CN1031533A - 稳定的1-氧青霉烯-3-羧酸 - Google Patents

稳定的1-氧青霉烯-3-羧酸 Download PDF

Info

Publication number
CN1031533A
CN1031533A CN88104689A CN88104689A CN1031533A CN 1031533 A CN1031533 A CN 1031533A CN 88104689 A CN88104689 A CN 88104689A CN 88104689 A CN88104689 A CN 88104689A CN 1031533 A CN1031533 A CN 1031533A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
compound
pharmaceutically useful
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN88104689A
Other languages
English (en)
Inventor
汉斯·鲁道夫·芬德勒
沃尔夫拉姆·亨杜尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1031533A publication Critical patent/CN1031533A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Abstract

下列结构式所示的化合物及其可药用的盐、酯和 酰胺衍生物是有效的抗菌素，其中R1和R2彼此独 立地表示氢或可药用的基团，该基团具有1～10个 碳原子并由碳-碳单键键合到分子的其余部分上， R3、R4和R5彼此独立地表示具有1～10个碳原子 并由碳-碳单键键合到分子的其余部分上的可药用 的基团。
通过三个由碳-碳单键键合的基团R3、R4和R5 三取代，使1-氧青霉烯羧酸的水解稳定性显著增加， 并因此也使其抗菌作用显著增加。

Description

本发明涉及下式结构的1-氧青霉烯-3-羧酸。
其中R1和R2彼此独立地表示氢或经碳原子所键合的可药用的基团，而R3、R4和R5彼此独立地表示由碳原子键合到环外的、烯丙基碳原子上的可药用的基团。这些化合物以及其可药用的盐类、酯类或酰胺衍生物是有效的抗菌素。本发明还涉及这类化合物的制备方法、含有这些化合物的药物制剂以及当需要抗菌作用时使用这些化合物和制剂进行治疗的方法。
本发明涉及在2-位上带有特定基团的6-未取代的、6-单取代的或6，6-二取代的1-氧青霉-2-烯-3-羧酸。这些基团的特征在于，它们含有一个中心碳原子，该中心碳原子直接键合到1-氧青霉烯环上，并且在该中心碳原子上键合有三个由碳原子所键合的其它基团。这些化合物是有效的抗菌素并可由下列式表示，
其中R1和R2彼此独立地选自氢或由C-C单键键合到分子其余部分上的可药用的基团，这些基团包括：取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、烷基环烯基、环烷基烷基、链烯基环烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、羧基或氰基（其中所述的烷基、链烯基或炔基分子部分含有1～6个碳原子，环烷基或环烯基分子部分含有3～6个碳原子，芳基分子部分含有6～10个碳原子）、杂芳基、杂芳烷基、杂芳链烯基、杂芳炔基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环基炔基或烷基杂环基（其中所述的烷基、链烯基或炔基分子部分含有1～6个碳原子，而杂芳或杂环分子部分是单环或双环并含有3～10个环原子，环原子的一个或多个是选自氧、硫和氮），其中上述基团的取代基可以是：保护或未保护的羟基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、脒基烷氧基、烷氧基、酸基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸基、硫代氨基甲酰基、硫代氨基甲酸基、烷基氨基甲酸基、烷基硫代氨基甲酸基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、氨基烷硫基、脒基烷硫基、酰硫基、芳硫基、烷基杂芳硫基、羟烷基杂芳硫基、杂环硫基、氨基甲酰硫基、烷基氨基甲酰硫基、硫代氨基甲酰硫基、或烷基硫代氨基甲酰硫基，保护或未保护的氨基或单烷基氨基、二烷基氨基、氧代，保护或未保护的肟基或烷氨基、四烷基铵、环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、杂环基氨基、酰氨基、脒基、烷基脒基、胍基、烷基胍基、氨基甲酰氨基、烷基氨基甲酰氨基、硫代氨基甲酰氨基、烷基硫代氨基甲酰氨基、硝基、氯、溴、氟、碘、叠氮基、氰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酸基、烷基磺酸基或保护或未保护的磺基、磺酸基或羧基，其中这些取代基彼此独立地出现一次或几次，并且其烷基分子部分含有1～6个碳原子，而其芳基分子部分含有6～10个碳原子，其中杂芳或杂环分子部分是单环或双环并含有3～10个环原子，一个或多个环原子选自氧、硫和氮，该化合物的特征在于R3、R4和R5彼此独立地选自上述由碳-碳单键键合到分子其余部分上的可药用的基团。
R3、R4和R5彼此独立地选自如上所述的可药用的基团，这些基团是由C-C单键键合到分子其余部分上的。
用于上述被护取代基的保护基是实际上熟知的容易脱除的基团，即有机合成中通常用于此目的的基团。例如，在T.W.Greene，“Protective    Groups    in    Organic    Synthesis”，Wiley，New    York，1981中介绍了这种类型的保护基。
另外，R3、R4和R5基团中的两个可以通过含有碳、氧、氮和硫的分子部分进行桥接;此时，它们是碳环或杂环的一个部分，该环可以为三、四、五或六元环。
另外，两个R1和R2基团可通过含有碳、氧、氮和硫的分子部分进行桥接;此时，它们是三、四、五或六元碳环或杂环的一个部分。
R1和R2或R3和R4的桥接分子部分的例子是亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、氧亚甲基、氧二亚甲基、二氧亚甲基、氮二亚甲基、二氮亚甲基等。
由C-C单键所键合的可药用的基团R1、R2、R3、R4和R5是在例如β-内酰胺抗菌素中常用的基团。例如，在M.S.Sassiver，A.Lewis in“Advances in Applied Microbiology”，Ed.D.Perlman，Academic Press，N.Y.（1970）中介绍了这些基团。
本发明还涉及本发明化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的可药用的盐类、酯类和酰胺衍生物。
本发明还涉及这种化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的制备方法、含有这种化合物的药物制剂以及当需要抗菌作用时使用这些化合物和制剂进行的治疗方法。
对新的抗菌素有一个恒定的要求。遗憾的是，由于连续的大范围使用，有选择抗性的病原细菌株不断形成，因此任何给定的抗菌素没有固定不变的活性，因此，对于新抗菌素的研究在连续不断的进行。
除了典型的β-内酰胺抗菌素，即毒霉素和头孢菌素外，所谓的非典型或非传统的β-内酰胺抗菌素现在也被用来防治由细菌感染所产生的疾病。现在所用的这种类型的最重要的化合物是青霉烯和碳代青霉烯。有关这些活性化合物的合成和药理学的最新的书是：Chemistry    and    Biology    of    β-Lactam    Antibiotics    Vol.2（非传统β-内酰胺抗菌素）ed.by    R.B.Morin和M.Gorman，Academic    Press，New    York（1982）。
由于在1-氧青霉烯羧酸和含硫青霉烯羧酸或碳代青霉烯羧酸之间的相近的结构关系，可以假定，1-氧青霉烯-3-羧酸也具有抗菌作用（Tetrahedron    38（16）2489～2504（1982），2489页）。
虽然已经提到1-氧青霉烯-3-羧酸的抗菌活性，例如在美国专利4，173，895或欧洲专利80，710，008.6中，但未得到试验数据支持。在“Chemistry    and    Biology    of    β-Lactam    Antibiotics，Vo1.2    Nontraditional    β-Lactam    Antibiotics”ed.by    R.B.Morin    and    M.Gorman，383页中有唯一可以得到的其抗菌活性的测试数据：
“（2-乙基-1-氧青霉烯-3-羧酸的钾盐）太不稳定，以至于用它对完整细菌进行抗菌活性试验或与氨苄青霉素的协同作用试验太困难了。
在早期的专利申请中作为活性化合物而提出的一种化合物2-乙基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，在用于抗菌试验的水介质中实际上是很不稳定的并且在作为抗菌素的实际应用中是无效的。只能检验到对分离的细菌酶（β-内酰胺酶）的抑制作用。
早期公开的1-氧青霉烯-3-羧酸（也称为Clavem羧酸）的不稳定性在甲基酯的制备过程中是显而易见的，例如在J.C.S.Chem.Commun.1977，720中。这些化合物是很不稳定的。
实际上没有抗菌活性或只有低活性的1-氧青霉烯-3-羧酸的不重要性也可由下列事实来推测，在一本402页的关于非典型β-内酰胺抗菌素的书（Chemistry    and    Biology    of    β-Lactam    Antibiotics，Vol.2，ed.by.R.B.Morin    and    M.Gorman，Academic    Press，New    York（1982）中，只有5页（P381～385）是用于说明它们的。
在以后的几年（1882～1986）中，对1-氧青霉烯-3-羧酸仍不感兴趣，这一点由化学文摘（CA）的全部文献检索证明了。在系统命名4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸下，发现在这个领域的研究不断地减少：发表的数量为1977：3，1978：9，1979：2，1980：6，1981：9，1982：2，1983：5，1984：2，1985：0和1986：0。由于1-氧青霉烯-3-羧酸的低稳定性以及其低抗菌活性，因此它对于本领域的专业人员已变得不重要了。与对其它非典型β-内酰胺抗菌素的兴趣相比，对1-氧青霉烯 -3-羧酸显示了较低的兴趣，目前本领域的专业人员对1-氧青霉烯-3-羧酸类的化合物的实用性和活性抱有偏见。
β-内酰胺抗菌素的稳定性总是这类活性化合物的中心问题。例如，在第二次世界大战中无数的战士由于青霉素的不稳定性而死于伤口感染，然而要制备足够的物质来治疗这些病人是不可能的。只是后来发现了更稳定的结晶青霉素（青霉素V和青霉素G），才开始以成千吨的规模由霉菌生产青霉素。
稳定性在非典型的β-内酰胺抗菌素中也起重要的作用：目前最具活性的天然“体外”抗菌素硫霉素对水解是非常敏感的，因此不能用作为治疗剂。后来才制备了适用的更稳定的衍生物（亚胺甲基硫霉素＝MK-0787）（Recent    Advances    in    the    Chemistry    of    β-Lactam    Antibiotics，ed.by    G.I    Gregory，The    Royal    Society，London，249页（1981））。
常用的1-氧青霉烯-3-羧酸是非常不稳定的物质。因此要求（甚至在此类化合物中）制备稳定的衍生物，它的抗菌作用大大改进，并且能在水介质中存在足够长的时间使其完整地达到作用部位，以便杀死病原菌。
现已发现，式Ⅰ和Ⅱ的1-氧青霉烯-3-羧酸比早期公开的化合物稳定得多。借助UV光谱在生理条件下，即在37℃的PH为7.4的磷酸盐缓冲液中的精密测定表明，化合物Ⅲ的稳定性令人惊奇地依赖于其取代基R1、R2、R3、R4和R5。
Figure 881046892_IMG22
    水解（PH7.4，37℃）
半值期
（稳定性测定）
化合物（Ⅲ）
（a）Ra，Rb，Rc，Rdand
Re＝CH330小时
（b）Ra，Rb，Rc，and Rd＝CH3;
Re＝H 2小时
（c）Ra，Rband Rc＝CH3;
Rdand Re＝H 70分钟
（d）Raand Rb＝CH3;Rc，Rd
and Re＝H 50分钟
（e）Ra，Rb，Rc，Rdand Re＝H 几分钟
化合物Ⅲa与Ⅰ等同（R1、R2、R3、R4和R5＝CH3）。
通过这些测定，第一次证明了由碳键合的Rc、Rd和Re基团明显地使1-氧青霉烯-3-羧酸更加稳定。甚至单个基团Rc、Rd或Re＝H就会造成稳定性的急剧下降。
在早期的专利申请（例如Ep    18，305）中作为优选化合物介绍的化合物Ⅲe在几分钟内即发生水解，并且根本不能通过血液流不受损伤地转运到作用部位。由于快速水解，因而Ⅲe实际上没有抗菌活性，既使在体外也一样。当使用金黄色葡萄球菌DSM    1104时，施用250微克Ⅲe后，在琼脂扩散试验中观察到只有几毫米的抑制区。
此外已经发现，式Ⅰ和Ⅱ的化合物对金黄色葡萄球菌具有高活性。某些有代表性的化合物对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病菌以及抗性细菌也具有活性。因此，仅仅由于含有三个附加的甲基而不同于实际上没有抗菌活性的Ⅲe的化合物（Ⅰ）（R1和R2＝H;R3、R4和R5＝CH3），在施用200微克该化合物后，在琼脂扩散试验中产生下列抑制区直径：
金黄色葡萄球菌DSM1104    45毫米
金黄色葡萄球菌012484/77    47毫米
（对青霉素和头孢菌素有抗性）
大肠杆菌DSM    1103    41毫米
通过适当的取代能够显著地增加抗某些病菌的活性。例如，在仅施用10微克物质后，化合物（Ⅰ）（R1＝H;R2＝CH2OH;R3、R4和R5＝CH3）显示出下列抑制区直径：
金黄色葡萄球菌DSM    1104    30毫米
金黄色葡萄球菌012484/77    32毫米
大肠杆菌DSM    1103    30毫米
大肠杆菌W 3110 R6k
（TEM1）（形成β-内酰胺酶）29毫米
上述数据表明，由于本发明的化合物，即至今被认为是实际上没有抗菌活性并因此而认为是不重要的1-氧青霉烯-3-羧酸类，第一次显示为最具活性的抗菌剂之一。青霉素V（130微克）仅对金黄色葡萄球菌1104显示出较强的抑制作用（42毫米），而对大肠杆菌DSM1103显示最小的抑制作用（13毫米）。不抑制另外两种病菌。关于天然抗菌素硫霉素的抗菌活性的可对比数据可以在Journ.Amer.Chem.Soc.100，8004（1978）中有记载：当使用相似的病菌时，施用25微克物质后的抑制区直径为28～41毫米。
因此，本发明的目的是提供一种新型的、在兽医和人类医疗以及在无生命系统中使用的重要的抗菌素。这些抗菌素对许多革兰氏阳性、革兰氏阴性、对青霉素有抗性和对头孢菌素有抗性的细菌具有活性。这种高活性和高适用性的条件通过用三个由碳原子所键合的基团R3、R4和R5对Ⅰ和Ⅱ的环外的、烯丙基碳原子进行三取代而得到满足。从先有技术无法预料到本发明的1-氧青霉烯-3-羧酸会有如此优异的抗菌活性。此外，本发明提供了这些抗菌素和其非毒性的可药用的盐的制备方法;含有这些抗菌素的药物制剂;以及当需要抗菌作用时，使用这些抗菌素和制剂进行治疗的方法。
根据下列反应式可方便地制备本发明上述式Ⅰ和Ⅱ的化合物：
根据下列反应式可方便地制得化合物Ⅱ：
Figure 881046892_IMG24
其中，在两个反应式中，R1、R2、R3、R4和R5具有上述定义，R6代表容易脱除的保护基或掩蔽基，并且R6也可以是可药用的酯的分子部分。保护基R6通常是酰基如低级烷酰基、芳烷基羰基等，例如乙酰基、溴代叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基等，或三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基;保护基R6通常是取代的或未取代的烷基、芳烷基、链烯基或类似的基团，例如苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三甲氧基苄基、2-氧代丙基、2-氧代-2-苯基乙基、烯丙基、2-氰基乙基、2-三甲基甲硅烷氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、三甲基乙酰氧甲基、溴代叔丁基等。
R7通常是取代的或未取代的，支化的或未支化的烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或杂芳烷基，其中取代基表示低级烷基、酸基、氯、溴、硝基、低级烷氧基、氰基等，而杂芳基或杂芳烷基中的杂原子选自氧、氮和硫。特别典型的R7基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、甲苯基、苄基、三苯甲基、叔丁基、2-巯基苯并噻唑基等。
下面用文字更加详细地描述上述反应式。在约-70～0℃的低温下，将适当取代的氮杂环丁烷酮（1）或（7）与酰基卤（2）于约1或2当量的碱例如丁基锂、二异丙基胺基锂或双-（三甲基甲硅烷基氨基）锂的存在下反应约1小时，分别得到（3）或（8）。溶剂的同一性不是关键的，只要反应物可溶于其中并且在反应过程中它是惰性或基本上是惰性的就可以。在反应（1→3）或（7→8）中，比较方便的是使用四氢呋喃、二噁烷、甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺或这些溶剂与己烷的混合物。
反应（3→4）或（8→9）可以用任何已知的卤化方法进行。合适的卤化剂是氯、溴、碘、硫酰氯等。较好的卤化方法是，将（3）或（8）在惰性溶剂例如四氯化碳、甲苯或二氯甲烷中用1或2当量的氯进行处理。该反应通常在约-70～0℃的温度下进行0.5～2小时。
在反应（4→5）或（9→10）中，将（4）或（9）与约1或2当量的碱例如甲醇钠、叔丁醇钾、酚钠、硫酚钠、1，8-重氮-双环〔5、4、0〕-7-+-碳烯，在合适的惰性溶剂例如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行反应，分别得到（5）或（10）。典型的反应时间约为30分钟～2小时，而典型的反应温度约为-70℃～室温。
在直接环化反应（3→5）或（8→10）中，将（3）或（8）的1-3当量的汞（Ⅱ）盐，例如氯化汞，在合适的惰性溶剂例如甘醇二甲醚、二噁烷或四氢呋喃中进行反应，分别得到（5）或（10）。通常也可使用两种或多种汞（Ⅱ）盐的混合物，例如氧化汞（Ⅱ）和氯化汞（Ⅱ）的1∶1混合物。典型的反应温度为60～100℃，而典型的反应时间为2～20小时。
通过熟知的方法可脱除保护基（5→6）或（10→11），如催化氢化、水解、还原、亲核取代、溶剂分解等。在压力为1～50大气压的氢气存在下，适于脱除保护基的氢化催化剂是铂金属及其氧化物、阮内镍、钯/炭等;用于氢化的合适的溶剂是甲醇、乙醇、乙酸乙酯/H2O、乙醇/H2O等。氢化通常在0～5℃的温度下进行5分钟～2小时，并且可在弱碱例如碳酸氢钠的存在下进行。在水解脱除保护基时，将1当量的碱例如稀氢氧化钠水溶液等加入（5）或（10）于合适溶剂例如四氢呋喃或四氢呋喃/H2O中的溶液中。该反应通常进行5～60分钟，反应温度为-30～0℃。在还原降解保护基时，将1～3当量的还原剂例如锌粉等加入（5）或（10）于合适溶剂例如乙酸/水中的溶液中。该反应通常进行30分钟～2小时，反应温度为-30℃～室温。在通过亲核取代降解保护基时，将（5）或（10）与亲核试剂例如氟化四丁基铵等在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行反应。该反应通常进行30分钟～2小时，反应温度为-30℃～室温。在通过溶剂分解降解保护基时，将1或2当量的路易斯酸例如三氯化铝，接着将进行溶剂分解用的溶剂例如水，加入（5）或（10）于合适溶剂例如四氢呋喃中的溶液中。该反应通常进行30分钟～2小时，反应温度为0℃～室温。
一些三取代的乙酰氯（2）是可以买到的，例如三甲基乙酰氯或3-氯-2，2-二甲基丙酰氯。或者是文献中已知的，例如2-甲基-2-苯基丙酰氯（Helv.Chim.Acta    54，870（1971）;J.Org.Chem.39，3268（1974））或3-乙酸基三甲基乙酰氯（Bull.Chem.Soc.France    31，125（1904）;J.Org.Chem.24，1228（1959），或者通过类似已知物的类似制备方法来制备，例如用合成苯基衍生物的方法制备2-甲基-2-噻吩基丙酰氯。
已经令人惊奇地发现，由于α-碳原子被由碳原子所键合的R3、R4和R5基团三取代，式（3）或（8）和（4）或（9）的化合物仅仅以酮的形式存在，这可由下列事实看到：NMR在11.6PPm不存在烯醇共振（Tetra-hedron 38，（16），2489-2504（1982），2490页）而在二氯甲烷中所显示的红外光谱在1720Cm-1有酮羰基吸收带以及在～1755Cm-1有饱和羧酸酯吸收带。酮结构也可由缺乏反应性而表现出来：这样，当于二氯甲烷中的这些化合物加到滤纸上并用氯化铁（Ⅲ）水溶液喷雾时，不会产生紫色显色。当用重氮甲烷在乙醚中的溶液处理时，式（3）或（8）和（4）或（9）的酮都不会转变为烯醇醚。所有这些发现与以前公开的没有本发明所述的三取代的中间体不一致，以前公开的中间体仅仅或主要以烯醇的形式存在（例如欧洲专利0，018，305 A 1，3页; Tetrahedron    38，（16），2490（1982）;J.C.S.Chem.Comm.1977，720和J.C.S.Chem.Comm.1977，905）。
这表明以前未曾制备过式（3）或（8）和（4）或（9）的化合物，并且未曾进一步反应过。由于最终产物Ⅰ和Ⅱ只能经酮中间体制备，所以它也表明了Ⅰ和Ⅱ是新化合物。虽然在2-位上含有支链脂肪基的1-氧青霉烯-3-羧酸在以前的专利申请（例如欧洲专利0，018，305    A1）中提到过，但这些不可能是本发明的化合物Ⅰ或Ⅱ，因为它们是由烯醇制备的。
当使用具有4R构型的式（1）或（7）的手性氮杂环丁烷-2-酮时，如果合适，按照所述的反应式（1→6）或（7→11），则分别得到同样具有5R构型的1-氧青霉-2-烯-3-羧酸（Ⅰ）和（Ⅱ）。
合成化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的一个变式可以是在酮阶段（3）或（8）时修改R3、R4和/或R5基团。例如，R3＝烷基-Cl基团可以用亲核试剂例如叠氮化四烷基铵转变为R3＝烷基-N3基团。适于该说明性反应的典型的溶剂是DMF，典型的反应温度是0～80℃，并且该反应通常进行2～48小时。
合成化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的一个有利的变式可以是在（5→6）或（10→11）步骤中脱除一些保护基，例如，在脱除保护基R6的同时，也可脱除被护的羟烷基基团R1和R2，而且也可脱除被护的羟烷基或保护的氨基烷基基团R3、R4和/或R5。
原料（1）的合成方法叙述如下。通过下列路线采用已知的方法由式（12）的4-酸基氮杂环丁烷-2-酮或由式（13）的磺酰基氮杂环丁烷-2-酮可制得（1）：
Figure 881046892_IMG25
其中R1、R2、R7和R6具有上述定义，而R8表示烷基或芳基，例如甲基或苯基。R9通常为烷基或芳基，例如甲基或苯基，或者为羟烷基或羟芳烷基，例如2-羟基乙基、2-羟基异丙基、2-羟基-1-苯乙基或2-羟基-1-叔丁基等。
在反应（12→15）或（13→15）中，（12）或（13）分别与1-1.5当量的硫醇（14）在碱（例如1，8-重氮-双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯或氢氧化钠溶液等）的存在下，于合适的溶剂（例如四氢呋喃、四氢呋喃/H2O或异丙醇/H2O）中反应生成（15）。该反应温度通常为-30℃～室温，而反应过程通常为约30分钟～4小时。
在反应（15→1）中，（15）与合适的溴乙酸酯（16）在强碱（例如丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂或二（三甲基甲硅烷基氨基）锂等的存在下，于惰性溶剂（例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂与己烷的混合物中反应生成（1）。典型的反应温度约为-70～0℃，而典型的反应时间为30分钟～2小时。
化合物（12）可以根据“Ann.Chem.1974，539”，由氯磺酰基异氰酸酯和乙烯基酯制备，但是由青霉素所进行的合成也是已知的（例如由G.I.Gregory编辑的Recent    Advances    in    the    Chemistvy    of    β-Lactam    Antibiotics，The    Royal    Society    of    Chemistry，London，330-348页（1981）。化合物（13）可以根据“Ann.Chem.1974，539”或根据“Journ.Amer.Chem.Soc.102，2039（1980）”或由G.I.Gregory编辑的Recent    Adv.in    the    Chem.of    β-Lactam    Antibiotics，The    Royal    Society    of    Chemistry，London，368-378页（1981）由（12）制备，但是由青霉素制备（13）的方法也是已知的（例如Tetrahedron    Lett.22，4141-4144（1981））。
当使用具有4R构型的手性氮杂环丁烷酮（12）或（13）时，得到了具有同样的4R构型的化合物（1）。
不饱和的原料（7）的合成叙述如下。根据下列反应式可方便地制备（7）：
其中R1、R2、R6和R7具有上述定义，R10表示氢、烷基或芳基，例如甲基或苯基，而R11表示可容易引进的掩蔽基，例如烷基、芳基、芳烷基、酰基或三烷基甲硅烷基。R11通常为苄基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。然而，掩蔽基的同一性不是特别关键的，因为它无需照这样脱除，而是在后面的反应步骤，即在卤化（8→9）或用汞（Ⅱ）盐进行环化（8→10）过程中，作为被消去分子的一部分而消失了。
在反应（17→19）中，将1～1.2当量的强碱例如二异丙基氨基锂等加入（17）于惰性溶剂例如四氢呋喃或四氢呋喃/己烷等中的溶液中，该混合物随后与酮（18）反应生成（19）。该反应温度通常为-70～0℃，反应时间通常为30分钟～2小时。
在脱水步骤（19→20）中，将1～1.5当量的酰氯例如亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或乙酰氯等以及1～5当量的碱例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶等加入（19）于惰性溶剂例如四氢呋喃中的溶液中，该酯中间体接着与强碱例如叔丁醇钾或1，8-重氮-双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯等在惰性溶剂例如四氢呋喃中反应。在两个反应阶段即在酯化和在消除反应中的反应温度通常为-30～+50℃。该酯化的反应期间为2～48小时，取决于所用碱的碱度。消除反应时间为约30分钟～2小时。通过借助催化剂例如对甲苯磺酸或对甲苯磺酰氯在水分离器上加热（19）于惰性溶剂例如甲苯等中的溶液，更容易进行脱水步骤。该反应通常为在甲苯的回流温度下进行2-10小时。
在硫醚的开环步骤（20→21）中，将（20）在酸溶剂例如乙酸/H2O等中加热。该反应通常在约110℃的回流温度下进行30分钟～2小时。
掩蔽基R11通过下列方法（21→22）引入，将（21）与1-1.3当量的合适的容易引入的烷基化或酰基化试剂例如苄基氯、苄基溴、乙酰氯、苯甲酰氯、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，在碱例如叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑等的存在下，于惰性溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺等中进行反应。该反应温度通常为约-30℃～室温。
氧化步骤（20→23）通过将（20）与已知的并可用于磺化氧化的氧化剂例如高锰酸钾、过氧化氢、间氯过苯甲酸等反应进行。通常，将（20）于惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿或丙酮中的溶液与2～2.5当量的氧化剂例如间氯过苯甲酸反应生成（23）。该反应温度通常为-30℃～室温，而反应时间通常为30分钟～2小时。
在砜的开环步骤（23→24）中，将（23）在酸溶剂例如乙酸/H2O等中加热。该反应通常在约110℃的反应温度下进行30分钟～20小时。
然后将式（24）的化合物与硫醇（14）在碱例如氢氧化钠溶液和1，8-重氮-双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯等的存在下进行反应生成（22）。该反应条件与反应步骤（12→15）的那些反应条件一致。
借助强碱例如丁基锂、二异丙基氨基锂或二（三甲基甲硅烷基氨基）锂，将式（22）的化合物与式（16）的溴乙酸酯反应生成（7）。该反应条件与反应步骤（15→1）的那些反应条件一致。
化合物（17）是容易通过在由G.I.Gregory编辑的Recent    Adv.in    the    Chem.of    β-Lactam    Antibiotics    The    Royal    Society    of    Chemistry，London，368～378页（1981）或Tet.Lett.22，4141-4144（1981）中所给的方法得到的。当使用具有7R构型的手性原料（17）时，在转变（17→7）的过程中得到具有同样4R构型的手性化合物（7）。
在本发明的总的描述中，R1和R2基团最好选自：氢、烷基、具有至多6个碳原子的保护或未保护的羟烷基或保护或未保护的二羟基烷基。R3、R4和R5最好选自取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、烷基环烯基、环烷基烷基、链烯基环烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基芳链烯基、芳炔基、羧基或氰基（其中所述烷基、链烯基或炔基分子部分含有1～6个碳原子，环烷基或环烯基分子部分含有3～6个碳原子，芳基分子部分含有6～10个碳原子），杂芳基、杂芳烷基、杂芳链烯基、杂芳炔基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环基炔基或烷基杂环基（其中所述烷基、链烯基或炔基分子部分含有1～6个碳原子，杂芳或杂环分子部分是单环或双环并含有3-10个环原子，环原子的一个或多个选自氮、硫和氮），其中上述基团的取代基可以是：保护或未保护的羟基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、脒基烷氧基、烷氧基、酸基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸基、硫代氨基甲酰基、硫代氨基甲酸基、烷基氨基甲酸基、烷基硫代氨基甲酸基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、氨基烷硫基、脒基烷硫基、酰硫基、芳硫基、烷基杂芳硫基、羟基烷基杂芳硫基、杂环硫基、氨基甲酰硫基、烷基氨基甲酰硫基、硫代氨基甲酰硫基或烷基硫代氨基甲酰硫基，保护或未保护的氨基或单烷基氨基、二烷基氨基、氧代，保护或未保护的肟基或烷基氨基、四烷基铵、环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、杂环氨基、酰氨基、脒基、烷基脒基、胍基、烷基胍基、氨基甲酰氨基、烷基氨基甲酰氨基、硫代氨基甲酰氨基、烷基硫代氨基甲酰氨基、硝基、氯、溴、氟、碘、叠氮基、氰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酸基、烷基磺酸基或保护或未保护的磺基、Sulphoxy或羧基，其中这些取代基彼此独立地出现一次或几次，并且其烷基分子部分含有1-6个碳原子，而其芳基分子部分含有6-10个碳原子，其中杂芳或杂环分子部分是单环或双环并含有3～10个环原子，一个或多个环原子选自氧、硫和氮。
特别好的这类化合物是其中R1和R2彼此独立地表示氢、烷基、具有至多6个碳原子的保护或未保护的羟烷基或保护或未保护的二羟基烷基，R3和R4表示甲基，而R5选自下列基团：
Figure 881046892_IMG29
用作保护基的较好的酯是，其中R6表示苄基、对硝基苄基、甲基、叔丁基、二苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三氯乙基;或R6表示可药用的酯分子部分，例如三甲基乙酸基甲基、烯丙基、甲代烯丙基、2-氧代乙基、2-氧代丙基、（2-甲硫基）乙基或3-丁烯-1-基。
R1和R2表示的保护的羟烷基和二羟基烷基中所用的较好的保护基是苄基、对硝基苄基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亚苄基和氧代亚甲基（OxOmethylene），
R3、R4和R5表示的保护的取代基中所用的较好的保护基与上述那些相同。
本发明的产物（Ⅰ）和（Ⅱ）与无机或有机碱形成大量的可药用的盐。例如包括，由碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐所得的金属盐，由伯、仲、叔胺如单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、低级链烷醇胺、二（低级链烷醇胺）、低级亚烷基二胺、N，N-二芳烷基（低级）亚烷基二胺、芳烷基胺、氨基（取代的低级链烷醇）、N，N-二（低级烷氨基）（取代的低级链烷醇）、氨基-、多氨基-和胍基-（取代的低级链烷酸）和含氮杂环胺所得的盐。这些盐的实例是那些由氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钙、三甲胺、三乙胺、哌啶、吗啉、奎宁、赖氨酸、鱼精蛋白、精氨酸、普鲁卡因、乙醇胺、吗啡、苄基胺、亚乙基二胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙醇胺、哌嗪、二甲基氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、茶碱、N-甲基葡糖胺等所得的盐。
本发明还涉及由在某些Ⅰ和Ⅱ的R3、R4和R5侧链上的氨基所成的盐。由有机和无机酸例如HCl、HBr、柠檬酸、酒石酸等可制得这种类型的可药用的酸加成盐。
这些盐可以是单盐例如单钠盐（它是通过将1当量氢氧化钠与1当量产物（Ⅰ）和（Ⅱ）反应而得到的）或混合的二盐。这些盐可以通过将1当量带有二价阳离子的碱例如氢氧化钙与1当量产物（Ⅰ）和（Ⅱ）反应而得到。本发明的这些盐是可药用的非毒性的衍生物，它可以在合适的药物剂量单位形式中用作活性组分。它们也可与其它药物组合形成具有广谱活性的制剂。
本发明新的稳定的1-氧青霉-2-烯羧酸是有价值的抗菌物质，它对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有活性。该游离酸，特别是其盐，例如胺盐和金属盐，尤其是碱金属盐和碱土金属盐，是有效的杀菌剂，并可用来从牙科或医用装置清除敏感的病原体，清除微生物和用于人类和动物的治疗。对于后一目的，要使用与无机和有机碱所成的可药用的盐，这些盐是已知的，而且在青霉素和头孢菌素的给药过程中使用过的。例如，碱金属盐和碱土金属盐，以及伯、仲和叔胺盐可用于这个目的。这些盐可以与可药用的液体及固体赋形剂一起使用以制成合适剂量单位形式，例如丸剂、片剂、胶囊、栓剂、糖浆剂、酏剂等，它们可通过已知的方法制备。
该新的化合物对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌是有价值的抗菌素，并因此用于人类和牲畜的治疗。本发明的化合物可以用作治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌例如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、枯草杆菌、伤害沙门氏菌、假单胞菌属和变形杆菌引起的感染的抗菌药物。
本发明的抗菌剂还可用作动物饲料、保存食物或食品的添加剂以及作为消毒剂。例如，它们可以用0.1～100PPm浓度的抗菌素水溶液制剂以消灭和抑制内科和牙科设备上的有害细菌的生长，并可作为工业应用上的抗菌素，例如在水基涂料和造纸厂的软水中，或用于抑制有害细菌的生长。
本发明的产物可单独使用或在大量的药物制剂中的任一种中作为活性组分配合使用。这些抗菌素及其相应的盐可以胶囊的形式或以片剂、粉剂或液体溶液的形式或以悬浮液或酏剂的形式使用。它们可以口服、静脉或肌肉给药。
这些制剂最好以适于通过胃肠道吸收的形式给药。用于口服给药的片剂和胶囊可以剂量单位形式，并且可包含常用的药物赋形剂，例如粘合剂如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮，填料如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸，润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅，崩解剂如甘薯淀粉或可接受的湿润剂如月桂基硫酸钠。片剂可以用熟知的方法包衣。口服液体制剂可以水或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂、酏剂等形式，或者可以干产品形式存在，例如在使用前用水或其它合适的赋形剂配制。这种类型的液体制剂包含已知的添加剂，例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶，或氢化食用油如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇;防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。栓剂包含已知的栓剂基质，例如可可奶油或其它甘油酯。
用于注射的制剂可以剂量单位形式在安瓿瓶中或在含有几个剂量以及所加的防腐剂的容器中。该制剂可以是在油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液，并且它们可含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，该活性化合物可以是粉末形式，使用前用合适的赋 形剂例如无菌的无热原水配制。
该制剂也可以用于通过鼻和咽喉或支气管组织的粘液膜吸收的合适的形式，并且比较方便的是以粉末或液体喷雾剂或吸入剂、吸引甜剂的形式，作为咽喉涂布剂等使用。对于眼和耳用药时，该制剂可以液体或半固体制剂的个体胶囊形式，或者它们可用作滴剂等。局部用药可存在于或用疏水或亲水的载体中配制成软膏、乳油、洗剂、涂布剂、粉末等形式。
除赋形剂以外，本发明的制剂可含有另一种组分例如稳定剂、粘合剂、抗氧剂、防腐剂、润滑剂、悬浮剂、稠度控制剂或矫味剂等。此外，该制剂可含有其它活性组分以便得到广谱的抗菌活性。
对于兽医药，可以配制成例如，在长效或快速释放载体中的乳房内制剂。
给药的剂量主要取决于待治疗主体的状况和宿主的重量，并且取决于给药的方法和次数。肠胃外途径最好是用于全身感染，而口服途径是对于肠感染。一般，在每天一次或多次给药的情况下，一个日口服剂量含有约15～600毫克活性化合物/千克主体体重。对于成人，较好的日剂量是约40～120毫克活性化合物/千克体重。
本发明的制剂可以各种单位剂量形式给药，例如以可口服给药的固体或液体剂量形式。在固体或液体形式中，该制剂可含有0.1～99%活性物质/单位剂量。较好的范围是约10～60%。该制剂一般含有15～约1500毫克的活性组分，但一般最好是使用约250～1000毫克的剂量。在肠胃外给药的情况下，单位剂量是在无菌水溶液中或在可溶性粉末形式下的纯化合物，它们均可溶解。
下列实施例说明本发明的产物、方法、制剂和治疗方法。
实施例1
2-叔丁基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，对硝基苄基酯及基钠盐的制备
R＝H，CH2C6H4NO2，Na
Figure 881046892_IMG31
A1步：叔丁基硫代氮杂环丁烷-2-酮
将13.13克1，8-重氮-二环〔5，4，0〕-7-十一碳烯（DBU）用35分钟滴加到9.689克（75毫摩尔）4-乙酸基氮杂环丁烷-2-酮和7.76克（86毫摩尔）叔丁基硫醇于75毫升无水四氢呋喃中的搅拌着-3℃的溶液中，滴加速度应使该反应温度不超过-1.5℃。该混合物在0℃下贮存过夜，然后在室温下再搅拌1 1/2 小时。该混合物用500毫升二氯甲烷稀释，并用100毫升饱和氯化钠水溶液、100毫升2N盐酸和另外的100毫升氯化钠溶液洗涤，该有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到固体残余物，将其用甲苯∶乙酸乙酯2∶1在300克硅胶上层析。用二氯甲烷/己烷重结晶该层析的产物后，得到6.5克熔点为119～121℃的纯的标题化合物。红外光谱（二氯甲烷溶液）：
3410，2955，2905，2865，1770，1460，1410，1370，1340，1160，970，925cm-1。
由4-苯甲酸基氮杂环丁烷-2-酮制备叔丁基硫代氮杂环丁烷-2-酮的另一种方法
将41.25毫升（82.5毫摩尔）的2N NaOH水溶液滴加到9.3毫升（82.5毫摩尔）叔丁基硫醇于37.5毫升乙腈中的0℃的溶液中。然后用25分钟滴加14.32克（75毫摩尔）4-苯甲酸基氮杂环丁烷-2-酮于56毫升乙腈中（温热！）的溶液，滴加速度应使该反应温度不超过0℃。在滴加过程中作为中间体所生成的沉淀物在0℃下通过进一步搅拌完全溶解。然后该混合物在0℃下放置过夜，用甲苯∶乙酸乙酯（1∶1）在硅胶进行薄层层析，表明原料不再存在。将500毫升二氯甲烷加入该黄色的反应溶液，分离出水相，然后再用100毫升二氯甲烷萃取。合并的萃取液顺序（每次100毫升）用1N HCl溶液洗涤一次，NaHCO3溶液洗涤二次，稀NaCl溶液洗涤一次。有机相用MgSO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到11.8克（99%）黄色结晶残余物。在90℃→0℃下用160毫升二丁醚重结晶，得到10.3克（86%）熔点为119～120℃的纯标题化合物。
B步：（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）乙酸对硝基苄酯
Figure 881046892_IMG33
将二（三甲基甲硅烷基氨基）锂于四氢呋喃中的14.4毫升的1N溶液滴加到1.91克（12毫摩尔）叔丁基硫代氮杂环丁烷-2-酮于6毫升干N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中的搅拌着的-70℃的溶液中，接着向该混合物中滴加4.93克（18毫摩尔）溴乙酸对硝基苄酯于6毫升DMF中的溶液，然后该混合物在-30℃下再搅拌30分钟。该反应混合物用100毫升甲苯稀释并用三份的50毫升水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到4.3克固体粗产物，将其用甲苯∶乙酸乙酯（4∶1）在120克硅胶上层析。该纯产物（2.6克）用100毫升干燥异丙醇重结晶。产率2.09克，熔点82.5～84℃。红外光谱（二氯甲烷溶液）：
2955，1770，1755，1610，1530，1390，1375，1365，1345，1180，1110，945，915，855，845cm-1.
C步：2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯
将二（三甲基甲硅烷基氨基）锂于THF中的6毫升新制备的1M溶液滴加到1059毫克（3毫摩尔）（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）乙酸对硝基苄酯于7毫升干燥四氢呋喃中的-70℃的溶液中，接着在-70℃下滴加382毫克三甲基乙酰氯于1毫升THF中的溶液，然后该反应混合物在此温度下搅拌30分钟。该混合物用200毫升甲苯稀释并加少量的乙酸水溶液。有机相用100毫升2N的盐酸水溶液洗涤并用饱和氯化钠溶液（100毫升）洗涤二次，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得到暗红色油。用甲苯∶乙酸乙酯（9∶1）在40克硅胶上纯化该粗产物，得到795毫克非结晶的固体。红外光谱（二氯甲烷溶液）：
2970，1770，1760，1715，1610，1530，1370，1350，1315，1180，995，845cm-1.
D1步：2-（4-氯-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯
Figure 881046892_IMG35
将439毫克（1.0毫摩尔）2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯于20毫升干燥二氯甲烷中的溶液冷至-50℃，于其中加入166毫克氯于1.6毫升四氯化碳中的溶液。该混合物在-50℃下搅拌30分钟后，真空蒸发溶剂，并用二氯甲烷/己烷重结晶该残余物，得到348毫克结晶固体的产物，为标题化合物的非对映体的6∶4混合物。
熔点96～100.5℃，分解。1H-NMR（CD3CN）：
δ＝1.04（s，-5.4H，t-butyl I），1.21（s，-3.6H，t-butylII），3.05-3.86（m，1H，3′-H），5.29（s，2H，-O-CH2-Ar），5.52（s，-0.6H，2-H，I），5.71（s，-0.4，2-H，II），5.84（dd，J＝2Hz，J＝4Hz-0.6 H 4′-H，I），5.98（dd，J＝2Hz，J＝4Hz，-0.4H，4′-H，II），7.51（d，J＝9Hz，-0.8H，Ar-H，II），7.55（d，J＝9Hz，-1.2H，Ar-H，I），8.19（d，J＝9Hz，2H，Ar-H，I and II）.
D2步：3-叔丁基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯
Figure 881046892_IMG36
将2-（4-氯-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯（348毫克，0.91毫摩尔）的非对映体的混合物溶于干燥THF（10毫升）中，在0℃下加入叔丁醇钾于叔丁醇中的0.91毫升新制备的1M溶液，该反应混合物在0℃下搅拌15分钟。该混合物用150毫升苯稀释，各自用50毫升PH＝7的0.5M磷酸盐缓冲液洗涤三次，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得到浅黄色固体，将其用苯∶乙酸乙酯（97∶3）在9克硅胶上层析，得到237克产物。用二氯甲烷/己烷重结晶，得到200毫克熔点为142～144℃的浅黄色晶体。
1H-NMR（CD3CN）：δ＝1.29（s，9H，叔丁基 3.40（dd，J＝17Hz，J＝1Hz，1H，6-H trans），3.79（dd，J＝17Hz，J＝2.5Hz，1H，6-H cis），5.16（d，J＝14Hz，1H，-O-CH2-Ar），5.42（d，J＝14Hz，1H，-O-CH2-Ar），5.85（dd，J＝2.5Hz，J＝1Hz，1H，5-H），7.61（d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H），8.17（d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H）.红外光谱（二氯甲烷溶液）2955，1804，1715，1610，1585，1525，1350，1315，1200，1165，1145，1120，1080，1040，1025，1015，885，855，840cm-1.UV光谱（二噁烷溶液）：λmax＝277nm（ε＝15340）.
E步：3-叔丁基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3，2，0〕-庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG37
在氢气氛下，将17.3毫克（50微摩尔）3-叔丁基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯于1毫升乙酸乙酯中的溶液通过隔膜塞注射到包括30毫克钯/炭（10%）、2毫升乙酸乙酯和4.7毫克（56微摩尔）碳酸氢钠于1毫升水中的溶液的冷至0℃的混合物中，将该混合物进行氢化。在20分钟内消耗了5.4毫升氢气，比理论所需量（4.6毫升）多一些。冷却下过滤该多相混合物，该冷却（0℃）的滤液各用3毫升乙酸乙酯洗涤二次。该水溶液立即在高真空中冷冻干燥，得到8.8毫克白色固体。UV（H2O）：λ最大＝269nm（ε＝5800）360MHz-1H-NMR spectrum in D2O：δ＝1.23（s，9H，tert-butyl），3.43（dd，J＝18Hz，J＝1Hz，1H，6-H trans），3.72（dd，J＝18Hz，J＝2.5Hz，1H，6-H cis），5.82（s，1H，5-H）.
实施例2
2-叔丁基-6-甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，对硝基苄酯及其钠盐的制备
Figure 881046892_IMG38
R＝H，Na，
p-NBz
通过实施例1所述的方法，使用同样的反应条件，由4-乙酸基-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮开始经过A1、B和C步骤，得到2-（4-叔丁基硫代-3-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯，为非晶形固体。
Figure 881046892_IMG39
红外光谱（CH2Cl2溶液）：2955，1765，1760，1720，1610，1525，1460，1380，1365，1350，1315，1205，1180，1120，1050，855，840cm-1.UV谱（乙醇） λmax＝264nm（ε＝10160）.
D1步：2-（4-氯-3-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯
通过实施例1中所述的方法，使用同样的反应条件，由2-（4-叔丁基硫代-3-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯开始，得到D1步标题化合物，为非晶形固体（两个非对映体的混合物）。
NMR谱（CD3CN）：δ＝1.19，1.21和1.32（3个单峰12H），3.59-3.98（m，1H），5.30（s，2H），5.50（s，-0.25H），5.70（s，-0.75H），5.94（d，J＝5Hz，-0.25H），6.09（d，J＝5Hz，-0.75H），7.43-7.64（m，2Hz）8.17（d，J＝9Hz，2H）.
D2步：2-叔丁基-6-甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯（3-叔丁基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯）
Figure 881046892_IMG41
通过实施例1中所述的方法，使用同样的反应条件，由2-（4-氯-3-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯开始，得到标题化合物，为非晶形的固体（顺/反异构体的混合物。
红外光谱（CH2Cl2溶液）：2965，1800，1715，1585，1525，1345，1310，1165，1140，1085，1025，1015，935，850cm-1.
UV谱（二噁烷溶液）：λmax＝277nm（ε＝15200）.
E步：3-叔丁基-6-甲基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸钠盐
通过实施例1中所述的方法，使用同样的反应条件，由3-叔丁基-6-甲基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯开始，得到标题化合物，为白色固体（冻干体）。
UV光谱 H2O：λmax＝260nm（ε＝5800）.1H-NMR-spectrum in D2O：1.24 and 1.27（2s，9H），1.38（d，J＝7.5Hz），3.67（q，J＝7.5Hz），-0.5H，trans），3.96（dq，J＝7.5Hz，J＝3Hz，-0.5H，cis），5.55（s，-0.5H，trans），5.80（d，J＝3Hz，-0.5Hz，cis）.
实施例3
2-叔丁基-6，6-二甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，对硝基苄基酯及其钠盐的制备
R＝H，Na，
pNBz
通过实施例1中所述的方法，使用同样的反应条件，由4-乙酸基-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮开始，经过A1、B和C步，得到2-（4-叔丁基硫代-3，3-二甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯，
结晶固体（二种非对映体的混合物），熔点87.5～90.5℃（二氯甲烷/己烷）。红外光谱（二氯甲烷溶液）：2955，2865，1765，1755，1715，1610，1525，1460，1390，1370，1350，1315，1185，1135，1105，995，850cm-1.
UV光谱（乙醇溶液）：λmax＝264.5nm（ε＝10930）.
D步：3-叔丁基-6，6-二甲基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯
Figure 881046892_IMG45
将930毫克（2.0毫摩尔）2-（4-叔丁基硫代）-3，3-二甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯于460毫升干燥二甲氧基乙烷中的溶液，与1046毫克（5.0毫摩尔）黄色氧化汞（Ⅱ）和1358毫克（5.0毫摩尔）氯化汞（Ⅱ）一起强烈搅拌，并将该混合物回流3小时。冷却后，通过硅藻土过滤该浅黄色溶液并浓缩至其体积的约十分之一。该混合物用500毫升苯稀释并在0℃下放置2天，然后过滤出所产生的无色沉淀物，所得的清彻溶液用250毫升饱和氯化钠溶液、250毫升PH＝7的0.5M的磷酸盐缓冲液和250毫升饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，将该溶液浓缩至50毫升并在0℃下放置，过滤出再沉淀的少量沉淀物，真空脱除溶剂，得到黄色的微浊油状物。用苯∶乙酸乙酯（7∶1）在25克Florisil上层析该粗产物，得到560毫克纯标题化合物。用二氯甲烷/己烷重结晶后，熔点为119～120.5℃。
红外光谱（二氯甲烷溶液）：2935，2870，1797，1715，1610，1585，1525，1460，1350，1315，1155，1140，1085，1010，850cm-1，UV光谱（二噁烷溶液）：λmax＝278nm（ε＝14980）.质谱（20eV，80℃）：374M+.
对该物质进行了X-射线结构分析并确证了其结构。
E步：3-叔丁基-6，6-二-甲基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG46
通过实施例1中所述的方法，用同样的反应条件，由3-叔丁基-6，6-二甲基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯开始，得到标题化合物，为浅黄色固体（冻干体）。
UV光谱（H2O溶液）：λmax＝261nm。
NMR谱（D2O）：1.23（s，9H），1.26（s，3H），1.39（s，3H），5.50（s，1H）。
实施例4
2-（2-氯-1，1-二甲基乙基）-6，6-二甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，对硝基苄基酯及其钠盐的制备
Figure 881046892_IMG47
R＝H，Na，
pNBz
通过实施例3中所述的方法，采用同样的反应条件，由4-乙酸基-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮开始，并用C步骤中的氯代三甲基乙酰氯经过A1、B、C和D步，得到下式的化合物，为非晶形固体。
Figure 881046892_IMG48
红外光谱（二氯甲烷）：2930，2875，1803，1710，1590，1525，1460，1370，1350，1315，1255，1160，1130，1115，1090，1010，990，920，850cm-1.
E步：3-（2-氯-1，1-二甲基乙基）-6，6-二甲基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG49
通过实施例3中所述的方法，由合适的对硝基苄基酯开始，得到标题的化合物，产率60%，冷冻干燥后为非晶形无色固体。
NMR谱D2O：δ＝1.27，1.30，1.33 and 1.39（4s，12H），3.74（d，J＝10Hz，1H），4.05（d，J＝10Hz，1H），5.52（s，1H）.UV光谱H2O：λmax＝265nm（ε＝5800）.
实施例5
6，6-二甲基-3-（1-甲基-1-苯乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其钠盐及其对硝基苄酯的制备
Figure 881046892_IMG50
R＝H，Na，
pNBz
通过实施例1中所述的方法，由2-（4-叔丁基硫代-3，3-二甲基-2-氧代氮杂环丁基）乙酸对硝基苄酯和2-甲基-2-苯基丙酰氯开始，经过C、D1和D2步，得到标题化合物（对硝基苄酯），为非晶形微黄色固体。红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，2875，1800，1720，1600，1525，1350，1320，1145，1085，1075Cm-1。
E步：6，6-二甲基-3-（1-甲基-1-苯乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG51
通过实施例1中所述的方法，由合适的对硝基苄基酯开始，得到标题化合物，产率50%，冷冻干燥后为无色固体。
UV谱（H2O）：λmax＝263nm（ε＝5600）.
实施例6
6，6-二甲基-3-（1，1-二苯乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其钠盐及其对硝基苄基酯的制备
Figure 881046892_IMG52
R＝H，Na，
pNBz
通过实施例1中所述的方法，由2-（4-叔丁基硫代）-3，3-二甲基-2-氧代氮杂环丁基）乙酸对硝基苄酯和2，2-二苯基丙酰氯开始，经过C、D1和D2步，得到标题化合物（对硝基苄酯），为无色固体。
红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，2875，1805，1725，1600，1525，1350，1315，1150，1085，1075cm-1
E步：6，6-二甲基-3-（1，1-二苯基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
通过实施例1中所述的方法，由合适的对硝基苄酯开始，得到标题化合物，产率63%，冷冻干燥后为无色固体。
UV谱（H2O）：λmax＝265nm（ε＝6000）。
实施例7
6，6-二甲基-3-〔1-甲基-1-（2-噻吩基）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其钠盐及其对硝基苄酯的制备
Figure 881046892_IMG54
R＝H，Na
pNBz
通过实施例1中所述的方法，由2-（4-叔丁基硫代-3，3-二甲基-2-氧代氮杂环丁基）乙酸对硝基苄酯和2-甲基-2-噻吩基丙酰氯开始，经过C、D1和D2步，得到标题化合物（对硝基苄酯），为微黄色固体。
红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，1795，1715，1590，1520，1350，1310，1140，1080Cm-1。
E步：6，6-二甲基-3-〔1-甲基-1-（2-噻吩基）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG55
通过实施例1中所述的方法，由合适的对硝基苄酯开始，得到标题化合物，产率70%，为无色非晶形的固体（冻干体）。
UV谱（H2O）：λmax＝270nm（ε＝6500）。
实施例8
3-（2-氨基-1，1-二甲基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸的制备
C步：2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-5-氯-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯
将双（三甲基甲硅烷基氨基）锂于THF中的6毫升1M溶液缓慢滴加到1.06克（3毫摩尔）2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）乙酸对硝基苄酯和410微升（3.17毫摩尔）氯代三甲基乙酰氯于38毫升无水四氢呋喃中在70℃搅拌着的溶液中，然后将该混合物在-70℃下再搅拌30分钟。该反应混合物用250毫升甲苯稀释，并于其中加入10毫升2NHCl水溶液和100毫升饱和NaCl溶液。分离以后，有机相再用100毫升饱和NaCl溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上真空脱除溶剂。非晶形残余物用甲苯∶乙酸乙酯（19∶1）在46克硅胶上进行层析，得到980毫克非晶形标题化合物。红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，1770，1760，1725，1615，1530，1465，1370，1250，1215，1190，1110，1040，1000，847Cm-1。
R3基团的转化;5-叠氮基-2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯
将236毫克（0.5毫摩尔）2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-5-氯-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯和200毫克（1.04毫摩尔）三通B酸于0.3毫升DMF中的混合物在室温下搅拌20小时，然后用甲苯稀释，并用水洗涤2次。该水相用少量甲苯萃取，合并的有机相用MgSO4干燥。过滤并真空蒸发该残余物，得到290毫克无色残余物。红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，2860，2110，1775，1755，1720，1610，1530，1350，1180，1120，850cm-1.
D1步：5-叠氮基-2-（4-氯-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯
Figure 881046892_IMG59
将286微升氯的四氯化碳溶液（1.14克/10毫升），加至110毫克5-叠氮基-2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯于9毫升二氯甲烷中的-60℃的溶液中，然后该混合物在-60℃下继续搅拌2小时。将该反应溶液在旋转蒸发器中蒸发，得到119毫克黄色油状物。
红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，2860，2105，1780，1755，1720，1610，1530，1350，1190Cm-1。
D2步：3-（2-叠氮基-1，1-二甲基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0.〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯
Figure 881046892_IMG60
将叔丁醇钾于叔丁醇中的313微升0.75M溶液，加至107毫克（0，23毫摩尔）5-叠氮基-2-（4-氯-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-3-氧代戊酸酯于4.5毫升干燥四氢呋喃中的-30℃的溶液中，然后该溶液在-30℃搅拌30分钟。然后该反应混合物用20毫升乙酸乙酯稀释，并用10毫升水和10毫升NaCl溶液洗涤。水相用10毫升乙酸乙酯萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，然后真空蒸发。得到105毫克黄色残余物，用二氯甲烷/二异丙醚重结晶。得到61毫克熔点为81～82℃的化合物。红外光谱（CH2Cl2溶液）：2950，2860，2110，1810，1720，1590，1530，1370，1320，1085，1020cm-1.
E步：3-（2-氨基-1，1-二甲基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸
将21毫克（0.054毫摩尔）3-（2-叠氮基-1，1-二甲基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯于1毫升乙酸乙酯中的溶液，用注射器通过隔膜塞加至60毫克钯/炭（10%）于1毫升乙酸乙酯和0.7毫升水中的0℃的预氢化混合物中。反应20分钟后，已吸收5.7毫升氢（理论量为4.9毫升）。该反应混合物在0℃下过滤，水相用2毫升预冷的乙酸乙酯洗涤2次。该水相含有8.96毫克标题化合物。
UV光谱（H2O）：λmax＝271nm（ε＝5000）。
实施例9
3-〔1，1-二甲基-2-（（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕-庚-2-烯羧酸，其钠盐及其对硝基苄基酯的制备
Figure 881046892_IMG62
R＝H，Na，
pNBz
R3基团的转化;2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-5-〔（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代〕-3-氧代戊酸对硝基苄基酯
Figure 881046892_IMG63
将118毫克（0.25毫摩尔）2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-5-氯-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯和82毫克（0.59毫摩尔）1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四唑的钠盐的混合物于0.2毫升二甲基甲酰胺中在室温下搅拌20小时。该反应混合物用甲苯∶乙酸乙酯（19∶1）在含有6克硅胶的色谱柱上直接进行层析，得到60毫克纯的标题化合物，为非晶形固体。
D1和D2步：3-〔1，1-二甲基-2-（（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄基酯
Figure 881046892_IMG64
用实施例1中所述的方法，由2-（4-叔丁基硫代-2-氧代-1-氮杂环丁基）-4，4-二甲基-5-〔（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代〕-3-氧代戊酸对硝基苄酯开始，经过D1和D2步，用甲苯∶乙酸乙酯（3∶1）在硅胶上层析后得到标题化合物。红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，2860，1810，1720，1590，1525，1350，1320，1175，1120，1030，1015cm-1。
E步：3-〔1，1-二甲基-2-（（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG65
用实施例1中所述的方法，由合适的对硝基苄酯开始，经过E步，得到标题化合物，为白色固体（冷冻干燥后）。
UV光谱（H2O）：强末端吸收，峰肩在270nm（ε＝4000）
实施例10
3-〔1-甲基-1-（2-噻吩基）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其钠盐及其对硝基苄酯的制备
Figure 881046892_IMG66
R＝H，Na，
pNBz
通过实施例1中所述的方法，由2-（4-叔丁基硫代-3，3-二甲基-2-氧代氮杂环丁基）乙酸对硝基苄酯和2-甲基-2-噻吩基丙酰氯开始，经过C、D1和D2步，得到标题化合物（对硝基苄酯）为无色非晶形固体。红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，1800，1720，1605，1530，1350，1080cm-1。
E步：3-〔1-甲基-1-（2-噻吩基）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
通过实施例1中所述的方法，由合适的对硝基苄酯开始，得到纯的标题化合物，为白色固体。
UV光谱（H2O）：λmax＝270nm（ε＝6500）。
实施例11
2-（2-乙酸基-1，1-二甲基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，其钠盐及其对硝基苄酯的制备
Figure 881046892_IMG68
R＝H，Na
pNBz
通过实施例1中所述的方法，由2-（4-叔丁基硫代-2-氧代氮杂环丁基）乙酸对硝基苄酯和β-乙酸基三甲基乙酰氯开始，经过C、D1和D2步，得到标题化合物（对硝基苄酯），为微黄色非晶形固体。
红外光谱（CH2Cl2溶液）：2950，2850，1810，1740，1720，1590，1550，1340，1080cm-1.
E步：2-（2-乙酸基-1，1-二甲基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG69
通过实施例1中所述的方法，由合适的对硝基苄酯开始，经过E步，得到标题化合物，产率70%，为非晶形白色固体（冻干体）。UV光谱（H2O溶液）：λmax＝270nm（ε＝6300）。NMR谱（D2O）：δ＝
1.25（s，3H），1.26（s，3H）2.06（s，3H），3.40（dd，J＝1Hz，J＝17Hz，2H），3.72（dd，J＝3Hz，J＝17Hz，2H），4.23（AB，J＝17Hz，2H），5.80（dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H）
实施例12
3-叔丁基-6-（1-羟基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸、其钠盐及其对硝基苄酯的制备
R＝H，Na
pNBz
A2步：4-甲硫基-3-〔1-（对硝基苄氧基羰基氧）乙基〕氮杂环丁烷-2-酮
将1.17克（16.7毫摩尔）甲硫醇的钠盐加至4.48克（11.1毫摩尔）4-（2-羟基乙磺酰基）-3-〔1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基〕氮杂环丁烷-2-酮于11毫升乙腈和11毫升H2O中的0℃的溶液中，该混合物在0℃下搅拌20分钟。该反应混合物用100毫升二氯甲烷和25毫升H2O稀释，分出有机相后，水相每次用25毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到3.80克标题化合物，为微黄色非晶形化合物。
NMR谱（CDCl3）：δ＝1.45（d，J＝7Hz，3H），2.12（s，3H），3.3（dd，J＝7Hz，J＝2Hz），4.70（d，J＝2Hz，1H），5.12（m，1H），5.20（s，2H），6.45（broad s，1H），7.50（d，J＝8.5Hz，2H），8.20（d，J＝8.5Hz，2H）.
B步：2-〔4-甲硫基-3-（1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基）-2-氧代氮杂环丁基〕乙酸对硝基苄酯
将2.2毫升双（三甲基甲硅烷基氨基）锂的1M溶液用5分钟加至680毫克（2毫摩尔）4-甲硫基-3-〔1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基〕氮杂环丁烷-2-酮和602毫克（2.2毫摩尔）溴乙酸对硝基苄酯于2毫升干燥四氢呋喃和2毫升干燥DMF中的在70℃下搅拌着的混合物中。该反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，用30毫升乙酸乙酯和70毫升甲苯稀释，并用稀NaCl溶液洗涤两次。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。该残余物用甲苯∶乙酸乙酯（4∶1）在65克硅胶上进行层析，得到520毫克黄色油状物。红外光谱（CH2Cl2溶液）：2920，2850，1765，1750，1605，1520，1355，1345cm-1。
C步：4，4-二甲基-2-〔4-甲硫基-3-（1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基）-2-氧代氮杂环丁基）-3-氧代戊酸对硝基苄酯
Figure 881046892_IMG73
将1.1毫升1M的双（三甲基甲硅烷基）氨基锂溶液用5分钟加至275毫克（0.515毫摩尔）2-〔4-甲硫基-3-（1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基）-2-氧代氮杂环丁基〕乙酸对硝基苄酯和67微升（0.55毫摩尔）三甲基乙酰氯于6.7毫升干燥四氢呋喃中-70℃的搅拌着的混合物中，该反应混合物在-70℃再搅拌30分钟，然后用40毫升甲苯稀释并用30毫升2NHCl洗涤，然后每次用40毫升NaCl溶液洗涤两次。有机相用MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂。该残余物用甲苯∶乙酸乙酯（9∶1）在10克硅胶上进行层析，得到268克白色非晶形固体。
红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，2850，1775，1760，1720，1610，1535，1350cm-1。
D1步：2-〔4-氯-3-（1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基）-2-氧代氮杂环丁基〕-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯
将在10毫升四氯化碳中含有850毫克氯的溶液660微升加至244毫克（0.395毫摩尔）4，4-二甲基-2-〔4-甲硫基-3-（1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基）-2-氧代氮杂环丁基〕-3-氧代戊酸对硝基苄酯于16毫升二氯甲烷中-60℃的溶液中，该浅黄色溶液在-60℃下搅拌2小时，真空脱除溶剂，得到236毫克无色非晶形固体。
红外光谱（CH2Cl2溶液）：2930，2850，1795，1765，1725，1620，1530，1355cm-1.
D2步：3-叔丁基-6-〔1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯
Figure 881046892_IMG75
将476微升0.75M叔丁醇钾的叔丁醇溶液加至214毫克2-〔4-氯-3-（1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基）-2-氧代氮杂环丁基〕-4，4-二甲基-3-氧代戊酸对硝基苄酯于7毫升干燥四氢呋喃中搅拌着的-30℃的溶液中，该反应混合物接着在-30℃下搅拌30分钟。该反应溶液用40毫升乙酸乙酯稀释，然后用40毫升稀NaCl溶液，并用40毫升饱和NaCl溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，并过滤，真空蒸发溶剂，得到198毫克残余物，该残余物用甲苯/乙酸乙酯在6克硅胶上进行层析，得到183毫克无色的非晶形固体（标题化合物）。红外光谱（CH2Cl2溶液）：3030，2950，1805，1755，1720，1610，1580，1530，1350，1320，1090cm-1.
E步：同时脱除二个保护基，3-叔丁基-6-（1-羟基乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG76
将28毫克（0.05毫摩尔）3-叔丁基-6-〔1-（对硝基苄氧羰基氧）乙基〕-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯于1毫升乙酸乙酯中的溶液通过隔膜塞注射进84毫克Pd/C（10%）、4.6毫克NaHCO3于1毫升乙酸乙酯和0.7毫升H2O中的0℃的预氢化混合物中，然后将该混合物在0℃氢化40分钟，在氢化过程中吸收8.0毫升H2（理论值为约8.8毫升H2）。将该混合物在0℃过滤，水相每次用2毫升预冷的乙酸乙酯洗涤两次，然后在高真空中冷冻干燥，得到11毫克白色非晶形固体（标题化合物）。
UV光谱（H2O溶液）：λmax＝278nm（ε＝5500）。
实施例13
3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸和其钠盐的制备
Figure 881046892_IMG77
R＝H，Na，
p-NBz
通过实施例12中所述的方法，由4-（2-羟基乙磺酰基）-3-（对硝基苄氧羰基氧甲基）氮杂环丁烷-2-酮开始，经过A2、B、C、D1、D2和E步，得到标题化合物（Na盐），为白色非晶形固体（冻干体）。
UV光谱（H2O溶液）：λmax＝275nm（ε＝5500）。
类似地制得3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸的钾盐。
实施例14
2-叔丁基-6-亚乙基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，其钠盐及其对硝基苄酯的制备
Figure 881046892_IMG78
R＝H，Na
p-NBz
由4-叔丁基硫代-3-亚乙基氮杂环丁烷-2-酮开始，并采用实施例12中所述的试剂和反应条件，经过B、C、D和D2步，得到标题化合物（对硝基苄酯）（3-叔丁基-6-亚乙基-4-氧杂-7-氧代-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯）。红外光谱（CH2Cl2溶液）：1800，1720，1585，1525，1345，1310，1165cm-1。
E步：3-叔丁基-6-亚乙基-4-氧杂-7-氧代-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐
Figure 881046892_IMG79
由合适的对硝基苄酯开始，采用实施例12中所述的反应条件并用Pd/PbCo3代替Pd/C作为催化剂，在反应4小时后得到标题化合物（白色冻干体）。
UV光谱（H2O溶液）：λmax＝272nm（ε＝5100）。
实施例15
药物制剂的制备
单位剂量形式制备如下：将120毫克3-叔丁基-6-（1-羟乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐与20毫克乳糖和5毫克硬脂酸镁混合，然后将该145毫克混合物装入3号胶囊中。类似地，如果使用更多的活性组分和更少的乳糖，则可以制备其它的剂量形式并装入3号胶囊中;而如果需要将多于145毫克的组分混合在一起，则也可制成较大的胶囊，压缩片剂和丸剂等，下列实例说明药物制剂的制备。
片剂    片，毫克
3-叔丁基-6-（1-羟乙基）-7-
氧代-4-氧杂-1-氮杂二环
〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐    125
玉米淀粉    U.S.P    6
磷酸二钙    192
乳糖，U.S.P    190
将活性组分与磷酸二钙、乳糖和约一半的玉米淀粉混合，然后将该混合物与6毫克15%浓玉米淀粉糊一起造粒并粗粗地过筛。将其在45℃下干燥并通过筛孔宽为1.00毫米的筛网（16号筛）再过筛。加入其余的玉米淀粉和硬脂酸镁，将该混合物压制各自重800毫克直径为1.27厘米（0.5英吋）的片剂。
胃肠外溶液
安瓿剂
3-叔丁基-6-（1-羟乙基）-7-
氧代-4-氧杂-1-氮杂二环
〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，钠盐    500毫克
无菌水    2毫升
滴眼溶液
3-叔丁基-6-（1-羟乙基）-7-氧代
-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕
庚-2-烯-2-羧酸，钠盐    100毫克
羟丙基甲基纤维素    5毫克
无菌水    1毫升
滴耳溶液
3-叔丁基-6-（1-羟乙基）-7-氧代
-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕-
庚-2-烯-2-羧酸，钠盐    100毫克
洁尔灭    0.1毫克
无菌水    1毫升
局部乳油或软膏
3-叔丁基-6-（1-羟乙基）-7-氧代
-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕-
庚-2-烯-2-羧酸，钠盐    100毫克
聚乙二醇4000U.S.P    400毫克
聚乙二醇400.U.S.A.P    1.0克
上述制剂中的活性组分可以单独混入或与其它生物活性组分，例如与其它抗菌剂如林可霉素、青霉素、链霉素、新生霉素、庆大霉素、新霉素、抗敌素和卡那霉素，或与其它治疗剂如羧苯磺胺一起混入。

Claims (14)

1、下列结构所示的化合物及其可药用的盐、酯和酰胺衍生物，
其特征在于R1和R2彼此独立地表示氢或可用药用的基团，该可药用基团具有1～10个碳原子、并由碳-碳单键键合到分子的其余部分上，而其中R3、R4和R5彼此独立地表示具有1～10个碳原子、并由碳-碳单键键合到分子的其余部分上的可药用的基团。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R2彼此独立地表示氢或可药用的基团，该可药用的基团由碳-碳单键键合到分子的其余部分上，并且选自取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、烷基环烯基、环烷基烷基、链烯基环烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基、羧基或氰基（其中所述烷基、链烯基或炔基分子部分含有1～6个碳原子，环烷基或环烯基分子部分含有3～6个碳原子，而芳基分子部分含有6～10个碳原子）、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环基炔基或烷基杂环基（其中所述烷基、链烯基或炔基分子部分含有1～6个碳原子，而杂芳或杂环分子部分是单环或双环并含有3～10个环原子，其中一个或多个环原子选自：氧、硫和氮），其中上述基团的取代基可以是：保护或未保护的羟基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、脒基烷氧基、烷氧基、酸基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸基、硫代氨基甲酰基、硫代氨基甲酸基、烷基氨基甲酸基、烷基硫代氨基甲酸基、巯基、烷硫基、羟基烷硫基、氨基烷硫基、脒基烷硫基、酰硫基、芳硫基、烷基杂芳硫基、羟烷基杂芳硫基、杂环基硫基、氨基甲酰硫基、烷基氨基甲酰硫基、硫代氨基甲酰硫基或烷基硫代氨基甲酰硫基，保护或未保护的氨基或单烷基氨基、二烷基氨基、氧代，保护或未保护的肟基或烷基氨基、四烷基铵、环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、杂环基氨基、酰氨基、脒基、烷基脒基、胍基、烷基胍基、氨基甲酰氨基、烷基氨基甲酰氨基、硫代氨基甲酰氨基、烷基硫代氨基甲酰氨基、硝基、氯、溴、氟、碘、叠氮基、氰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰氧基、烷基磺酸基或保护或未保护的磺基、Sulphoxy或羧基，其中取代基相互独立地出现一次或几次，并且它们的烷基分子部分含有1～6个碳原子，而其芳基分子部分含有6～10个碳原子，其中杂芳或杂环分子部分是单环或双环并含有3～10个环原子，其中一个或多个环原子选自：氧、硫和氮，其特征还在于R3、R4和R5相互独立地选自上述由碳-碳单键键合到分子的其余部分上的可药用的基团。
3、根据权利要求2的化合物，其特征在于R3、R4和R5具有上述定义，而R1和R2彼此独立地表示氢、烷基、保护或未保护的羟烷基或者保护或未保护的二羟基烷基，各自具有1～6个碳原子。
4、根据权利要求3的化合物，其特征在于R1和R2具有其中所给的定义，R3和R4表示甲基，而R5选自下列基团：
Figure 881046892_IMG3
Figure 881046892_IMG4
Figure 881046892_IMG5
5、权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于将下式的化合物
Figure 881046892_IMG6
其中R7表示取代或未取代的，支化或未支化的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或具有至多10个碳原子的杂芳烷基，其中取代基选自低级烷基、酸基、氯、溴、硝基、低级烷氧基和氰基，杂芳基或杂芳烷基部分的杂原子选自氧、氮和硫，酯分子部分R6表示可药用的酯分子部分或容易脱除的保护基或掩蔽基，
与一种强碱和下列通式的酰卤反应
Figure 881046892_IMG7
得到下式的酮：
6、权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于将下式的酮
Figure 881046892_IMG9
其中R7表示取代或未取代的，支化或未支化的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或具有至多10个碳原子的杂芳烷基，其中取代基选自低级烷基、酸基、氯、溴、硝基、低级烷氧基和氰基，杂芳基或杂芳烷基部分的杂原子选自氧、氮和硫，酯分子部分R6表示可药用的酯分子部分或容易脱除的保护基或掩蔽基，
与一种卤化剂反应得到下式的酮
其中Hal表示氯、溴或碘。
7、权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于将下式的酮
其中酯分子部分R6表示可药用的酯分子部分或容易脱除的保护基或掩蔽基，
与一种碱反应得到下式的化合物
Figure 881046892_IMG12
8、权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于将下式的酮
Figure 881046892_IMG13
其中R7表示取代或未取代的，支化或未支化的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或具有至多10个碳原子的杂芳烷基，其中取代基选自低级烷基、酸基、氯、溴、硝基、低级烷氧基和氰基，杂芳基或杂芳烷基部分的杂原子选自氧、氮和硫，酯分子部分R6表示可药用的酯分子部分或容易脱除的保护基或掩蔽基，
与一种汞（Ⅱ）盐反应得到下式的化合物
9、权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于将下式的化合物
Figure 881046892_IMG15
其中酯分子部分R6表示可药用的酯分子部分或容易脱除的保护基或掩蔽基，
通过脱除保护基R6转化为下式的化合物或其可药用的盐，
Figure 881046892_IMG16
10、一种药用制剂，其特征在于它含有权利要求1～4中至少一项所述的化合物和可用于该化合物的药用赋形剂。
11、一种药用制剂，其特征在于它制成剂量单位形式并且含有治疗有效量的权利要求1～4中至少一项所述的化合物和可用于该化合物的药用赋形剂。
12、下列结构式所示的化合物
Figure 881046892_IMG17
其中R1和R5具有权利要求1所述的定义，并且其中R7表示取代或未取代的、支化未支化的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或具有至多10个碳原子的杂芳烷基，其中取代基选自低级烷基、酸基、氯、溴、硝基、低级烷氧基和氰基，杂芳基或杂芳烷基的杂原子选自氧、氮和硫，酯基R6表示可药用的酯分子部分或容易脱除的保护基或掩蔽基。
13、下列结构式所示的化合物
Figure 881046892_IMG18
其中R1～R5具有权利要求1中所述的定义，并且其中酯分子部分表示可药用的酯分子部分或容易脱除的保护基或掩蔽基。
14、下列结构式所示的化合物
Figure 881046892_IMG19
其中R1～R5具有权利要求1中所述的定义，并且酯分子部分R6表示可药用的酯分子部分或容易脱除的保护基或掩蔽基。
CN88104689A 1987-07-31 1988-07-30 稳定的1-氧青霉烯-3-羧酸 Pending CN1031533A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873725375 DE3725375A1 (de) 1987-07-31 1987-07-31 Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
DEP37253751 1987-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1031533A true CN1031533A (zh) 1989-03-08

Family

ID=6332772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88104689A Pending CN1031533A (zh) 1987-07-31 1988-07-30 稳定的1-氧青霉烯-3-羧酸

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5096899A (zh)
EP (1) EP0301394B1 (zh)
JP (1) JPH0819135B2 (zh)
KR (1) KR890002169A (zh)
CN (1) CN1031533A (zh)
AT (1) ATE95521T1 (zh)
AU (1) AU618013B2 (zh)
CA (1) CA1339450C (zh)
DD (1) DD282012A5 (zh)
DE (2) DE3725375A1 (zh)
DK (1) DK425888A (zh)
ES (1) ES2060628T3 (zh)
FI (1) FI883553A (zh)
HU (1) HU203355B (zh)
IE (1) IE63026B1 (zh)
IL (1) IL87254A (zh)
NO (1) NO883188L (zh)
PH (1) PH27226A (zh)
PT (1) PT88118B (zh)
ZA (1) ZA885571B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3833693A1 (de) * 1988-10-04 1990-04-05 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer
DE4027928A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4142423A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-24 Pfaendler Hans Rudolf ((ls)-hydroxyalkyl)oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als betalactamasehemmer
GB2369358A (en) * 2000-10-19 2002-05-29 Amura Ltd Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof
CN1219512C (zh) * 2000-10-19 2005-09-21 阿姆拉有限公司 含奥沙培南－3－羧酸的药物组合物
EP1199077A1 (en) * 2000-10-19 2002-04-24 Amura Limited Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
GB0106428D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Amura Ltd Antibacterial composition
AR039475A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AU2008253257B2 (en) 2007-05-21 2013-10-03 Hans Rudolf Pfaendler Bactericidal anti-MRSA active pharmaceutical composition containing carbapenems
WO2009089380A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for p2ry5 mediated regulation of hair growth and mutants thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368236A (en) * 1970-11-03 1974-09-25 Glaxo Lab Ltd Azetidinone derivatives and their preparation
AU498131B2 (en) * 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
CA1136132A (en) * 1975-02-17 1982-11-23 Teruji Tsuji Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor
US4147864A (en) * 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
US4024152A (en) * 1975-09-19 1977-05-17 Eli Lilly And Company 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones
GB1529913A (en) * 1976-02-04 1978-10-25 Beecham Group Ltd Beta-lactam compounds
GB1591438A (en) * 1976-09-09 1981-06-24 Glaxo Lab Ltd Clavem derivatives
NL7709875A (nl) * 1976-09-09 1978-03-13 Glaxo Lab Ltd Werkwijze voor de bereiding van nieuwe clavam- derivaten.
GB1593275A (en) * 1976-10-22 1981-07-15 Glaxo Lab Ltd Clavam derivatives
NO771106L (no) * 1977-03-10 1978-09-12 Beecham Group Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av etere
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2060628T3 (es) 1994-12-01
AU618013B2 (en) 1991-12-12
PH27226A (en) 1993-05-04
DK425888A (da) 1989-02-01
DE3725375A1 (de) 1989-02-09
CA1339450C (en) 1997-09-09
PT88118B (pt) 1995-03-01
HU203355B (en) 1991-07-29
EP0301394A1 (de) 1989-02-01
ATE95521T1 (de) 1993-10-15
IE63026B1 (en) 1995-03-22
EP0301394B1 (de) 1993-10-06
PT88118A (pt) 1989-06-30
IE882347L (en) 1989-01-31
JPS6442484A (en) 1989-02-14
KR890002169A (ko) 1989-04-08
US5096899A (en) 1992-03-17
DE3884705D1 (de) 1993-11-11
AU2004088A (en) 1989-02-02
DD282012A5 (de) 1990-08-29
HUT48889A (en) 1989-07-28
IL87254A0 (en) 1988-12-30
FI883553A0 (fi) 1988-07-28
DK425888D0 (da) 1988-07-29
FI883553A (fi) 1989-02-01
ZA885571B (en) 1989-04-26
NO883188L (no) 1989-02-01
JPH0819135B2 (ja) 1996-02-28
NO883188D0 (no) 1988-07-18
IL87254A (en) 1993-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1022487C (zh) 制备新的药物化合物
CN1100534C (zh) 2－(1h－4(5)－咪唑基环丙基衍生物及含该衍生物的药物组合物和其制备方法
CN1052231C (zh) 2－氧代－5－噁唑烷酮甲基化合物,它们的制备方法及含它们的药物组合物
EP2393809B1 (fr) Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
CN87107938A (zh) 3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸化合物及其制备方法
CN1137275A (zh) 具有免疫抑制活性的o-芳基、o-烷基、o-烯基和o-炔基大环内酯物
CN1185737A (zh) 异噻唑酮类化合物
CN1870990A (zh) 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
CN1656077A (zh) 制备手性二醇砜和二羟基酸HMGCoA还原酶抑制剂的方法
CN1143961A (zh) 噁唑烷酮衍生物和含有它们的药物组合物
CN1374953A (zh) 含氮的6－员芳香环化合物
CN1870988A (zh) 作为抗高胆固醇血症药的2－氮杂环丁烷酮
CN1210267C (zh) 用于抗菌的2－羟基－姆替林氨基甲酸酯衍生物
CN1077892C (zh) 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
CN1037151A (zh) 制备β-内酰胺衍生物的方法
CN1031533A (zh) 稳定的1-氧青霉烯-3-羧酸
CN1040211C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1019393B (zh) 制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法
CN1209368C (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途
CN1503797A (zh) 吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物
CN1095843C (zh) 1－甲基碳代青霉烯衍生物
CN1020900C (zh) 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法
CN1077957A (zh) 抗菌化合物
CN1245400C (zh) N－取代苯并噻唑磺胺衍生物
CN1025032C (zh) 制备2-甲氧基甲基-青霉烯衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Munich, Federal Republic of Germany

Applicant after: Hans Rudolf Ferndler

Address before: The Federal Republic of Germany Leverkusen

Applicant before: Bayer Aktiengesellschaft

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BAYER AG TO: HANS RUDOLF ENDERLE

C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication