CN1037151A

CN1037151A - 制备β-内酰胺衍生物的方法

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Publication number: CN1037151A
Application number: CN89102218A
Authority: CN
Inventors: 皮尔路易吉·比索利诺; 马可·阿尔皮加尼; 埃托·皮洛恩; 皮尔纠斯皮·奥瑞兹; 纠斯皮·卡斯奈利; 吉奥瓦尼·弗朗希斯奇
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1988-04-13
Filing date: 1989-04-12
Publication date: 1989-11-15
Also published as: ES2075850T3; YU47481B; AU3276289A; NO891516L; JPH0228183A; DE68923033T2; DK175689A; DE68923033D1; NO173016C; HU206118B; YU74489A; KR0138771B1; AU615048B2; EP0337704B1; FI891700A; NO173016B; US5077286A; GR3017081T3; DK175689D0; EP0337704A2

Abstract

一种由相应的4-羧基头孢烯或3-羧基青霉烷起始来制备通式Ia和Ib化合物的两步法。式中A，R¹，R²，R³和R⁴的定义见说明书，所述衍生物Ia和Ib具有抑制弹性蛋白酶活性。

Description

本发明涉及4-酰基头孢烯砜和3-酰基青霉烷砜的制备和含它们的药物和兽用组合物的制备。

本发明提供了分别由式（Ⅰa）和（Ⅰb）代表的4-酰基头孢烯烯砜和3-酰基青霉烷砜及它们的药用和兽用组合物：

其中A代表氢原子或选自下面的有机基团：C_1-12直链或支链烷基;C_2-10链烯基，C_2-10炔基;C_6-10芳基;C₃-C₈环烷基;C_5-8环链烯基;芳基，环烷基，烷基，链烯基和炔基皆如上定义的芳烷基，芳链烯基，芳炔基或（环烷基）烷基;含至少一个选自O，S和N的杂原子的饱和或不饱和的5负或6负杂环，其可任意稠和到另一个5负或6负杂环上或C_3-8环烷基上;或杂环烷基，杂环链烯基或杂环炔基，其中杂环基，烷基，链烯基和炔基皆如上定义;其中上述每个有机基团可由一或多个选自下面的原子或基团取代或未取代：

-卤原子;

-羟基;

-硝基;

-叠氮基;

-重氮基;

-氨基-NH₂，或-NHR′或-NR′R″，其中R′和R″可相同或不同，它们可是C_1-7直链或支链烷基，苯基或苄基;

-甲酰基-CHO;

-巯基-SH，或SR′，其中R′如上定义;

-氰基;

-羧基-CO₂H，或-CO₂R¹，其中R¹如上定义;

-磺基-SO₃H;

-R¹如上定义的酰基C（O）R¹或三氟乙酰基;

-氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基-CONHCH₃或N-（羧甲基）氨基甲酰基-CONH-CH₂CO₂H;

-氨基甲酰氧基-OCONH₂;

-R′如上定义的酰氧基O（CO）R′，或甲酰氧基O（CO）H;

-R′如上定义的烷氧羰基或苄氧羰基-C（O）OR′;

-R′如上定义的烷氧羰氧基或苄氧羰氧基OC（O）R′;

-R′如上定义的烷氧基，苯氧基或苄氧基-OR′;

-R′如上定义的烷硫基，苯硫基或苄硫基-S-R′;

-R′如上定义的烷基亚硫酰基，苯亚磺酰基或苄亚磺酰基S（O）R′;

-R′如上定义的烷磺酰基，苯磺酰基或苄磺酰基;

-酰胺基-NHC（O）R″′或-NHC（O）OR″′，其中R″′是C₁-7直链或支链烷基，苯基，苄基，CH₂CH₂-CO₂H或CH₂CH₂CH₂CO₂H;

-R′如上定义的磺酰胺基;

-胍基-NHC（＝NH）NH₂;

-C_1-4烷基，C_2-4链烯基或炔基;

-C_3-6环烷基;和

-取代的甲基，如氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氨甲基，叠氮甲基，氰甲基，羧甲基，氨甲酰甲基，氨甲酰氧基甲基，羟甲基，C_3-4烷氧羰基甲基，胍甲基;

R′代表

（1）氯，氟，溴，或碘;

（2）上述定义的A;

（3）A如上定义的醚-O-A;

（4）n为0，1或2且A如上定义的硫醚，亚砜或砜-S（O）nA;

（5）A如上定义的酰氧基OC（O）A;

（6）A如上定义的磺基-O-SO₂-A;或

（7）A如上定义的酰氨基-NHC（O）A或酰氨基-NH-Z，其中Z是由选自Ala，Gly，Val，Leu，Ile，Phe和Pro的D或La-氨基酸组成的一、二或三肽，其终端氨基或游离或由R″′如上定义的-C（O）R″′或-C（O）OR″′酰化;

R²为氢原子或

（1）C_1-4烷基;

（2）C_1-4烷酰氧基;或

（3）氯，溴或氟;

R³是氢原子或

（1）C_1-4烷基;

（2）C_1-4烷氧基;

（3）苄基;

（4）卤原子或

（5）亚甲基＝CH₂或＝CHR^IV，其中R^IV为C_1-4烷基或苯基，羧基，C_1-4烷氧羰基;和

R⁴代表：

（1）上述定义的A

（2）氯或氟;

（3）A如上定义的氧代基团-O-A;

（4）n和A如上定义的氧硫基，亚磺酰基或磺酰基-S（O）_nA;

（5）A如上定义的酰基-C（O）A，-C（O）OA或-CO₂H;

（6）A如上定义的氧代甲基-CH₂-O-A;

（7）n和A如上定义且通式为-CH₂S（O）_nA的硫代甲基或其衍生物;

（8）A和Z如上定义的酰氧甲基-CH₂OC（O）A或-CH₂-O-Z;

（9）A如上定义的酰硫甲基;

（10）A如上定义，A′与A可相同或不同且其定义如A的氨甲基-CH₂-N（A）A′;或A和A′与氮原子一起连到杂环上的氨甲基-CH₂-N（A）A′;

（11）铵甲基

其中A和A′如上定义，它们与A″′可相同或不同，A″′定义与A相同;或A是烷基，A′和A″与氮原子一起连到杂环上;或A′，A″和A″′与氮原子一起连到芳香杂环上;或

（12）A和Z如上定义的酰氨甲基-CH₂NH-C（O）A或-CH₂-NH-Z。

本发明提供了含能形成盐的基团且通式为（Ⅰa）和（Ⅰb）的那些化合物的盐，尤其是这些化合物含羧基，碱基（如氨基或胍基）或季铵基团的盐。这些盐尤其是生理耐受盐，如碱金属和碱土金属盐（如钠，钾，锂，钙和镁盐），铵盐，与合适的有机胺或氨基酸形成的盐（如精氨酸盐，普鲁卡因盐），与适合的有机酸或无机酸形成的加成盐，如盐酸，硫酸，羧酸和磺酸（如乙酸，三氟乙酸，对-甲苯磺酸）。含羧酸盐和铵基的通式（Ⅰa）和（Ⅰb）化合物可以两性离子存在，这些盐也是本发明的组成部分。

在本发明说明书中，C_3-8环烷基的定义包括环丙基，环丁基，环戊基，cyclosyl和环庚基。

C_5-8环链烯基包括环戊烯基和环己烯基。

杂环包括噻唑基，三唑基，噻二唑基，四唑基，三嗪基，吡咯基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，吗啡基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基和硫代吡喃基。

本发明包括所有可能的异构体及它们的消旋和旋光混合物。但由式（Ⅰa′）-（Ⅰb′）代表的构型是特别优选的：

其中A为C_1-10直链或支链烷基，链烯基，炔基;C_3-8环烷基;二甲苯基;二苯甲基，苯基或苄基;其中烷基，苯基或苄基可由下面原子或基团取代或末取代：氟，氯，羧基，C_1-4烷氧羰基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，甲磺酰基，重氮基，羟基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，苄氧基，乙酸基，特戊酰氧基，苯氧基和苯乙酸基;

R¹是：

（1′）氯，氟或溴，

（2′）C_1-4烷基，1-（羟基）乙基，1-（苄氧基）乙基，1-（苄氧羰氧基）乙基，1-（苯乙酸基）乙基，2-氟-1-羟基乙基，异丙基，苯基或苄基;

（3′）甲氧基，乙氧基，异丙氧基，苯氧基或苄氧基;

（4′）甲硫基;

（5′）甲酰氧基，乙酸基或苯乙酸基;

（6′）甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;

（7′）甲酰氨基，乙酰氨基，氟乙酰氨基，三氟乙酰氨基或氯乙酰氨基;

（8′）R^V-Ala-NH，其中R^V或为乙酰基，叔丁氧羰基，苯氧羰基或HOOC-CH₂CH₂C（O）-;

（9′）R^V-Val-NH，其中R^V如上定义;或

（10′）Val-Pro-NH，Lys-NH，Ala-Ala-Pro-NH，其中由Val，Lys或Ala代表的终端氨基或Lys的α-氨基或是游离的或由上述定义的R^V酰化;

R²是氢，氯或氟;

R³是氢，甲基，苄基，或溴;

R⁴是氢或

（1′）甲基，氯甲基，溴甲基或苄基;

（2′）氯

（3′）甲氧基或苄氧基;

（4′）甲硫基;

（5′）甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或苄氧羰基;

（6′）甲氧甲基，乙氧甲基，异丙氧甲基;或苄氧甲基，苯氧甲基，吡啶氧甲基，其中苯环和吡啶环可由选自羟基，羧基，氨基和C_1-4烷氧羰基中一个或两个相同或不同的基团取代或未取代;

（7′）甲硫甲基，苯硫甲基，甲磺酰甲基，苯磺酰甲基，苯亚磺酰甲基或-CH₂-S-CH₂-CH（NH₂）-CO₂H，其中氨基是游离的或由叔丁氧羰基或苯甲酸基羰基，乙酰基保护，羧基是游离的或是其乙酯，叔丁酯，苄酯，甲酯或二苯基甲酯;

（8′）-CH₂-S-Het，其中Het是优选自下面的杂环：

（9′）乙酸基甲基，苯甲酸基甲基，苯乙酸基甲基或C_3-10烷酰氧甲基，其中上述基团可由选自羧基，羟基和氨基中的一个或两个相同或不同的基团取代或未取代，其中氨基可是游离的或由选自下面的基团酰化：乙酰基，苄氧羰基（Cbz），

叔丁氧羰基（Boc），琥珀酰HOOCCH₂-CH₂-CO-和戊二酰HOOC-CH₂-CH₂-CH₂-CO-;

（10′）Z-OCH₂-，其中Z为Val-Pro，Ac-Val-Pro，CbZ-Val-Pro或Boc-Val-Pro;

（11′）乙酰硫基甲基，

（12′）氨甲基或C_1-4烷氨甲基（其中烷基可由羧基取代或未取代）;尤其是-CH₂-Ala，-CH₂-Gly或-CH₂-Val;

（13′）三烷基铵甲基，其中烷基选自甲基，乙基，丙基或丁基并可由羧基任意取代;

选自下面的烷基（环烷基）铵基甲基;

其中A如上定义;

吡啶鎓甲基

其中A如上定义;

4-氨基甲酰吡啶鎓甲基;或由氨基甲酰或如上定义的A任意取代的奎宁鎓甲基;或

（14′）乙酰氨基甲基，苄氧氨基甲基;或Ala-NH-CH₂-，Gly-NH-CH₂-，Val-NH-CH₂-，Pro-NH-CH₂-，Phe-NH-CH₂，其中终端氨基Ala，Gly，Val，Pro，Phe是游离的或由选自Ac，CbZ，Boc，琥珀酰基或戊二酰基的基团酰化;或Z-NH-CH₂，其中Z代表Val-Pro，Ala-Ala或Ala-Pro，其中终端氨基Val和Ala是游离的或由选自Ac，CbZ，Boc，琥珀酰基或戊二酰基的基团酰化;

上述化合物的药用和兽用盐。

更优选的化合物为下式化合物

其中：

-A选自氢，甲基，乙基，叔-丁基，特-戊基，苯基，苄基，1-苯基乙基，（^＊）重氮甲基，氯甲基，羟甲基，甲氧甲基，乙酸基甲基和特戊酰氧甲基;

-R¹是氯，溴，氟，甲氧基，甲酰氨基，乙酰氨基，三氟乙酰氨基，甲基，乙基，1-（羟基）乙基，1-（苄氧基羰氧基）乙基，（1-苯甲酰氧基）乙基，1-（苯基乙酸基）乙基，或Ala-NH，（^＊）二甲苯基，二苯甲基，丙烯基，苯乙炔基，环戊基，1-羧基环戊基，乙酰基-Ala-NH，琥珀酰基-Val-NH，L-Val-L-Pro-NH，琥珀酰基-Lys-NH，Ala-Ala-Pro-NH或乙酰基-Ala-Ala-Pro-NH;

-R²为氢;

-R³为氢，甲基或溴;

-R⁴为甲基，溴甲基，乙酸基甲基，羟甲基，氨基甲酰氧甲基，甲氧甲基，羧基，苯氧甲基，氨甲基，吡啶鎓甲基或选自下面的基团：

1）-CH₂OCONH-CH₂CO₂H;

2）-CH₂OCONH-CH（R^VI）CO₂H，其中R^VI为苯基或C₁-C₇直链或支链烷基;

3）-CH₂OC（O）CH₂CH₂CO₂H;

4）

5）

或其N-Ac，N-Boc或N-Cbz衍生物;

6）或其N-Ac，N-Boc或N-Cbz衍生物;

7）或其N-Ac，N-Boc或N-Cbz衍生物;

8）

9）

或其N-Ac，N-Boc或N-Gbz衍生物;

10）-CH₂-OCH₂-Ph或

11）

12）-CH₂SO₂CH₃或-CH₂-S（O）Ph;

13）

14）和

15）

16）-CH₂SHet和其药用和兽用盐，其中Het为优选自下面的杂环：

本发明优选化合物的具体例子列于下面：

n⁰A R¹

114 CH₂Ph Cl

115 CH₃〃

116 C₂H₅〃

117^tC₄H₉〃

118 H 〃

119 Ph 〃

120 CH₂N₂〃

121 CH₂Cl 〃

122 CH₂Ph OCH₃

123 CH₃〃

124 C₂H₅〃

125^tC₄H₉〃

126 H 〃

本发明中的方法包括：

（1）按任何顺序分别将式（Ⅱa）或式（Ⅱb）：

其中R¹，R²，R³和R⁴如上所定义，化合物中头孢烷核4-位或青霉烷核3-位的羧基转化为A如上所定义的羰基

，并氧化上述头孢烷核或青霉烷核1-位的硫原子至所需的砜的氧化水平;以及

（2）根据需要，将式（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物转化为其适于药用或兽药用的盐。

在转化步骤中，羧基部分一般活化为酰氯、酸酐、混合酸酐、硫酯或它们的酯，然后与合成上对应的如上所定义的A^-反应，这些合成上对应的A^-为下列A的有机金属衍生物：

A-MgX（格氏试剂）;

A-Li（金属锂试剂，如苯基锂）;

A₂CuLi（二烷基铜锂试剂）;

A（phs）CuLi（苯硫苯基（烷基）铜锂试剂）;

A-Cu（亚铜试剂;如乙酰亚酮）;

A₂Cd（有机镉试剂）;

AZnBr（有机锌试剂）;

ARh^I（CO）ph₃P）₂（双-（三苯基膦）羰基烷基铑（I）试剂;以及

ASnX（4-n）（有机锡试剂，其中X为C₁-C₁₂烷基，氯，苯基，和n可以为0，1，2，3，4）。

当A为氢时，合适的A^-供体为混合的氢化物，具体来讲为有机硼，有机铝或有机锡氢化物，如硼氢化双（三苯基膦）铜（I），氢化三叔丁氧基铝和氢化三丁基锡。

当A为CHN₂时，合成上对应的A^-为重氮甲烷。所得A为CHN₂的化合物可以转化为相应的A为CH₂Cl（在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙醚或丙酮中与氯化氢反应），CH₂I（与I₂反应），CH₂OH（在二氧六环-水中与硫酸反应），CH₂OCH₃（在甲醇中与BF₃·Et₂O反应），CH₂OCOR¹，其中R¹如上所定义（与R¹CO₂H反应），CH₂OSO₂R¹（与R¹SO₃H反应）或CH₃（与过量47%的氢碘酸反应）。

上述反应的条件可参见一些主要的教科书（例如，J.March《高等有机化学》，Mc Graw-Hill出版社），这些条件可以依照具体反应物和A基团的不同而有很大的变化。

在氧化步骤中，化合物被氧化为相应的砜，较好的氧化剂为在惰性有机溶剂或在水和一有机溶剂的混合液中的过酸。合适的过酸为，例如，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸（MCPBA），单过氧邻苯二甲酸;合适的溶剂为氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃（THF）和乙醇。另一个氧化剂，宜用于青霉烷底物，为在水和乙酸混合液中的高锰酸钾。

已知，根据需要，所述过程中任何功能基可用通常的方法保护，并在最后或方便的时侯脱保护。另外，根据需要可以将R⁴基团在上述过程中的最后或任何阶段用通常的方法转化成为另外一个上述定义中包括的R⁴基团。这些转变或保护基的保护/脱保护反应对头孢烷Ⅱa和它们的砜来说是为人们所熟知的。

化合物Ⅱa和Ⅱb为已知化合物，可由已知化合物用已知的方法制得。

由结缔组织的破坏引起的病症用蛋白酶抑制剂治疗的潜力最近引起了特别的注意。人们做了很多努力来寻找人类白细胞弹性蛋白酶（HLE）的抑制剂，HLE为肺气肿中主要的破坏性物质，并且可能与类风湿性关节炎有关（见J.C.Power，Am Rev.Resp Disease 127，S54-S58，1983;C.H.Hassal等人，FEBS letter，183，n2，201，1985;G.Weinbaum和V.V.Damiano，TIPS，8，6，1987;M.Velvart，Rheymatol lnt.1，121，1981）。低分子量的抑制剂比由动物或植物得到的天然的大分子量蛋白酶抑制剂有许多优点：1）它们可以大量制得，2）它们可被合理地设计或优化，3）它们不是抗原性的;以及4）强梢钥诜蜃魑涛砑潦褂谩５侥壳胺⑾值暮芏嗟头肿恿康牡缘鞍酌敢种萍梁蟹从钚缘墓δ芑燃谆烨杷狨サ龋?它们可以与蛋白质的功能基反应，因而它们可能会是高毒性的。在这一方面，β-内酰胺化合物具有潜在的优点，因为尽管它们对丝氨酸蛋白酶具有反应活性，据知，当它们浓度很高时仍是非毒性的。本发明的化合物的特点为对人类白细胞弹性蛋白酶具有很强的抑制活性。当体外测定时，它们比以往已知的β-内酰胺抑制剂显示一些优点，另外，它们在生理PH下的化学稳定性出乎意料地好，这一点也将预示它们在体内作用的好处。因此，例如化合物51（实施例4）与相应的头孢菌素酯（对照）相比显示较高的稳定性（t 1/2），较高的HLE复合物形成速率（Kon），较低的解离速率（Koff）和更好的“效率”（在稳态时HLE-抑制剂复合物有较低的表现解离常数，Ki^SS）。

a）在37℃，0.05M PH7.4的磷酸盐缓冲液（5%DMSO为溶解媒介）中的化学稳定性是用HPLC分析（固定相：WhatmanPartisphere 5 C18，110×4.7i.d.，流动相A：PH2.5，0.1M磷酸盐缓冲液;流动相B：60∶40流动相A/乙腈，紫外检测，λ＝254纳米）跟踪起始的耗竭（准一级动力学;10mM起始浓度）情况来测定的。

b）HLE（Calbiochem，Lot 702738）的动力学参数是在37℃，0.027M PH7.4的磷酸盐缓冲液，1%DMSO，1%Me CN，Na Cl（I＝0.15）中，通过检测7-氨基-4-甲基香豆素（荧光检测）从底物N-甲氧基琥珀酰基-丙氨酰基-丙基-缬氨酰基-7-酰氨基-4-甲基香豆素中的释出而测定的，按照如下方程式：

其中[P]，[I]，[S]＝产物，抑制剂和底物浓度

Vs＝稳态速率

Vz＝零时速率

Vo＝[I]＝0时的速率

Km＝酶-底物对的米氏常数（在相同实验条件下单独测定的）。

基于它们高的弹性蛋白酶抑制活性及其可以忽视的毒性，本发明中的化合物可被用于治疗包括人在内的哺乳动物由蛋白水解酶引起的发炎性或坏死性疾病，这些化合物可作成制剂用于预防或遏制由肺或结缔组织解蛋白降解引起的疾病的发展，缓解炎症、发烧以及疼痛。这些疾病为肺气肿、急性呼吸窘迫，支气管炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，感染性关节炎，风湿热，脊椎炎，痛风，狼疮，牛皮癣等等。

相应地，本发明还提供了药用或兽药用的组合物，其中含有一合适的载体和/或稀释剂以及作为有效成分的式（Ⅰa）4-酰基头孢烷砜或式（Ⅰb）的3-酰基青酶烷砜或其适于药用或兽药用的盐。含有式（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物或其盐的药用或兽药用组合物可用通常的方法制备，采用通常的非毒性药用载体或稀释剂，可以有很多剂型和给药方式。具体来讲，式（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物可通过如下途径给药：\

a）

口服，例如，作为片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或剂。

用于口服的组合物可用文献中已知的任何制剂的生产方法来制备，为得到优质，可口的制剂，组合物中可含有一种或多种下述的甜味剂，调味剂、着色剂和防腐剂。

片剂含有有效成分以及非毒性的适用于片剂生产的药用赋形剂。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;粒化剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸;粘合剂，如淀粉，明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，如硬脂酸镁。硬脂酸或滑石。

片剂可以不包衣，也可以用已知的技术包衣来延迟药物在胃肠道的崩解和吸收，从而显示有ё饔谩＠纾梢圆捎酶视偷ビ仓狨セ蚋视投仓狨ダ囱映な奔洹?

用于口服的制剂也可做成硬胶囊，其中含有有效成分和惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或作成软胶囊，其中含有有效成分和水或油，如花生油、液体石腊或橄榄油。

水性悬浮剂含有有效成分和适于生产水性悬浮剂的赋形剂。这些赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七烷乙烯氧十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的不完全酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和脱水己糖醇得到的不完全酯的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖单油酸酯。上述水性悬浮剂也可含有一种或更多防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或更多的着色剂，一种或更多的调味剂，一种或更多的甜味剂，如蔗糖或糖精。

油悬浮剂是将有效成分悬浮在一植物油中，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或一矿物油中，例如液体石蜡。油悬浮剂中可以含有一种增稠剂，如蜂蜡，硬质石蜡或鲸蜡醇，甜味剂，如上述提到的，以及调味剂也可加到这一制剂中得到可口的口服制剂。这些组合物可加入抗氧化剂如抗坏血酸以便于贮存。适于制备水性悬浮液的可分散性粉末或颗粒通过加水得到有效成分与一个分散剂或润湿剂、一个悬浮剂以及一个或更多的防腐剂或润湿剂、一个悬浮剂以及一个或更多的防腐剂的混合物。

典型的分散剂或润湿剂和悬浮剂已于上文述及。另外也可加一些赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明中的药用组合物也可以做成油/水乳剂，油相可为一植物油，如橄榄油或花生油，或为一矿物油，如液体石蜡，或为它们的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆，卵磷脂，由脂肪酸和脱水己糖醇得到的酯或不完全酯，如脱水山梨糖单油酸酯以及上述不完全酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖单油酸酯。乳剂中也可以含有甜味剂和调味剂。

糖浆和酏剂可用甜味剂，如甘油、山梨糖或蔗糖来制备。这些制剂中也可以含有一种润药，一种防腐剂以及调味剂和着色剂。

b）

非肠道途径给药，以无菌可注射的水性或油性悬浮液通过皮下，静脉，肌肉，胸骨内或输注给药。药用组合物可以做成无菌的含水或含油或悬浮液。这一悬浮液可用已知的方法，采用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来制备。这一无菌注射剂也可为一在适于注射的非毒性非肠道吸收的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的合适的媒介和溶剂为水，Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。基于这一目的，可以采用包括合成的单甘油酯或双甘油酯在内的刺激性小的固定油。另外，脂肪酸如油酸也可用于制备注射剂。

c）

吸入法给药，做成烟雾剂或用在喷雾器中的溶液。

d）

直肠给药，将药物与适当的非刺激性赋形剂混合做成栓剂，这里的赋形剂在通常温度下为固体，但在直肠温度下为液体，从而可以在直肠中熔化而释放药物。这些物质为可可油和聚乙烯乙二醇。

e）

局部用药，以膏剂、胶凝剂、溶液或悬浮液的形式用药。

本发明的另外一个目的是提供一个在人类或哺乳动物需要时治疗发炎性和坏死性疾病的方法，它是使用治疗有效剂量的一个或更多的式（Ⅰ）包括的活性化合物。

日剂量在大约0.5到大约100毫克/公斤体重之间，它随具体化合物的活性，接受治疗者的年龄、体重和状况，疾病的类型和严重程度，给药次数和途径而有所变化;人类日剂量水平宜在50毫克到2克之间。

有效成分与载体化合物合并得到单剂量形式时，其中有效成分的量将随受试者和具体的给药途径而发生变化。

例如，用于人类口服的制剂可以含有5毫克到2克的有效成分，它与一合适的，适量的载体物质混合，载体物质在整个制剂中的含量可以在约5%到95%之间。单位剂量的制剂中一般含有约25毫克到约500毫克的有效成分。

实施例1

（7α）-氯-4-乙基羰基-3-甲基-3-头孢烷1，1-二氧化物（化合物33）

（7α）-氯-3-甲基-3-头孢烷-4-羧酸（515毫克）在30毫克干燥苯中的溶液与草酰氯（0.38毫升）一起于7℃搅拌45分钟。

减压蒸除挥发物质得到（7α）-氯-4-氯羰基-3-甲基-3-头孢烷粗品;

红外光谱（KBr）：最大吸收，1780，1750cm。

将这一物质溶于干燥乙醚中，通氮气于-70℃与三氯化铝（195毫克）和2M乙基溴化镁乙醚溶液（1.5毫升）反应，5分钟后，将反应混合物倾入冰水中，依次讲NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到（7α-氯-4-乙基羰基-3-甲基头孢烷为异构体3和2的混合物（210毫克）。

上述混合物溶于0.05M PH7磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯的混合物（1∶2，总体积9毫升）中，于0°～5℃用间氯过氧苯甲酸（385毫克）处理，室温下搅拌1小时后，反应混合物倾入冰水中，依次用偏亚硫酸氢钠水溶液，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥后，蒸除溶剂，余物用硅胶层析得到纯的本标题所要制备的化合物（90毫克）为一糖浆物。

红外光谱（CHCl₃），νmax1780，1690cm^-1。

实施例2

4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-甲基-3-头孢烷1，1-二氧化物（化合物49）

（7α）-甲氧基-3-甲基-3-头孢烷-4-羧酸（1.68克）在干燥苯（100毫升）中的溶液于7℃用干燥DMF（几滴）和草酰氯（1.26毫升）处理。搅拌45分钟后，真空蒸去挥发物质得4-氯羰基-（7α）-甲氧基-3-甲基-3-头孢烷粗品。

这一粗品溶于干燥THF（50毫升），并于-70℃氮气氛中用三氯化铝（195毫克）和1.43M叔丁基氯化镁乙醚溶液（5.13毫升）处理。在-50℃搅拌15分钟后，反应混合物倾入冰水中，依次用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，蒸干，得到4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-甲基头孢烷粗品。

上述物质的一部分（300毫克）溶于乙酸乙酯（70毫升），室温下用间氯过氧苯甲酸（570毫克）处理，1.5小时后，反应混合物依次用NaHSO₃水溶液，NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，NaSO₄干燥，除去溶剂，余物用硅胶层析得纯的本标题要制备的化合物（114毫克）为一白色粉末，熔点：128℃。

IR（CHCl₃）νmax 1785，1685cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.26（9H，S9），1.70（3H，s），3.51 and 3.93（2H，每个d，J＝18Hz），3.56（3H，S），4.66和5.16（每个1H，d，J＝1.6Hz）ppm

MS（FD）301m/z（M⁺）

实施例3

3-溴甲基-4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物50）

4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-甲基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（见实施例2;130毫克），N-溴代琥珀酰亚胺（NBS;100毫克）和α，α′-重氮异丁基腈（AlBN，5毫克）在四氯化碳（20毫升）和二氯甲烷（15毫升）中的溶液回流2小时，除去溶剂，硅胶层析得到本标题要制备的化合物（130毫克）为一白色粉末。

IR（CHCl₃）νmax1790，1690cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.31（9H，s），3.56（3H，s），3.58（1H，d，J＝14.6Hz），3.79和3.91（2H，每个d，J＝11.4Hz），4.28（1H，dd，J＝14.6和1.4Hz），4.76（1H，dd，J＝1.9 1.4Hz），5.20（1H，d，J＝1.9Hz）

MS（FD）379m/z（M⁺）

实施例4

3-乙酰氧基甲基-4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-头孢烷1，1二氧化物（化合物51）

3-溴甲基-4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-头孢烷1，1-二氧化物（见实施例3;93毫克）的干燥乙腈（5毫升）溶液在乙酸（0.15毫升）和乙酸银（118毫克）的存在下于室温搅拌1小时。反应混合物溶于乙酸乙酯，依次用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，NaSO₄干燥后，除去溶剂，然后用硅胶层析分离，得本标题要制备的化合物（45毫克）为白色粉末，熔点：134℃。

IR（KBr）νmax1780，1732，1687cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.28（9H，s），2.08（3H，s），3.57（3H，s），3.83（1H，d，J＝18.5Hz），4.00（1H，dd，J＝18.5 and 1.5Hz），4.43（2H，ABq，内线分裂＝1.9Hz），4.73（1H，dd，J＝1.9 and 1.5Hz），5.20（1H，dd，J＝1.9Hz）ppm

MS（FD）359m/z（M⁺）

实施例5

4-叔丁基羰基-（7α）-氯-3-甲基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物1）

（7α）-氯-4-氯羰基-3-甲基-3-头孢烷（见实施例1;2.32克）的干燥THF（80毫升）溶液在氮气氛中于-70℃用碘化亚铜（I）（2.076克）和2M叔丁基氯化镁乙醚溶液（4.95毫升）处理。

反应混合物放置，温度升至-50℃，倾入冰水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯提取，有机层用NaHCO₃水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥后，除去溶剂，得到4-叔丁基羰基-（7α）-氯-3-甲基头孢烷粗品。

这一粗品通过一个短的硅胶柱，然后于10℃在乙酸乙酯中用间氯过氧苯甲酸（2.5克）处理过夜，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用NaHSO₃水溶液，NaHCO₃水溶液，NaCl水溶液洗涤，干燥（用Na₂SO₄）后，真空浓缩，硅胶层析纯化得到本标题要制备的化合物（550毫克）为一白色粉末，熔点：218℃。

IR（KBr）νmax 1773，1687cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.26（9H，s），1.72（3H，s），3.60（1H，d，J＝18.1Hz），3.96（1H，dd，J＝18.1 and 1.3Hz），4.76（1H，dd，J＝1.3 and 1.7Hz）5.32（1H，d，J＝1.7Hz）ppm

实施例6

3-溴甲基-4-叔丁基羰基-（7α）-氯-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物2）

4-叔丁基羰基-（7α）-氯-3-甲基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（见实施例5;150毫克）在四氯化碳（40毫升）中的溶液在NBS（114毫克）和AIBN（2毫克）的存在下回流4小时。

除去溶剂，层析分离得到本标题要制备化合物（112毫克;另外得到40毫克原料）为一白色粉末熔点：155℃

IR（KBr）νmax1795，1690cm^-1

MS（FD）383m/z（M⁺）

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.31（9H，s），3.65（1H，d，J＝18.1Hz），3.85（2H，ABqJ＝11.4Hz），4.32（1H，dd，J＝11.4 and 1.3Hz），4.88（1H，dd，J＝1.8 and 1.3Hz），5.37（1H，d，J＝1.8Hz）ppm

实施例7

3-乙酰氧基甲基-4-叔丁基羰基-（7α）-氯-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物3）

（7α）-氯化头孢烷酸（50克）在二氯甲烷（450毫升）和乙醇（150毫升）中的溶液于0℃搅拌下用间氯过氧苯甲酸（80克）处理过夜，室温下再搅拌4小时。

反应混合物用NaHSO₃水溶液洗涤后，真空除去有机相中的溶剂，余物溶于乙醚（400毫升），在冰箱中放置过夜使结晶，得到（7α）-氯头孢烷酸-1，1-二氧化物（28克）为一白色粉末;

IR（KBr）νmax3400br，1800，1740-1715cm^-1

NMR（90 MHz，CDCl₃）：δ2.08（3H，s），3.90（2H，ABq，J＝18Hz），4.85（1H，d，J＝1.5Hz），4.93（2H，ABq，J＝13.5Hz），5.28（1H，d，J＝1.5Hz），9.73（1H，br s，exch.D₂O）ppm

上述产物（732毫克）的干燥THF（20毫升）溶液在7℃氮气氛中二甲基甲酰胺（DMF;数滴）的存在下与草酰氯（0.15毫升）反应，反应混合物放置，温度升至室温，1.5小时后冷至-70℃，在氮气氛立加入碘化亚铜（I）（453毫克），搅拌15分钟后加入2M叔丁基氯化镁的乙醚溶液（2.5毫升），温度升至-10℃后，反应混合物倾入冰水中，过滤后，所得溶液在乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液之间分配，有机相干燥后，浓缩，余物用硅胶层析纯化后得本标题要制备的化合物（250毫克）为一白色粉末，熔点：168℃。

IR（KBr）νmax 1788，1732，1690cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.28（9H，s），2.09（3H，s），3.74（1H，d，J＝18.1Hz），4.02（1H，dd，J＝18.1 and 1.0Hz），4.45（2H，ABq，J＝13.4Hz），4.84（1H，dd，J＝1.8 and 1.5Hz），5.36（1H，d，J＝1.8Hz）ppm

MS（FD）363m/z（M⁺）

实施例8

3-乙酰氧基甲基-4-苄基羰基-（7α）-氯-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物35）

（7α）-氯头孢烷酸-1，1-二氧化物（见实施例10;1克）在干燥THF（20毫升）中的溶液，依次与草酰氯（0.364毫升），碘化亚铜（I）（620毫克）和2M苄基氯化镁THF溶液（1.6毫升）反应，详细操作步骤见实施例10。

反应混合物处理后，层析分离得到本标题要制备的化合物（150毫克）为一白色粉末;熔点：147℃。

IR（KBr）νmax1795，1735，1705cm^-1

¹H NMR（200 MHz，CDCl₃）δ2.07（3H，s），3.79（2H，ABq，J＝18.1Hz），4.07（2H，s），4.17（1H，d，J＝1.7Hz），4.53 and 5.00（2H，each d，J＝14.4Hz），5.30（1H，d，J＝1.7Hz），7.17-7.38（5H，m）ppm

¹³C NMR（50MHz，CDCl₃）δ20.49（OCOCH₃），48.70 and 51.25（COCH₂Ph and C₂），56.17（C₇），61.29（CH₂OCOCH₃），70.65（C₆），125.52（C₃），127.72（苯基 C₄），129.10 and 129.40（苯基 C₂，C₃，C₅，C₆），131.20 and 132.44（C₄和苯基 C₁），158.85（β-内酰胺，170.02（CH₂OCOCH₃），193.01（CH₂Ph）ppm

MS（FD）397m/z（M⁺）

实施例9

3-乙酰氧基甲基-（7α）-氯-4-乙基羰基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物34）

按照实施例7中的操作方法，由（7α）-氯头孢烷酸（538毫克），草酰氯（0.20毫升），DMF（数滴），Cu I（333毫克）和2M乙基溴化镁乙醚溶液（0.88毫升）得到本标题要制备的化合物（85毫克）为一白色粉末;熔点：168℃。

IR（KBr）νmax1810，1730，1705cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.17（3H，t，J＝7.1Hz），2.08（3H，s），2.75 and 2.88（2H，each q，J＝7.1Hz），3.74 and 4.02（2H，each d，J＝18.4Hz），4.52 and 4.98（2H，each d，J＝14.3Hz），4.86 and 5.36（each 1H，d，J＝1.7Hz）ppm

实施例10

3-乙酰氧基甲基-（7α）-氯-4-甲酰基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物39）

（7α）-氯头孢烷酸-1，1-二氧化物（见实施例7;323毫克）在干燥THF（8毫升）中的溶液于-20℃在DMF（1滴）存在下用草酰氯（0.172毫升）处理，反应混合物放置使温度升至室温，1小时后，除去挥发性物质，余物溶于二氯甲烷（2毫升）/苯（6毫升），然后加入氢化三丁基锡（0.269毫升），室温下搅拌30分钟后，浓缩反应混合物，余物在乙腈和正己烷之间分配，收集下层，浓缩，余物用硅胶层析纯化得到本标题要制备的化合物（200毫升）为一糖浆状物。

IR（CHCl₃）νmax2800，1810，1740 br cm^-1

NMR（90MHz，CDCl₃）δ2.10（3H，s），4.10（2H，ABq，J＝18Hz），4.90（1H，d，J＝2Hz），5.05（2H，s），5.40（1H，d，J＝2Hz），10.00（1H，s）ppm

MS（FD）307m/z（M⁺）.

实施例11

（6α）-溴-3-乙基羰基青酶烷-1，1-二氧化物（化合物146）

6，6-二溴青酶烷酸（7.18克）的二氯甲烷溶液于-20℃用2-吡啶基二硫化物（4.41克）和三苯基膦（5.24克）处理，反应混合物放置使温度升至周围的温度，减压蒸除溶剂，余物（含有原料的2-吡啶基硫酯粗品）在THF（110毫升）中于-75℃与2M乙基溴化镁乙醚溶液（15.5毫升）反应，35分钟后，用饱和NH₄Cl水溶液终止反应，用1∶2乙酸乙酯/异丙醚提取，有机层用水洗两次，Na₂SO₄干燥后，浓缩，用硅胶层析得到（6α）-溴-3-乙基羰基青霉烷（1.3克）为一白色固体，熔点：68～69℃。

IR（CHCl₃）νmax1780，1710cm^-1

NMR（90MHz，CDCl₃）δ1.10（3H，t，J＝7.5Hz），1.37和1.70（各为3H，s）2.62和2.67（2H，各为四重峰，J＝7.5Hz），4.40（1H，s），4.85和5.41（各为1H，d，J＝2Hz）ppm

这一化合物（100毫克）的二氯甲烷（5毫升）溶液于25℃间氯给氧苯甲酸（293毫克）的存在下搅拌5小时，反应混合物依次用NaHSO₃水溶液和NaHCO₃水溶液洗涤，减压蒸除溶剂后，闪式柱层分离得到本标题要制备的产物（80毫克）为一黄色粉末，熔点：117°～118℃。

IR（KBr）νmax1793，1712cm^-1

NMR（90MHz，CDCl₃）δ1.10（3H，t，J＝7.5Hz），1.38和1.62（各为3H，s），2.70（2H，q，J＝7.5Hz），4.20（1H，s），4.70和5.21（各为1H，d，J＝1.7Hz）ppm

实施例12

（6α）-氯-3-乙基羰基青霉烷-1，1-二氧化物（化合物116）

（6α）-氯青霉烷-3-羧酸钠（543毫克）在干燥THF中的溶液于-5℃在DMF（1滴）的存在下与草酰氯（0.18毫升）反应1小时，反应混合物浓缩至干，用干燥THF（10毫升）溶解，氮气氛中冷至-78℃，与碘化亚铜（I）（402毫克）和2M乙基溴化镁乙醚溶液（1.06毫升）反应，搅拌15分钟后，将反应混合物倾入冰水中，用乙醚提取，提取液用NaHCO₃水溶液洗涤，干燥后，浓缩，余物用硅胶层析后得到（6α）-氯-3-乙基羰基青霉烷（50毫克）为一糖浆状物。

IR（CHCl₃）νmax1778，1705cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃│?，05（3H，t，J＝7.1Hz），1.41和1.62（各为3H，s），2.58和2.62（2H，各为四重峰，J＝7.1Hz），4.36（1H，s），4.77和5.29（各为1，d，J＝1.3Hz）ppm.

上述化合物（20毫克）溶于乙酸乙酯（1毫升），在室温与间氯过氧苯甲酸（81毫克）反应6小时，依次用1M NaHSO₃水溶液，饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，然后除去溶剂，硅胶层析后得到本标题要制备的化合物为一泡沫状物（17毫克）。

IR（CHCl₃）νmax 1805，1715cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.08（3H，t，J＝7.1Hz），1.39和1.62（各为3H，s），2.66 and 2.71（2H，各为四重峰，J＝7.1Hz），4.19（1H，s），4.65和5.19（各为1H，d，J＝1.7Hz）ppm

实施例13

4-乙基羰基-7α-甲氧基-3-甲基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物147）

用实施例2中的方法制备的7α-甲氧基-3-甲基-3-头孢烷-4-酰氯（0.7克）在干燥的蒸馏过的乙醚（20毫升）中的溶液，在氮气氛下于-70℃用碘化亚铜（I）（0.54克）处理。

搅拌10分钟后，往反应混合物中滴加2M乙基溴化镁乙醚溶液（2毫升），反应混合物放置使温度至-50℃，倾入冰水中，用乙酸乙酯提取，NaHCO₃水溶液洗涤后，除去溶剂，余物用闪式柱层析（SiO₂，乙酸乙酯/正己烷）纯化，然后在冷（0℃）乙酸乙酯中用间氯过氧苯甲酸（1.5克）处理，反应混合物于10～15℃搅拌1小时，依次用NaSO₃水溶液，NaHCO₃水溶液和NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥后，蒸除溶剂，余物用闪式柱层析分离得到本标题要制备的化合物（150毫克）为一浅黄色油状物。

IR（CHCl₃）νmax1780，1685cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.13（3H，t，J＝7.1Hz），1.96（3H，s），2.66和2.90（2H，各为dq，J＝18 and 7.1Hz），3.59（3H，s），3.60（1H，d，J＝17.6Hz），3.85（1H，dt，J＝17.6 and 1.2Hz），4.65（1H，dd，J＝1.4 and 1.2Hz），5.14（1H，d，J＝1.4Hz）ppm.

实施例14

7α-氯-3-甲基-4-苯基羰基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物148）

7α-氯-3-甲基-3-头孢烷-4-羧酸-1，1-二氧化物（1.6克）的THF溶液于5～10℃用草酰氯（0.52毫升）和DMF（2滴）处理，1小时后，反应混合物冷至-70℃加入碘化亚铜（1.14克），然后在搅拌下慢慢加入苯基溴化镁（2M THF溶液，3毫升），-70℃反应0.7小时后，反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取，有机层用NaHCO₃水溶液洗涤后，Na₂SO₄干燥，除去溶剂，得本标题产物粗品，闪式柱层析分离后得纯的本标题要制备的化合物（150毫克）为一白色粉末，熔点：184～186℃。

IR（KBr）νmax1780，1677cm^-1

NMR（200MHz）δ1.67（3H，s），3.66（1H，d，J＝18.3Hz）4.03（1H，dt，J＝18.3 and 1.43Hz），4.91（1H，dd，J＝1.87 and 1.43Hz），5.33（1H，d，J＝1.87Hz），7.48-7.94（5H，m）ppm

实施例15

3-乙酰氧基甲基-7α-氯-4-苯基羰基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物38）

按照实施例14中的实验步骤，从3-乙酰氧基甲基-7α-氯-3-头孢烷-4-羧酸-1，1-二氧化物（500毫克），得到本标题要制备的产物为一黄色粉末（60毫克）。

IR（CHCl₃）νmax，1790，1735，1670cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.97（3H，s），3.80（1H，d，J＝18.4Hz），4.11（1H，dd，J＝18.4 and≈1Hz），4.42（2H，ABq，J＝13.5Hz），4.96（1H，dd，J＝2.0 and≈1Hz），5.37（1H，d，J＝2Hz），7.47-7.93（5H，m）ppm.

实施例16

3-乙酰氧基甲基-7α-氯-4-[（E）-1-氧代-2-丁烯基]-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物149）

7α-氯头孢烷酸-1，1-二氧化物（323毫克）的THF溶液于-20℃在催化量的DMF存在下与草酰氯（2摩尔当量）反应1小时，减压蒸除挥发性物质，余物溶于C₆H₆-CH₂Cl₂1∶1（20毫升）在20℃与烯丙基三丁基锡（0.4毫升）搅拌10分钟，后处理，层析纯化后得本标题要制备的化合物为一白色固体（110毫克），熔点：121～124℃。

IR（KBr）νmax1810，1735，1680，1625cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.99（3H，dd，J＝6.8 and 1.7Hz）2.06（3H，s），3.76 and 4.02（2H，each d，J＝18.4Hz）4.52 and 4.70（2H，each d，J＝13.6Hz），4.90（1H，d，J＝1.9Hz），5.35（1H，d，J＝1.9Hz），6.39（1H，dq，J＝15.5 and 1.7Hz），7.07（1H，dq，J＝15.5 and 6.8Hz）ppm.

实施例17

4-叔丁基羰基7α-氯-3-（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代甲基-3-头孢烷1，1-二氧化物（化合物150）

用实施例6中的方法制备的3-溴代甲基-4-叔丁基羰基-7α-氯-3-头孢烷1，1-二氧化物（65毫克）的干燥乙腈（5毫升）溶液用三乙胺（0.025毫升）和5-巯基-1-甲基-1，2，3，4-四唑（26毫克），反应立即发生（TLC检测），减压除去溶剂，余物用闪式柱层析分离，得到本标题的产物为一白色粉末（35毫克），熔点：162～164℃。

IR（KBr）νmax 1790，1690cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.26（9H，s），3.76 and 4.08（2H，each d，J＝14.3Hz），3.93（3H，s），4.01（1H，d，J＝17.9Hz），4.26（1H，dd，J＝17.9 and 0.9Hz），4.85（1H，dd，J＝1.7 and 0.9Hz），5.33（1H，d，J＝1.7Hz）ppm.

实施例18

4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代甲基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物151）

用实施例3中的方法制备的3-溴甲基-4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-头孢烷1，1-二氧化物（52毫克）的二甲基甲酰胺溶液（1毫升）用1-甲基-1，2，3，4-四唑基-5-巯醇钠（36毫克）处理，10分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，除去溶剂，闪式柱层析分离得到本标题要制备的化合物（30毫克）为一白色粉末，熔点：60～62℃。

IR（Kbr）νmax 1790，1690cm^-1

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.2（9H，s），3.78 and 4.05（2H，each d，J＝14.2Hz），3.56（3H，s），3.93（3H，s），3.93（1H，d，J＝17.8Hz），4.20（1H，d，J＝17.8Hz），4.75（1H，br，s），5.17（1H，d，J＝1.7Hz）ppm.

实施例19

4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-（2-甲基-5-氧代-6-羟基-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基）硫代甲基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（化合物153）

用实施例3中方法制备的3-溴代甲基-4-叔丁基羰基-（7α）-甲氧基-3-头孢烷-1，1-二氧化物（230毫克）的干燥乙腈（50毫升）溶液用三乙胺（0.1毫升）和3-巯基-2-甲基-5-氧代-6-二苯甲氧基-2，5-二氢-1，2，4-三嗪（2.75毫克）处理，20分钟后，蒸除溶剂，硅胶层析纯化得保护的化合物。

将这一化合物溶于二氯甲烷（2毫升），然后加入苯甲醚（0.025毫升）和三氟乙酸（1毫升），15分钟后，真空除去所有的三氟乙酸，余物溶于二氯甲烷（1毫升），加入异丙醚得到本标题要制备化合物（175毫克）为一白色粉末，熔点148～150℃。

IR（KBr）νmax 1790，1690，1640（large）cm^-1。

NMR（200 MHz，CDCl₃）δ1.28（9H，s），3.63 and 4.19（2H，each d，J＝14.1Hz），3.56（3H，s），3.74（3H，s），3.83（1H，d，J＝17.8Hz），4.09（1H，d，J＝17.8Hz），4.76（1H，br，s），4.17（1H，d，J＝1，7Hz）ppm.

Claims

1、制备通式(Ia)或(Ib)化合物和其药用和兽用盐的方法：

其中A代表氢原子或选自下面的有机基团：C_1-12直链或支链烷基；C_2-10链烯基；C_2-10炔基；C_6-10芳基；C_3-8环烷基；C_5-8环链烯基；芳烷基，芳链烯基，芳炔基或(环烷基)烷基，其中芳基，环烷基，烷基，链烯基和炔基如上定义；饱和或不饱和的5或6员杂环，该杂环至少含一个选自O，S和N的杂原子且可任意稠和到另一个5或6员杂环或C_3-8环烷基上；或杂环烷基，杂环链烯基或杂环炔基，其中杂环基，烷基，链烯基和炔基如上定义；上述每个有机基团可由一或多个选自下面的原子或基团取代或未取代：

--卤原子；

--羟基；

--硝基；

--叠氮基；

--重氮基；

--氨基-NH₂，或-NHR′或-NR′R″，其中R′和R″可相同或不同，它们可是C_1-7直链或支链烷基，苯基或苄基；

--甲酰基-CHO；

--巯基-SH，或SR′，其中R′如上定义；

--氰基；

--羧基-CO₂H，或-CO₂R′，其中R′如上定义；

--磺基-SO₃H；

--R′如上定义的酰基C(O)R′或三氟乙酰基；

--氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基-CONHCH₃或N-(羧甲基)氨基甲酰基-CONH-CH₂CO₂H；

--氨基甲酰氧基-OCONH₂；

--R′如上定义的酰氧基O(CO)R′，或甲酰氧基O(CO)H；

--R′如上定义的烷氧羰基或苄氧羰基-C(O)OR′；

--R′如上定义的烷氧羰氧基或苄氧羰氧基OC(O)R′；

--R′如上定义的烷氧基，苯氧基或苄氧基-O-R′；

--R′如上定义的烷硫基，苯硫基或苄硫基-S-R′；

--R′如上定义的烷基亚硫酰基，苯亚磺酰基或苄亚磺酰基S(O)R′；

--R′如上定义的烷磺酰基，苯磺酰基或苄磺酰基；

--酰胺基-NHC(O)R′″或-NHC(O)OR″′，其中R″′中C_1-7直链或支链烷基，苯基，苄基，CH₂CH₂；-CO₂H或CH₂CH₂CH₂CO₂H；

--R′如上定义的磺酰胺基；

--胍基-NHC(=NH)NH₂?

--C_1-4烷基，C_2-4链烯基或炔基；

--C_3-6环烷基；和

--取代的甲基，如氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氨甲基，叠氮甲基，氰甲基，羧甲基，氨甲酰甲基，氨甲酰氧基甲基，羟甲基，C_3-4烷氧羰基甲基，胍甲基；

R¹代表

(1)氯，氟，溴，或碘；

(2)上述定义的A；

(3)A如上定义的醚-O-A；

(4)n为0，1或2且A如上定义的硫醚，亚砜或砜-S(O)nnA；

(5)A如上定义的酰氧基OC(O)A；

(6)A如上定义的磺基-O-SO₂-A；或

(7)A如上定义的酰氨基-NHC(O)A或酰氨基-NH-Z，其中Z是由选自Ala，Gly，Val，Leu，Ile，Phe和Proo的D或Lα-氨基酸组成的一，二或三肽，其终端氨基或激离或由R″′如上定义的-C(O)R″′或-C(O)OR″′酰化；

R²为氢原子或

(1)C_1-4烷基；

(2)C_1-4烷酰氧基；或

(3)氯，溴或氟；

R³是氢原子或

(1)C_1-4烷基；

(2)C_1-4烷酰氧基；

(3)苄基；

(4)卤原子或

(5)亚甲基=CH₂或=CHR^IV，其中R^IV为C_1-4烷基或苯基，羧基，C_1-4烷氧羰基；和

R⁴代表：

(1)上述定义的A

(2)氯或氟；

(3)A如上定义的氧代基团-O-A；

(4)n和A乳酸定义的氧硫基亚磺酰基或磺酰基-S(O)nA；

(5)A如上定义的酰基-C(O)A，-C(O)OA或-COH；

(6)A如上定义的氧代甲基-CH₂-O-A；

(7)n和A如上定义且通式为-CH₂S(O)nA的硫代甲基或其衍生物；

(8)A和Z如上定义的酰氧甲基-CH₂OC(O)A或-CH₂-O-Z；

(9)A如上定义的酰硫甲基；

(10)A如上定义，A′与A可相同或不同且其定义如A的氨甲基-CH₂-N(A)A′；或A和A′与氮原子一起连到杂环上的氨甲基-CH₂-N(A)A′；

(11)铵甲基

其中A和A′如上定义，它们与A″′可相同或不同，A″′定义与A相同；或A是烷基，A′和A″与氮原子一起连到杂环上；或A′，A″和A″′与氮原子一起连椒枷阍踊飞希换?

(12)A和Z如上定义的酰氨甲基-CH₂NH-C(O)A或-CH₂-NH-Z。

该方法包括：

(1)以任何方式分别将通式(Ⅱa)的头孢烯环4位或(Ⅱb)的青霉烷基3位(其中R¹，R²，R³和R⁴如上定义)上的羧基

-CO₂H转变成羰基 (A如上定义)，然后将所述头孢烯环或青霉烷环1位上的硫原子氧化成所需要的砜氧化水平；和

(2)如需要，可将得到的通式(Ia)或(Ib)化合物转变成其药用或兽用盐。

2、将权利要求中的化合物或其药用或兽用盐作活性成份，通过与适宜的载体和/或赋形剂混合制备药用或兽用组合物的方法。