622, 1584, 1495, 1456, 1399, 1341, 1308, 1236.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H,d,J=7.0Hz), 2.78 (2H,t,J=7.0Hz), 3.30 (3H,s), 3.56 (2H,t,J=7.0Hz), 3.65 (2H,bs), 3.77 (1H,m), 4.48 (1H,m), 7.06-7.21 (3H,m), 7.35 (1H,d,J=7.6Hz), 7.71 (1H,d,J=7.0Hz), 8.08 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-[(S)-4-메틸아스파르틸]-N-메틸아미노]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3352, 2966, 1735, 1643, 1577, 1488, 1457, 1438, 1403, 1322, 1255, 1099.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H,d,J=7.1Hz), 2.73 (1H,dd,J=17.6&9.0Hz), 3.07 (1H,dd,J=17.6&3.4Hz), 3.15 (3H,s), 3.57 (1H,bs), 3.76 (3H,s), 3.82 (1H,m), 4.46 (1H,dd,J=9.0&3.4Hz), 4.54 (1H,m), 7.03-7.27 (3H,m), 7.36 (1H,d,J=7.0Hz), 7.73 (1H,d,J=7.4Hz), 8.07 (1H,bs), 9.12 (1H,bs).
(5S)-2-[N-[(S)-아스파르틸]-N-메틸아미노]-5-[(1R)-2-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3400, 1720, 1629, 1560, 1425, 1399, 1342.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H,d,J=7.0Hz), 2.30-2.70 (2H,m), 2.99 (3H,s), 3.64 (1H,m), 4.24-4.38 (2H,m), 6.93-7.36 (4H,m), 7.60 (1H,d,J=8.0Hz), 10.78 (1H,bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-[N-메틸-N-(3-메틸아미노프로피오닐)아미노]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3244, 1733, 1607.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (2.0H,d,J=7.4Hz), 1.54 (1.0H,d,J=7.4Hz), 1.9-2.5 (2H,m), 2.59 (1.0H,d,J=2.4Hz), 2.71 (2.0H,d,J=2.4Hz), 2.97 (2.0H,s), 3.00 (1.0H,s), 3.4-3.6 (1H,m), 3.6-3.8 (1H,m), 3.86 (1H,dq,J=3.0&7.4Hz), 4.80 (0.33H,bs), 4.98 (1H,d,J=3.0Hz), 6.08 (0.67H,bs), 7.0-7.7 (5H,m), 8.64 (0.67H,bs), 8.70 (0.33H,bs).
실시예 21
(5S)-2-[N-(2-벤질프탈로일)-N-메틸아미노]-5-[(1R)-1-(인돌리-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
톨루엔 (20 ml) 중의 모노-벤질 프탈릭 에스테르 (1.60 g) 용액에 티오닐 클로라이드 (1 ml) 를 첨가한다. 80℃ 에서 1 시간동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 테트라히드로푸란 (20 ml) 을 잔류물에 첨가한 후 -15℃ 에서 인돌마이신 (400 mg) 을 첨가한다. 트리에틸아민 (1.74 ml) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 21 시간동안 교반한다. 전체를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석한다. 혼합물을 물 (35 ml), 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (35 ml X3) 및 소금물 (35 ml) 로 각각 세척한 후 MgSO4상에서 건조시킨다. 감압하에 용액을 농축시켜 수득된 잔류물로 칼럼-크로마토그래피를 수행한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 용출한 용출액을 수합하여 농축시킨다. 내용물이 헥산으로부터 고형화된다. 고형 생성물을 여과하여 수합하여 건조시켜서 표제 화합물 (161 mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3400, 1714, 1538, 1455, 1399, 1278, 1222.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H,d,J=7.1Hz), 3.44 (3H,s), 3.60 (1H,m), 4.72 (1H,d,J=2.6Hz), 5.17 (1H,d,J=12.0Hz), 5.26 (1H,d,J=12.0Hz), 6.31 (1H,d,J=2.4Hz), 7.06-7.52 (12H,m), 7.86 (1H,bs), 7.95 (1H,dd,J=7.6&1.4Hz).
실시예 22
(5S)-5-[(1R)-1-(인돌-3-일)에틸]-2-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)-2-옥사졸린-4-온
인돌마이신 (401 mg) 을 테트라히드로푸란 (38 ml) 에 용해시킨다. 상기 용액에 트리에틸아민 (1.5 ml) 및 트리플루오로아세트 무수물 (1.0 ml) 을 첨가한다. 전체를 실온에서 1 시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석한다. 전체를 물, 소금물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (1:1) 으로 용출하여 표제 화합물 (375 mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 1733, 1652, 1634, 1615.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (0.45H,d,J=7.0Hz), 1.34 (2.55H,d,J=7.0Hz), 2.97-3.13 (3H,m), 3.77 (1H,dq,J=2.2&7.0Hz), 4.85 (0.15H,d,J=2.2Hz), 4.97 (0.85H,d,J=2.2Hz), 7.3-7.7 (5H,m), 8.4-8.51 (1H,bs).
실시예 23
2-메틸아미노-5-[(5-클로로인돌-3-일)메틸]-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (135 ml) 중의 5-클로로-3-포르밀인돌 (5.00 g) 용액에 수소화 나트륨 (60% 유현탁액, 3.53 g) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한다. 카르보벤족시클로라이드 (6.64 ml) 를 혼합물에 첨가한다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 전체를 얼음물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-에틸 아세테이트 (5:1) 로 용출시켜 결정성의 1-벤질옥시카르보닐-5-클로로-3-포르밀인돌 (5.74 g) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.51 (2H,s), 7.36-7.52 (6H,m), 8.10 (1H,d,J=9.2Hz), 8.27 (1H,s), 8.30 (1H,d,J=2.2Hz), 10.06 (1H,s).
메탄올 (13 ml) 중의 1-벤질옥시카르보닐-5-클로로-3-포르밀인돌 (2.00 g) 용액에 0℃ 에서 나트륨 보로히드라이드 (241 mg) 를 첨가한다. 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 교반한 후, 혼합물에 얼음물을 첨가한다. 탄산 칼륨을 첨가하여 혼합물을 포화시킨다. 전체를 에테르로 추출하고 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 혼합물을 농축시켜 수득된 잔류물에 헥산을 첨가한다. 결정성의 1-벤질옥시카르보닐-5-클로로-3-히드록시메틸인돌 (1.80 g) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (1H,t,J=5.0Hz), 4.79 (2H,d,J=5.0Hz), 5.44 (2H,s), 7.26-7.45 (6H,m), 7.63 (2H,s), 8.09 (1H,d,J=8.8Hz).
디클로로메탄 (23 ml) 중의 1-벤질옥시카르보닐-5-클로로-3-히드록시메틸인돌 (1.45 g) 용액에 -78℃ 에서 티오닐클로라이드 (0.797 μl) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 생성시킨다. 잔류물에 헥산을 첨가한다. 결정성의 1-벤질옥시카르보닐-5-클로로-3-클로로메틸인돌 (1.43 mg) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.70 (2H,s), 5.44 (2H,s), 7.32 (1H,dd,J=8.8&1.8Hz), 7.39-7.46 (5H,m), 7.64 (1H,d,J=1.8Hz), 7.69 (1H,s), 8.10 (1H,d,J=8.8Hz).
테트라히드로푸란 (24 ml) 중의 디이소프로필아민 (1.18 ml) 용액에 헥산중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 (5.24 ml) 을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고 2-디메틸아미노-2-옥사졸린-4-온 (1.07 g) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 -78℃ 로 다시 냉각시킨다. 1-벤질옥시카르보닐-5-클로로-3-클로로메틸인돌 (1.40 g) 을 첨가한다. 전체를 -78℃ 내지 -40℃ 에서 30 분간, 0℃ 에서 2 시간동안 및 실온에서 40 분간 각각 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 전체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 로 용출시켜 결정성의 5-[(5-클로로인돌-3-일)메틸-2-디메틸아미노-2-옥사졸린-4-온 (232 mg) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (3H,s), 2.98 (3H,s), 3.22 (1H,dd,J=15.8&4.0Hz), 3.45 (1H,dd,J=15.8&4.0Hz), 4.98 (1H,t,J=4.0Hz), 7.07 (1H,s), 7.09 (1H,d,J=8.8Hz), 7.29 (1H,d,J=8.8Hz), 7.59 (1H,s), 8.64 (1H,bs).
[(5-클로로인돌-3-일)메틸]-2-디메틸아미노-2-옥사졸린-4-온 (200 mg) 에 메틸아민 (20 ml) 을 첨가한다. 혼합물을 -6℃ 에서 1 시간동안 환류시킨다. 메틸아민을 제거하여 수득된 잔류물에 에테르를 첨가한다. 결정성의 표제 화합물 (120 mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 2986, 1641, 1413, 1390, 1304, 1242, 1103.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.73 (3H,s), 3.01 (1H,m), 3.19 (1H,m), 4.95 (1H,m), 7.03 (1H,d,J=8.8Hz), 7.20 (1H,s), 7.34 (1H,dd,J=8.8&1.8Hz), 7.58 (1H,d,J=1.8Hz), 8.31 (1H,bs).
실시예 24
실시예 23 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
2-메틸아미노-5-[(2-메틸인돌-3-일)메틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 2912, 1655, 1508, 1408, 1305, 1251, 1238, 746.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H,s), 2.70 (3H,s), 2.93-3.20 (2H,m), 4.86 (1H,m), 6.86-7.00 (2H,m), 7.20 (1H,d,J=7.2Hz), 7.40 (1H,d,J=6.9Hz), 8.48 (1H,bs), 10.76 (1H,bs).
5-[(5-벤질옥시인돌-3-일)메틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 1667, 1640, 1485, 1412, 1304.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68 (1.5H,s), 2.99 (1H,m), 3.21 (1H,m), 4.95 (1H,dd,J=7.0&3.4Hz), 6.79 (1H,d,J=8.8Hz), 7.08-7.52 (8H,m), 10.78 (1H,bs).
2-메틸아미노-5-[(5,6-메틸렌디옥시인돌리-3-일)메틸]-2-옥사졸린-4-온,
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.73 (3H,d,J=5.0Hz), 2.96-3.15 (2H,m), 4.89-4.91 (1H,m), 5.92 (2H,s), 6.85 (1H,s), 6.96 (1H,s), 6.99 (1H,s), 8.58 (1H,bs).
실시예 25
2-메틸아미노-5-(1H-피로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸-2-옥사졸린-4-온
테트라히드로푸란 (35 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.75 ml) 용액에 헥산중의 1.6 M n-부틸리튬 (3.35 ml) 용액을 빙냉하에 첨가한다. 전체를 -78℃ 로 냉각한다. 2-디메틸아미노-2-옥사졸린-4-온 (686 mg) 을 첨가한 후 전체를 실온에서 30 분간 교반한다. 혼합물을 다시 -78℃ 로 냉각시키고, 여기에 3-클로로메틸-1H-피로[2,3-b]피리딘 (230 mg) 을 첨가한다. 전체를 실온에서 4 시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 전체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 에틸 아세테이트-에탄올 (10:1) 로 용출하여 2-디메틸아미노-5-(1H-피로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸-2-옥사졸린-4-온 (51 mg) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.95 (3H,s), 3.03 (3H,s), 3.26 (1H,dd,J=15.9&5.5Hz), 3.48 (1H,dd,J=15.9&4.3Hz), 4.97 (1H,dd,J=5.5&4.3Hz), 7.09 (1H,dd,J=7.9&4.8Hz), 7.24 (1H,s), 7.98 (1H,dd,J=7.9&1.5Hz), 8.29 (1H,J=4.8&1.5Hz), 9.64 (1H,bs).
2-디메틸아미노-5-(1H-피로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸-2-옥사졸린-4-온 (50 mg) 을 메틸아민 (1 ml) 에 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간동안 환류시킨 후, 메틸아민을 제거하여 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 에틸 아세테이트-에탄올로 용출된 용출액을 농축시켜 수득된 잔류물을 클로로포름으로 고형화시킨다. 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (32 mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3215, 1645, 1516.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.71, 2.73 (전체 3H, 각각 s), 2.99-3.32 (2H,m), 4.97 (1H,dd,J=6.7&3.9Hz), 7.03 (1H,dd,J=7.8&4.7Hz), 7.24 (1H,d,J=2.1Hz), 7.96 (1H,d,J=7.8Hz), 8.18 (1H,d,J=4.7Hz), 8.58 (1H,bs), 11.43 (1H,bs).
실시예 26
실시예 25 에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
5-(벤조[b]티오펜-3-일)메틸-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3210, 1768, 1678.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68, 2.79 (전체 3H, 각각 s), 3.18 (1H,dd,J=15.7&8.4Hz), 3.42 (1H,m), 5.06 (1H,m), 7.35-7.45 (2H,m), 7.51 (1H,s), 7.82-7.99 (2H,m), 8.69 (1H,bs).
5-[(1-벤질인돌-3-일)메틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 1663, 1508, 1410, 1402, 1298, 729.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68 (1H,s), 2.72 (2H,s), 3.07 (1H,m), 3.30 (1H,m), 4.98 (1H,dd,J=6.2&2.4Hz), 5.37 (2H,s), 6.96-7.38 (9H,m), 7.56 (1H,d,J=7.0Hz), 8.55 (1H,bs).
실시예 27
실시예 17 에 기재된 방법에 따라, 하기 화합물을 제조한다.
5-[(1-(4-메틸인돌-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3183, 1733, 1623.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.50 (3H,m), 2.69-3.0 (3H,m), 4.05-4.25 (1H,m), 4.86 (0.5H,d,J=3.6Hz), 4.96 (0.5H,d,J=2.6Hz), 6.84 (1H,m), 6.98-7.25 (3H,m), 8.29 (0.5H,bs), 8.38 (0.5H,bs), 9.30 (1H,bs).
5-[(1-(4-벤질옥시인돌-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3199, 1733, 1652, 1615.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.22-1.37 (3H,m), 2.82-3.0 (3H,m), 4.1-4.4 (1H,m), 5.08 (0.5H,d,J=4.8Hz), 5.19 (1.5H,m), 5.26 (1H,s), 6.56 (1H,m), 6.9-7.1 (3H,m), 7.29-7.6 (5H,m), 8.23 (0.5H,bs), 8.37 (0.5H,bs), 9.25 (1H,bs).
2-메틸아미노-5-[1-(7-메틸인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3357, 3214, 1733, 1652, 1615.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (0.96H,d,J=7.4Hz), 1.25 (0.45H,d,J=7.0Hz), 1.42 (0.96H,d,J=7.2Hz), 1.50 (0.63H,d,J=7.6Hz), 2.41 (1.5H,s), 2.44 (1.5H,s), 2.65-2.8 (3H,m), 3.5-3.7 (1H,m), 4.8-4.95 (1H,m), 6.8-6.9 (2H,m), 7.0-7.15 (1H,m), 7.35-7.45 (1H,m), 8.55 (1H,bs).
5-[1-(4-메톡시카르보닐인돌리-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온,
IR (KBr) cm-1: 3278, 3203, 1713, 1635.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (1.33H,d,J=7.0Hz), 1.14 (0.67H,d,J=7.0Hz), 1.32 (0.67H,d,J=7.0Hz), 1.41 (0.33H,d,J=7.6Hz), 2.7-2.85 (3H,m), 3.86 (1.08H,s), 3.91 (1.92H,s), 3.95-4.2 (1H,m), 4.65-4.85 (1H,m), 7.0-7.2 (1H,m), 7.3-7.5 (2H,m), 7.55-7.65 (1H,m), 11.40 (1H,bs).
5-[1-(4-이소프로필인돌-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온.
IR (KBr) cm-1: 3266, 3216, 1725, 1634.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.1-1.5 (9H,m), 2.75-2.9 (3H,m), 3.6-3.9 (1H,m), 4.8-4.95 (1H,m), 6.8-7.1 (2H,m), 7.1-7.25 (2H,m), 8.67 (1H,bs).
실시예 28
5-[1-(4-히드록시인돌-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온
5-[1-(4-벤질옥시인돌-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온 (149 mg) 을 에탄올 및 테트라히드로푸란 (5:1.6 ml) 의 혼합물에 용해시킨다. 10% 팔라듐-탄소 (45 mg) 를 첨가하고 전체를 감압하에 실온에서 24 시간동안 수소화 반응시킨다. 여과하여 촉매를 혼합물로부터 제거하고 다시 10% 팔라듐-탄소 (45 mg) 를 첨가한다. 전체를 정상압하에 실온에서 추가로 24 시간동안 수소화반응시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 여과물을 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (1:1) 으로 용출시켜 표제 화합물 (72 mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3189, 1733, 1698, 1615.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.0-1.15 (1.92H,m), 1.30-1.35 (1.08H,m), 2.7-2.85 (3H,m), 3.7-4.0 (1H,m), 4.92 (0.12H,d,J=6.0Hz), 5.02 (0.31H,d,J=6.0Hz), 5.08 (0.20H,d,J=2.2Hz), 5.13 (0.37H,d,J=2.2Hz), 6.32 (1H,d,J=5.2Hz), 6.7-7.0 (3H,m), 8.58 (1H,bs), 9.40 (1H,bs).
실시예 29
5-[1-(4-메톡시인돌-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온
5-[1-(4-벤질옥시인돌-3-일)에틸]-2-디메틸아미노-2-옥사졸린-4-온 (268 mg) 을 에탄올 및 테트라히드로푸란 (7:3.10 ml) 의 혼합물에 용해시킨다. 10% 팔라듐-탄소 (80 mg) 를 첨가하고 전체를 정상압하에 실온에서 5 시간동안 수소화반응시킨다. 촉매를 혼합물로부터 제거하고 10% 팔라듐-탄소 (80 mg) 를 다시 첨가한다. 전체를 정상압하에 실온에서 24 시간동안 추가로 수소화시킨다. 반응 혼합액을 여과하여 촉매를 제거한다. 여과물을 농축시켜 2-디메틸아미노-5-[1-(4-히드록시인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (125 mg) 을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.15 (3H,m), 3.00-3.10 (6H,m), 3.98 (1H,m), 4.97-5.16 (1H,m), 6.30-6.34 (1H,m), 6.77-6.83 (2H,m), 6.95 (1H,m), 9.40 (1H,bs), 10.69 (1H,bs).
2-디메틸아미노-5-[1-(4-히드록시인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (120 mg) 을 디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해시킨다. 탄산 칼륨 (115 mg) 및 인도메탄 (156 μl) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고 추가로 인도메탄 (78 μl) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 36 시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 전체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (1:1) 으로 용출하여 2-디메틸아미노-5-[1-(4-메톡시인돌-3-일)에틸-2-옥사졸린-4-온 (54 mg) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.26 (2.6H,d,J=7.0Hz), 1.45 (0.4H,d,J=7.2Hz), 2.96 (0.4H,s), 3.00 (2.6H,s), 3.17 (2.6H,s), 3.19 (0.4H,s), 3.90 (0.4H,s), 3.93 (2.6H,s), 4.25 (1H,m), 4.98 (0.13H,d,J=3.4Hz), 5.24 (0.87H,d,J=2.2Hz), 6.51 (d,J=7.8Hz), 6.95-7.14 (3H,m), 8.16 (1H,bs).
2-디메틸아미노-5-[1-(4-메톡시인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (50 mg) 을 메틸아민 (5 ml) 에 첨가한다. 혼합물을 5 시간동안 환류시키고 메틸아민 (5 ml) 을 더 첨가한다. 전체를 2.5 시간동안 추가로 환류시킨다. 메틸아민을 증류 제거하여 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (1:1) 으로 용출시켜 표제 화합물 (32mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3286, 3199, 1733, 1623.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.0-1.15 (3H,m), 2.7-2.85 (3H,m), 3.84 (3H,s), 3.7-3.9 (1H,m), 4.98 (0.33H,d,J=2.2Hz), 5.01 (0.67H,d,J=2.2Hz), 6.46 (1H,m), 6.9-7.1 (3H,m), 8.60 (1H,bs), 10.88 (1H,bs).
실시예 30
5-[1-(4-클로로인돌-3-일)에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온
3-클로로인돌 (500 mg) 및 에틸 트랜스-2,3-에폭시부티레이트 (472 mg) 를 디클로로메탄 (5 ml) 에 용해시킨다. 상기 혼합물에 -9℃ 에서 30 분에 걸쳐 티타늄 테트라클로라이드를 첨가한다. 전체를 -9℃ 에서 1 시간동안 교반한다. 에틸 트랜스-2,3-에폭시부티레이트 (405 mg) 및 티타늄 테트라클로라이드 (405 μl) 를 첨가한다. 전체를 -9℃ 에서 1 시간동안 추가로 교반한다. 반응 혼합액을 농축시켜 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 소금물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-에틸 아세테이트 (1:3) 로 용출시켜 에틸 (2S*, 3R*)-3-(4-클로로인돌-3-일)-2-히드록시부틸레이트 (200 mg) 를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H,d,J=7.2Hz), 1.33 (3H,t,J=7.0Hz), 2.81 (1H,d,J=5.2Hz), 4.25-4.40 (4H,m), 4.64 (1H,dd,J=5.2&2.6Hz), 7.06-7.10 (2H,m), 7.24-7.29 (2H,m), 8.22 (1H,bs).
나트륨 (100 mg) 을 에탄올 (5 ml) 에 용해시킨다. 에틸 (2S*,3R*)-3-(4-클로로인돌-3-일)-2-히드록시부티레이트 (200 mg) 및 N,N'-디메틸 구아니딘 히드로겐 브로마이드 (143 mg) 를 첨가한다. 전체를 16 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (1:1) 으로 용출하여 표제 화합물 (25 mg) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.44 (3H,m), 2.84-3.00 (3H,m), 4.36-4.58 (1H,m), 4.99-5.11 (1H,m), 5.88 (1H,m), 7.00-7.30 (4H,m), 8.60-8.80 (1H,m).
실시예 31
5-[1-(인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-2-메틸아미노-2-옥사졸린-4-온
에탄올 (2.5 ml) 중의 메틸 4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-(인돌-3-일)부티레이트 (980 mg) 및 N,N'-디메틸 구아니딘 히드로겐 브로마이드 (630 mg) 용액에 나트륨 에톡시드 (580 mg) 를 첨가한다. 혼합물을 1.5 시간동안 환류시킨 후 냉각시킨다. 냉각된 반응 혼합물에 얼음물 (20 ml) 을 첨가한다. 혼합액의 pH 를 아세트산을 사용하여 7 로 조정하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 용액을 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 용출한 용출액을 수합 농축시켜 표제 화합물 (218 mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3283, 1769, 1717, 1659, 1541.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38-2.54 (3H,m), 3.65-4.61 (2H,m), 6.24-6.33 (1H,m), 6.94-7.98 (5H,m), 11.10-11.18 (1H,m).
실시예 32
2-디아세틸아미노-5-[1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
2-아미노-5-[1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (300 mg) 을 테트라히드로푸란 (2ml) 중에 용해시킨다. 트리에틸아민 (344 μl) 및 아세틸 클로라이드 (123 μl) 를 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 트리에틸아민 (344 μl) 및 아세틸 클로라이드 (123 μl) 를 다시 첨가한다. 전체를 2 시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 전체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 농축시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (1:1) 으로 용출시킨 용출액을 수합 농축시켜 표제 화합물 (40 mg) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (1.92H,d,J=7.2Hz), 1.57 (1.08H,d,J=7.2Hz), 2.17 (6H,s), 3.7-3.9 (1H,m), 4.99 (0.36H,d,J=2.4Hz), 5.07 (0.64H,d,J=2.8Hz), 7.0-7.4 (4H,m), 7.6-7.7 (1H,m), 8.32 (1H,bs).
실시예 33
2-아세틸아미노-5-[1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온
2-아미노-5-[1-(인돌-3-일)에틸]-2-옥사졸린-4-온 (100 mg) 을 피리딘 (0.5 ml) 에 용해시킨다. 아세틱 무수물 (117 μl) 을 첨가한다. 혼합물을 80℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합액에 물을 첨가한다. 4N 염산을 이용해 혼합액을 산성화시킨다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 건조시켜 수득된 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 헥산-아세톤 (1:1) 으로 용출한 용출액을 수합 농축시켜 표제 화합물 (16 mg) 을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 1742, 1698.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (1.95H,d,J=7.2Hz), 1.62 (1.05H,d,J=7.2Hz), 2.1-2.3 (3H,m), 3.88 (1H,dq,J=2.2&7.2Hz), 5.00 (0.35H,d,J=2.2Hz), 5.04 (0.65H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.4 (5H,m), 7.67 (1H,d,J=8.4Hz), 8.19 (1H,bs).
실험예 1
시험관내 항균 시험:
헬리코박터 파일로리 및 기타 미생물에 대한 시험관내 항균 활성의 측정
헬리코박터 파일로리 균주 5 개, 기타 박테리아종 19 개 및 효모 종 2 개를 시험 균주로 사용해, 각종 화합물의 항균 활성을 하기 기재된 방법 (아가 희석법) 에 따라 측정한다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시키고; 상기 용액을 멸균된 증류수로 차례로 2-배 희석시켜 시험용 시료를 수득한다. 배지로써 각 시험용 시료 2 ml 를 7% 말 혈액이 보충된 브루셀라 아가 18 ml 을 혼합하여 측정용 플레이트를 제조한다. 2.5% 소 태아 혈청이 보충된 브루셀라 브로쓰 배지를 사용해, CampyPakTM(BBLRBeckton Dickinson Microbiology Systems 사제) 이 혼입된 가스 팩기내에서 20 시간동안 37℃ 에서 헬리코박터 파일로리를 진탕배양하여 종자 접종물을 수득한다. 브루셀라 브로쓰 배지를 사용해 기타 시험 미생물을 각각 37℃ 에서 20 시간동안 배양하여 해당 종자 접종물을 수득한다.
2.5% 소 태아 혈청이 보충된 브루셀라 브로쓰 배지를 사용해 미리 약 106CFU/ml 로 조정된 각각의 종자 접종물 5 μl 씩을 측정용 플레이트 각각에 접종하고, CampyPakTM및 물로 적셔진 탈지면이 혼입된 가스 팩기내에서 37℃ 로 4 일간 배양한다. 배양 후, 균주 성장을 육안으로 관찰하고; 균주 성장이 일어나지 않게 하기 위한 최저 농도를 시험 화합물의 MIC 값 (minimum inhibitory concentration) 으로 정한다.
결과가 표 2 및 3 에 나와있다.
각종 미생물에 대한 인돌마이신의 항균 활성 [MIC (μg/ml)]
1 에쉐리키아 콜라이 K12 >100
2 에쉐리키아 콜라이 NIHJ JC-2 >100
3 프로테우스 미라빌리스 ATCC 21100 >100
4 프로테우스 불가리스 IFO 3045 >100
5 프로테우스 모르가니이 IFO 3168 >100
6 클레브시엘라 누모니아 IFO 3317 >100
7 세라티아 마르세센스 IFO 3046 >100
8 살모넬라 티피무리움 IFO 12529 >100
9 살모넬라 엔테리티디스 IFO 3313 >100
10 시트로박터 프레운디이 IFO 12681 >100
11 슈도모나스 아에루기노사 IFO 3080 >100
12 알칼리제네스 파에칼리스 IFO 13111 >100
13 바실러스 서브틸리스 PCI 219 >100
14 바실러스 세레우스 IFO 3514 >100
15 바실러스 푸밀루스 IFO 3813 >100
16 바실러스 메가테리움 IFO 12108 >100
17 스타필로코커스 아우레우스 FDA 209P >100
18 마이크로코커스 루테우스 IFO 12708 12.5
19 마이크로코커스 플라부스 IFO 3242 >100
20 헬리코박터 파일로리 NCTC 11637 0.006
21 칸디다 알비칸스 IFO 0583 >100
22 사카로마이세스 세레비시애 IFO 0209 >100
각종 헬리코박터 파일로리 균주에 대한 항균 활성 (시험관내)
화합물 MIC (μg/ml)
H.pyloriNCTC 11637 H.pyloriNCTC 11916 H.pyloriCPY 433 H.pyloriTN 2 H.pyloriTN 58
인돌마이신 0.006 0.013 0.013 0.006 0.025
실시예 2 의화합물 0.025 - 0.05 0.025 0.05
MIC 는 7% 말 혈액이 보충된 브루셀라 아가를 이용한 아가 희석법으로 측정하였다.
표 2 및 3 에서 볼 수 있듯이, 화합물 (I) 은 헬리코박터 파일로리로 대표되는 헬리코박터 속의 박테리아에 대해 매우 선택적인 항균 활성을 나타냈다.
실험예 2
(생체내 항균 활성 시험)
몽고 게르빌루스 쥐 (MGS/Sea, 수컷, 6 주생) 를 24 시간동안 굶긴 후, 헬리코박터 파일로리 TN2GF4 를 한 마리당 107.08농도로 복부에 접종한다. 감염 후 11 일째를 시작으로, 0.5% 메틸 셀룰로스 수용액중의 3, 10, 30, 또는 100 mg/kg 시험 화합물 현탁액을 3 일간 매일 2 회 (아침 및 저녁) 경구 투여한다. 최종 투여 다음날, 각각의 감염된 몽고 게르빌루스 쥐의 위를 절개하고 파쇄한다; 위 파쇄액의 일련의 10-배 희석액을 활성탄이 보충된 변형 스커로우 배지에 각각 접종하고 37℃ 에서 4 일간 미세호기성 조건하에 배양한 후, 박테리아 증식의 유무를 기준으로 제거 효과를 측정한다. 표 4 에 결과가 나와있다. 박테리아 세포 수는 대조군에 대한 던넷 (Dunnett's) 시험 후 평균치 ± 표준 편차로 나타내었다.
표 4 에서, ** 는 p < 0.01 을 의미한다.
시험 화합물 투여량(mg/kg) 제거율(%) 박테리아 검출(log CFU/위벽)
대조군 (0.5% 메틸셀룰로스 용액) - 0/4 ( 0) 6.36 ± 0.19
인돌마이신 31030100 0/5 ( 0)0/5 ( 0)1/4 (25)4/5 (80) 4.61 ± 1.842.76 ± 1.04**1.96 ± 0.78**1.48 ± 0.00**
표 4 에서 볼 수 있듯이, 10 mg/kg 이상의 인돌마이신은 투여량 의존적으로 몽고 게르빌루스 쥐의 위내 박테리아 세포수를 감소시키며, 제거율은 30 mg/kg 의 경우 25%, 100 mg/kg 의 경우 80% 이다.
상기 결과는 본 발명의 제제가 헬리코박터 파일로리 감염에 의해 유발되는 위궤양, 위염 및 위암에 효능이 있음을 증명한다.
제조예
헬리코박터 파일로리 감염에 대한 치료제로 사용하기 위해, 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 본 발명의 제제를 하기 제형으로 제조할 수 있다:
1. 캡슐
(1) 인돌마이신 100 mg
(2) 락토스 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로스 70 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 10 mg
총 270 mg (1 캡슐당)
성분 (1), (2) 및 (3) 및 성분 (4) 의 절반을 혼합하고 과립화한다. 상기 과립에, 성분 (4) 의 나머지 부분을 첨가하고, 전체 혼합물을 젤라틴 캡슐에 채운다.
2. 정제
(1) 인돌마이신 100 mg
(2) 락토스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로스 30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 5 mg
총 320 mg (1 정제당)
성분 (1), (2) 및 (3), 성분 (4) 의 2/3 및 성분 (5) 의 절반을 혼합하고 과립화한다. 상기 과립에, 성분 (4) 및 (5) 의 나머지 부분을 첨가하고, 전체 혼합물을 압축 정제기로 정제화한다.
화합물 (I) 또는 그의 염은 헬리코박터 파일로리로 대표되는 헬리코박터 속의 박테리아에 대해 매우 특이적인 강한 항균 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 사용함으로써 헬리코박터 속의 박테리아 (특히 헬리코박터 파일로리) 에 대한 통상적인 항균제의 유효 투여량보다 훨씬 적은 투여량으로 항-헬리코박터 파일로리 제제의 목적하는 효과를 얻을 수 있다.
따라서, 화합물 (I) 또는 그의 염은 십이지장 궤양, 위궤양, 만성 위염 및 위암과 같은 헬리코박터속 박테리아에 의해 유발되는 각종 질병의 예방 또는 치료에 효과적이며, 헬리코박터 파일로리가 궤양 재발의 주요 원인이므로, 화합물 (I) 또는 그의 염은 또한 궤양 재발의 예방에 효과적이다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 염은 스타필로코커스 및 바실러스 속 박테리아와 같은 그람-양성 박테리아 및 에쉐리키아, 슈도모나스, 프로테우스, 클레브시엘라, 세라티아, 살모넬라, 시트로박터 및 알칼리제네스 속 박테리아와 같은 그람-음성 박테리아에 대해 항균 활성을 보이지 않는다. 따라서, 화합물 (I) 또는 그의 염은 헬리코박터 속의 박테리아에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료에 선택적으로 효과적이며, 기타 박테리아 및 진균류에 거의 영향이 없이 부작용이 없는 안전한 약제로서 사용될 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염은 안정하며 독성이 낮다. 따라서, 본 발명은 부작용이 없는 우수한 항-헬리코박터 파일로리 제제를 제공한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염, 및 약리학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 함유하는 항-헬리코박터 파일로리 조성물:
    (식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 또는 에스테르화 가능한 카르복실기를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 치환가능한 방향족 헤테로시클릭기인 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, A 가 하기 화학식으로 나타내는 기인 항-헬리코박터 파일로리 조성물:
    [식중, 고리 B 는 치환가능한 6-원 방향족 고리이며, X 는 CH 또는 N 을 나타내고, Y 는 O, S 또는 -N-R5(R5는 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기) 를 나타낸다].
  4. 제 1 항에 있어서, A 가 하기 화학식으로 나타내는 기인 항-헬리코박터 파일로리 조성물:
    (식중, 고리 B 는 치환가능한 6-원 방향족 고리이며, R5는 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타낸다).
  5. 제 1 항에 있어서, A 가 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환가능한 저급 알킬 및 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환가능한 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 인돌릴을 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소, 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환가능한 저급 알킬을 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내는 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, A 가 인돌릴이고, R1및 R3이 수소이며, R2및 R4가 독립적으로 C1-7알킬인 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, A 가 3-인돌릴이고, R2및 R4가 메틸인 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물이 인돌마이신인 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 헬리코박터 파일로리 감염과 연관된 질병의 예방 또는 치료용 제제로서의 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 헬리코박터 파일로리 감염과 연관된 질병이 위궤양 또는 십이지장 궤양, 위염 또는 위암인 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 항박테리아제와 함께 사용되는 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 항궤양제와 함께 사용되는 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 항박테리아제 및 항궤양제와 함께 사용되는 항-헬리코박터 파일로리 조성물.
  14. 항-헬리코박터 파일로리 제제의 제조를 위한 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염의 용도:
    (식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 또는 에스테르화 가능한 카르복실기를 나타낸다).
  15. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 치료 대상에게 투여하는 것으로 이루어진 포유류의 헬리코박터 파일로리 감염과 관련된 질병의 예방 또는 치료 방법:
    (식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 또는 에스테르화 가능한 카르복실기를 나타낸다).
  16. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염을 약리학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는/및 담체와 혼합하는 것으로 이루어진 항-헬리코박터 파일로리 조성물의 제조 방법:
    (식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환가능한 탄화수소기, 아실기, 치환가능한 카르바모일기, 에스테르화 가능한 카르복실기를 나타낸다).
  17. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염:
    [식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3' 및 R4' 는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타낸다.]
    단, (1) A 가 3-인돌릴일 경우, R1및 R3' 는 수소이고 R2는 메틸이며, R4' 는 C3-6시클로알킬도 단일 치환된 C1-4알킬도 아니며 (이때, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 아릴, 또는 탄소수 2-4 의 불포화 측쇄이다), (2) A 가 3-인돌릴일 경우, R1및 R3' 는 수소이고 R2는 C1-3알킬이며, R4' 는 수소, 페닐, 아니실, 톨루이딜 및 C1-4알킬로부터 선택되지 않는다.
  18. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염:
    [식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내며, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내고, R3' 는 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기이며, R4" 는 아실기 또는 치환가능한 카르바모일기이다.]
    단, A 가 3-인돌릴일 경우, R1은 수소이고 R2및 R3' 는 메틸이며, R4" 는 C2-5알카노일 또는 단일-치환된 C2-5알카노일 (이때, 상기 치환기는 아미노, 할로겐, 페닐, p-히드록시페닐, 또는 저급 알콕시로부터 선택된다) 도, C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 페닐로 치환된 카르바모일기도 아니다.
  19. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염:
    (식중, A 는 치환가능한 방향족기를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내며, R3' 은 수소 원자 또는 치환가능한 탄화수소기이고, R4"' 는 에스테르화 가능한 카르복실기이다).
  20. 제 19 항에 있어서, A 는 인돌릴이고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R3' 는 메틸이며 R4"' 는 에스테르화된 카르복실기인 화합물.
  21. 스트렙토마이세스 sp. HC-21 균주를 배지에 배양시켜 배양 브로쓰중에 인돌마이신을 생산 및 축적시키고, 이를 수합함으로써 인돌마이신을 제조하는 방법.
  22. L-람노스를 동화하고 표면이 가시로 덮힌 포자를 갖는 스트렙토마이세스 sp. HC-21 균주.
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